JPS60190795A - ペプタイド - Google Patents
ペプタイドInfo
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- JPS60190795A JPS60190795A JP59046259A JP4625984A JPS60190795A JP S60190795 A JPS60190795 A JP S60190795A JP 59046259 A JP59046259 A JP 59046259A JP 4625984 A JP4625984 A JP 4625984A JP S60190795 A JPS60190795 A JP S60190795A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（１）で示される新規べ１タイドま
たはその塩に関する。
たはその塩に関する。
讐
〔式中、Ｒ１は水素または低級フルキル基を示し、Ｒ２
は低級アルキル基を示す。〕をたゆみＧ与上記化合物（
１）を構成するアミノ酸残基の各々は、Ｌ体、０体また
はラセミ体のいずれであってもよい。
は低級アルキル基を示す。〕をたゆみＧ与上記化合物（
１）を構成するアミノ酸残基の各々は、Ｌ体、０体また
はラセミ体のいずれであってもよい。
本発明の目的はたとえば、麻酔剤中場や、精神分裂症、
うつ病、を髄小脳変性症等による運動失調等、精神、神
経科領域に属する各種疾病の治療に有用な新規ベプクイ
ド（１）またはその塩を提供することにある。
うつ病、を髄小脳変性症等による運動失調等、精神、神
経科領域に属する各種疾病の治療に有用な新規ベプクイ
ド（１）またはその塩を提供することにある。
本明細書においては、たとえばアミノ酸、ベプタイド、
化合物の残基、保護基、溶媒等を次に示すような略号で
示す場合がある。
化合物の残基、保護基、溶媒等を次に示すような略号で
示す場合がある。
Ｈｌｓ ：ヒスチジン
ＭｅＴａＱ ： ５（Ｒ）−メチルチアゾリジン−４（
Ｒ）−カルボン酸 Ｏｚｃ ：オキサゾリン−２−オン−４（Ｓ）カルボン
酸 ＭｅＯｚｃ ： ５（Ｒ１−メチルオキサゾリジン−２
−オン−４（Ｓ）力μボン酸 Ｂｏｃ：ｔ−グトギシカμボニル Ｔｏｓ：） シール Ｚ ：ペンジルオキシカルボニル Ｄ Ｍ Ｆ’ ： Ｎ 、 Ｎ−ジカルボキシイミドＴ
１１ Ｆ ：テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ ： ＩＩＪ−ハイドロキシ−１，２，３−ベ
ンゾトリアシーμ ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＮＢ ：
Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド ｗｓｃｌ ： ｉ−エチ／ｌ／−３−（３−ジメチルア
ミノプロピ／ｌ／）−カルボジイミド なお、上記略号は、それに相、当する化合物のペプチド
結合を形成しうる残基を示す場合もある。
Ｒ）−カルボン酸 Ｏｚｃ ：オキサゾリン−２−オン−４（Ｓ）カルボン
酸 ＭｅＯｚｃ ： ５（Ｒ１−メチルオキサゾリジン−２
−オン−４（Ｓ）力μボン酸 Ｂｏｃ：ｔ−グトギシカμボニル Ｔｏｓ：） シール Ｚ ：ペンジルオキシカルボニル Ｄ Ｍ Ｆ’ ： Ｎ 、 Ｎ−ジカルボキシイミドＴ
１１ Ｆ ：テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ ： ＩＩＪ−ハイドロキシ−１，２，３−ベ
ンゾトリアシーμ ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＮＢ ：
Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド ｗｓｃｌ ： ｉ−エチ／ｌ／−３−（３−ジメチルア
ミノプロピ／ｌ／）−カルボジイミド なお、上記略号は、それに相、当する化合物のペプチド
結合を形成しうる残基を示す場合もある。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２で示される
低級アμキｐ基としては、直鎖状または分枝状の、炭素
数１〜４のものがあげられる。たとえばメチル、エチル
、ｎ−フ”ロヒル、イソプロピル、直鎖または任意の位
置で分枝しているブチμ基などが挙げられるが、とシわ
けメチル基が好ましい。
低級アμキｐ基としては、直鎖状または分枝状の、炭素
数１〜４のものがあげられる。たとえばメチル、エチル
、ｎ−フ”ロヒル、イソプロピル、直鎖または任意の位
置で分枝しているブチμ基などが挙げられるが、とシわ
けメチル基が好ましい。
本発明の目的物（Ｉ）は公知のペプチド合成手段により
製造し得る。保護基の導入、べ１チド結合形成手段、保
護基の脱離手段等はいずれもそｈ自体は公知のものであ
シ、液相法でもあるいは固相法でも製造し得る。目的物
（Ｉ）の製造に適用し得るベフ゛チド合成手段自体は、
たとえばＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、 ＶｏＬ １ （１
