JPS6131118B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6131118B2
JPS6131118B2 JP51081428A JP8142876A JPS6131118B2 JP S6131118 B2 JPS6131118 B2 JP S6131118B2 JP 51081428 A JP51081428 A JP 51081428A JP 8142876 A JP8142876 A JP 8142876A JP S6131118 B2 JPS6131118 B2 JP S6131118B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
prolinamide
pyroglutamyl
insulin
glucose
coupling agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP51081428A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5210267A (en
Inventor
Rotsufu Arubeeru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of JPS5210267A publication Critical patent/JPS5210267A/ja
Publication of JPS6131118B2 publication Critical patent/JPS6131118B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新化合物であるＬ−ピログルタミル−
Ｌ−プロリンアミド、その製造方法および老年性
欠陥の改善という点からのその老衰治療における
使用に関する。 本発明によれば、新化合物Ｌ−ピログルタミル
−Ｌ−プロリンアミドは、Ｌ−ピログルタミン酸
と、Ｌ−プロリンアミドとの、カツプリング剤の
存在下に於ける、次式に従う反応により製造でき
る。 Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミド製造
に使用する２つの出発物質は知られており、商業
的に入手可能である。故に、Ｌ−ピログルタミン
酸は、アルドリツヒ化学(株)により、又Ｌ−プロリ
ンアミドは、シクロ化学によりそれぞれ市販され
ている。後者の物質は又、相当するエチルエステ
ルのアンモノリシスによる製造も可能である。
（R.W.ChambersおよびF.H.Carpenter、J.Am.
Chem.Soc.77巻（1955年）1522−26頁参照） 本反応における、カツプリング剤としては、常
用的なカツプリング剤、特に、ジシクロヘキシル
カルボジイミドと、１−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１・２−ジヒドロキノリンが使用で
きる。本目的のために使用できる物質に関して
は、Y.S.KlausnerとM.BodanskyがSynthesis
（1972年）453〜463頁に発表している論文に記載
されたものを挙げうる。 テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、及び
これらの類似物等の有機溶媒が、本発明の方法に
おける反応媒体として使用できる。 以下の例は、本発明の説明のために記載する。 例 Ｌ−ピログルタミン酸283.3ｇ（2.2モル）及び
Ｌ−プロリンアミド193.1ｇ（1.7モル）をまず、
撹拌器と滴下漏斗を装備した、10リツトルの三頚
フラスコに仕込む。 ジメチルホルムアミド４リツトルを加え、得ら
れた溶液を０℃まで冷却し、撹拌しながら、更に
ジシクロヘキシルカルボジイミド488ｇ（2.37モ
ル）を２リツトルのジクロロメタンに溶かしたも
のを、１時間以上かけて加える。添加中、温度は
０ないし５℃に保つ。撹拌は48時間続け一方混合
物をしだいに環境温度に至るまで暖まらせる。次
にジシクロヘキシルカルボジイミドから生成した
ジシクロヘキシル尿素を沈殿させるため、水３リ
ツトルを加える。沈殿を過し、水で洗浄する。
液は乾燥状態になるまで蒸発させ、残留物を水
１リツトルに溶解させる。沈殿が生じるので、
過により除去する。水分を蒸発させた後、得られ
た油状残留物を１リツトルの熱いアセトニトリル
に溶解させて得た透明な溶液を冷蔵庫中で結晶化
させる。この方法により得た結晶を過しアセト
ニトリル100mlで洗浄し乾燥させる。 この様にして、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロ
リンアミド262.6ｇの最初の一団が、出発時のプ
ロリンアミドに対する収率63.5％で得られる。母
液より更に生成物の一団が再生できるので、収率
は、理論値の約70％まで高められる。 Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミドは一
水和物の形で結晶化する。M.P.＝98℃；〔α〕２２ Ｄ
＝−100゜。 元素分析
【表】 核磁気共嗚スペクトルはパーキン・エルマー測
定装置により60MHzでD2O／TMSを用いて記録
した。
【表】 Ｌ−ピログルタミン酸及び、Ｌ−プロリンアミ
ドのアミド基のプロトンは、D2Oで交換されその
結果、δ＝4.65ppmとしてあらわれる。 共嗚は、TRH（チロシン遊離ホルモン）分子
中のピログルタミルおよび、プロリンアミド残留
物の共嗚スペクトルとの比較によるものである
（S.Fermandjian等、FEBS Letters、28巻（1972
年）156頁、及び、J.C.Boilot 等、C.R.Acad.
