JPH02229199A - 神経科用の合成の両親媒性複合糖質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、中枢神経系の疾患の治療に使用するための化
合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）神経系
疾患、特に記憶及び認識能力の進行性の損失を伴なう中
枢神経系の退化に関する神経系疾患は、特に西側世界に
於いて、重要性を増す医学上の社会問題を呈する。特に
、アルツハイマー病は、６５才の老人人口の０．　８％
で、はやっており、６５才を超えると象、速に増加する
。

中枢神経系の退化性疾患の進行中に起こる最も重大な出
来事の一つは、薬力学的に活性な神経伝達物質、特にア
ミノ酸及びペプチド構造の神経伝達物質の合成及び摂取
の不足である（ポウエン（Ｂｏｗｅｎ）　　ら、９９巻
、４５９〜４９６頁、１９７６年を参照のこと）。

これらの疾患に於いて、膜内外神経伝達機構の不規則性
を是正するため、天然糖脂質を使用することが、提案さ
れていた（マモリ（Ｍａｍｏｌｉ）ら著、Ｂｕｒ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ．　、１　９巻、３２０〜３２６頁、１９８０
年を参照のこと）。

しかしながら、糖脂質は不充分な特異性であり、且つ比
較的低い薬力学活性を有するという欠点を有する。これ
に関し、それらは比較的多い投薬量でのみ活性であり、
種々の機構により作用する。

それ故、上記の疾患の治療に於いて、より大きな活性及
び特異性を有し、必要により非経口投与に適した物質を
見い出すという問題がある。

（課題を解決するための手段） 本願発明者らは、神経系疾患、特に中枢神経系の退化を
生じる疾患の治療にかなりの改良を可能にする新規化合
物を発見した。

上記の化合物は、 （式中、糖環はグルコース、ガラクトースまたはマンノ
ースの如き単Ｉｉ類を表わし、Ｘは０またはＮＨを表わ
し、ＸがＯを表わす場合にはＲはコリンから誘導される
基であり、一方、ＸがＮＨを表わす場合には、Ｒはアミ
ノ酸またはベプチドから誘導される基であり、Ｒ′は飽
和もしくは不飽和の直鎖もしくは分技Ｃ８〜０１Ｂ脂肪
族鎖、またはＣＨ． ＣＨ−０−ＣＯ−　（ＣＨｚ）ｌＩ−ＣＨ３（：ｌＩ２
−０−ＧＯ−　（ＣＨ．）　ｌＩ−ＣＨ＋　　基もしく
はＣＨ２ ＣＨ−０−　（ＣＨ．）　ＴＩ−ＣＨｓＣＨｚ−０−（
ＣＨｚ）ｆｆｉ−ＣＨ３基（式中、ｍは７〜１７であり
、ｎは１〜５の全数である）を表わす）で表わされる、
化学的及び立体的に純粋な合成の両親媒性複合糖質から
なる。

本発明の化合物は、 で表わされる化合物を、酸化剤で処理して相当するカル
ボン酸を得、い）段階（ａ）で得たカルポン酸または活
性エステル型のその誘導体を、コリンまたはアミノ酸ま
たはペプチドと反応させる方法を用いて調製される。

（発明の詳細な説明） 本発明の神経科用の両親媒性複合糖質及びそれらの調製
方法の特徴及び利点は、以下の詳細な説明により、一層
明瞭になる。

本発明の化合物は、 ｑ （式中、糖環はグルコース、ガラクトースまたはマンノ
ースを表わし、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の直鎖もしく
は分技Ｃｅ”＝Ｃ＋ｅ脂肪族鎖、またはＣＨ２ Ｃｌ一〇−ＣＯ−　（ＣＦｌｚ）　−−ＣＴｏＣＨ２−
０−ＣＯ−（ＣＨｚ）　ｌＩ−ＣＩ３基もしくは Ｃ■２ ＣＨ−０−　（ＣＨｚ）　ＩＩ−ＣＨ３ＣＨｚ−０−（
ＣＨｚ）−一ＣＨｚ基 （式中、ｍは７〜１７であり、ｎは１〜５の全数である
）を表わす） で表わされる中間体により調製される。

