EP0572644A1 - DERIVES DE LA 9-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE LA 9-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

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EP0572644A1
EP0572644A1 EP93902329A EP93902329A EP0572644A1 EP 0572644 A1 EP0572644 A1 EP 0572644A1 EP 93902329 A EP93902329 A EP 93902329A EP 93902329 A EP93902329 A EP 93902329A EP 0572644 A1 EP0572644 A1 EP 0572644A1
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EP
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adenine
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xylofurannosyl
acetyl
cytosine
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EP93902329A
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Inventor
Jean-Louis Imbach
Gilles Résidence Barque-des-Arceaux GOSSELIN
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • R 2 represents a hydrogen atom, a (C 2-4 ) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 2-4 ) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
  • R 1 , R 2 and R 3 represent an NO 2 group are prepared from the corresponding compounds in which R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom by reaction with nitric acid in the presence acetic anhydride and urea.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • the percentage of protection of infected cells by treatment with the compounds is calculated by applying the formula proposed by Pauwels et al.
  • the compounds of the invention can therefore be used for their antiproliferative and herpetic activity and in the topical treatment of skin infections with HSV1 and HSV2.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro, B représente un radical de formule (a) ou (b) dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-4)alcanoyle. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE LA 9-(β-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE
ET DE LA 1-(β-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE,
LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de la 9-(β-D- xylofurannosyl)adenine et de la 1-(β-D-xylofurannosyl)cytosine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
B représente un radical de formule
ou
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-4)alcanoyle.
Les composés dans lesquels
- R1 = acétyle, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = acétyle, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine ou
cytosine,
- R1 = R2 = R3 = H et B = adénine ou cytosine
ne font toutefois pas partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupe (C2-4) alcanoyle est le groupe acétyle et le groupe aroyle est le groupe benzoyle. Les composés des exemples sont préparés selon les schémas donnés en annexe.
Les composés pour lesquels R1, R2 et R3 représentent un groupe NO2 sont préparés à partir des composés correspondants dans lesquels R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène par réaction avec de l'acide nitrique en présence d'anhydride acétique et d'urée.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.
Les microanalyses élémentaires et les spectres U.V., RMN et de masse confirment les structures des produits obtenus.
Exemple 1 (composé n° 1).
9-(2,5-di-acétyl-β-D-xylofurannosyl)adénine. a) 9-(5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D-xylofurannosyl)adénine. A une suspension de 3,2 g (11,97 mmoles) de 9-(β-D-xylofuran- nosyl)adénine dans 24 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,3 g (15,26 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. Le mélange reactionnel est agité à l'abri de l'humidité durant 14 heures, puis dilué avec 200 ml de chloroforme. La solution résultante est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau (deux fois 100 ml pour chaque lavage).
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec et coévaporée avec du toluène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 3 g de 9-(5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D- xylofurannosyl)adénine pur. F = 201-202°C (cristallisé dans le méthanol). b) 9-(2,3-di-0-acétyl-5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D-xylofu- rannosyl)adénine.
A une solution de 2,9 g (7,6 mmoles) de 9-(5-0-tert-butyl- diméthylsilyl-β-D-xylofurannosyl-)adénine dans 38 ml de pyridine anhydre, on ajoute, à 0°C, 1,58 ml (16,76 mmoles) d'anhydride acétique.
Le mélange reactionnel est agité à température ambiante durant 40 heures, puis dilué avec 200 ml de chloroforme. La solution résultante est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau (deux fois 100 ml pour chaque lavage).
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec et coévaporée avec du toluène. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice. On obtient 1,8 g de composé pur. F = 133-134°C (cristallisé dans un mélange chloroforme - éther isopropylique). c) 9-(2,5-di-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)adénine.
A une solution de 1,7 g (3,65 mmoles) de 9-(2,3-di-O-acétyl- 5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D-xylofurannosyl)adénine dans 44 ml de tetrahydrofuranne, on ajoute 0,31 ml (5,4 mmoles) d'acide acétique et 11,2 ml d'une solution 1N de fluorure de tetrabutylammonium dans le tetrahydrofuranne. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange reactionnel est évaporé sous pression réduite, puis coévaporé avec du toluène. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice. On obtient 1,1 g de composé pur. F = 117-119°C (cristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Exemple 2 (composé n° 6).