９６６） 、 ５ｃｈｒ６ｄｅｒ ａｎｄＬｕｂｋｅ、
Ａｃａ、ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、 Ｕ、 Ｓ、 Ａ、 ；Ａ＋ｎ１ｎｏ ａｃｉｄｓ
、 Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、
Ｖｏｌ。
製造し得る。保護基の導入、べ１チド結合形成手段、保
護基の脱離手段等はいずれもそｈ自体は公知のものであ
シ、液相法でもあるいは固相法でも製造し得る。目的物
（Ｉ）の製造に適用し得るベフ゛チド合成手段自体は、
たとえばＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、 ＶｏＬ １ （１
９６６） 、 ５ｃｈｒ６ｄｅｒ ａｎｄＬｕｂｋｅ、
Ａｃａ、ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、 Ｕ、 Ｓ、 Ａ、 ；Ａ＋ｎ１ｎｏ ａｃｉｄｓ
、 Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、
Ｖｏｌ。
１−５ 、 ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇ、Ｔ、 Ｙｏｕｎ
ｇ、 Ｔｈｅ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、 Ｌ
ｏｎｄｏｎ ； 泉屋信夫らの経書「ペプチド合成」（
先着）；原野らの米国特許煮３８７゜６９４等に記載さ
れておシ、たとえばクロライド法、酸無水物法、混酸無
水物法、ＤＣＣ法〔水溶性カルボジイミド（例えばＷ３
Ｃ１）法を含む〕、′活性エステル法、ＤＣＣ／ＨＯＮ
Ｂ法、ＤＣＣ７ＨＯＢｔ法、アジド法、ウッドワード試
薬Ｋを用いる方法、カルポジイミダゾ−μ法、１に化還
元法、ＥＥＤｑ（１−エトキシカμポニ／Ｌ’−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン）法などの手段があ
げられる。
ｇ、 Ｔｈｅ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、 Ｌ
ｏｎｄｏｎ ； 泉屋信夫らの経書「ペプチド合成」（
先着）；原野らの米国特許煮３８７゜６９４等に記載さ
れておシ、たとえばクロライド法、酸無水物法、混酸無
水物法、ＤＣＣ法〔水溶性カルボジイミド（例えばＷ３
Ｃ１）法を含む〕、′活性エステル法、ＤＣＣ／ＨＯＮ
Ｂ法、ＤＣＣ７ＨＯＢｔ法、アジド法、ウッドワード試
薬Ｋを用いる方法、カルポジイミダゾ−μ法、１に化還
元法、ＥＥＤｑ（１−エトキシカμポニ／Ｌ’−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン）法などの手段があ
げられる。
本発明の目的物（１）は、次に示す２本の点線のいずれ
かで部分される各々の部分に相当する原料を、上記公知
手段で反応させろことによシ製造することができる。
かで部分される各々の部分に相当する原料を、上記公知
手段で反応させろことによシ製造することができる。
Ｊ
次に（１，）の製法の具体例を反応式で示す。
↓蒲合
ＯＮＨ２
（２）
（ＪＪＮ１１２
↓縮合
ＣＯＮＨ２
〔式中、Ｐは保護基を、また（Ｐ）は保趙基が必ずしも
必要でないことを示す。［Ｆ］は同相法樹脂を示し、縮
合とはＤＣＣのような脱水縮合剤による縮合のみならず
、アジド、クロライド、活性エステ／Ｌ／等の中間体を
経る縮合をも含む。〕 化合物（Ｉ）の各部分を構成するアミノ酸は、それぞれ
自体の公知の方法またはそれに準じる方法で合成しうる
。たとえば、５−アルキルチアゾリジン−４−カルボン
酸は、Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ。
必要でないことを示す。［Ｆ］は同相法樹脂を示し、縮
合とはＤＣＣのような脱水縮合剤による縮合のみならず
、アジド、クロライド、活性エステ／Ｌ／等の中間体を
経る縮合をも含む。〕 化合物（Ｉ）の各部分を構成するアミノ酸は、それぞれ
自体の公知の方法またはそれに準じる方法で合成しうる
。たとえば、５−アルキルチアゾリジン−４−カルボン
酸は、Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ。
Ｊｐｎ、、５６．１５５９−１５６０（１９８３） に
記・１１曳の方法により合成されたスレオ−３−メチル
−システィンからＴｅｔｒａ Ｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ、
２８ ＋ ４５０３（１９７２） に記載の方法によ
シ得ることができる。
記・１１曳の方法により合成されたスレオ−３−メチル
−システィンからＴｅｔｒａ Ｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ、
２８ ＋ ４５０３（１９７２） に記載の方法によ
シ得ることができる。
化合物（Ｉ）を製造するベフ゛チド結合形成反応にさき