中間体化合物（ＩＩ）は、化学的調製技術で知られた一
連の反応により、市販の原料から調製される。

ついで、化合物（ＩＩ）の一級ヒドロキシルが、有機溶
媒からなる反応媒体中で酸化剤による処理によりアルポ
キシル基に選択的に酸化される。

有機溶媒はアセトンであることが好ましく、その中に化
合物（ｎ）が４０〜６０ｇ／ｆｆｉの量で熔解される。

好ましい酸化剤は、３〜４ＭのＨ．ＳＯ，中のＣｒ０３
である。

使用されるＣｒＯ１の量は、（ＩＩ）１ｇに対し０．８
〜１．２ｇであり、使用されるＦｌ２Ｓｏ．の量はＣｒ
ｕｘ　１ｇに対し２．５〜３戚である。使用し得るその
他の酸化剤は、過マンガン酸カリウム及び硝酸である。

酸化剤は、攪拌下にＯ′Ｃで化合物（ＩＩ）と混合され
る。

第一反応段階は、５〜１５分続き、０゜Ｃに冷却しなが
ら、攪拌下に行なわれ、第二反応段階は、５０〜１００
分続き、冷却を中止し攪拌を続けることにより行なわれ
る。

生成物は、通常の分離、精製技術により純粋な状態で単
離される。

式（Ｉ［Ｉ）で表わされるカルボン酸が、得られる。

得られたカルボン酸またはそれから誘導されるエステル
から、一般式（Ｈの化合物が調製される。

（式中、Ｘは０またはＮＨを表わし、Ｘが０を表わす場
合にはＲはコリンから誘導される基であり、一方、Ｘが
ＮＨを表わす場合には、Ｒはアミノ酸またはペプチドか
ら誘導される基である）Ｘが０を表わす化合物（Ｉ）を
調製するため、カルボン酸（ＩＩＩ）が、縮合剤の存在
下で、存機溶媒中でコリンで処理される。

好ましくは、上記の有機溶媒はＤＭＦであり、上記の縮
合剤はＮ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）であり、反応は攪拌下で周囲温度で１５〜２０時間
行なわれる。

反応に使用される、カルボキシル誘導体対コリンのモル
比は、１．０〜５．０である。

得られる生成物（Ｉ）は、通常の分離、精製方法により
反応混合物から単離され、精製される。

ＸがＮＨを表わす化合物（Ｉ）を調製するため、カルボ
ン酸（Ｉ［Ｉ）は、縮合剤の存在下で、水性環境下でア
ミノ酸またはベブチドで処理される。

反応は、Ｎ一エチルーＮ−ジメチルアミノプロビルカル
ボジイミドの存在下で、水中またはｐＨ４〜５の緩衝溶
液中で、攪拌下に１５〜３５゜Ｃの温度で２〜２４時間
行なわれることが好ましい。

反応に使用される、カルポキシル誘導体対アミノ酸また
はベプチドのモル比は１．０〜３．０である。

得られる生成物（Ｉ）は、通常の分離、精製法により反
応混合物から単離され、精製される。

本発明に従って化合物（Ｉ）を得るのに使用し得るアミ
ノ酸及びペプチドは、グリシン、、グルタミン酸、Ｍｅ
−Ｄ−アスパルテート、Ｌ−ビロダルタミルーし−ヒス
チジルーし−プロリン、γアミノーβ−ヒドロキシ酪酸
、ヒドロキシトリプトファン、ＭＳＨ／ＡＣＴＨ，ＡＣ
ＴＨ、１−デサミノ−８−Ｄ−アルギニンーバンプレシ
ン、Ｓアデノシルメチオニンを含む。