Sci.Paris、Series3、276巻（1973年）217−220頁
参照）。 分子の酸水解物の分析により異成分の正しい化
学量論量が示される。即ち、Glu／Pro／NH3：
１／１／１である。 薬理学的特徴 年をとつた結果、明確に定義された病気のいず
れにも明らかにかかつていない老人が、多少の差
はあれ、一般的な恒常性（ホメオスターシス）の
障害としてあらわれる、急速な退化過程の進行性
症群を有することが知られている。 これらの低下は、ひんぱんであり、主としてイ
ンシユリン軸、甲状腺軸及び、生殖腺軸の内分泌
三軸のレベルにおいてあらわれる。 例えば、老人に於ける、栄養性の又は、刺激に
よる、高血糖に対するインシユリン反応は、健康
な成人にみられる同反応と比較して異なりかなり
低下していることは、よく知られている（糖尿病
前期）。これは甲状腺のヨード固定容量について
も同様である（内分泌学ハンドブツクR.D.Dillon
編、Lea and Febiger Philadelphia、（1973年）
参照）。 現在、この種の低下に対し、有効に作用しうる
治療法は存在しない。 我々は今や本発明における新化合物である、Ｌ
−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミドが、老衰
に関する、代謝性及び内分泌性の不調を回復させ
るのに有用であることを見い出した。本化合物
は、特に、生体の適応力と、ある種の刺激（例え
ば、誘導された高血糖）に対するその反応とを回
復させるが、化合物それ自体は、インシユリンの
遊離を刺激することはない。 薬学的試験 １ 誘導高血糖またはグルコース耐性試験 （Dillon等、先述） グルコース耐性試験は、グルコース１ｇ/Kg
を１mlの水に溶かしたものを服用量とし、ラツ
トに経口投与し、０、15、30、60及び120分後
に血漿中の遊離インシユリン（IRI）の量を測
定する方法により実施する。本試験に対する、
正常な反応は、約15分後に於いて、インシユリ
ン遊離が最大となる、三角形を与える。 生後12ケ月のラツト10匹を、１週間、生理的
食塩水で飼育する。最終日に、上述の試験に従
つて過剰のグルコースを与える。インシユリン
反応は弱い。 しかる後、同動物に、Ｌ−ピログルタミル−
Ｌ−プロリンアミド40mg/Kgを１mlの水に溶か
したものを１回の服用量とし、５日間経口施薬
する。この後、再び、グルコース耐性試験を、
以前と同様に実施する。 下表に、結果を示す。
【表】 参考のため、一群の未施薬の若いラツトにつ
いても、グルコース耐性試験を実施した。下表
に結果を示す。
【表】 過剰のグルコース投与以前（時刻０）におけ
るインシユリンの基礎割合は、施薬によつて変
化しないという点に注意を要する。故に、本化
合物は、それ自体、インシユリン遊離剤ではな
いことが、明らかとなる。 犬にも同様の試験を施した。血糖及び血中イ
ンシユリンの最高のベースを有する犬について
は、服用量５mg/Kgに於いて、Ｌ−ピログルタ
ミル−Ｌ−プロリンアミドに対する、最高の反
応が得られた。インシユリン含有率が低く、血
糖値は正常な動物については、事実上、本施薬
に対する反応はなかつた。より少い服用量（１
ｇ/Kg）においては、本施薬は、事実上、グル
コースとインシユリンとの割合に影響を与えな
かつたが、例外として、妊娠中の雌犬の場合
は、高割合のインシユリンと正常な血糖とを示
した。施薬後、血糖と血中インシユリンは、共
に、他の動物の場合の値と比較しうる正確な値
まで低下した。 ２ 14Cグルコースとりこみ試験 年をとるに従い、細胞代謝、すなわち、エネ
ルギー生産系（解糖、ミトコンドリア酸化等）
及び、巨大分子生合成系（RNA及びたんぱく
質合成等）双方における一般的低下がみられ
る。 本試験の目的は、老年動物の巨大分子部にお
ける、14Cグルコースのとりこみの追跡にあ
る。平均体重38ｇ±５ｇの生後20ケ月の雌の
NMRIマウス10匹について試験を実施した。 Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミド
（0.1ｍmole/Kg）を10日間施薬し、14Cグルコー
スを投与した後、５時間を経て、異なる組織
（肝蔵、必臓、脳）内にとりこまれた、14Cグル
コースの割合を測定するために、動物を解剖し
た。その結果、放射性前駆体のとりこみは、有
機性及びたんぱく性の抽出物や、RNA、DNA
中に多い切片に於いて様々な程度で促進されて
いることが判明した。使用した実験条件下で
は、脳に於いても、最もはつきりした結果が得
られた（14Cグルコース投与５時間後に測定）。 ３ 動物の行動 マウスを用いての試験中に、Ｌ−ピログルタ
ミル−Ｌ−プロリンアミドを施薬した老年動物
は、未施薬のものより、機敏であることが、観
察された。この機敏性の増大は、一つのケージ
に、同様の施薬及び未施薬のマウスをいれ、動
物の捕獲順を記録することにより判明された。
統計学的解説は、メデイアン・テストによりな
された（W.J.CONOVER、実用非パラメータ
ー統計学、Wiley＆Sons、（1971年）167頁）。
施薬動物と未施薬動物との、この機敏性の差
は、捕獲時に於いてのみ見られ他の行動は同一
であることが、観察されている。 本発明に於ける新化合物を含有する製剤は、
静脈内、腹膜内、筋肉内、皮下、及び経口にて
例えば、１日１ないし200mg/Kgの服用量で投与
できる。 本発明の医薬組成物の例を次に示す。 No.1ゼラチンカプセル１個は、以下より成
る； Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミド25
