RU2024546C1 - ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ - Google Patents
ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2024546C1 RU2024546C1 SU4916056A RU2024546C1 RU 2024546 C1 RU2024546 C1 RU 2024546C1 SU 4916056 A SU4916056 A SU 4916056A RU 2024546 C1 RU2024546 C1 RU 2024546C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dibutyl ether
- glutamic acid
- glycopeptide
- activity
- aids
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве средства с анти-СПИД-активностью. Сущность: изпродукт 3-0-[2-0-(N- b -D-глюкопиранозилураноил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-N- b -D-глюкопиранозилураноил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир]-(3 b , 20 b )-11,30-диоксо-30-(N-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-30-норолеан-12-ена БФ C81H131N3O25, выход 64%, Rf = 0,5( CH3Cl : CH3OH : H2O = 45 : 10 : 1). [α] 0 = +30°(с = 0,02, CH3OH ). Реагент I: β -глицирризиновая кислота. Реагент II: дибутиловый эфир L-глутаминовый кислоты. Условия реакции: в среде сухого диоксана в присутствии N-гидроксисукцинимида и N,N′-дициклогексилкарбодиимида при дальнейшем прибавлении сухого триэтиламина и сухого диметилформамида. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно, к гликопептиду β -глицирризиновой кислоты с дибутиловым эфиром L-глутаминовой кислоты: 3-0-[2-0-(N- β-D-глюкопиранозируланоил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-N- β -D-глюкопираноизилураноил-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир]-(3 β, 20 β)-11,30-диоксо-30-(N-L-глутаминовой кислоты дибутиловый эфир)-30-норолеан-12-ена формула (1)
Ylu(ОВи)2, проявляющему анти-СПИД активность.
Ylu(ОВи)2, проявляющему анти-СПИД активность.
Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
В настоящее время в мире интенсивно проводятся исследования по поиску средств лечения СПИДа. Известно уже более 50 препаратов, подавляющих репродукцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitro [1]. Одним из таких препаратов является глицирризиновая кислота (ГК). Японскими исследователями было установлено, что ГК эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ [2-6]. Показано также, что введение ГК в высоких дозах (800-1600 мг/день) больным СПИДом вызывает у них увеличение содержания лимфоцитов и снижение количества вирусного антигена [5]. Механизм антивирусного действия ГК до настоящего времени остается неустановленным. Однако, ГК малоэффективна как ингибитор репликации ВИЧ на хронически инфицированных клетках.
Целью изобретения является поиск новых соединений в ряду производных β -глицирризиновой кислоты, обладающих анти-СПИД-активностью.
Поставленная цель достигается гликопептидом β -глицирризиновой кислоты формула I, проявляющей анти-СПИД-активность.
Фармакологические свойства описываемого соединения были изучены в отделе культивирования и диагностики ретровирусов НПО "Вектор".
Противовирусная активность соединения I изучалась на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4. Раствор гликопептида в ДМСО (25 мг/мл - 50 мг/мл) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 250-500 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0%. В предварительных опытах было установлено, что ДМСО в концентрациях 0,5-2,0% не блокирует репродукцию ВИЧ-1. Об ингибировании репродукции ВИЧ-1 в клетках судили по снижению активности обратной транскриптазы и снижению накопления вирусного антигена (методом иммуноферментного анализа) в культуральной жидкости на 4 сутки культивирования по сравнению с контролем (без добавления препарата).
В качестве препаратов сравнения использовали очищенную β -глицирризиновую кислоту (0,2-0,5%), эффективно ингибирующую репродукцию ВИЧ-1 в клетках in vitro, и один из наиболее эффективных для лечения СПИДа препаратов - азидотимидин (АЗТ), механизм действия которого связан с блокированием вирусной обратной транскриптазы и термированием синтеза вирусной ДНК [7].
Основным недостатком этого препарата является его высокая токсичность [8].
Установлено, что соединение (I) эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток в концентрациях от 0,25 до 0,50 мг/мл (на 99,3-99,5%) (таблица). По уровню выявленной противовирусной активности гликопептид (I) аналогичен АЗТ и β-ГК. Препарат менее токсичен по сравнению с АЗТ, причем снижение концентрации препарата приводит к уменьшению токсического воздействия на культуру клеток (увеличению % живых клеток).