本発明の化合物の調製の以下の実施例は、非限定的な説
明のためのみに、示される。

実施例１ １−０−　（６−０−コリン）一β−Ｄ−ドデシルグリ
コビラノシデュロニックエステル（ＡＣＧコリン）の副
製 （ａ）　１−０−β−Ｄ−ドデシルグリコピラノシドの
調製 トリクロロアセチルニトリル５０ｍ（４１５ミリモル）
を、無水ＣＬ（／２２５　０　０ｄ中に２．３，４．６
テトラー０−ペンジルグルコース５　０　ｇ　（９２．
５ミリモル）を含む溶液に、攪拌下で２５゜Ｃで添加す
る。ついで、ＮａＨ　４、Ｏｇ（１６８ミリモル）を徐
々に添加する。反応を２５℃で６時間行ない、ついで溶
液を減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過する。

軽質油が得られ、これは直ちに結晶化する。収率９０％ 生成物を無水ｔ４ｃＩ！．ｚ　２　０　０ｍ及びドデカ
ノール１０雌（６４ミリモル）に溶解し、溶液を−２０
゜Ｃに冷却する。

ＥｔｚＯ中のＢＦ．の０．４Ｍ溶液を添加し、周囲温度
で１時間後に反応混合物をＮａＨＣＯ＋で処理し、水洗
し、無水ＮａｚＳＯａで乾燥する。

油状生成物を得、これをシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて１−０−ドデシル２，３，４．６
−テトラー０−ベンジルーβ−Ｄ−グリコビラノシド４
８ｇを得、これを、１０重量％のＰｄを含むＰ　ｄ−Ｃ
触媒でＨ２雰囲気中で脱ベンジル化する。

ついで、濾液を蒸発し、ＥｔＯＡｃ　：　ＭｅＯＨ　（
６　：　１　）ｌ６ 中でシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、式（ＩＶ
）の化学的及び立体的に純粋な１−０−βＤ−ドデシル
グルコビラノシドを定量的収率で得た。

’ＨＮＭＲ分析によれば、（ＩＶ）のアノマー配置は専
らβ型であることがわかった。

（ｂ）一級ヒドロキシルの選択的酸化 ３．５Ｍの硫酸２、７ｄ中のＣｒＯ．３／ｇの溶液を、
アセトン中の化合物（ＩＶ）の溶液（Ｉｇ／２０ｍ！）
の溶液に、攪拌下でＯ゜Ｃで添加する。

１０分後に冷却を停止し、混合物を更に６０分間攪拌し
、ついで砕いた氷の上で焼結ガラスフィルターにより濾
過する。

固体をアセトンで洗浄し、濾液及び洗浄液からなる混合
物を濃縮し、水相をクロロホルムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
ａで乾燥し、蒸発乾燥し、メタノールを添加し、溶液を
アンバーライト（＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４　０
　２（　ＯＨ−　）のカラムに供給し、メタノールで溶
出して未反応物質及び酸化副生物を除く。

メタノール／酢酸／水（４５：４５：１０）による溶出
により、カルボン酸誘導体を得、蒸発乾燥する。

それは、式（Ｖ）に相当する。

（Ｃ）コリンによる生成物（Ｖ）のエステル化（Ｖ）５
ｇを、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミド（ＤＣ
Ｃ）２．９ｇの存在下で、ＤＭＦ２０ｍ２中のコリン２
ｇで、周囲温度で攪拌下に１６時間処理する。

混合物を水で希釈し、遠心分離してジシクロへキシル尿
素を除去する。

ｌ７ ついで、混合物を蒸発乾燥し、溶離剤として酢酸エチル
を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。

