JPS60190795A - ペプタイド - Google Patents
ペプタイドInfo
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- JPS60190795A JPS60190795A JP59046259A JP4625984A JPS60190795A JP S60190795 A JPS60190795 A JP S60190795A JP 59046259 A JP59046259 A JP 59046259A JP 4625984 A JP4625984 A JP 4625984A JP S60190795 A JPS60190795 A JP S60190795A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- protecting group
- acid
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式(1)で示される新規べ1タイドま
たはその塩に関する。
たはその塩に関する。
讐
〔式中、R1は水素または低級フルキル基を示し、R2
は低級アルキル基を示す。〕をたゆみG与上記化合物(
1)を構成するアミノ酸残基の各々は、L体、0体また
はラセミ体のいずれであってもよい。
は低級アルキル基を示す。〕をたゆみG与上記化合物(
1)を構成するアミノ酸残基の各々は、L体、0体また
はラセミ体のいずれであってもよい。
本発明の目的はたとえば、麻酔剤中場や、精神分裂症、
うつ病、を髄小脳変性症等による運動失調等、精神、神
経科領域に属する各種疾病の治療に有用な新規ベプクイ
ド(1)またはその塩を提供することにある。
うつ病、を髄小脳変性症等による運動失調等、精神、神
経科領域に属する各種疾病の治療に有用な新規ベプクイ
ド(1)またはその塩を提供することにある。
本明細書においては、たとえばアミノ酸、ベプタイド、
化合物の残基、保護基、溶媒等を次に示すような略号で
示す場合がある。
化合物の残基、保護基、溶媒等を次に示すような略号で
示す場合がある。
Hls :ヒスチジン
MeTaQ : 5(R)−メチルチアゾリジン−4(
R)−カルボン酸 Ozc :オキサゾリン−2−オン−4(S)カルボン
酸 MeOzc : 5(R1−メチルオキサゾリジン−2
−オン−4(S)力μボン酸 Boc:t−グトギシカμボニル Tos:) シール Z :ペンジルオキシカルボニル D M F’ : N 、 N−ジカルボキシイミドT
11 F :テトラヒドロフラン HOBt : IIJ−ハイドロキシ−1,2,3−ベ
ンゾトリアシーμ DCCニジシクロへキシルカルボジイミドHONB :
N−ハイドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド wscl : i−エチ/l/−3−(3−ジメチルア
ミノプロピ/l/)−カルボジイミド なお、上記略号は、それに相、当する化合物のペプチド
結合を形成しうる残基を示す場合もある。
R)−カルボン酸 Ozc :オキサゾリン−2−オン−4(S)カルボン
酸 MeOzc : 5(R1−メチルオキサゾリジン−2
−オン−4(S)力μボン酸 Boc:t−グトギシカμボニル Tos:) シール Z :ペンジルオキシカルボニル D M F’ : N 、 N−ジカルボキシイミドT
11 F :テトラヒドロフラン HOBt : IIJ−ハイドロキシ−1,2,3−ベ
ンゾトリアシーμ DCCニジシクロへキシルカルボジイミドHONB :
N−ハイドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド wscl : i−エチ/l/−3−(3−ジメチルア
ミノプロピ/l/)−カルボジイミド なお、上記略号は、それに相、当する化合物のペプチド
結合を形成しうる残基を示す場合もある。
上記一般式(I)において、R1およびR2で示される
低級アμキp基としては、直鎖状または分枝状の、炭素
数1〜4のものがあげられる。たとえばメチル、エチル
、n−フ”ロヒル、イソプロピル、直鎖または任意の位
置で分枝しているブチμ基などが挙げられるが、とシわ
けメチル基が好ましい。
低級アμキp基としては、直鎖状または分枝状の、炭素
数1〜4のものがあげられる。たとえばメチル、エチル
、n−フ”ロヒル、イソプロピル、直鎖または任意の位
置で分枝しているブチμ基などが挙げられるが、とシわ
けメチル基が好ましい。
本発明の目的物(I)は公知のペプチド合成手段により
製造し得る。保護基の導入、べ1チド結合形成手段、保
護基の脱離手段等はいずれもそh自体は公知のものであ
シ、液相法でもあるいは固相法でも製造し得る。目的物