9-(3-O-nitro-β-D-xylofurannosyl)adénine. A 6 ml (143 mmoles) d'acide nitrique fumant refroidi à -30°C, on ajoute, par portion et sous forte agitation 218 mg (3,63 mmoles) d'urée. On laisse la température progressivement remonter jusqu'à 10°C afin d'éliminer l'acide nitreux, puis on refroidit à nouveau à -30°C. On ajoute alors goutte à goutte 0,55 ml (5,82 mmoles) d'anhydride acétique puis, par portions, 0,5 g (1,42 mmole) de 9-(2,5-di-O-acétyl-β-D-xylo- furannosyl)adénine. On laisse la température progressivement remonter jusqu'à 20°C et l'agitation est poursuivie pendant 40 minutes. Le mélange reactionnel est refroidi à -20°C, puis versé goutte à goutte et sous agitation sur 200 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium, mélangée à de la glace (pH = 6,7). On vérifie que le pH est supérieur ou égal à 1 et on ajoute rapidement une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, jusqu'à ce que le pH soit égal à 6,5.
La phase aqueuse est extraite avec du chloroforme et les phases organiques, rassemblées, sont lavées trois fois avec de l'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu est dissout sous agitation dans 45 ml de méthanol ammoniacal (préalablement saturé à -10°C et hermétiquement fermé), et l'agitation est poursuivie pendant 6 heures, à température ambiante. Le mélange reactionnel est évaporé à sec et coevapore trois fois avec de l'éthanol absolu. On obtient directement 0,27 g de 9-(3-0-nitro-β-D-xylofurannosyl)adénine pur par cristallisation dans l'éthanol. F = 220-223°C. Exemple 3 (composé n° 18).
N4-acétyl-1-(2,3,5-tri-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine.
A une suspension de 0,5 g (2,06 mmoles) de 1-(β-D-xylofurannosyl)cytosine dans 6,5 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 0°C et sous agitation, 1,2 ml (12,7 mmoles) d'anhydride acétique. Le mélange reactionnel est agité durant 1 heure à 0°C, puis durant 48 heures à température ambiante. 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme sont ensuite ajoutés. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec et coévaporée avec du dioxanne. Le résidu est dissout dans du dioxanne et lyophilisé pour donner 0,64 g de N4-acétyl-1-(2,3,5-tri-O-acétyl-β-D- xylofurannosyl)cytosine pur. F = 94-97°C. Exemple 4 (composés n° 10 et n° 11).
1-(3,5-di-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine
et 1-(5-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine.
A une solution de 1,3 g (3,16 mmoles) de N4-acétyl-1-(2,3,5- tri-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine (composé n° 18) dans 100 ml de pyridine, on ajoute 0,65 ml (13,1 mmoles) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange reactionnel est agité durant 1 heure à température ambiante et 0,65 ml (13,1 mmoles) d'hydrate d'hydrazine est à nouveau ajouté. On poursuit l'agitation durant 5 heures et ajoute 20 ml d'acétone. Après 2 heures d'agitation, le mélange est évaporé à sec, et coevapore trois fois avec du toluène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et donne, par ordre d'élution, 0,50 g de composé n° 10 et 0,30 g de composé n° 11 n° 10 : F = 144-146°C (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) nº 11 : F = 103-106°C (lyophilisé dans l'eau).
Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Tableau (suite)
A = adénine
C = cytosine
Ac = acétyle = CH3CO
Bz = benzoyle = C6H5CO
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
1) Etude de l'activité anti VIH 1.
La multiplication du VIH 1 (souche HTLV III B) dans les cellules MT4 (cellules T4 transformées par HTLV-1) est suivie par l'effet cytopathogène induit par le virus. Les cellules sont infectées avec une dose de VIH 1 produisant après 4 jours une diminution de 90 % du nombre de cellules vivantes. Les composés testés sont ajoutés, après l'adsorption du virus, dans le milieu de culture à différentes concentrations.
La viabilité des cellules est mesurée par une réaction colorimétrique basée sur leur capacité à réduire le 3-(4,5 diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényl-tétrazolium bromide en formazan, propriété due aux deshydrogenases mitochondriales. La quantité de formazan produite (D.O. à 540 nm) est proportionnelle au nombre de cellules vivantes.