だち、その反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基
、イミノ基等の官能基を公知手段および保護基で保護し
てもよい。
だち、その反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基
、イミノ基等の官能基を公知手段および保護基で保護し
てもよい。
原料の反応に関与しないα−アミノ基（例、ヒスチジン
部分のα−アミノ基）の保護基は、公知のものでよく、
たとえばＺ 、ＢＯＣ基、ｔ−アミルオキシカルボニル
、イソボμニルオキシカルボニμ、フタロイμ、トリフ
μオロアセチル、ホルミル基等があけられる。ヒスグー
ジン部分のイミダゾール核の保藷基としては、公知のも
のでよく、たとエバトシル、ベンジル、２，４−ジニト
ロフェニル基等があげられるが、その保護は必ずしも必
要ではない。
部分のα−アミノ基）の保護基は、公知のものでよく、
たとえばＺ 、ＢＯＣ基、ｔ−アミルオキシカルボニル
、イソボμニルオキシカルボニμ、フタロイμ、トリフ
μオロアセチル、ホルミル基等があけられる。ヒスグー
ジン部分のイミダゾール核の保藷基としては、公知のも
のでよく、たとエバトシル、ベンジル、２，４−ジニト
ロフェニル基等があげられるが、その保護は必ずしも必
要ではない。
原料の反応に関与しない力μポキシ１ｖ基は、公知の保
護基で保護されていてよく、たとえばエステル（例、メ
チル、エチル、ベンジ〃、ｐ−二トロベンジ／Ｉ／、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル等のエヌテ）Ｖ）あるいは金属塩
（例、ナトリウム、カリウム等の塩）の形で保護されて
いてもよい。
護基で保護されていてよく、たとえばエステル（例、メ
チル、エチル、ベンジ〃、ｐ−二トロベンジ／Ｉ／、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル等のエヌテ）Ｖ）あるいは金属塩
（例、ナトリウム、カリウム等の塩）の形で保護されて
いてもよい。
原料の反応に関与する力μボキシ／Ｌ’基は公知の形で
活性化してもよく、たとえば活性エステル（例、ペンタ
クロロフェノ−７し、２，４．５−）リクロロフエノー
＃、２．４− ジニトロフェノール、シアノメチ！レア
ルコール、ｐ−ニトロフェノ−／ｌ／、Ｎ−ハイドロキ
シ−５−ノルボルネン−２゜３−ジカルボキシイミド、
Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフ
タｐイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾト
リアシーｐとのエステル）あるいは原料のカルボン酸に
対応する力μボン酸無水物、アジド等の形で活性化され
ていてもよい。上記活性エステルの中でも、７Ｃ、！：
、ｔ ハＭ−ハイドロキシー５−ノルボルネン−２，
３−シカ〃ポキシイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，
３−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ハイドロキシスクシンイ
ミト等がヒスチジン部分の、縮合をおこなう場合、ラセ
ミ化が少ないので有利な１１１４合がある。
活性化してもよく、たとえば活性エステル（例、ペンタ
クロロフェノ−７し、２，４．５−）リクロロフエノー
＃、２．４− ジニトロフェノール、シアノメチ！レア
ルコール、ｐ−ニトロフェノ−／ｌ／、Ｎ−ハイドロキ
シ−５−ノルボルネン−２゜３−ジカルボキシイミド、
Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフ
タｐイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾト
リアシーｐとのエステル）あるいは原料のカルボン酸に
対応する力μボン酸無水物、アジド等の形で活性化され
ていてもよい。上記活性エステルの中でも、７Ｃ、！：
、ｔ ハＭ−ハイドロキシー５−ノルボルネン−２，
３−シカ〃ポキシイミド、Ｎ−ハイドロキシ−１，２，
３−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ハイドロキシスクシンイ
ミト等がヒスチジン部分の、縮合をおこなう場合、ラセ
ミ化が少ないので有利な１１１４合がある。
本縮合反応は非反応性溶媒（例、ＤＭＦ 、クロロホル
ム、ジオキサン、ＴＨＦ等）中、約３０〜６０℃で約２
〜２４時間で実施しうる。
ム、ジオキサン、ＴＨＦ等）中、約３０〜６０℃で約２
〜２４時間で実施しうる。
本縮合反応で製造されたペプクイドが保護基を有する場
合、その保護基は公知手段で脱１１ｔできる。
合、その保護基は公知手段で脱１１ｔできる。
保護基脱離手段としては、たとえば触媒（例、パラジウ
ム黒、パラジウム炭素、白金）を用いる接触還元、酸（
例、フッ化水素、臭化水素、塩化氷原、トリフｐオロ酢
酸）による加水分解、液体アンモニア中のナトリウムに
よる還元などがあげられる。