(I)の製造に適用し得るベフ゛チド合成手段自体は、
たとえばThePeptides、 VoL 1 (1
966) 、 5chr6der andLubke、
Aca、demic Press、 New Yor
k、 U、 S、 A、 ;A+n1no acids
、 Peptides and Proteins、
Vol。
製造し得る。保護基の導入、べ1チド結合形成手段、保
護基の脱離手段等はいずれもそh自体は公知のものであ
シ、液相法でもあるいは固相法でも製造し得る。目的物
(I)の製造に適用し得るベフ゛チド合成手段自体は、
たとえばThePeptides、 VoL 1 (1
966) 、 5chr6der andLubke、
Aca、demic Press、 New Yor
k、 U、 S、 A、 ;A+n1no acids
、 Peptides and Proteins、
Vol。
1−5 、 edited by G、T、 Youn
g、 The ChemicalSociety、 L
ondon ; 泉屋信夫らの経書「ペプチド合成」(
先着);原野らの米国特許煮387゜694等に記載さ
れておシ、たとえばクロライド法、酸無水物法、混酸無
水物法、DCC法〔水溶性カルボジイミド(例えばW3
C1)法を含む〕、′活性エステル法、DCC/HON
B法、DCC7HOBt法、アジド法、ウッドワード試
薬Kを用いる方法、カルポジイミダゾ−μ法、1に化還
元法、EEDq(1−エトキシカμポニ/L’−2−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン)法などの手段があ
げられる。
g、 The ChemicalSociety、 L
ondon ; 泉屋信夫らの経書「ペプチド合成」(
先着);原野らの米国特許煮387゜694等に記載さ
れておシ、たとえばクロライド法、酸無水物法、混酸無
水物法、DCC法〔水溶性カルボジイミド(例えばW3
C1)法を含む〕、′活性エステル法、DCC/HON
B法、DCC7HOBt法、アジド法、ウッドワード試
薬Kを用いる方法、カルポジイミダゾ−μ法、1に化還
元法、EEDq(1−エトキシカμポニ/L’−2−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン)法などの手段があ
げられる。
本発明の目的物(1)は、次に示す2本の点線のいずれ
かで部分される各々の部分に相当する原料を、上記公知
手段で反応させろことによシ製造することができる。
かで部分される各々の部分に相当する原料を、上記公知
手段で反応させろことによシ製造することができる。
J
次に(1,)の製法の具体例を反応式で示す。
↓蒲合
ONH2
(2)
(JJN112
↓縮合
CONH2
〔式中、Pは保護基を、また(P)は保趙基が必ずしも
必要でないことを示す。[F]は同相法樹脂を示し、縮
合とはDCCのような脱水縮合剤による縮合のみならず
、アジド、クロライド、活性エステ/L/等の中間体を
経る縮合をも含む。〕 化合物(I)の各部分を構成するアミノ酸は、それぞれ
自体の公知の方法またはそれに準じる方法で合成しうる
。たとえば、5−アルキルチアゾリジン−4−カルボン
酸は、Bull、 Chem、 Soc。
必要でないことを示す。[F]は同相法樹脂を示し、縮
合とはDCCのような脱水縮合剤による縮合のみならず
、アジド、クロライド、活性エステ/L/等の中間体を
経る縮合をも含む。〕 化合物(I)の各部分を構成するアミノ酸は、それぞれ
自体の公知の方法またはそれに準じる方法で合成しうる
。たとえば、5−アルキルチアゾリジン−4−カルボン
酸は、Bull、 Chem、 Soc。
Jpn、、56.1559−1560(1983) に
記・11曳の方法により合成されたスレオ−3−メチル
−システィンからTetra Hedron Vol、
28 + 4503(1972) に記載の方法によ
シ得ることができる。
記・11曳の方法により合成されたスレオ−3−メチル
−システィンからTetra Hedron Vol、
28 + 4503(1972) に記載の方法によ
シ得ることができる。
化合物(I)を製造するベフ゛チド結合形成反応にさき
だち、その反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基
、イミノ基等の官能基を公知手段および保護基で保護し
てもよい。
だち、その反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基
、イミノ基等の官能基を公知手段および保護基で保護し
てもよい。
原料の反応に関与しないα−アミノ基(例、ヒスチジン
部分のα−アミノ基)の保護基は、公知のものでよく、