溶媒を蒸発し、−生成物を酢酸エチルで３回再結晶する
。

式（Ｖｌ）の生成物ＡＧＣ−コリン５．　１　３　ｇを
得る。

分析： 計算値：　Ｃ　＝゛５９．９３％、Ｈ＝　１０．１７％
、Ｎ一３．１１％ 実測値：　Ｃ＝　５９．８１％、Ｈ＝　１０．０１％、
Ｎ一３，１０％ 実施例２ ■，２−ジー０−オクタデカノイル−３一〇（４−０−
（α一Ｄ−グＪレコピラノシノレ）　ＧＡＢＯＢ（１−
４）グルコロニルＧＡＢＯＢ　）　−　Ｌ−グリセロー
ルの調製 （ａＨ，２−ジー０−オクタデカノイル−３−０（４−
０−（α一Ｄ−グルコピラノシル）β一Ｄグルコピラノ
シル＞Ｌ−グリセロールの調製１．２−０−イソプロビ
リデンーＬ−グリセロール９．７ｇをアリルエーテルに
変換し、その１３．７ｇを還流下でメタノール１９０ｍ
ｌ及びＩ　Ｎ　Ｈ２５０４１０ｍＱで１５分間処理して
３−０−アリルーＬグリセロール（８．８ｇ）への完全
変換を得、これをテトラヒド口フラン中で還流下で塩化
ベンジル２０ｍ１及びＮａＨ５ｇで６時間処理する。

生成物を単離し、ＤＭＳＯ中で６０゜ＣでカリウムーＬ
−ブトキシドで処理する。新しい生成物を単離し、Ｈｇ
Ｃ　Ｉ！．Ｚ及びＨｇＯで処理し、混合物をアルミナで
クロマトグラフィーにかけて、１．２−ジ０−ベンジル
ーし−グリセロール１３．４　ｇを得、これはトリチル
エーテルとして特性決定される。

（融点８４゜Ｃ、［α］。＝　＋　８．　０、Ｃ　＝　
１　（ＣＨＣｊ２　３中））。

１，２−ジ−０−ベンジルーＬ−グリセロールを、Ｈｇ
　（ＣＮ）　ｚの存在下で無水ベンゼン一二トロメタン
（１：１）混合物１　０　０　ｍｌ中でヘプタアセチル
マルトースブロミドで処理する。

混合物を水洗し、ついでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水
洗し、Ｎａ．ＳＯ４で乾燥する。

粗生成物を、溶離剤としてジェチルエーテル酢酸エチル
（ｌｏｌｌ）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する。

メタノール１００ｄを生成物に添加し、混合物を１０重
量％のＰｄを含むＰｄ／Ｃ触媒を用いてＨ２で処理し、
ついで濾過して３−０−　（４−０（α−Ｄ−グルコピ
ラノシル）一β一Ｄ−グルコピラノシル〕Ｌ−グリセロ
ール１０ｇを得る。

無水ビリジン１００ｍｆｆｉ及びオクタデカノイルクロ
リド２５ＩＲ１中のこの生成物の溶液を２０゜Ｃで１６
時間保ち、得られた生成物を溶離剤として１：１のトル
エン：エーテル混合物を用いてシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより単離して、式（■）の１．２−
ジー０−オククデカノイル−３０−　（４−０−（α−
Ｄ−グルコピラノシル）β−Ｄ−グルコピラノシル）−
Ｌ−グリセロール１２ｇを得る。

（ｂ）一級ヒドロキシルの選択的酸化 化合物（■）（１５ｇ）を酸化して相当するカルボキシ
ル誘導体を得る。実施例１の工程（ｂ）に記載した方法
を用いて、アセトン中のＣｒｙｓ　　ＨｚＳＯｍでＯ″
Ｃで酸化を行なう。

式（■）に相当する１．２−ジーＯ−オクタデカノイル
−３−０−　（４−０−　（α−Ｄ−グルコビラノウロ
ニル）β−Ｄ−グルコピラノウロニル〕Ｌ−グリセロー
ル１１．３ｇを得る。

混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発により除去し、
生成物を５：１のＣＨＣ　ｊ２　ｚ　　：　ＭｅＯＨで
３回結晶化する。