ム黒、パラジウム炭素、白金）を用いる接触還元、酸（
例、フッ化水素、臭化水素、塩化氷原、トリフｐオロ酢
酸）による加水分解、液体アンモニア中のナトリウムに
よる還元などがあげられる。
化合物（Ｉ）は、その遊離の形であるいは酸塩の形で反
応終了物から常法、たとえば、転溶、抽出、クロマトグ
ラフィー、結晶化、再沈でんなどの手段によシ分離採取
しつる。 − 化合物（Ｉ）は、薬理的に受容しうる無機酸（例、塩酸
）あるいは有機ｅ（例、酢酸、酒石酸、クエン酸）と塩
を形成しうる。
応終了物から常法、たとえば、転溶、抽出、クロマトグ
ラフィー、結晶化、再沈でんなどの手段によシ分離採取
しつる。 − 化合物（Ｉ）は、薬理的に受容しうる無機酸（例、塩酸
）あるいは有機ｅ（例、酢酸、酒石酸、クエン酸）と塩
を形成しうる。
本発明の化合物（Ｉ）ｔたはその堆は、動物（例えば、
マウス、ラット、ネコ、イヌ、すＡ７）に投与すると、
ベントパルビターｐ麻酔に拮抗することから、臨床的に
は麻酔剤の過量による中毒および諸種の脳障害による意
識障害の治療に用いることができるほか、１Ｆｍ眠剤中
毒、多動児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病、
てんかんの治療にも使用し得る。まだ、化合物（Ｉ）ま
たはその塩は遺伝性の運動失調マウスの単位時間におけ
る転倒回数を著量に減少させる効果を有し、を髄小脳変
性症等による運動失調の治療にも有用である。
マウス、ラット、ネコ、イヌ、すＡ７）に投与すると、
ベントパルビターｐ麻酔に拮抗することから、臨床的に
は麻酔剤の過量による中毒および諸種の脳障害による意
識障害の治療に用いることができるほか、１Ｆｍ眠剤中
毒、多動児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病、
てんかんの治療にも使用し得る。まだ、化合物（Ｉ）ま
たはその塩は遺伝性の運動失調マウスの単位時間におけ
る転倒回数を著量に減少させる効果を有し、を髄小脳変
性症等による運動失調の治療にも有用である。
化合物（Ｉ）またはその塩は薬理作用の点からＬ体が最
も好ましく、ついでラセミ体が好ましい。
も好ましく、ついでラセミ体が好ましい。
その投与は、例えば注射（例えば、静脈、筋肉、皮下）
、経口、直腸、鼻等に可能である。
、経口、直腸、鼻等に可能である。
上記作用を奏させるに必要な化合物（Ｉ）またはその塩
の投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類、投与動
物の種類および健康状態、投与経路などによシ異なるが
、たとえば注射の場合、約０．０１り／ｋｔｉ〜１スイ
Ｑ／ｋＬｉｃ１回投与量）、経口の場合約０．１ Ｋ！
／ｋ（ｊ 〜１０１ＬＩ／に９ （１回の投与量）の範
囲から適宜選択しうる。
の投与量は、化合物（Ｉ）またはその塩の種類、投与動
物の種類および健康状態、投与経路などによシ異なるが
、たとえば注射の場合、約０．０１り／ｋｔｉ〜１スイ
Ｑ／ｋＬｉｃ１回投与量）、経口の場合約０．１ Ｋ！
／ｋ（ｊ 〜１０１ＬＩ／に９ （１回の投与量）の範
囲から適宜選択しうる。
化合物（１）またはその塩は、そのま１でも投与しうる
が、公知のＴＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤１錠
剤）で投与しうる。
が、公知のＴＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤１錠
剤）で投与しうる。
次に掲げる全ての実施例および薬理作用の実験例におい
て、アミノ酸、ベプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しうる場合、特にことわシのない限、
９Ｌ体を示すものとする。
て、アミノ酸、ベプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しうる場合、特にことわシのない限、
９Ｌ体を示すものとする。
実施例１
５−（Ｒ）−メチルオキサゾリジン−２−オン−４（Ｓ
）力〜ボニμ−Ｌ−ヒスチジ／ｌ／−５（Ｒ）−メチル
チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサマイト・クエン酸
塩 ＭｅＯｚｃ−Ｈｌｓ−ＭｅＴａｃ−Ｎｌ２−クエン酸塩
（ａ） Ｂｏｃ−ＭｅＴａｃ−Ｎｌ２の合成りｏｃ−Ｍ
ｅＴａｃ ２００１！１１ （０，８０７ミリモル）、
ＮＨ４Ｃｌ ｓ ２１Ｗ（１，２当量）、ｎｏＢｔ ｒ
３ｏ＊ｙ（１，２当量）をＴＨＦ’／ＤＭＦ’ （２／
１谷積比）３ｔｘｌに溶かし、約−１０℃で攪拌しなが
らｗｓｃｉ１７８μｌｃ１．２当量）を添加し、さらに
−夜ｎ拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ／ｌ’ｌ
０Ｆｌ！／’に溶かし２、水、５％重曹水、ｌａ和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸
エチルを留去し、残留物を少量のエーテルに溶かし、次
いでｎ−へキサンを加えて析出した固体を戸数した。収