たとえばZ 、BOC基、t−アミルオキシカルボニル
、イソボμニルオキシカルボニμ、フタロイμ、トリフ
μオロアセチル、ホルミル基等があけられる。ヒスグー
ジン部分のイミダゾール核の保藷基としては、公知のも
のでよく、たとエバトシル、ベンジル、2,4−ジニト
ロフェニル基等があげられるが、その保護は必ずしも必
要ではない。
部分のα−アミノ基)の保護基は、公知のものでよく、
たとえばZ 、BOC基、t−アミルオキシカルボニル
、イソボμニルオキシカルボニμ、フタロイμ、トリフ
μオロアセチル、ホルミル基等があけられる。ヒスグー
ジン部分のイミダゾール核の保藷基としては、公知のも
のでよく、たとエバトシル、ベンジル、2,4−ジニト
ロフェニル基等があげられるが、その保護は必ずしも必
要ではない。
原料の反応に関与しない力μポキシ1v基は、公知の保
護基で保護されていてよく、たとえばエステル(例、メ
チル、エチル、ベンジ〃、p−二トロベンジ/I/、t
−ブチル、t−アミル等のエヌテ)V)あるいは金属塩
(例、ナトリウム、カリウム等の塩)の形で保護されて
いてもよい。
護基で保護されていてよく、たとえばエステル(例、メ
チル、エチル、ベンジ〃、p−二トロベンジ/I/、t
−ブチル、t−アミル等のエヌテ)V)あるいは金属塩
(例、ナトリウム、カリウム等の塩)の形で保護されて
いてもよい。
原料の反応に関与する力μボキシ/L’基は公知の形で
活性化してもよく、たとえば活性エステル(例、ペンタ
クロロフェノ−7し、2,4.5−)リクロロフエノー
#、2.4− ジニトロフェノール、シアノメチ!レア
ルコール、p−ニトロフェノ−/l/、N−ハイドロキ
シ−5−ノルボルネン−2゜3−ジカルボキシイミド、
N−ハイドロキシサクシンイミド、N−ハイドロキシフ
タpイミド、N−ハイドロキシ−1,2,3−ベンゾト
リアシーpとのエステル)あるいは原料のカルボン酸に
対応する力μボン酸無水物、アジド等の形で活性化され
ていてもよい。上記活性エステルの中でも、7C、!:
、t ハM−ハイドロキシー5−ノルボルネン−2,
3−シカ〃ポキシイミド、N−ハイドロキシ−1,2,
3−ベンゾトリアゾール、N−ハイドロキシスクシンイ
ミト等がヒスチジン部分の、縮合をおこなう場合、ラセ
ミ化が少ないので有利な1114合がある。
活性化してもよく、たとえば活性エステル(例、ペンタ
クロロフェノ−7し、2,4.5−)リクロロフエノー
#、2.4− ジニトロフェノール、シアノメチ!レア
ルコール、p−ニトロフェノ−/l/、N−ハイドロキ
シ−5−ノルボルネン−2゜3−ジカルボキシイミド、
N−ハイドロキシサクシンイミド、N−ハイドロキシフ
タpイミド、N−ハイドロキシ−1,2,3−ベンゾト
リアシーpとのエステル)あるいは原料のカルボン酸に
対応する力μボン酸無水物、アジド等の形で活性化され
ていてもよい。上記活性エステルの中でも、7C、!:
、t ハM−ハイドロキシー5−ノルボルネン−2,
3−シカ〃ポキシイミド、N−ハイドロキシ−1,2,
3−ベンゾトリアゾール、N−ハイドロキシスクシンイ
ミト等がヒスチジン部分の、縮合をおこなう場合、ラセ
ミ化が少ないので有利な1114合がある。
本縮合反応は非反応性溶媒(例、DMF 、クロロホル
ム、ジオキサン、THF等)中、約30〜60℃で約2
〜24時間で実施しうる。
ム、ジオキサン、THF等)中、約30〜60℃で約2
〜24時間で実施しうる。
本縮合反応で製造されたペプクイドが保護基を有する場
合、その保護基は公知手段で脱11tできる。
合、その保護基は公知手段で脱11tできる。
保護基脱離手段としては、たとえば触媒(例、パラジウ
ム黒、パラジウム炭素、白金)を用いる接触還元、酸(
例、フッ化水素、臭化水素、塩化氷原、トリフpオロ酢
酸)による加水分解、液体アンモニア中のナトリウムに
よる還元などがあげられる。
ム黒、パラジウム炭素、白金)を用いる接触還元、酸(
例、フッ化水素、臭化水素、塩化氷原、トリフpオロ酢
酸)による加水分解、液体アンモニア中のナトリウムに
よる還元などがあげられる。
化合物(I)は、その遊離の形であるいは酸塩の形で反
応終了物から常法、たとえば、転溶、抽出、クロマトグ
ラフィー、結晶化、再沈でんなどの手段によシ分離採取
しつる。 − 化合物(I)は、薬理的に受容しうる無機酸(例、塩酸
)あるいは有機e(例、酢酸、酒石酸、クエン酸)と塩
を形成しうる。
応終了物から常法、たとえば、転溶、抽出、クロマトグ
ラフィー、結晶化、再沈でんなどの手段によシ分離採取
しつる。 − 化合物(I)は、薬理的に受容しうる無機酸(例、塩酸
)あるいは有機e(例、酢酸、酒石酸、クエン酸)と塩
を形成しうる。
本発明の化合物(I)tたはその堆は、動物(例えば、
マウス、ラット、ネコ、イヌ、すA7)に投与すると、