式（ＩＸ）に相当する生成物Ａ　Ｇ　Ｃ　−ＧＡＢＯＢ
　９．　５ｇを得る。

（ｃ）　ｒ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸（ＧＡＢＯＢ
）のメチルエステルによる化合物（■）のアミド化化合
物（■）を、Ｎ一エチルーＮ−ジメチルアミノプロピル
力ルポジイミド２．　３　６　ｇの存在下で水性環境中
でｐ　Ｈ　４．　５でＯ″Ｃの温度でＧＡＢＯＢメチル
エステル１．　８　３ｇで２時間処理し、ついで周囲温
度で１６時間処理する。

混合物を遠心分離し、クロロ−ホルムで抽出し、無水Ｎ
ａｚＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発することによ
り生成物を回収する。

エステル結合を、ベンゼン中の１８−クラウン６エーテ
ルの存在下で周囲温度で過酸化カリウムで２４時間処理
して除く。

分析； 計算値：　Ｃ＝　５９．９８％、Ｈ＝９．２１％、Ｎ＝
２．３６％ 実測値：　Ｃ＝　５９．６１％、Ｈ＝９．１５％、Ｎ＝
２．２５％ 実施例３ 実施例２の化合物（■）（３０ｇ）をＤＭＦ１００蔵に
溶解し、Ｎ，Ｎ’　一力ルボニルジイミダゾール５ｇを
溶液に周囲温度で少量ずつ添加する。エファヘセンス（
ｅｆｆａｖｅｓｃｅｎｃｅ）が停止した時、反応混合物
を６０゜Ｃに加熱し、この温度に２時間保つ。

過剰のＧＡＢＯＢメチルエステルを溶液に３回添加し、
混合物を７０゜Ｃで１６時間保つ。

反応生成物を氷と水の混合物中に注ぎ、その後ＣＩＩＣ
ｌ，ｌで抽出し、シリカゲル（溶離剤ＥｔＯＡｃＥｔ２
０３　：　１）で精製し、収率６１％で生成物（ＩＸ）
を得る。

東理学跋験 神経系分野に於ける本発明の化合物の治療活性を評価す
るため、異なる動物モデルに関する多数の試験を行なっ
た。操作方法及び得られた結果を以下に示し、それに付
随する表に示す。

この試Ｍは、ヒルシュ（Ｈｉｒｓｃｈ）及びウルトマン
（Ｗｕｒｔｍａｎ）に記載された方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ
、２０２巻、２２３〜２２５頁、１９７８年）により行
なった。

コリン及び化合物（Ｖｌ）を、体重１５０〜２５０ｇの
スプラギュー・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラントに腹腔内投与し、ｃｈ及びＡＣｈ含量を、ジ
ョーペ（Ｊｏｐｅ）　（Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．　１２２０巻、３２２〜３２６頁、１９
８２年）に記載されたようにして、ラットの大脳皮質中
で所定の間隔で測定した。

試験を８０匹の雄ラットで行なった。ラットを殺して大
脳皮質中の初期のｃｈ及びＡＣ　ｈ？！Ａ度を直ちに測
定した。

残りの７０匹のラットを二つの群に分け、その一つの群
にｃｈを１００■／ｋｇの投薬量で腹腔内投与し、その
他の群に化合物（ＶＴ）をｃｈと同じ方法により同じ投
薬量で投与した。

夫々の群の５匹のラットを、投与後３０分，６０分，２
時間，４時間．８時間，１２時間及び２４時間で殺し、
それらの大脳皮質を切開し、皮質のＡＣｈ及びｃｈ含量
を測定した。

結果を表１に示し、これから、ｃｈを投与することは、
いずれの場合にもＡＣｈ含量の統計上有意な変化をもた
らさないが、一方ｃｈ含量は投与後１時間及び２時間で
約４０％増加することがわかる。