При использовании β -ГК и гликопептида (I) в равных концентрациях (250 мкг/мл) анти-ВИЧ - активность соединения I была более выражена.
ЛД50 гликопептида (I) = 650 (500-845) мг/кг (внутрибрюшинно) и ≈ 7000 мг/кг (внутрижелудочно) мыши. Данное соединение относится к классу малоопасных веществ. Соединение (I) менее токсично, чем азидотимидин, количество живых клеток (%) в случае гликопептида (I) было в 2 раза больше, чем у АЗТ. При введении в желудок препарат (I) также менее токсичен, чем исходная β-ГК, ЛД50 которой составляет ≈ 5000 мг/кг (мыши).
Выход гликопептида (I) 80%. Аналитически чистый продукт получали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюции смесью растворителей хлороформ-метанол = 50 : 1 и 25 : 1 (v/v).
Таким образом, новое матолоксичное производное β -глицирризиновой кислоты гликопептид (I), эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 in vitro (в культуре клеток МТ-4), менее токсичный, чем азидотимидин, аналогичный по анти-СПИД - активности АЗТ и β -ГК.
Сущность изобретения демонстрируется следующими примерами:
П р и м е р 1. Изучение анти-СПИД активности.
П р и м е р 1. Изучение анти-СПИД активности.
Противовирусная активность гликопептида (I) изучена на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4 (in vitro). Растворы препаратов в ДМСО (20 мг/мл - 50 мг/мл) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 250-500 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0% . В предварительных экспериментах было установлено, что ДМСО в концентрациях 0,5-2,0% не блокирует репродукцию ВИЧ-1. Об ингибировании репродукции ВИЧ-1 в клетках судили по снижению активности обратной транскриптазы и снижению накопления вирусного антигена (методом иммуноферментного анализа) в культуральной жидкости на 4 сутки культивирования по сравнению с контролем (без добавления препарата). В качестве препаратов сравнения использовали один из наиболее эффективных для лечения СПИДа препаратов - азидотимидин (АЗТ), механизм действия которого связан с блокированием вирусной обратной транскриптазы и термированием вирусной ДНК, и β -глицирризиновую кислоту, эффективно ингибирующую репродукцию ВИЧ-1 в клетках. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице.
Как видно из данных таблицы, исследованное соединение I эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток в указанных концентрациях (на 98,5-99,5%). По уровню выявленной противовирусной активности производное β -ГК (I) аналогично АЗТ и β -ГК. В разведении 250 мкг/кг гликопептид (I) эффективнее β -ГК в той же концентрации. Соединение (I) менее токсично по сравнению с АЗТ, т.к. количество живых клеток значительно (≈ в 2 раза) выше, чем в случае АЗТ. Снижение концентрации препарата приводит к снижению токсического воздействия на культуру клеток.
П р и м е р 2. Получение гликопептида (I).
К раствору 1,64 г (2 ммоль) очищенной β -глицирризиновой кислоты (92-95% ) в 50 мл сухого диоксана при 0оС прибавляют 1,2 г (10,4 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 1,3 г (6 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают при этой температуре 2,5-3 часа, при комнатной 6-7 час и оставляют смесь на ночь при 4-8оС. Отфильтровывают выпавший осадок дициклогексилмочевины, к фильтрату после охлаждения в бане со льдом прибавляют 2,0 г L-Glu(OBu)2 ˙HCl (6,8 ммоль) и по каплям 1,0 (9,8 ммоль) сухого триэтиламина и 5 мл сухого диметилформамида, выдерживают смесь при комнатной температуре с периодическим перемешиванием 24 часа. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене (200 мл), промывают последовательно 5% HCl, водой, 5% NaHCO3, водой и сушат над MgSO4. Упариванием растворителя в вакууме получают 2,48 г (80%) гликопептида (I), который хроматографировали на колонке из силикагеля L (100/250, ЧССР), элюируя смесью хлороформа-метанола 50 : 1, 25 : 1 и 10 : 1 (v/v). Смесью 50 : 1 и 25 : 1 вымывают 1,59 г (64% ) аналитически чистого продукта (I) в виде аморфного вещества желтоватого цвета. Rf = 0,5 (хлороформ-метанол-вода = 45 : 10 : 1) (силуфол). [α]D 20= +30o (с = 0,02; метанол).