ベントパルビターp麻酔に拮抗することから、臨床的に
は麻酔剤の過量による中毒および諸種の脳障害による意
識障害の治療に用いることができるほか、1Fm眠剤中
毒、多動児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病、
てんかんの治療にも使用し得る。まだ、化合物(I)ま
たはその塩は遺伝性の運動失調マウスの単位時間におけ
る転倒回数を著量に減少させる効果を有し、を髄小脳変
性症等による運動失調の治療にも有用である。
マウス、ラット、ネコ、イヌ、すA7)に投与すると、
ベントパルビターp麻酔に拮抗することから、臨床的に
は麻酔剤の過量による中毒および諸種の脳障害による意
識障害の治療に用いることができるほか、1Fm眠剤中
毒、多動児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病、
てんかんの治療にも使用し得る。まだ、化合物(I)ま
たはその塩は遺伝性の運動失調マウスの単位時間におけ
る転倒回数を著量に減少させる効果を有し、を髄小脳変
性症等による運動失調の治療にも有用である。
化合物(I)またはその塩は薬理作用の点からL体が最
も好ましく、ついでラセミ体が好ましい。
も好ましく、ついでラセミ体が好ましい。
その投与は、例えば注射(例えば、静脈、筋肉、皮下)
、経口、直腸、鼻等に可能である。
、経口、直腸、鼻等に可能である。
上記作用を奏させるに必要な化合物(I)またはその塩
の投与量は、化合物(I)またはその塩の種類、投与動
物の種類および健康状態、投与経路などによシ異なるが
、たとえば注射の場合、約0.01り/kti〜1スイ
Q/kLic1回投与量)、経口の場合約0.1 K!
/k(j 〜101LI/に9 (1回の投与量)の範
囲から適宜選択しうる。
の投与量は、化合物(I)またはその塩の種類、投与動
物の種類および健康状態、投与経路などによシ異なるが
、たとえば注射の場合、約0.01り/kti〜1スイ
Q/kLic1回投与量)、経口の場合約0.1 K!
/k(j 〜101LI/に9 (1回の投与量)の範
囲から適宜選択しうる。
化合物(1)またはその塩は、そのま1でも投与しうる
が、公知のTRHと同様の剤型(例、注射剤、散剤1錠
剤)で投与しうる。
が、公知のTRHと同様の剤型(例、注射剤、散剤1錠
剤)で投与しうる。
次に掲げる全ての実施例および薬理作用の実験例におい
て、アミノ酸、ベプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しうる場合、特にことわシのない限、
9L体を示すものとする。
て、アミノ酸、ベプタイドおよびその他の化合物に関し
光学異性体が存在しうる場合、特にことわシのない限、
9L体を示すものとする。
実施例1
5−(R)−メチルオキサゾリジン−2−オン−4(S
)力〜ボニμ−L−ヒスチジ/l/−5(R)−メチル
チアゾリジン−4(R)−カルボキサマイト・クエン酸
塩 MeOzc−Hls−MeTac−Nl2−クエン酸塩
(a) Boc−MeTac−Nl2の合成りoc−M
eTac 2001!11 (0,807ミリモル)、
NH4Cl s 21W(1,2当量)、noBt r
3o*y(1,2当量)をTHF’/DMF’ (2/
1谷積比)3txlに溶かし、約−10℃で攪拌しなが
らwsci178μlc1.2当量)を添加し、さらに
−夜n拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ/l’l
0Fl!/’に溶かし2、水、5%重曹水、la和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸
エチルを留去し、残留物を少量のエーテルに溶かし、次
いでn−へキサンを加えて析出した固体を戸数した。収
量1301f、シリカゲルプレートによるTLCのRf
値は0.66(溶媒: CHC’13/MeOH/ピリ
ジン=9515/3容積比)であった。
)力〜ボニμ−L−ヒスチジ/l/−5(R)−メチル
チアゾリジン−4(R)−カルボキサマイト・クエン酸
塩 MeOzc−Hls−MeTac−Nl2−クエン酸塩
(a) Boc−MeTac−Nl2の合成りoc−M
eTac 2001!11 (0,807ミリモル)、
NH4Cl s 21W(1,2当量)、noBt r
3o*y(1,2当量)をTHF’/DMF’ (2/
1谷積比)3txlに溶かし、約−10℃で攪拌しなが
らwsci178μlc1.2当量)を添加し、さらに
−夜n拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ/l’l