対照的に、化合物（Ｖｌ）を投与することは、ＡＣｈの
著しい増加をもたらし、これは投与後１時間から１２時
間にわたる期間中に２０〜４０％増加し、２４時間後に
は含量の変化がない。加えて、化合物（Ｖｌ）の投与は
、長い時間にわたって、相当なｃｈ増加をもたらし、投
与後２４時間でさえも認められる。

これらの結果は、ｃｈと化合物（Ｖｌ）との代謝挙動の
間にかなりの差を示す。特に、ｃｈは皮質のｃｈの一時
的な増加のみを誘導する作用があり、一方化合物（ＶＩ
）はｃｈ含量を増加し、且つ長期にわたるＡＣｈの増加
を誘導するのに一層有効である。

この試験は、２５〜２７ケ月のＦ−３４４ラットに関し
て行ない、これらを受動的回避試験にがけた。それらの
保持の期間を、Ｃｈ　（１００■／ｋｇ）による処理、
ビラセタム（ｐｙｒａｃｅｔａｍ）　、即ち受動的回避
に影響するノオトロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）薬剤
（１００■／　ｋｇ　）による処理、及びコリン１００
ｍｇ／ｋｇと等しい投薬量の化合物（ＶＴ）による処理
の１週間後に評価した。生理溶液を対照群に投与した。

全ての処理は、試験の１週間前に１日に一度に行なった
。

表２に示されるように、ｃｈ及びビラセタムは保持時間
を統計上有意な程度に増大するが、化合物（Ｖｒ）は２
倍より大きい保持時間が得られることを可能にする。

これらの結果は、化合物（Ｖｌ）が発育の進んだ年令の
動物の記憶作用を改善するのに高い活性をもつことを示
す。

ポイント１及び２に記載された特徴のために、化合物（
Ｖｌ）は、アルツハイマー病に、その最も重要な治療用
途がある。

３．　　　　　によ　　　　れる 体重２２０〜２７０ｇのスブラギューダウレイラットに
ついて、種々の投薬量のアボモルヒネ（ドーパミン拮抗
物質）で注射し、その後ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅ
ｒｉｄｏｌ）　　（　２■／ｋｇ腹腔内投与）＋（生理
溶液または毎日ＧＡＢＯＢ　４　０　０■／ｋｇに相当
する投薬量の化合物（■））による１０日間の処理後に
、常同症を評価した。

組合せ処理の投与３日後に、アボモルヒネにより生じた
常同症を、生理溶液のみで処理された一群のラットと比
較して、ハロベリドール士生理溶液及び八ロベリドール
＋化合物（ＩＸ）で処理された二つの群のラットについ
て調べた。

表３から、ハロペリドール士生理溶液で慢性処理を受け
たラットでアポモルヒネの三つの増加する投薬量（０．
１２５，　　０．　２　５及び０．　５　ｍｇ／　ｋｇ
ｓ．ｃ．）では、未処理ラットの約２倍である常同症の
増大があることがわかる。

化合物（ＩＸ）による処理は、特に一層多いアポモルヒ
ネ投薬量で常同症の発生を防止する。

これらの結果は、化合物（ＴＸ）が強いＧＡＢＡ拮抗物
質活性を有し、その結果その使用が受容体超感受性の種
々の臨床症状に期待し得ることを示す。

化合物（ＩＸ）は、脳退化症候群により決定される腫瘍
症状及び痙直症状に殆ど指示される。

本発明のその他の化合物を、それらの活性を測定するた
めに、薬理試験にかけた。

得られた結果から、下記の指示が個々の化合物に関して
わかった。

Ｒがグリシン誘導体である化合物（■）：これは、脳の
退化性疾患に於ける常同性症状またはバーキンソン（ｐ
ａｒｌ（ｉｎｓｏｎ）のような症候群に於いてニューロ
ン過分極を減少するのに特に指示される。実験データは
、ストリキニーネにより誘導される筋肉常同症に対して
効能のある拮抗薬活性を示す。