mg、 ラクトース400mg、及び ステアリン酸マグネシウム10mg。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミド。 ２ Ｌ−ピログルタミン酸をＬ−プロリンアミド
    と、カツプリング剤の存在下に反応させることか
    らなるＬ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミド
    の製造方法。 ３ カツプリング剤を、ジシクロヘキシルカルボ
    ジイミドおよび１−エトキシカルボニル−２−エ
    トキシ−１・２−ジヒドロキノリンよりなる群よ
    り選択する、特許請求の範囲第２項に記載の方
    法。 ４ テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
    ド、ジオキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタ
    ンよりなる群より選択される有機媒質中で反応を
    行う特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ５ Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリンアミドと
    製薬用担体とから成る、老衰に関する代謝性及び
    内分泌性の不調の治療剤。
JP51081428A 1975-07-08 1976-07-08 Production of ll pyrogulutamyllll prolineamide and production thereof Granted JPS5210267A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB28678/75A GB1492640A (en) 1975-07-08 1975-07-08 L-pyroglutamyl-l-prolinamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5210267A JPS5210267A (en) 1977-01-26
JPS6131118B2 true JPS6131118B2 (ja) 1986-07-17

Family

ID=10279404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51081428A Granted JPS5210267A (en) 1975-07-08 1976-07-08 Production of ll pyrogulutamyllll prolineamide and production thereof

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4077951A (ja)
JP (1) JPS5210267A (ja)
AR (1) AR209498A1 (ja)
AT (1) AT351689B (ja)
AU (1) AU500396B2 (ja)
BE (1) BE843855A (ja)
BG (1) BG24801A3 (ja)
CA (1) CA1058186A (ja)
CS (1) CS194241B2 (ja)
DD (1) DD126726A5 (ja)
DE (1) DE2630757C2 (ja)
DK (1) DK305876A (ja)
ES (1) ES449624A1 (ja)
FI (1) FI761970A (ja)
FR (1) FR2316944A1 (ja)
GB (1) GB1492640A (ja)
GR (1) GR60849B (ja)
HU (1) HU174650B (ja)
IL (1) IL49991A (ja)
IN (1) IN145074B (ja)
NL (1) NL7607446A (ja)
NO (1) NO762352L (ja)
PT (1) PT65324B (ja)
RO (1) RO69885A (ja)
SE (1) SE402282B (ja)
SU (1) SU624572A3 (ja)
ZA (1) ZA764046B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
JP2513197B2 (ja) * 1986-01-21 1996-07-03 日本新薬株式会社 ピログルタミド誘導体
US5198458A (en) * 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
DE3712365A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3712364A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
IT1230706B (it) * 1989-02-10 1991-10-29 Poli Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135748A (en) * 1960-05-27 1964-06-02 Little Inc A Heterocyclic substituted carbodhmides and method of preparation
CH420187A (de) * 1961-07-14 1966-09-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung eines bisher unbekannten Polypeptides