量１３０１ｆ、シリカゲルプレートによるＴＬＣのＲｆ
値は０．６６（溶媒： ＣＨＣ’１３／ＭｅＯＨ／ピリ
ジン＝９５１５／３容積比）であった。
）力〜ボニμ−Ｌ−ヒスチジ／ｌ／−５（Ｒ）−メチル
チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサマイト・クエン酸
塩 ＭｅＯｚｃ−Ｈｌｓ−ＭｅＴａｃ−Ｎｌ２−クエン酸塩
（ａ） Ｂｏｃ−ＭｅＴａｃ−Ｎｌ２の合成りｏｃ−Ｍ
ｅＴａｃ ２００１！１１ （０，８０７ミリモル）、
ＮＨ４Ｃｌ ｓ ２１Ｗ（１，２当量）、ｎｏＢｔ ｒ
３ｏ＊ｙ（１，２当量）をＴＨＦ’／ＤＭＦ’ （２／
１谷積比）３ｔｘｌに溶かし、約−１０℃で攪拌しなが
らｗｓｃｉ１７８μｌｃ１．２当量）を添加し、さらに
−夜ｎ拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ／ｌ’ｌ
０Ｆｌ！／’に溶かし２、水、５％重曹水、ｌａ和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸
エチルを留去し、残留物を少量のエーテルに溶かし、次
いでｎ−へキサンを加えて析出した固体を戸数した。収
量１３０１ｆ、シリカゲルプレートによるＴＬＣのＲｆ
値は０．６６（溶媒： ＣＨＣ’１３／ＭｅＯＨ／ピリ
ジン＝９５１５／３容積比）であった。
（ｂ） Ｂｏａ Ｈｌｓ（Ｔｏｓ） ＭｅＴａｃ・Ｎｌ
２の合成（ａ）で得られだＢｏａ−ＭｅＴａｃ−［（２
１２５’１１ （０，５０ミリモル）にトリフルオロ酢
ｆｍ ２ Ｎｌを一１０七で１０分かかつて加え、室温
でさらに５０分間反応させた。これに６．９Ｎ−ＨＣ１
／ジオキサン０．０８２ｍ／（１，２当量）を加え、過
剰のトリフルオロ酢酸を留去した。残留物にエーテ／Ｉ
／／ｎ−ヘキサン（１：１容量比）の少量を加え、析出
した固体を傾斜によシ洗浄し、デシケータ−中水酸化ナ
トリウム上で乾燥した。このようにして得られた粉末の
全量とＢｏｃ−Ｈｌｓ（Ｔｏｓ） ２４５ ｍｌ （１
，２当量）をＤ Ｍ Ｆ ｌ ｐｌに溶かし、−１０℃
に冷却しながらＷＳＣｌ ０．１１０ ｐａｌを加え、
−夜装置した。
２の合成（ａ）で得られだＢｏａ−ＭｅＴａｃ−［（２
１２５’１１ （０，５０ミリモル）にトリフルオロ酢
ｆｍ ２ Ｎｌを一１０七で１０分かかつて加え、室温
でさらに５０分間反応させた。これに６．９Ｎ−ＨＣ１
／ジオキサン０．０８２ｍ／（１，２当量）を加え、過
剰のトリフルオロ酢酸を留去した。残留物にエーテ／Ｉ
／／ｎ−ヘキサン（１：１容量比）の少量を加え、析出
した固体を傾斜によシ洗浄し、デシケータ−中水酸化ナ
トリウム上で乾燥した。このようにして得られた粉末の
全量とＢｏｃ−Ｈｌｓ（Ｔｏｓ） ２４５ ｍｌ （１
，２当量）をＤ Ｍ Ｆ ｌ ｐｌに溶かし、−１０℃
に冷却しながらＷＳＣｌ ０．１１０ ｐａｌを加え、
−夜装置した。
翌日反応液に約１０ｒｔｔｌの酢酸エチμを注ぎ、水。
５％重曹水、水、Ｎ−ＨＣｌ、水の順で洗浄し、硫酸マ
グネシウムの粉末を加えて乾燥した。〃」過により硫酸
マグネシウムを除去し、酢酸エチルを留去して油状残渣
にｎ−ヘキサンを加えると固体が析出した。収量２２０
”’ｆ／、このもののシリカゲルプレートによるＴＬＣ
のＲｆ値（溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯ０
Ｈ−８５／ １０ ／ ５容積比）は０．６０であった
。
グネシウムの粉末を加えて乾燥した。〃」過により硫酸
マグネシウムを除去し、酢酸エチルを留去して油状残渣
にｎ−ヘキサンを加えると固体が析出した。収量２２０
”’ｆ／、このもののシリカゲルプレートによるＴＬＣ
のＲｆ値（溶媒：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯ０
Ｈ−８５／ １０ ／ ５容積比）は０．６０であった
。
（ｃ） Ｍ８０ＺＯ−Ｈｌｓ−ＭｅＴａｃ−ＮＨ２・ク
エン酸塩の合成りｏｃ−Ｅｉｓ（Ｔｏｓ）−ＭｅＴａｃ
−ＮＨ２０，２１５’！ （０，４０ミリモ／Ｉ／）に
トリフルオロ酢酸１−を、−１０℃に冷却しながら１０
分間に亘って加え、室温でさらに５０分間反応させた。
エン酸塩の合成りｏｃ−Ｅｉｓ（Ｔｏｓ）−ＭｅＴａｃ
−ＮＨ２０，２１５’！ （０，４０ミリモ／Ｉ／）に
トリフルオロ酢酸１−を、−１０℃に冷却しながら１０
分間に亘って加え、室温でさらに５０分間反応させた。
これに６．９Ｎ−ＨＣ１／ジオキサン０．１２／（２当
量）を添加し、過剰の酸を留去した。エーテ）Ｉ１５０
ａｌを加え、析出した固体を沖取して、デシケータ−中
水酸化ナトリウム上で乾燥した。得られたＩ（ｉｓ（Ｔ
ｏｓ）・ＭｅＴａｃ −ＮＨ２−ＨＣＩ の粉末９５
Ｈｒｌ （０，２０ミリモ／ｌ／） 、 ＭｅＯｚｃ
４４１Ｙｆ（１，５当ｉ）、ＨＯＢｔ ４１り（１，５
当量）をＤＭＦ／ＴＩ（Ｆ’ （１／１容積比）２１に
ｌに溶かし、−１０℃に冷却しながら撹拌下にＷＳＣｌ
Ｏ，０４１耐Ｘ１．１当量）を加えた。これにトリエ
チルアミンを加えてｐＨ５に調節シ、−夜反応させた。