Ｒがグルタミン酸である化合物（■）：これは、種々゛
の症状に於いてニューロン感受性を刺激するのに有用で
ある。

ＲがＭｅ−Ｄ−アスパルテート誘導体である化合物（Ｉ
）： これは、退化性疾患に於ける筋肉緊張低下のケースに特
に指示され、また脳虚血により誘導される無反射症状に
使用し得る。この化合物は、αアミノーアジベート、２
−アミノー５−ホスホバレレートを注射することにより
誘導された筋肉緊張低下のラットに関して評価された。

Ｒが１，−ピログルタミルーＬ−ヒスチジルーＬコリン
誘導体である化合物（Ｉ）： これは、運動ニューロン症候群の処置に有効な薬剤であ
る。これらの症候群にかかった患者は、しばしば脳退化
と関連した常同症に苦しむ。ニトロフラントイン（ｎｉ
ｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）により中毒させられた、げ
っ歯頻の筋肉状態の研究は、この化合物が効能のある長
期持続性の抗常同性活性を有することを示した。

Ｒがヒドロキシトリプトファン誘導体である化合物（Ｉ
）： この化合物は、片頭痛及びめまいに対して効能のある中
枢活性を呈し、老人の自立神経系の機能不全を治療する
のに特に有用であり得る。

抗めまい活性は、種々の挙動試験により、げっ歯類で実
験された。

ＲがＭＳＨ／ＡＣＴＨ誘導体（４：１０の比の二成分を
含む）である化合物（Ｉ）： この化合物は、注意及び記憶に対して効能のある活性を
呈する。挙動試験に於いて、それは、マウス及びラント
の注意の著しい長期の増加を生じた。

ＲがＡＣＴＨ誘導体である化合物（Ｉ）：げっ歯類に関
して行なわれた試験は、この化合物が記憶を強く高める
ことを示した。

Ｒが１−デサミノ−８−Ｄ−アルギニンーパソプレシン
誘導体である化合物（Ｉ）： マウスに関して行なわれた試験は、記憶性態の著しい持
続を示した。

ＲがＳ−アデノシルメチオニン誘導体である化合物（１
） 挙動試験は、この化合物が基本条件及びレセルピンによ
り誘導されるうつ病の場合の両方で、Ｓアデノシルーメ
チオニンより長く持続する抗うつ活性を呈することを示
した。

以上の説明から、本発明の式（１）の化合物は、種々の
神経系症候群、特に脳の退化性疾患及び精神活性薬剤に
よる治療を必要とする臨床症候群に有効な一連の製品を
構成することが、結論し得る。