0Fl!/’に溶かし2、水、5%重曹水、la和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸
エチルを留去し、残留物を少量のエーテルに溶かし、次
いでn−へキサンを加えて析出した固体を戸数した。収
量1301f、シリカゲルプレートによるTLCのRf
値は0.66(溶媒: CHC’13/MeOH/ピリ
ジン=9515/3容積比)であった。
(b) Boa Hls(Tos) MeTac・Nl
2の合成(a)で得られだBoa−MeTac−[(2
125’11 (0,50ミリモル)にトリフルオロ酢
fm 2 Nlを一10七で10分かかつて加え、室温
でさらに50分間反応させた。これに6.9N−HC1
/ジオキサン0.082m/(1,2当量)を加え、過
剰のトリフルオロ酢酸を留去した。残留物にエーテ/I
//n−ヘキサン(1:1容量比)の少量を加え、析出
した固体を傾斜によシ洗浄し、デシケータ−中水酸化ナ
トリウム上で乾燥した。このようにして得られた粉末の
全量とBoc−Hls(Tos) 245 ml (1
,2当量)をD M F l plに溶かし、−10℃
に冷却しながらWSCl 0.110 palを加え、
−夜装置した。
2の合成(a)で得られだBoa−MeTac−[(2
125’11 (0,50ミリモル)にトリフルオロ酢
fm 2 Nlを一10七で10分かかつて加え、室温
でさらに50分間反応させた。これに6.9N−HC1
/ジオキサン0.082m/(1,2当量)を加え、過
剰のトリフルオロ酢酸を留去した。残留物にエーテ/I
//n−ヘキサン(1:1容量比)の少量を加え、析出
した固体を傾斜によシ洗浄し、デシケータ−中水酸化ナ
トリウム上で乾燥した。このようにして得られた粉末の
全量とBoc−Hls(Tos) 245 ml (1
,2当量)をD M F l plに溶かし、−10℃
に冷却しながらWSCl 0.110 palを加え、
−夜装置した。
翌日反応液に約10rttlの酢酸エチμを注ぎ、水。
5%重曹水、水、N−HCl、水の順で洗浄し、硫酸マ
グネシウムの粉末を加えて乾燥した。〃」過により硫酸
マグネシウムを除去し、酢酸エチルを留去して油状残渣
にn−ヘキサンを加えると固体が析出した。収量220
”’f/、このもののシリカゲルプレートによるTLC
のRf値(溶媒:CHCl3/MeOH/CH3CO0
H−85/ 10 / 5容積比)は0.60であった
。
グネシウムの粉末を加えて乾燥した。〃」過により硫酸
マグネシウムを除去し、酢酸エチルを留去して油状残渣
にn−ヘキサンを加えると固体が析出した。収量220
”’f/、このもののシリカゲルプレートによるTLC
のRf値(溶媒:CHCl3/MeOH/CH3CO0
H−85/ 10 / 5容積比)は0.60であった
。
(c) M80ZO−Hls−MeTac−NH2・ク
エン酸塩の合成りoc−Eis(Tos)−MeTac
−NH20,215’! (0,40ミリモ/I/)に
トリフルオロ酢酸1−を、−10℃に冷却しながら10
分間に亘って加え、室温でさらに50分間反応させた。
エン酸塩の合成りoc−Eis(Tos)−MeTac
−NH20,215’! (0,40ミリモ/I/)に
トリフルオロ酢酸1−を、−10℃に冷却しながら10
分間に亘って加え、室温でさらに50分間反応させた。
これに6.9N−HC1/ジオキサン0.12/(2当
量)を添加し、過剰の酸を留去した。エーテ)I150
alを加え、析出した固体を沖取して、デシケータ−中
水酸化ナトリウム上で乾燥した。得られたI(is(T
os)・MeTac −NH2−HCI の粉末95
Hrl (0,20ミリモ/l/) 、 MeOzc
441Yf(1,5当i)、HOBt 41り(1,5
当量)をDMF/TI(F’ (1/1容積比)21に
lに溶かし、−10℃に冷却しながら撹拌下にWSCl
O,041耐X1.1当量)を加えた。これにトリエ
チルアミンを加えてpH5に調節シ、−夜反応させた。
量)を添加し、過剰の酸を留去した。エーテ)I150
alを加え、析出した固体を沖取して、デシケータ−中
水酸化ナトリウム上で乾燥した。得られたI(is(T
os)・MeTac −NH2−HCI の粉末95
Hrl (0,20ミリモ/l/) 、 MeOzc
441Yf(1,5当i)、HOBt 41り(1,5
当量)をDMF/TI(F’ (1/1容積比)21に
lに溶かし、−10℃に冷却しながら撹拌下にWSCl
O,041耐X1.1当量)を加えた。これにトリエ
チルアミンを加えてpH5に調節シ、−夜反応させた。
翌日、反応液のフ)vオンスカミン・テストは−であっ
た。
た。
反応液からDMFを留去し、油状残はを酢酸に溶かし、
粉末状クエン酸50#(1,2当量)を添加して溶解さ
せた。酢酸を留去し、残tiにアセトニトリpを加えて