量）を添加し、過剰の酸を留去した。エーテ）Ｉ１５０
ａｌを加え、析出した固体を沖取して、デシケータ−中
水酸化ナトリウム上で乾燥した。得られたＩ（ｉｓ（Ｔ
ｏｓ）・ＭｅＴａｃ −ＮＨ２−ＨＣＩ の粉末９５
Ｈｒｌ （０，２０ミリモ／ｌ／） 、 ＭｅＯｚｃ
４４１Ｙｆ（１，５当ｉ）、ＨＯＢｔ ４１り（１，５
当量）をＤＭＦ／ＴＩ（Ｆ’ （１／１容積比）２１に
ｌに溶かし、−１０℃に冷却しながら撹拌下にＷＳＣｌ
Ｏ，０４１耐Ｘ１．１当量）を加えた。これにトリエ
チルアミンを加えてｐＨ５に調節シ、−夜反応させた。
翌日、反応液のフ）ｖオンスカミン・テストは−であっ
た。
た。
反応液からＤＭＦを留去し、油状残はを酢酸に溶かし、
粉末状クエン酸５０＃（１，２当量）を添加して溶解さ
せた。酢酸を留去し、残ｔｉにアセトニトリｐを加えて
析出する固体を沖取した。収琺約１００１ＪＶ、得られ
た粉末をセファデックス■ＬＨ−２０（φ１．８Ｘ４０
αＨ２０）によ９２回精製し、目的物を含む両分を凍結
乾燥して凍結乾燥粉末１７’Ｈｆ／を得た。これをＩ（
Ｐ Ｉ、 Ｃ（高速液体クロマトグラフィー）ヌクレオ
ジ／ｌ１５Ｃ１８（φ４Ｘ１５０ｍｍ、３％ アセトニ
トリル７０．１％トリフμオロ酢酸、１Ｆｖｔ１分）に
付したところ保持時間７．８分に溶出をみた。この物質
の物性は第１表に示すとおシであった。
粉末状クエン酸５０＃（１，２当量）を添加して溶解さ
せた。酢酸を留去し、残ｔｉにアセトニトリｐを加えて
析出する固体を沖取した。収琺約１００１ＪＶ、得られ
た粉末をセファデックス■ＬＨ−２０（φ１．８Ｘ４０
αＨ２０）によ９２回精製し、目的物を含む両分を凍結
乾燥して凍結乾燥粉末１７’Ｈｆ／を得た。これをＩ（
Ｐ Ｉ、 Ｃ（高速液体クロマトグラフィー）ヌクレオ
ジ／ｌ１５Ｃ１８（φ４Ｘ１５０ｍｍ、３％ アセトニ
トリル７０．１％トリフμオロ酢酸、１Ｆｖｔ１分）に
付したところ保持時間７．８分に溶出をみた。この物質
の物性は第１表に示すとおシであった。
（以下余白）
第１表
蒐
実施例２
オキサゾリジン−２−オン−４（Ｓ）カルボニル−Ｌ−
ヒスチジｙｖ−５−（Ｒ１−メチルチアゾリジン−４（
Ｒ）−カルボキサマイト・クエン酸塩０ｚｃ−Ｈｌｓ
ＭｅＴａＯ−ＮＨ２・クエン酸塩実施例１の（ｃ）で得
られたＨｌｓ（Ｔｏｓ）−ＭｅＴａｃ・Ｎ）Ｉ２−１（
Ｃ１９０ａｙ （０，１９ミリ七ル）、ＯＺＱ ３８確
（１，５当量）、ａｏＢｔａｏｑ（１，５当量）をＤＭ
ｒ／Ｔｕｒ（１／１容積比）２ｙｚ／に溶かし一１０℃
に冷却１’１ｆｆｉ拌下ＷＳＣ１０，０３９ｎ／（１，
１当抵）を加え、トリエチルアミンによシｐＨを４〜５
に調整して一夜放置した。翌日反応液のフルオＶスカミ
ンテストは−であった。
ヒスチジｙｖ−５−（Ｒ１−メチルチアゾリジン−４（
Ｒ）−カルボキサマイト・クエン酸塩０ｚｃ−Ｈｌｓ
ＭｅＴａＯ−ＮＨ２・クエン酸塩実施例１の（ｃ）で得
られたＨｌｓ（Ｔｏｓ）−ＭｅＴａｃ・Ｎ）Ｉ２−１（
Ｃ１９０ａｙ （０，１９ミリ七ル）、ＯＺＱ ３８確
（１，５当量）、ａｏＢｔａｏｑ（１，５当量）をＤＭ
ｒ／Ｔｕｒ（１／１容積比）２ｙｚ／に溶かし一１０℃
に冷却１’１ｆｆｉ拌下ＷＳＣ１０，０３９ｎ／（１，
１当抵）を加え、トリエチルアミンによシｐＨを４〜５
に調整して一夜放置した。翌日反応液のフルオＶスカミ
ンテストは−であった。
反応液からＤＭＦを留去し、油状残渣を酢酸に溶トイし
たのち粉末状クエン酸５（１（１，２当量）を加えた。
たのち粉末状クエン酸５（１（１，２当量）を加えた。
酢酸を留去し、残渣に１セトニトｖｉｖを加えて析出す
る固体を戸数した。収ｆｌ約１００９、得られた粉末を
セファデックス■Ｌ ＩＩ ２０（φ１．８ Ｘ ４０
Ｃ＃Ｉ 、 Ｒ２０）によ９２回精製し、目的物を含む
両分から凍結乾燥物１４〜を得た。
る固体を戸数した。収ｆｌ約１００９、得られた粉末を
セファデックス■Ｌ ＩＩ ２０（φ１．８ Ｘ ４０
Ｃ＃Ｉ 、 Ｒ２０）によ９２回精製し、目的物を含む
両分から凍結乾燥物１４〜を得た。
得られた目的物につぎ実施例１と同じ方法で測定した物
性は第２表に示すとおりであった。
性は第２表に示すとおりであった。
（以下余白）
第２表
薬理作用の実験
本実験に用いた化合物
化合物１
５（■−メチルオギサゾリジンー２−オン−４（Ｓ）−
カμポ二μｍＬ−ヒスチジ／Ｌ’−５（Ｒ）−メチルチ
アゾリジン−４（Ｒ）−カμポキサズド・クエン酸塩 化合物２ オキサゾリン−２−オン−４（Ｓ）−力μポ二μ−Ｌ−
ヒスチジｔｖ−５（Ｒ）−メチルチアゾリジン−４（Ｒ
）−力μボキサミド・クエン酸塩ＲＨ−Ｔ ピログルタミμｍヒスチジμｍ１０リンアミド・酒石酸
塩 １、麻酔拮抗作用（ベントパルビターμ睡眠短縮作用） 実験には、雄性、ｒＣＬ／ＩＣＲマウス（４週令）を１
群８匹または１６匹使用した。
カμポ二μｍＬ−ヒスチジ／Ｌ’−５（Ｒ）−メチルチ
アゾリジン−４（Ｒ）−カμポキサズド・クエン酸塩 化合物２ オキサゾリン−２−オン−４（Ｓ）−力μポ二μ−Ｌ−
ヒスチジｔｖ−５（Ｒ）−メチルチアゾリジン−４（Ｒ
）−力μボキサミド・クエン酸塩ＲＨ−Ｔ ピログルタミμｍヒスチジμｍ１０リンアミド・酒石酸