上記の化合物は、非経口投与用の組成物の形態で製剤化
し得る。

手続ネ甫正書く方式） 平成　２年　３月　６日 特許庁長官　　　吉　　田　　　文　　毅　　　殿１．
事件の表示 特願平２−１８１２２号 ２．発明の名称 神経科用の合成の両親媒性複合糖質 ３．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　ファルムヒスパニア　エス　エイ４．代理人 住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森
ビル５．補正の対象 明細書（浄書） ６．補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、糖環はグルコース、ガラクトースまたはマンノ
   ースの如き単糖類を表わし、ＸはＯまたはＮＨを表わし
   、ＸがＯを表わす場合にはＲはコリンから誘導される基
   であり、一方、ＸがＮＨを表わす場合には、Ｒはアミノ
   酸またはペプチドから誘導される基であり、Ｒ′は飽和
   もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿８
   脂肪族鎖、または▲数式、化学式、表等があります▼基
   もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基 （式中、ｍは７〜１７であり、ｎは１〜５の全数である
   ）を表わす） で表わされることを特徴とする、化学的及び立体的に純
   粋な合成の両親媒性複合糖質。 ２、Ｒがグリシンから誘導される基であることを特徴と
   する、請求項１記載の複合糖質。 ３、Ｒがグルタミン酸から誘導される基であることを特
   徴とする、請求項１記載の複合糖質。 ４、ＲがＭｅ−Ｄ−アスパルテートから誘導される基で
   あることを特徴とする、請求項１記載の複合糖質。 ５、ＲがＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
   ロリンから誘導される基であることを特徴とする、請求
   項１記載の複合糖質。 ６、Ｒがγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸 （ＧＡＢＯＢ）から誘導される基であることを特徴とす
   る、請求項１記載の複合糖質。 ７、Ｒがヒドロキシトリプトファンから誘導される基で
   あることを特徴とする、請求項１記載の複合糖質。 ８、ＲがＭＳＨ／ＡＣＴＨから誘導される基であること
   を特徴とする、請求項１記載の複合糖質。 ９、ＲがＡＣＴＨから誘導される基であることを特徴と
   する請求項１記載の複合糖質。 １０、Ｒが１−デサミノ−８−Ｄ−アルギニン−パンプ
   レシンから誘導される基であることを特徴とする、請求
   項１記載の複合糖質。 １１、ＲがＳ−アデノシルメチオニンから誘導される基
   であることを特徴とする、請求項１記載の複合糖質。 １２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、糖環はグルコース、ガラクトースまたはマンノ
   ースの如き単糖類を表わし、ＸはＯまたはＮＨを表わし
   、ＸがＯを表わす場合にはＲはコリンから誘導される基
   であり、一方、ＸがＮＨを表わす場合には、Ｒはアミノ
   酸またはペプチドから誘導される基であり、Ｒ′は飽和
   もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿８
   脂肪族鎖、または▲数式、化学式、表等があります▼基
   もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基 （式中、ｍは７〜１７であり、ｎは１〜５の全数である
   ）を表わす） で表わされる化学的及び立体的に純粋な合成の両親媒性
   複合糖質の調製方法であって、 （ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる化合物を、有機溶媒中で酸化剤で処理して
   相当するカルボン酸を得、（ｂ）段階（ａ）で得たカル
   ボン酸または活性エステル型のその誘導体を、縮合剤の
   存在下で有機溶媒中でコリンまたはアミノ酸またはペプ
   チドと反応させることを特徴とする、前記の複合糖質の
   調製方法。 １３、段階（ａ）に使用される有機溶媒がアセトンであ
   り、その中に化合物（II）が４０〜６０ｇ／ｌの量で溶
   解されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。 １４、上記の酸化剤が３〜４ＭのＨ＿２ＳＯ＿４中のＣ
   ｒＯ＿３であることを特徴とする、請求項１２記載の方
   法。 １５、使用されるＣｒＯ＿３の量が（II）１ｇに対し０
   ．８〜１．２ｇであることを特徴とする、請求項１２記
   載の方法。 １６、段階（ａ）の反応が、まず０℃に５〜１５分間冷
   却し、ついで冷却を５０〜１００分間停止して、攪拌下
   で行なわれることを特徴とする、請求項１２記載の方法
   。 １７、段階（ｂ）の実施に際し、段階（ａ）から得られ
   たカルボン酸が、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
   ミド（ＤＣＣ）の存在下でＤＭＦ中で周囲温度で攪拌下
   に１５〜２０時間コリンで処理され、前記のカルボン酸
   対コリンのモル比が１．０〜５．０であることを特徴と
   する、請求項１２記載の方法。 １８、段階（ｂ）の実施に際し、段階（ａ）で得られた
   カルボン酸が、Ｎ−エチル−Ｎ−ジメチルアミノプロピ
   ルカルボジイミドの存在下で水性環境下でｐＨ４〜５で
   １５〜３５℃の温度で２〜２４時間アミノ酸またはペプ
   チドで処理され、カルボン酸対アミノ酸またはペプチド
   の比が１．０〜３．０であることを特徴とする、請求項
   １２記載の方法。 １９、神経系疾患の治療用の製薬組成物の調製のための
   請求項１〜１１記載の式（ I ）の両親媒性複合糖質誘
   導体の使用。