析出する固体を沖取した。収琺約1001JV、得られ
た粉末をセファデックス■LH−20(φ1.8X40
αH20)によ92回精製し、目的物を含む両分を凍結
乾燥して凍結乾燥粉末17’Hf/を得た。これをI(
P I、 C(高速液体クロマトグラフィー)ヌクレオ
ジ/l15C18(φ4X150mm、3% アセトニ
トリル70.1%トリフμオロ酢酸、1Fvt1分)に
付したところ保持時間7.8分に溶出をみた。この物質
の物性は第1表に示すとおシであった。
粉末状クエン酸50#(1,2当量)を添加して溶解さ
せた。酢酸を留去し、残tiにアセトニトリpを加えて
析出する固体を沖取した。収琺約1001JV、得られ
た粉末をセファデックス■LH−20(φ1.8X40
αH20)によ92回精製し、目的物を含む両分を凍結
乾燥して凍結乾燥粉末17’Hf/を得た。これをI(
P I、 C(高速液体クロマトグラフィー)ヌクレオ
ジ/l15C18(φ4X150mm、3% アセトニ
トリル70.1%トリフμオロ酢酸、1Fvt1分)に
付したところ保持時間7.8分に溶出をみた。この物質
の物性は第1表に示すとおシであった。
(以下余白)
第1表
蒐
実施例2
オキサゾリジン−2−オン−4(S)カルボニル−L−
ヒスチジyv−5−(R1−メチルチアゾリジン−4(
R)−カルボキサマイト・クエン酸塩0zc−Hls
MeTaO−NH2・クエン酸塩実施例1の(c)で得
られたHls(Tos)−MeTac・N)I2−1(
C190ay (0,19ミリ七ル)、OZQ 38確
(1,5当量)、aoBtaoq(1,5当量)をDM
r/Tur(1/1容積比)2yz/に溶かし一10℃
に冷却1’1ffi拌下WSC10,039n/(1,
1当抵)を加え、トリエチルアミンによシpHを4〜5
に調整して一夜放置した。翌日反応液のフルオVスカミ
ンテストは−であった。
ヒスチジyv−5−(R1−メチルチアゾリジン−4(
R)−カルボキサマイト・クエン酸塩0zc−Hls
MeTaO−NH2・クエン酸塩実施例1の(c)で得
られたHls(Tos)−MeTac・N)I2−1(
C190ay (0,19ミリ七ル)、OZQ 38確
(1,5当量)、aoBtaoq(1,5当量)をDM
r/Tur(1/1容積比)2yz/に溶かし一10℃
に冷却1’1ffi拌下WSC10,039n/(1,
1当抵)を加え、トリエチルアミンによシpHを4〜5
に調整して一夜放置した。翌日反応液のフルオVスカミ
ンテストは−であった。
反応液からDMFを留去し、油状残渣を酢酸に溶トイし
たのち粉末状クエン酸5(1(1,2当量)を加えた。
たのち粉末状クエン酸5(1(1,2当量)を加えた。
酢酸を留去し、残渣に1セトニトvivを加えて析出す
る固体を戸数した。収fl約1009、得られた粉末を
セファデックス■L II 20(φ1.8 X 40
C#I 、 R20)によ92回精製し、目的物を含む
両分から凍結乾燥物14〜を得た。
る固体を戸数した。収fl約1009、得られた粉末を
セファデックス■L II 20(φ1.8 X 40
C#I 、 R20)によ92回精製し、目的物を含む
両分から凍結乾燥物14〜を得た。
得られた目的物につぎ実施例1と同じ方法で測定した物
性は第2表に示すとおりであった。
性は第2表に示すとおりであった。
(以下余白)
第2表
薬理作用の実験
本実験に用いた化合物
化合物1
5(■−メチルオギサゾリジンー2−オン−4(S)−
カμポ二μmL−ヒスチジ/L’−5(R)−メチルチ
アゾリジン−4(R)−カμポキサズド・クエン酸塩 化合物2 オキサゾリン−2−オン−4(S)−力μポ二μ−L−
ヒスチジtv−5(R)−メチルチアゾリジン−4(R
)−力μボキサミド・クエン酸塩RH−T ピログルタミμmヒスチジμm10リンアミド・酒石酸
塩 1、麻酔拮抗作用(ベントパルビターμ睡眠短縮作用) 実験には、雄性、rCL/ICRマウス(4週令)を1
群8匹または16匹使用した。
カμポ二μmL−ヒスチジ/L’−5(R)−メチルチ
アゾリジン−4(R)−カμポキサズド・クエン酸塩 化合物2 オキサゾリン−2−オン−4(S)−力μポ二μ−L−
ヒスチジtv−5(R)−メチルチアゾリジン−4(R
)−力μボキサミド・クエン酸塩RH−T ピログルタミμmヒスチジμm10リンアミド・酒石酸
塩 1、麻酔拮抗作用(ベントパルビターμ睡眠短縮作用) 実験には、雄性、rCL/ICRマウス(4週令)を1
群8匹または16匹使用した。
ベントパルビタールナトリウム55q/ICgを各マウ
スの腹腔内に投与し、10分後、すなわち正向反射消失
時に化合物1,2訃よびTRH−Tの諸搏用蔽を尾静脈
から投与し、対照群には生即食塩水を投与して、再び正
向反射が出現するまでの時間を測定し、正面反射消失時