塩 １、麻酔拮抗作用（ベントパルビターμ睡眠短縮作用） 実験には、雄性、ｒＣＬ／ＩＣＲマウス（４週令）を１
群８匹または１６匹使用した。
ベントパルビタールナトリウム５５ｑ／ＩＣｇを各マウ
スの腹腔内に投与し、１０分後、すなわち正向反射消失
時に化合物１，２訃よびＴＲＨ−Ｔの諸搏用蔽を尾静脈
から投与し、対照群には生即食塩水を投与して、再び正
向反射が出現するまでの時間を測定し、正面反射消失時
からの睡眠時間としだ。成績は対照群の平均睡眠時間に
対する短縮率で示した。投与容量は０．２ｐｘｌ／ １
０ Ｑ体重となるように被検薬濃度を調製した。推計処
理は、５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔによった。
スの腹腔内に投与し、１０分後、すなわち正向反射消失
時に化合物１，２訃よびＴＲＨ−Ｔの諸搏用蔽を尾静脈
から投与し、対照群には生即食塩水を投与して、再び正
向反射が出現するまでの時間を測定し、正面反射消失時
からの睡眠時間としだ。成績は対照群の平均睡眠時間に
対する短縮率で示した。投与容量は０．２ｐｘｌ／ １
０ Ｑ体重となるように被検薬濃度を調製した。推計処
理は、５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔによった。
＊Ｐ〈０．０５ ネ＊Ｐ＜０．０１ ＊＊ネＰ＜０．０
０１ （対生理的食塩水） ２、 自発運動亢進作用 実験には、雄性、ＴＣＬ／工ＣＲマウス（４週令）を１
群５匹あるいは１２匹使用した。
０１ （対生理的食塩水） ２、 自発運動亢進作用 実験には、雄性、ＴＣＬ／工ＣＲマウス（４週令）を１
群５匹あるいは１２匹使用した。
自発運動の測定は、グリッド・フロア一式１ｉｉｉｉ定
装置を用い、薬物投与群、生理食塩水投与群の運動量を
同時に測定した。薬物投与前１時間環境に順化させた後
、化合物１．化合物２およびＴＲＨ−Ｔの諸種用量を腹
腔内投与し、投与直後より１２０分間の総運動量をめ生
理的食塩水１貸与文ｊ照群と比較した。投与容量は、０
．２ｍｅ／ １０ ｑ体重とし、推計処理は５ｔｕｄｅ
ｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔによった。
装置を用い、薬物投与群、生理食塩水投与群の運動量を
同時に測定した。薬物投与前１時間環境に順化させた後
、化合物１．化合物２およびＴＲＨ−Ｔの諸種用量を腹
腔内投与し、投与直後より１２０分間の総運動量をめ生
理的食塩水１貸与文ｊ照群と比較した。投与容量は、０
．２ｍｅ／ １０ ｑ体重とし、推計処理は５ｔｕｄｅ
ｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔによった。
埋的食塩水フ
３ ローリング・マウス・ナゴヤの連動失調に対する改
善作用 ローリング・マウス ナゴヤ（、Ｒｏｌｌｉｎｇ ｍｏ
ｕｓｅＮａｇｏｙａ、以下ＲＭＮと略す。）は生後１０
〜１４日よシ後肢の強い運動失調を示し、歩行時体躯を
動揺させ頻回に転倒を繰返すｔｔ伝注性運動失調マウス
ある。このマウスはヒ１−のを髄小脳変性症の病態モデ
／ｌ／動物として用いられている。木実１険には８〜１
２週令雄性ＲＭＮを用いた。動物を縦・横７０傭でそれ
ぞれ７等分されたｏｐｅｎｆｉｅｌｄに置き、環境に順
化させたのち、薬物または対照として生理食塩水を腹腔
内注射した。投与直後よシ移動址（１区画を移動した場
合を移動量〔１〕とした）と転倒回数を２０分間に亘シ
測定した。運動失調の指標として転倒指数（転倒回数／
移動量）を算出した。この結果を第５表に示す。
善作用 ローリング・マウス ナゴヤ（、Ｒｏｌｌｉｎｇ ｍｏ
ｕｓｅＮａｇｏｙａ、以下ＲＭＮと略す。）は生後１０
〜１４日よシ後肢の強い運動失調を示し、歩行時体躯を
動揺させ頻回に転倒を繰返すｔｔ伝注性運動失調マウス
ある。このマウスはヒ１−のを髄小脳変性症の病態モデ
／ｌ／動物として用いられている。木実１険には８〜１
２週令雄性ＲＭＮを用いた。動物を縦・横７０傭でそれ
ぞれ７等分されたｏｐｅｎｆｉｅｌｄに置き、環境に順
化させたのち、薬物または対照として生理食塩水を腹腔
内注射した。投与直後よシ移動址（１区画を移動した場
合を移動量〔１〕とした）と転倒回数を２０分間に亘シ
測定した。運動失調の指標として転倒指数（転倒回数／
移動量）を算出した。この結果を第５表に示す。
第５表
＊ｐ＜ｏ、ｏｓ（対生理食塩水）
■）２０分間にわた９５分毎に算出した転倒指数の合計
の平均値（±標準誤差） ２）生理食塩水投与群の転倒指数を１．００としたとき
の化合物１．化合物２の比を示す。
の平均値（±標準誤差） ２）生理食塩水投与群の転倒指数を１．００としたとき
の化合物１．化合物２の比を示す。
化合物１および２の２５ＭＩ／ｋｇ腹腔内投与により転
倒回数が減少し、転倒指数も低値となシ、著量な運動失
調改善作用を示した。この同化合物の作用は従来公知の
ＴＲＨ誘導体よシ強く、やや持続性であった。
倒回数が減少し、転倒指数も低値となシ、著量な運動失
調改善作用を示した。この同化合物の作用は従来公知の