Le pourcentage de protection des cellules infectées par le traitement avec les composés est calculé en appliquant la formule proposée par Pauwels et col.
D.O. 540 des cellules infectées traitées - D.O. 540 des cellules infectées
D.O. 540 des cellules non infectées - D.O. 540 des cellules infectées
Par cette méthode, on met en évidence que les concentrations limites donnant un effet anti VIH 1 vont de 10-3M à 10-5M.
2) Etude des activités anti HSV1, anti HSV2 et antivaccine. Sur des cellules de singe lignée Vero, on teste l'activité antivirale des composés de l'invention, en mesurant l'inhibition de l'effet cytopathogène induit par 100 TICD 50
(quantité de virus capable de nécroser 50 % des cellules). Les virus utilisés sont l'herpès simplex type 1 (HSV1), souche F, l'herpès simplex type 2 (HSV2), souche G, et le virus de la vaccine, souche Copenhague.
Les essais sont effectués en microplaques de 96 godets sur des cellules âgées de 48 heures.
Pour tous les virus, on ajoute successivement :
- 100 TCID 50* de virus dans un volume de 0.1 ml
- et 0,1 ml de chaque substance à une concentration de
2 10-3M, de 2 10-4M, de 2 10-5M et de 2 10-6M. La concentration finale des substances est donc de 10-3M, de 10-4M, de 10-5m et de 10-6M. Les dilutions de virus et des substances sont effectuées dans du milieu Dulbecco contenant 2 % de sérum de veau foetal ( SVF ) .
Chaque concentration de substance est testée en quadruple. Les microplaques sont centrifugées à 3000 g pendant 45 minutes à température ambiante.
Après avoir éliminé le virus, on rajoute 0,2 ml de milieu de culture (MBE + 10 % de SVF) contenant les substances à tester à des concentrations de 10-3M, de 10-4M, de 10-5M et de
10-6M.
Les microplaques sont incubées à 37°C dans une atmosphère contenant 5 % de CO2.
L'effet antiviral des substances est mesuré en comparant 1 ' effet cytopathogène observé dans les cupules contenant les produits à celui observé dans les cupules témoin virus.
L'effet antiviral est obtenu pour des concentrations allant de 10-4M à 10-5M. Dans un deuxième temps, les produits ayant montré une activité antivirale sont repris selon le même protocole, mais en utilisant des dilutions finales de
10- 4 , 5.10-5, 2,5.10-5, 1.105, 5.10-6, 2,5.10-6 et 10-6.
Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs vis-à-vis des virus HIV1, HSV1, HSV2 et vaccine. Ils ont également été testés à titre d'exemple sur les virus suivants : cytomégalovirus humain (CMV) souche AD 169, virus Sindbis, virus coxsackie B3
(CoxB3), poliovirus type I (Polio I), souche Mahoney, virus respiratoire syncytial (RSV), souche A2, paramyxovirus type III (Para III). Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour leur activité antiproliferative et herpétique et dans le traitement topique d'infections cutanées à HSV1 et HSV2.
A = Adénine
R = C1-C4 alkyle ou aryle TBDMS = tertiofautylméthylsilyle
NH2-NH2,H2O
----------------------------→ puis séparation par chromatographie
C = cytosine
R = C1-C4 alkyle

Claims

Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
B représente un radical de formule
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-4)alcanoyle,
à l'exception des composés pour lesquels
- R1 = acétyle, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = acétyle, R2 = R3 = benzoyle et B adénine ou
cytosine,
- R1 = R2 = R3 = H et B = adénine ou cytosine.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que B représente l'adénine.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que B représente la cytosine.
4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R 1 et R3 représentent chacun un groupe acétyle.
5. Composé selon la revendication 2 , caractérisé en ce que R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 est NO2.
6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent chacun un groupe acétyle .
7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
9. Composition pharmaceutique antivirale caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
10. Composition pharmaceutique ayant une activité à l'égard des virus à ADN, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
11. Composition pharmaceutique à activité antiherpétique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
EP93902329A 1991-12-12 1992-12-14 DERIVES DE LA 9-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Withdrawn EP0572644A1 (fr)

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