からの睡眠時間としだ。成績は対照群の平均睡眠時間に
対する短縮率で示した。投与容量は0.2pxl/ 1
0 Q体重となるように被検薬濃度を調製した。推計処
理は、5tudent’s t−testによった。
スの腹腔内に投与し、10分後、すなわち正向反射消失
時に化合物1,2訃よびTRH−Tの諸搏用蔽を尾静脈
から投与し、対照群には生即食塩水を投与して、再び正
向反射が出現するまでの時間を測定し、正面反射消失時
からの睡眠時間としだ。成績は対照群の平均睡眠時間に
対する短縮率で示した。投与容量は0.2pxl/ 1
0 Q体重となるように被検薬濃度を調製した。推計処
理は、5tudent’s t−testによった。
*P〈0.05 ネ*P<0.01 **ネP<0.0
01 (対生理的食塩水) 2、 自発運動亢進作用 実験には、雄性、TCL/工CRマウス(4週令)を1
群5匹あるいは12匹使用した。
01 (対生理的食塩水) 2、 自発運動亢進作用 実験には、雄性、TCL/工CRマウス(4週令)を1
群5匹あるいは12匹使用した。
自発運動の測定は、グリッド・フロア一式1iiii定
装置を用い、薬物投与群、生理食塩水投与群の運動量を
同時に測定した。薬物投与前1時間環境に順化させた後
、化合物1.化合物2およびTRH−Tの諸種用量を腹
腔内投与し、投与直後より120分間の総運動量をめ生
理的食塩水1貸与文j照群と比較した。投与容量は、0
.2me/ 10 q体重とし、推計処理は5tude
nt’s t−testによった。
装置を用い、薬物投与群、生理食塩水投与群の運動量を
同時に測定した。薬物投与前1時間環境に順化させた後
、化合物1.化合物2およびTRH−Tの諸種用量を腹
腔内投与し、投与直後より120分間の総運動量をめ生
理的食塩水1貸与文j照群と比較した。投与容量は、0
.2me/ 10 q体重とし、推計処理は5tude
nt’s t−testによった。
埋的食塩水フ
3 ローリング・マウス・ナゴヤの連動失調に対する改
善作用 ローリング・マウス ナゴヤ(、Rolling mo
useNagoya、以下RMNと略す。)は生後10
〜14日よシ後肢の強い運動失調を示し、歩行時体躯を
動揺させ頻回に転倒を繰返すtt伝注性運動失調マウス
ある。このマウスはヒ1−のを髄小脳変性症の病態モデ
/l/動物として用いられている。木実1険には8〜1
2週令雄性RMNを用いた。動物を縦・横70傭でそれ
ぞれ7等分されたopenfieldに置き、環境に順
化させたのち、薬物または対照として生理食塩水を腹腔
内注射した。投与直後よシ移動址(1区画を移動した場
合を移動量〔1〕とした)と転倒回数を20分間に亘シ
測定した。運動失調の指標として転倒指数(転倒回数/
移動量)を算出した。この結果を第5表に示す。
善作用 ローリング・マウス ナゴヤ(、Rolling mo
useNagoya、以下RMNと略す。)は生後10
〜14日よシ後肢の強い運動失調を示し、歩行時体躯を
動揺させ頻回に転倒を繰返すtt伝注性運動失調マウス
ある。このマウスはヒ1−のを髄小脳変性症の病態モデ
/l/動物として用いられている。木実1険には8〜1
2週令雄性RMNを用いた。動物を縦・横70傭でそれ
ぞれ7等分されたopenfieldに置き、環境に順
化させたのち、薬物または対照として生理食塩水を腹腔
内注射した。投与直後よシ移動址(1区画を移動した場
合を移動量〔1〕とした)と転倒回数を20分間に亘シ
測定した。運動失調の指標として転倒指数(転倒回数/
移動量)を算出した。この結果を第5表に示す。
第5表
*p<o、os(対生理食塩水)
■)20分間にわた95分毎に算出した転倒指数の合計
の平均値(±標準誤差) 2)生理食塩水投与群の転倒指数を1.00としたとき
の化合物1.化合物2の比を示す。
の平均値(±標準誤差) 2)生理食塩水投与群の転倒指数を1.00としたとき
の化合物1.化合物2の比を示す。
化合物1および2の25MI/kg腹腔内投与により転
倒回数が減少し、転倒指数も低値となシ、著量な運動失
調改善作用を示した。この同化合物の作用は従来公知の
TRH誘導体よシ強く、やや持続性であった。
倒回数が減少し、転倒指数も低値となシ、著量な運動失
調改善作用を示した。この同化合物の作用は従来公知の
TRH誘導体よシ強く、やや持続性であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下式のべ1タイド 〔式中、R1は水素または低級アルキル基を示し、R2
は低級アルキμ基を示す。〕またはその塩
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59046259A JPS60190795A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | ペプタイド |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59046259A JPS60190795A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | ペプタイド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60190795A true JPS60190795A (ja) | 1985-09-28 |
JPH0564160B2 JPH0564160B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=12742198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59046259A Granted JPS60190795A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | ペプタイド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60190795A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995020598A1 (fr) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Procede de separation et de purification d'analogues trh et processus de production de solvats d'analogues trh |
US8071633B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating spinocerebellar ataxia |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49108075A (ja) * | 1973-02-23 | 1974-10-14 | ||
JPS52116465A (en) * | 1976-03-23 | 1977-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptides |
JPS568354A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Novel tripeptide and said manufacture |
-
1984
- 1984-03-09 JP JP59046259A patent/JPS60190795A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49108075A (ja) * | 1973-02-23 | 1974-10-14 | ||
JPS52116465A (en) * | 1976-03-23 | 1977-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptides |
JPS568354A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Novel tripeptide and said manufacture |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995020598A1 (fr) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Procede de separation et de purification d'analogues trh et processus de production de solvats d'analogues trh |
US8071633B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-12-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating spinocerebellar ataxia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0564160B2 (ja) | 1993-09-14 |
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