ＴＲＨ誘導体よシ強く、やや持続性であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下式のべ１タイド 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２
は低級アルキμ基を示す。〕またはその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59046259A JPS60190795A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | ペプタイド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59046259A JPS60190795A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | ペプタイド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60190795A true JPS60190795A (ja) | 1985-09-28 |
| JPH0564160B2 JPH0564160B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=12742198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59046259A Granted JPS60190795A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | ペプタイド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60190795A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020598A1 (fr) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Procede de separation et de purification d'analogues trh et processus de production de solvats d'analogues trh |
| US8071633B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating spinocerebellar ataxia |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49108075A (ja) * | 1973-02-23 | 1974-10-14 | ||
| JPS52116465A (en) * | 1976-03-23 | 1977-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptides |
| JPS568354A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Novel tripeptide and said manufacture |
-
1984
- 1984-03-09 JP JP59046259A patent/JPS60190795A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49108075A (ja) * | 1973-02-23 | 1974-10-14 | ||
| JPS52116465A (en) * | 1976-03-23 | 1977-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptides |
| JPS568354A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Novel tripeptide and said manufacture |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020598A1 (fr) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Procede de separation et de purification d'analogues trh et processus de production de solvats d'analogues trh |
| US8071633B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating spinocerebellar ataxia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0564160B2 (ja) | 1993-09-14 |
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