ИК, ν см-1: 1740 (COOBu), 1690 (CONH, амид I); 1650 (C11 = 0); 1530 (CONH, амид II).
УФ, λmax MeOH (lg ε): 249 нм (4,09).
Найдено, %: C 60,19; H 8,24; N 2,73.
C81H131N3O25.
Вычислено, %: C 60,30; H 8,53; N 2,72.
Растворим в ацетоне, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане, спирте, диметилформамиде.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4916056 RU2024546C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4916056 RU2024546C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2024546C1 true RU2024546C1 (ru) | 1994-12-15 |
Family
ID=21563212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4916056 RU2024546C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2024546C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008035998A1 (fr) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu 'sibfarmakon' | Formulation médicinale destinée à inhiber la propagation du virus de l'immunodéficience humaine |
WO2012087181A1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир" | Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний |
RU2623876C2 (ru) * | 2014-11-10 | 2017-06-29 | Александр Владимирович Диковский | Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии |
RU2683641C2 (ru) * | 2017-06-07 | 2019-04-01 | Александр Владимирович Диковский | Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидимии |
-
1991
- 1991-03-04 RU SU4916056 patent/RU2024546C1/ru active
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
AIDS/HIV Experimental treatment directory V.2.N3, 1988. * |
AIDS/HIV Experimental Treatment Directory.1988.V.2.P.31-51. * |
De Clerg E. Trends Pharmacol. Sci.1987.V8.P.339-345. * |
International Conference on AIDS. Stockholm, Sweden 1988. Abstract N3534. * |
Jto M., Nakashima H., Baba M., Pauwels R., de Clerg E., Shigeta S., Yamamoto N., Antiwiral Res.1987.V.7.P.127-137. * |
Jto M., Sato A., Jlirabayashi K., Tanabe F., Shigeta S., Baba M., De clerg E., Nakashima H., Jamamoto N. Antivirar Res. 1988. v 10. P. 289-296. * |
Makashita H., Jamamoto N., Baba M., Shigeta S. * |
Perno C.F. at al J.Exp.Med.1988.v.188 P.1111-1125. * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008035998A1 (fr) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu 'sibfarmakon' | Formulation médicinale destinée à inhiber la propagation du virus de l'immunodéficience humaine |
WO2012087181A1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир" | Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний |
RU2623876C2 (ru) * | 2014-11-10 | 2017-06-29 | Александр Владимирович Диковский | Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии |
RU2683641C2 (ru) * | 2017-06-07 | 2019-04-01 | Александр Владимирович Диковский | Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидимии |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5064849A (en) | Heterocyclic derivatives useful as radiosensitizing agents and antiviral agents | |
Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
US4681933A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
US5073546A (en) | Lipophilic salts of S-adenosyl-L-methionine (SAM) with acylated taurine derivatives | |
EP0243670A1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
AU707474B2 (en) | Diglycosylated 1,2-diols as mimetics of sialyl-lewis X and sialyl-lewis A | |
EP0080818A1 (en) | Erythromycin B derivatives | |
PT895981E (pt) | Compostos de terfenilo e medicamentos contendo os mesmos | |
RU2024546C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
EP0098186A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques à base de xylosides et lyxosides de bases puriqes et pyrimidiques | |
US4048307A (en) | Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives | |
FR2458556A1 (fr) | Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
RU2024544C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИМЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
FR2684997A1 (fr) | Derives de la 9-(beta-d-xylofurannosyl) adenine et de la 1-(beta-d-xylofurannosyl) cytosine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
RU2024542C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С МЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ ГЛИЦИЛ-L-ВАЛИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
RU2024547C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
SU724533A1 (ru) | 1-(5-Фторурацилил-1) - - глюкофурануронова кислота или ее ацилзамещенный лактон,обладающие антибластическим действием | |
RU2024543C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С МЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L -ГИСТИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
KR960015408B1 (ko) | 글루코피라노즈 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP0698032B1 (en) | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein | |
US4271153A (en) | Novel monophosphates | |
RU2024545C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНОУРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
SU961354A1 (ru) | 3-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин,про вл ющий цитостатическую активность |