DE2423389A1 (de) * 1974-05-14 1975-12-04 Hoechst Ag Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
RO69885A (ro) 1981-11-04
DE2630757C2 (de) 1985-01-10
ZA764046B (en) 1977-05-25
AU1565576A (en) 1978-01-12
CA1058186A (en) 1979-07-10
SE402282B (sv) 1978-06-26
AR209498A1 (es) 1977-04-29
NL7607446A (nl) 1977-01-11
NO762352L (ja) 1977-01-11
JPS5210267A (en) 1977-01-26
HU174650B (hu) 1980-02-28
FR2316944A1 (fr) 1977-02-04
AU500396B2 (en) 1979-05-17
PT65324B (en) 1978-01-05
BG24801A3 (en) 1978-05-12
PT65324A (en) 1976-08-01
IN145074B (ja) 1978-08-19
GR60849B (en) 1978-08-31
DK305876A (da) 1977-01-09
DD126726A5 (ja) 1977-08-10
AT351689B (de) 1979-08-10
IL49991A (en) 1979-03-12
ES449624A1 (es) 1977-07-01
ATA495076A (de) 1979-01-15
IL49991A0 (en) 1976-09-30
US4077951A (en) 1978-03-07
FI761970A (ja) 1977-01-09
SE7607717L (sv) 1977-01-09
DE2630757A1 (de) 1977-01-27
GB1492640A (en) 1977-11-23
FR2316944B1 (ja) 1979-03-23
SU624572A3 (ru) 1978-09-15
CS194241B2 (en) 1979-11-30
BE843855A (fr) 1977-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3885889T2 (de) (r)5-pentylamino-5-oxopentanesäure-derivate mit anticholecystokininwirkung.
JP5551691B2 (ja) 血糖制御のための新規グリシン酸メトホルミン塩
US4738985A (en) Pharmaceutical composition and treatment
Tabern et al. Sulfur-containing barbiturate hypnotics
US3932638A (en) Compositions and methods for wound healing
JPH0366670A (ja) １，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体
JPS6131118B2 (ja)
US4599355A (en) Treatment of sleep disorders
US3997559A (en) N-acetyl-L-hydroxy-proline zinc salt
US8350077B2 (en) Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity
JPH02229199A (ja) 神経科用の合成の両親媒性複合糖質
JPS61129119A (ja) 新規免疫抑制剤
DE69426897T2 (de) Antithrombotisch wirkende azacycloalkyl-alkanoyl-peptide und-pseudopeptide
US4822817A (en) Remedy for bone disease
DE3424107C2 (ja)
DE60021368T2 (de) Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
US5621003A (en) Maillard reaction inhibitor
KR20200009093A (ko) (r)-디미라세탐 (1) 및 (s)-디미라세탐 (2)을 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물
DE69509091T2 (de) Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen
EP0267179A2 (de) Neue Cystinverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
JPS5940400B2 (ja) 新規ｄ−アロ−ス誘導体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤
DE2116629A1 (en) 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2819457B2 (de) L- oder DL-Phenylglycin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69104291T2 (de) Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung.