SU1085505A3 - Способ получени трипептидов - Google Patents

Способ получени трипептидов Download PDF

Info

Publication number
SU1085505A3
SU1085505A3 SU802940703A SU2940703A SU1085505A3 SU 1085505 A3 SU1085505 A3 SU 1085505A3 SU 802940703 A SU802940703 A SU 802940703A SU 2940703 A SU2940703 A SU 2940703A SU 1085505 A3 SU1085505 A3 SU 1085505A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
solution
dissolved
evaporated
general formula
Prior art date
Application number
SU802940703A
Other languages
English (en)
Inventor
Кишфалуди Лайош
Сиртеш Тамаш
Балашпири Лайош
Палоши Ева
Шпорни Ласло
Шаркади Адам
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1085505A3 publication Critical patent/SU1085505A3/ru
Priority to LV930044A priority Critical patent/LV5220A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых трипептидов - биологичсски активных соединений, котоPL .1C могут найти применение в медицине ,
В пептидной химии широко используют способ получени  пептидов путем ступенчатого наращивани  пептидной цепи, начина  с С-концевой аминокислоты с помощью активированных эфиров М -защищенных аминокислот, например, пентафторфенщзовых эфиров l .
Цель изобретени  - получение новых трипептидов, обладающих ценными фа рмакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  трипептидов общей формулы
X-y-W-NHj, (I) где X -L -пироглутамил,D -пироглутамил , L-б-кетопипеколил, 1кетоимидазолидин-4-карбонил L-тиазолидин-4-карбонил} У - L-норвалил,L -лейцил; W - U -пролил , Т -пролил , L -изолейцил , L -гомопролил,L -пипеколил , L-тиазолидин-4-карбонил ,
заключающимс  в том, что амид аминокислоты общей формулы
H-VJ-NH,(Ц)
где W - имеет указанные значени  ацлируют пентафторфениловым эфиром W-трет бутилоксикарбониламинокислот общей формулы
Вос-У-ОР{р, (111 где Вое - трет бутилоксикарбонил} Pfp - пентафторфенил; У - имеет указанные значени , из полученного защищенного дипептида общей формулы:
Boc-y-W- NH, , W где Вое, У и W - имеют указанные знчени ,
путем Ьцилолиза получают свободный дипептид общей .формулы
H-y-W-NHj, . (V) где У и W - имеют указанные значени ,
который ацилируют пентафторфениловым эфиром N -бензилоксикарбониламинокислоты общей формулы
Z -X-OPfp, (VI) где Z - бензилоксикарбонилf X и Pfpимеют указанные значени , до получени  защищенного трипептида общей формулы
г;-х-у-у/-Ш2 Cvu)
где Z ,Х, У и А/ имеют указанные значени ,
из которого путем каталитического гидрировани  удал ют N-концевую заЧитную группу.. .
В примерах, по сн ющих практическое выполнение предлагаемого способа получени  трипептидов, использованы следующие сокращени- :
- L-гомопролин;
, НРго Kic
-Ь-2-кетоимидазапкдин-4карбонова  кислота;
-L-б-кетопиперидин-2-карКрс
бонова  кислота;
Pi р - ui-пипеколинова  кислота; Tea -L -тиазолидин-4-карбонова  кислота;
ДЦГК
-дициклогексилкарбодиимид ДЦН
-дициклогексилмочевина;
Pf р-ОН - пентафторфенол; ДМФА - диметилформамид. Оптическое вращение измер ют с пмощью пол риметра Perkin-Elmer 141
Тонкослойную хроматографию провод т на пластинках Kieselgel G nach Stahl фирмы Merck ФРГ в следующих системах растворителей:
1.Хлороформ:метанол - 9:1.
2.Этиладетат:(пиридин:уксусна  кислота: вода - 20:6:11) - 95:5.
3.Этилацетат:(пиридин: уксусна  кислота: вода - 20:6:11 - 9:1.
4.Этилацетат: пиридин:уксусна  кислота:вода - 20:6:11) - 8:2.
5.Этилацетат: (пиридин:уксусна  кислота: вода - 20:6:11) -3:2.
6.Этилацетат: (пиридин:уксусна  кислота:вода - 20:6:11) - 2:3.
П тна на хроматограг/1мах детектируют с помощью раствора нингидрина с последующим выдерживанием в течение 5 мин при 105°С к раствором толидин-йодистый калий после предварительной обработки газообразным хлором.
Очистку конечных соединений осуществл: ют с помощью колоночной хроматографии с использованием в качесве сорбента Силикагел  6 фирмы Merck (ФРГ) с величиной частиц 0,062 - 0,2 им.
Пример 1. Амид L -пироглутамил-L-л ей.цил-Ь-пипекол и новой кислоты .
стади  1 Хлоргидрат амида L -лейцил-Ь пипеколиновой кислоты. 1,54 г (12 ммоль) H-P,-i P-WH2 суспендируют в 20 мл ДМФА, добавл ют 5,16 г (13 ммоль) Boc-LeuOPfp, 1,68 мл (12 ммоль). триэтиламина при перемешивании. Полученный раствор упаривают в вакууме и полученное в ос.татке масло раствор ют в 60 мл хлороформа. Раствор смешивают с 0,2 глл 2-(диметиламино)-этиламина , через 5 мин промывают 1 и. раствором сол ной кислоты (3 раза по 20 мл) , 1 и. раствором бикарбоната натри  (3 раза.по 20 мл) и водой (З раза по 20 мл) , сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают Остаток раствор ют в 3 мл этилацетата и смешивают раствор с 10 мл 5 н. раствора сол ной кислоты в этиацетате . Через 1 ч реакционную смес разбавл ют эфиром, выпавший .осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над безводным сульфатом натри . В итоге получают 3,12 г (94%) H-Leu-Pip-NHjHCl. ,46 (5). Аминокислотный анализ. С Си 0,95 (1,011; Leu 1,0 СЬОЬ 0,95 (1 элементный анализ. Рассчитано,%: С 15,90; Н 8,01; N15,90. CJ HjgOa N (мол .вес 352,44У Найдено,%: С 57,77; Н 8,20; N 15,83. Стади  2. Амид бензилоксикарбонил-1-пироглутамилЧ .-лейцил-1,-пипеколиновой кислоты. . 3,13 г (11,2 ммоль H-Leu-Pi p-MHg и 4,94 г ((11,5 ммопь) Z -Се,р-ОР{р р твор ют в 35 МП ДНФА и раствор сме шивают с 1,57 мл (11,2 мглоль)) триэтиламина . Реакционную смесь перем шивают 5 MHHj добавл ют 1,57 мл (11,2 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 20 мин и упариваю в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл хлороформа и раствор промыва ют 1 Н. раствором сол ной кислоты (2 раза по 30 мл), 1 н. раствором бикарбоната натри  (з раза по 30 м и 30 мл воды. Органическую фазу высуш ют над безводным сульфатом натри  уйаривают. Аморфный остаток nepeT-ie шивают с холодным эфиром, эфир декантируют и оставшеес  масло внос  в н-гексан до затвердени . Получен ный таким образом аморфньй продукт (4,7 г)кристаллизуют из смеси этил ацетат - эфир. Получают 3,32 г (б1 Z-CEp-LeO-.Pip-(4H2. Т.гш. 143-144°С ,51 (4) ,Lot р -97,2° , АсОН) Элементный анализ Рассчитано,%: С 61,71 } Н 7,04; N11,51. ,N4 (мол,вес 486 ,.57) Найдено,%: С 61,67; Н 7,05; N 11,40. Стади  3. Амид L-пироглутамил-Ь лейцил-1-пипеколиновой кислоты. 2,1 г (4,32 ммоль) Z-CEp-Leu-p pNH раствор ют в 40 мл метанола, добавл ют 0,2 г 10%-ного паллади  на активированном угле в качестве катализатора и пропускают в реакци онную смесь газообразный водород в течение 1 ч. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упариваю остаток растирают с эфиром. Полученный таким образом сырой продукт (1,48 г) раствор ют в 2 мп воды, осветл ют активированным углем и отфильтровывают. В фильтрате раствор ют 4 г хлористого натри  и раствор промывают хлороформом (з раза по 10 мл). Органическую фазу в сушивают над безводным сульфатом натри , упаривают и аморфный осадок растирают со смесью.этилацетатд и эфира. В итоге, получают 1,33 г (87,5%Кб P-Leu-P(,-p-NH7. ,60 (5), ,4 (С 1. АСОН) . Элементный анализ. Рассчитано,%: С 57,94, Н 8,01, W 15,90. CijH- N O (..юл.вес 352,44) Найдено,%: С 57,77, Н,8,20 Н 15,83. Аминокислотный анализ. Сби 0,95 1,01-, Leli 1,0(1,0) , 0,95 (1,0). Пример 2. Амид L -пироглутамил- 1-лейцил-1.-тиазолидин-4-карбонов й кислоты. Стади  1. Хлоргидрат амида i лейцил-1-тиазолидин-4-карбоновой кислоты. 1,81 г (11 ммоль) H-Tca-NHgHCP суспендируют в 30 мл ДМФА и смешивают с 3,97 г (10 ммоль) Boc-Leu-OP4p, 1,49 г (11 ммоль) 1-окси-бензтриазола и 1,22 Nui (11 ммоль) W -метилморфолина . Полученный раствор отстаивают в течение ночи при комнатной темпетратуре, затем упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 80 мл хлороформа. Раствор промывают 1 н,. раствором сол ной кислоты (з раза по 20 мл), 1 н. раствором карбоната натри  (з раза по 20 мп) и 10 мп. воды, .высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Хлопьевидный аморфный остаток раствор ют в 5 мл этилацетата, смешивают с 10 мл 7 н. раствора сол ной кислоты и этилацетата. Через 1 ч реакционную смесь разбавл ют эфиром полученный осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме над безводной гидроокисью натри . В итоге получают 1,84 г (б5%) H-Leu-Tca-NH.jx кисе. ,25 (5), Т.пл. 170-174°С (разл) . Стади  2. Амид бензилоксикарбонилL-пироглутамнл-Ь-лейцил-Ь-тиазолидин-4-карбоновой кислоты. 1,69 г (6 1Моль)Н-1ец-Тса-КН2-НСЕ суспендируют в 20 мл ДМФА и смешивают с 2,7 г (6,3 ммоль) Z -cEp-OPfp и 0,84 мл (б ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл хлороформа и раствор промывают 1 н. раствором сол ной кислоты (з раза по 10 мл), 1 н. раствором бикарбоната натри  (З раза по 10 мл); и 10 мл воды. Органическую фазу упаривают, остаток растирают с эфиром и полученный сырой продукт очищают многократным осаждением из смеси этилацетат - эфир. Получают 1,64 г (56%-)Z -CEp-Leu-HH . Т.пл. 108-110°С, ,46 (.4) ,ailD -130,30 (, АсОНЬ
Стлди  3. Лмид L-пнроглутамил .г:: 1 иил-1-тиа1Олидин-4-карбоновой кислоты,
1,62 г (з,3 ммоль) Т: -Cfp-Leu-TcaHtlj раствор ют в 6 мл ох.пажденного льдом 3,5 н. раствора бромистого всздорода в лед ной уксусной кислоте . Раствор отстаивают в течение 1,5 ч при О - 5°С. Затем реакционную смесь разбавл ют эфиром, верхнюю фазу декантируют и оставшеес  масло раствор ют в 20 N воды. Водный раствор нейтрализуют твердым бикарбонатом натри  и экстрагируют эфиром (З раза по 10 мл) . Водную фазу упаривают в вакууме, остаток раствор ют в 20 мл хлороформа, раствор высушивают безводным сульфатом натри  и упаривают. Аморфный остаток растирают с эфиром и высушивают . Полученный сырой продукт (1,13 г) раствор ют в элюирующей жидкости (4), ввод т в колонку, заполненную 20 г силикагел . Колонку элюируют той же самой смесью растворителей. Из фракции, содержащей сырой продукт, выдел ют 0,78 г аморфного продукта. Этот продукт раствор ют в 20 МП воды, раствор осветл ют активированным углем и лиофилизуют. Получают 0,62 г СЕрLeu-Tca-NH (53% от теории). Щ 0,53 (.5) ,,0 (, АсОН)
Аминокислотный анализ. СВи 0,94 (1,0); Leu 1,0 (1,01 .
Пример 3. Амид L -пироглутамил-1-лейцил-Т )-пролина.
Стади  1. Хлоргидрат амида: -L лейцил-Т}-прол ина.
0,91 г (8 ммоль) H-D-Pro-NH и 3,2 (8 ммоль) Boc-Leu-Opfр раствор ют в 30 МП ДМФА, смешивают с 1,12 мл (в ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи и упаривают. Остаток раствор ют в 60 мл хлороформа, раствор промывают 1 н. сол ной кислотой (2 раза по 20 мл) , 1 н. раствором гидроокиси натри  (З раза по 20 мл и 20 МП воды, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают. Остаток раствор ют в 5 мп этилацетата , смешивают с 7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в этилацетате . Реакционную смесь через 1 ч разбавл ют эфиром, образовавшийс  осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над безводной гидроокисью натри . В итоге получают 1,54 г (73%) H-Ley-Pr o-NH2HCe.
Стади  2. Амид бензилоксикарбонил-L-пиpoглyтaмил-L-лeйцил-D-пpoлина .
1,54 г (5,8 ммоль) H-L,eu- -Pro -ЦН .HCt раствор ют в 20 мл ДМФА, смешивают с 0,81 мл (5,8 ммоль) триэтиламина и 2,58 г (б ммоль)
Z -С р-ОР1р. Реакционную смесь перемешивают 5 мин, добавл ют 0,81 мл (5,8 ммоль) триэтиламина, перемешивают 10 мин и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 60 мл хлороформа , раствор промывают 1 н. раствором сол ной кислоты (з раза по 15 глп 1 н. раствором гидроокиси натри  (3 раза по15мл)и15мл воды, высушивают над безводным сульфатом
натри  и упаривают. Аморфнчй остаток растирают с эфиром. Полученный сырой продукт (2,1 г)перекристаллизовывают из 5 мл этилацетата. В итоге получают 1,8 г (66%) Z - CEp-Leu-D5 Pro-MHj. Т.пл. 153-157°С, ,38 U) ,,5°С (С 1, АСОН).
Стади  3. Амид L-пироглутамилL , -лейцил-В-пролин. 1,5 т(3,25 ммоль) 2 -Cf,P-beu-B-Pf-o0 1 раствор ют в 70 мл метанола, раствор смешивают с 0,3 г 10%-ного паллади  на активированном угле в качестве катализатора и пропускают через раствор водород в те5 чение 1 ч, отфильтровывают катализатор , фильтрат упаривают и аморфный остаток смешивают с эфиром. Полученный сырой продукт 0,94 г раствор ют в воде, раствор осветл Q ют активированным углем и отфильтровывают , фильтрат лиофилизуют. Получают 0,87 г (79%lce p-Leu-D-Pt-o - . NHg. ,47 (5),40(, АсОн),
Аминокислотный анализ. CEul,02 (1,0) ; L ей 1,0 .(1,0) V Pro 0,96(1,0).
5 .
Пример 4. Амид L-пироглутамил-Ь-норвалил-Ь-изолейцина .
Стади  1. Амид трет-бутилоксикарбонил-L -норвалил-1-изолейцина.
3,7 г (19 ммоль) H-IEe-NHjHCe
раствор ют в 30 мл ДМФА, добавл ют при перемешивании 2,7 мл (18 ммоль) триэтиламина и 6,63 г (17,3 ммоль) Boc-Nva-OPlp и через 5 мин добавл ют 2,4 мл- (17,3 ммоль) три этил амин а. Через iO мин реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл хлороформа , раствор промывают с 1 н. раствором сол ной кислоты (2 раза
0 по 20 мл), 1 н. раствором карбоната Нс1три  (2 раза по 20 мл) и 20 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают. Кристаллический остаток раствор ют с эфиром
5 и высушивают. В итоге получают 4,7 г
(83%) Boc-Nva-3 e-NH. Т.пл. 192 1940с , ,60 (2) ,,7 (, метанол).
Стади  2. Хлоргидрат амидаL -нор0 вапил-Ь-изолейдина.
4,5 г (13,7 ммоль) Boc-Mva- jee-WHg суспендируют в 20 мп этилацетата и смешивают с 12 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в этилацетате, через
5 1 ч разбавл ют эфиром, осадок отдел ют фильтрованием и оырой продукт (3,6 г)перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают 3,5 г (96%) H-Nve-JEe-NH-. нее . Т.пл. 254-255 С, ,45 (5), ,8 (, метанол). Стади  3. Амид бензилоксикарбонил-Ь-пироглутамил-1-норвапил-Ьизолейиина . 3,3 г (l2,4 ммоль) H-Nva-TCe-NH -HCE раствор ют в 40 МП ДМФА. К раствору при перемешивании добавл ют 1,74 мл (12,4 ммоль) триэтиламида и 5,85 г (l3,6 ммоль 2-С6р-ОР{р. Через 5 ми добавл ют 1,74 мл (12,4 ммоль три этиламина. Реакционную смесь разбавл ют эфиром, перемешивают, остав л ют сто ть в течение 2- ч в холодильнике и затем отфильтровывают. В , получают 5,11 г (86%) 7. Муа-Зее-ИН.Т.пл.252-253°С, R,0,6 (. 4Г;1ЫЗ -57,, АСОН). Стади  4, АмидL -пироглутамил-L норвалил-1-изалейцина. 4,75 г (10 ммоль) Z-Gtp-Nva-lEeVJH2 раствор ют в 200 мл -уксусной кислоты и после добавлени  1 г 10% ного паллади  на активированном уг ле в качестве катализатора в течение 1 ч пропускают через раствор газообразный водород. По окончании гидрировани  катализатор отдел ют фильтрованием, фильтрат упаривают остаток растирают с эфиром. Получа 3,34 г (98%)Cep-Nva-1 e-NHtJl98% от теории). Т.пл. 267-270° (разл.) , ,61 (5) ,Mi -50,2 (, АсОН) Аминокислотный анализ. CSu 0,94 (1,0); Nv а 1,0 (1,0,ЧЕе 1,05 (l, Элементный анализ. Рассчитано,%: С 56,45 Н 8,29; «16,46. |Ь Н-гвО N,} (моль.вес 340,43) Найдено,%: С 56,56; Н 8,37; «16,28. Пример 5. АмидL -тиазолидин-4-карбонил-Ь-лейцил-и-пролина . Стади  1. 5Слоргидрат амида L -л цил-Ь-пролина. ,28 г (20 ммоль) H-Pho-NH и 3,97 (10 ммоль) Boc-L ell-ОР{р раствор ют в 40 мл ДМФА и через 5 мин раствор упаривают в вакууме. Остаток раство р ют в 80 мл хлороформа, раствор промывают 1 и. сол ной кислотой (З раза по 20 мл), 1 н. раствором бикарбоната натри  (З раза по 20 мл и 20 мл воды, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают. Остаток раствор ют в 5 мл этилацетата , раствор смешивают с 10 мл 5 н, раствора хлористого водорода в этилацетате. Через 50 мин реакционную смесь разбавл ют с эфиром, образовавшийс  осадок отфильтровыBcUOT и сушат в вакууме нгщ безводноЛ гидроокисью натри , В итоге получают 2,42 г (,91 г) H-L о -14-o-Nil,, X нее R 0 ,20 (П . Стади  2. Амид тн 1:1Олидии-4-ка}-бо НИЛ - L -л ей цил - L - прол и и а . 5,13 г (22 ммоль) Вос-Тса-ОМ и 4,0S г (22 ммоль) P.ipOH раствор ют в 60 мп этилацетата н раствор при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 4,12 г (20 ммоль) ДЦГК. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С, затем отфильтровывают ДЦМ, фильтрат и остаток раствор ют в 50 мл Н-гексана. Раствор промывают 1 н . раствором бикарбо-ната натри  (Б раз по 25 мл)и 25 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают. Полученное таким образом 7,32 г Boc-Tca-OPip раствор ют в 20 мл ДМФА и раствор добавл ют к суспензии 5,23 г (20 ммоль) H-Leu-Pro-МНо- НСС в 30 мл ДМФА. Затем эту сМесь охлаждают льдом и при перемешивании добавл ют 2,8 г (20 ммоль) триэтила мина. Через 5 мин добавл ют 2,8 (20 ммоль) триэтиламина, перемешивают 20 мин и упаривают в вакууме. Полученное в остатке масло раствор ют в 100 мл хлороформа, раствор промывают 1 н. сол ной кислотой (3 раза по 30 мл) 1 н. раствором бикарбоната натри  (3 раза по 30 мл) и 30 мп воды, су- шат над безводным сульфатом натри  и упаривают. Полученный в остатке 8,84 г Boc-Tca-Leu-P o-NH2 раствор ют в 15 мл этилацетата, раствор смешивают с 15 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в этилацетате и через 1 ч разбавл ют этилацетатом. Полученный осадок растирают, отфильтровывают и высушивают в вакууме над бе-зводным едким натром. Таким образом получают 8,05 г сырого продукта, который раствор ют в 80 мл воды, раствор экстрагируют эфиром (З раза по 20 мл) , затем значени  рН водного раствора устанавливают на значении 8 и раствор экстрагируют хлороформом (3 раза по 20 мл). Объединенные экстракты хлороформа высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают. Остаток растирают с эфиром и высушивают. В итоге получают 5,20 г (76%) Н-Тсаг Leц-P o-NH, . Т.пл. 159-ieo C, R{ 0,63 (5) ,LDi,;)j,-162,9°(, АсОН). Аминокислотный анализ. Ueul,0 1,0); Pro 0,95 (1,0). Элементный анализ. Рассчитано,%: С 52,61, Н 7,65; 16,36; N 9,36. (мол..вес 342,46). Найдено,%: С 52,45; Н 8,03; 16,51; Ч 9,59. Пример 6. Амид 1-2-кетоимидазолидин-4-карбонил-Ь-лейцил-Ьпролина .
Стади  1. Пентафторфениловый эфи бензилоксикарбонил-Ь-2-кетоимидазалидин-4-карбоновой кислоты. 10,56 г (40 ммоль) Z-Ktc-OH и 9,09 (44 ммопь) Р р-ОН раствор ют в смеси 100 мл (.1:2) смеси ДМФА и диоксана (1:2). Рставор при охлаждении льдом и перембаиивании смешивают с 9,06 г (44 ммоль) ДЦГК. Реакционную смесь перемешивают при О,5°С в течение 1,5 ч, затем отфильтровывают ДЦМ, фильтрат упаривают и полученное в остатке масло смешивают в Ц-гексаном дл  кристаллизации. Полученный сырой продукт (16,46 г) перекристаллизовывают из 50 мл этил ацетата. Получают 12,75 г (. - Клс-OPip. Т.пл. 146-148 с, ,53 (1) -, ot 2,- -42,1 (, этилацетат) .
Элементный анализ.
Рассчитано,%: С 50,25, Н 2,58, VI 6,51, F 22,08.
C;,g Н, F NjO (мол. вес 430,29)
Найдено,%: .С 49,88, Н 2,35, W 6,66; F 21,81.
Стади  2. Амид бензилоксикарбонил-1-2-кетоимидазолидин-4-карбонил-1-лейцил-Ь-пролина . 2,38 г (9 ммоль) H-Leu-PtO-WHjНСЕ суспендируют в 30 мл ДМФА и смешивают с 3,87 г (9 ммоль) --КА c OPfpи 1,26 мл (9 ммоль) триэтиламина, перемешивают 5 мин и добавл ют 1,26 мл(9 ммоль) триэтиламина, перемешивают 20 мин и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 50 мл хло реформа, раствор промывают 1 н. раствором сол ной кислоты (2 раза по 10 мл), 1 н. раствором карбоната натри  (2 раза по 10 мл), 10 мл воды , высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают. Получен--ное в остатке масло внос т в эфир дл  кристаллизации и отфильтровывают . Полученный сырой продукт (3,31 кип т т в 30 мл этилацетата. После охлаждени  суспензию оставл ют сто ть в течение нескольких часов в холодильнике и отфильтровывают, Получают 3,0 г (70%) -K-jc-Leu-ProНН , .Т.пл. 172-174 с; ,18 (4), -102,6° (, АсОН ).
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 58,34, Н 6,60, N 14,79.
Cg (мол .вес 473,50)
Найдено,%: С 57,52, Н 6,62, W 14,62.
Стади  3. Амид U -2-кeтoимидaзo , лидин-4-карбонил-Ь-лейцил-Ь -пролина 1,2 г (2,4 ммо ь Z -К c-Leu-ProKHg раствор ют в 30 мл воды, раство смешивают с 0,25 г 10%-ного паллади  на активированном угле в качестве катализатора и пропускают через смесь в течение 4 ч газообразный водород. Затем катализатор отфильтровывают , фильтрат и аморфный остаток высушивают в вакууме над . Полученный продукт (0,75 г) раствор ют в воде, раствор осветл ют активированным углем и лиофилизуют . В итоге получают 0,61 г (71%) Ki c-Lem-Pro-NH , , Rj 0,35 (,5); с,32, -98,4 (С 1,АсОН).
Лминокислотньвй анализ. Leu 1,0 (1,0)-, Pro 0,96 (1 ,0).
Пример 7. АмидL-6-кетопипекалил-Ь-лейцйл-1 ,-пролина.
Ст;ади  1. Пентафторфениловый эфир L, -6-кетопипеколил карбоновой кислоты.
4,3 г (30 ммоль) 1н-6-кетопипеколиновой кислоты и 6,07 г (33 ммоль Р| р-ОН раствор ют в 100 мл хлороформа и раствор при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 6,8 г(33 ммоль) ДЦГК. Смесь перемешивают в течение 1 ч при Ос, затем оставл ют сто ть на ночь в холодильнике . На следующий день выпавшую ДЦМ отфильтровывают, фильтра упаривают и кристаллический остаток растирают с Н-гексаном. Полученный сырой продукт (9,87 г) раствор ют в 20 мл этилацетата, раствор оставл ют сто ть в течение 1 ч в холодилнике , затем осветл ют активированным углем. Отфильтровывают и упаривают . Полученное в остатке масло раствор ют в смеси 5 мл этилацетата и 20 мл И -гексана, раствор оставл ют на ночь в холодильнике и на слдующий день выпавшие кристаллы отдел ют фильтрованием. Получают 6,34
(68,5%) Крс-ОР{р. Т.пл. 96-98с, t(,0 ( этилацетат).
- Элементный анализ. Рассчитано,%: С 46,62, Н 2,61,
N 4,53, F 30,72.
(мол.вес 309,20) Найдено,%: С 46,37, Н 2,88,
N 4,26, 30,51.
Стади  2. Амиг L -б-кетопипеколилL-лейцил-Ц-пролина . 1,32 г (5 ммоль) H-Leu-Pco-NH. нее суспендируют в 20 мл и при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 1,61 г (5,2 ммольУ Крс-ОРГР и 0,7 (5 ммоль) тризтиламина. Реакционную смесь перемешивают 5 мин, добавл ют 0,7 мл (5 ммоль) триэтиламина , перемешивают еще 20 мин и Упаривают в вакууме. Кристаллический остаток растирают с эфиром, кристаллы отфильтровывают, промываю на фильтре эфиром и хлороформом и высугиивают. В итоге получают 1,27 г t72%) Kpc-Leu-Pbo-NH2. Т.пл. 214216°С , ,41 (5)-,ui -83°4c-l,AcO
Аминокислотный анализ. ,L -Амино-адипинова  кислота 0,99(1,0), ieu 1,00 (1,0); Pro 0,98 (1,0).
Пример 8. Амид L.-6-кетопипексшил-1 ,-норвалил-1-пролина,
Стади  1. Хлоргидрат амидаL-норвалил-Ь-пролина .
2,2 г (20 ммоль) H-Pt o-NH2 и 3,83 г (10 ммоль) Вос-Р | a-OPf р раствор ют в 40 мл ДМФА, выдерживают 5 мин и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл хлороформа, раствор промывают 1 н. сол ной кисло.той (3 раза по 10 мл) , 1 н. раствором бикарбоната натри  (З раза по 10 мл 10 мл воды, сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают. Остаток раствор ют в 10 мл этилацетата, смешивают с 10 мп 5 н, раствора хлористого водорода в этилацетате. Через 30 мин реакционную смесь разбавл ют эфиром, выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над едким натром. В итоге получают 1,83 г (73%) H-Hva-Pro-NHvHCe . ,10 (4),
Стади  2. Амид L-б-кетопипеколил Ц-норвалил-Ь-пролина. 2,38 г (9,5 ммоль H-Nva-Pno-NH -HCp суспендируют в 30 мЛ и при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 30,09 г (Ю ммоль) и 1,33 мл (9,5 ммоль) триэтиламина . Реакционную смесь перемешивают 5 мин, добавл ют 1,33 (9,5 ммоль) триэтиламина,перемешивают еще 20 ми и упаривают в вакууме. Кристаллический остаток растирают с эфиром, отфильтровывают , промывают на фильтре этанолом и высушивают. Полученный сырой продукт 3,66 г раствор ют в воде, раствор осветл ют активированным углем и упаривают, кристаллический остаток растирают с 10 мл этанола . Смесь оставл ют в холодильнике и затем отфильтровывают. Получают 2,10 г (б5%) Kpc-Leu-Pfo-NH/г ., Т.пл.. 192-193°С, ,31 (5),i;oi.l -83,2° (.С 1, АсОН)..
Аминокислотный анализ,L -Аминоадипинова  кислота 1,02 (1,фНуа 1,0 (1,01, РКО 0,97 (1,0) .
Элементный анализ,
Рассчитано,%: С 56,78, Н 7,74, N 16,56.
С|(, МцО (мал,Вес 338,40)
Найдено,%: С 56 ,55 , Н 8,00, М16,37,
Пример 9, ДмидЬ -пироглутамил-Ь-лейцил-1 -пролина ,
Стади  1. Пентафторфениловый эфир бензилоксикарбонил-В-пироглутаминовой кислоты,
4,55г (18 ммоль )Z -D-CCp-OH и 3,68 (20 ммоль) PipOH раствор ют в 50 мл этилацетата и раствор при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 4,12 г (20 ммоль) ДЦГК. реакционную смесь перемешивают. 1 ч при 0®С, затем отфильтровывают ДЦМ,
фильтрат у11а1:1ивают, остаток в оскт в Н -гексан дл  крнста.члич тции. Полученный сырой продукт (7,3 г) раствор ют в 20 MJ этилацетата, раствор оставл ют в тсачеине 1 ч в 5 холодильнике, затем осветл ют активированным углем и упаривают. Полученное в остатке масло раствор ют в 5 мл этилацетата и добавлением 20 МП Н-гексана осанодагат продукт. 0 Получают 6,60 г (85%|Z-D-CGp-OPip. Т.пл. 81-82 с, ,84 .(1) -40,1 (, этилацетат. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 53,16, н 2,82, 5 Ц 3,26, F 22,13.
5 (мол.вес 429,30) Найдено,%: С 53,28, Н 3,04, М 3,02, F 21,86.
Стади  2. Амид бензилоксикарбо0 нил-D-пиpoглyтaмил-L-лeйцил-L-пролина .
3,24 г (12,3 ммоль) H-Leu-Pt-o-NH HC суспендируют в 50 мл ДМФА и при охлаждении льдом и перемешивании 5 смешивают с 5,6. г (13 ммоль) Z -DCCp-OPfp и 1,72 мл (12,3 ммоль) триэтиламина . Реакцлонную смесь церемешивают 5 мин, добавл ют 1,72 мл .(12,3 ммоль) триэтиламина, переме0 шивают 20 мин и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 120 мл хлоро форма, раствор промывают 1 н. раствором сол ной кислоты (2 раза по 30 мл5 , 1 н. раствором карбоната на , три  (З раза по 30 мл) и 30 мл воды, высушивают -над безводным сульфатом натри  и упаривают. Остаток внос т в эфир дл  кристаллизации. Полученный таким образом сырой продукт (5,31 г)кип т т с 50 мл этилацета0 га, полученную суспензию оставл ют сто ть 3 ч в холодильнике и выпавший в осадок продукт отдел ют фильтрованием . Получают 4,61.г (80%) Z -О-C8p-Leu-Pro-VH2 Т,пл. 189-194 С. 5 ,44 (.4) -31/2° ( ,АсОН) .
Стадг  3. Амид L-пироглутамиллейцил-Ь-пролина .
4,48 г (9,5 ммоль) -р-C€p-L,eu-ProNHj раствор ют в 200 метанола и рАст0 вор смешивают с катализатором - 0,9 г 10%-ного паллади  на активированном угле и через смесь пропускают в течение 1 ч газообразный водород . Затем катализатор отфильтро5 вывают, фильтрат упаривают, остаток растирают с эфиром. Полученный .продукт (3,07 г) раствор ют в воде, раствор осветл ют активированным углем и лиофилизуюг, В итоге получают 2,90 г (90,5%) D -CEp-Leu-pboНН ; ,40 С5),,, АсОН У,
Аминокислотный анализ. Glu 0,93 45 (1,0); Leu 1,0 (1,0); Pro 0,98(1,0),
Пример 10. I, -6-к(топиперидин-2-карбоиил-Ь -норвалил-1, гомопролина .
Стади  1. Амид трёт-бутилоксикарбонил-Ь-гомопролина .
2,29 г (10 ммоль) Boc-HPfO-OH раствор ют в 30 мл этилацетата, раствор смешивают с 1,4 мл (10 ммоль триэтиламина, охлаждают до -10°С и по капл м добавл ют 1,3 мл (10 ммоль) иэобутилового эфира хлоругольной кислоты. После перемешивани  в течение 15 мин при-Ю С в течение 0,5 ч пропускают через реакционную смесь газообразный аммиак , оставл ют на 2 ч при 0-5с. Осадок затем отфильтровывают, фильтрат упаривают и полученное в остатке масло раствор ют в 30 мл хлороформа . Раствор промывают 1 н. сол ной кислотой (2 раза по 10 млj, 1 н раствором гидрокарбоната натри  (2 раза по 10 мл) и 10 мл воды,, высушивают над безводным сульфатом натри , упаривают и полученное в остатке масло внос т в н-гексан дл  кристаллизации. Полученный таким образом сырой продукт (l,95 г)перекриталлизовывают из смеси этилацетата и эфира. Получают 1,78 г (78%) ВосHPt-o-NH . Т. пл. 138-140°С, R. 0,43 (2),85° (с 1 , АсОН ).
Стади  2. Хлоргидрат амидаL гомопролина .
1,6 г (7 ммоль) Boc-HPi-o-NHg раствор ют в 10 мл этилацетата и смешивают с 10 мл б н. раствора хлористого водорода в этилацетате. Через 1 ч реакционную смесь разбавл ют эфиром, осадок растирают с эфиром и отфильтровывают.
В итоге получают 1,05 г (91%)НHPf-o- IH нее. Т.пл. 178-180°С Ц{ 0,32 (6) , ,2(C l, метанол ) .
Стади  3. Хлоргидрат амидаL норвалил-L-гомопролина . 0,99 г (б лмoль) H-HPho-NH HCE суспендируют в 20 мл ДМФА и при перем аниваниидобавл ют 0,84 мл (б ммол триэтиламина и 2,3 г (б ммол.ь) ВоеNva-OPfp . Через 15 мин добавл ют 0,84 МП (б ммоль) триэтиламина, перемешивают 1 ч и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 50 мл хлороформа, раствор промывают 1 н . pcicTBOpOM сол ной кислоты, 1 н. раствором гидрок рбоната натри  (. раза по 10 мл , высушивают над безводным сульфатом натри  и упаривают . Полученное в остатке масло раствор ют в 6 мл этилацетата и сманивают с 10 мл б н. раствора сол ной кислоты в эткпацетате, через 1 ч реакционную смесь разбавл ют эфиром, аморфный осадок растирают и высушивают в вакууме над безводнсйм едким нтром. 1( итог-е полу чают 1, 22 г (89,5%) 11-Nva-HProNll , HC . Н 0,12 (5 .
- Стади  4. Амид L-б-кетопиперидин-2-карбонил-м-иорвалнл-L-гомопри л и н- .
1,22 г (5,37 ммоль) H-Nva-HProКИ2НСР раствор ют в 20 глл ДМФА, cмeiIJИDaют с 0,75 мл (5,37 ммоль) триэтиламина и 1,7 г (5,5 млюль Крс-ОРГР. Реакционную смесь перемеишвают 5 мин, добавл ют О,75 мл (5,37 ммоль) триэтиламина, перемешивают 20 мин и упаривают в вакууме Остаток растирают с эфиром и полученный аморфный сырой продукт 1,8 г нанос т на колонку, приготовленную из 40 г с шикагел , и элюиругот смесью растворителей (4). Фракции, содержащие чистый продукт, объедин ют и упаривают. Получают 1,11 г чистого продукта, который раствор ют в воде, осветл ют активированным углем и лиофилизуют.В итоге получают Крс-Hva-HPro-N fi7 (53% от теории). Д{ 35 (5) , -44,б (, АсОН).
Фармакологическа  активность трипептидов , полученных предлагаемым способом, изучена с помощью приведенных биологических тестов 1 - б.
1.Торможение галоперидоловой каталепсии у крыс. . ЖИВОТНЕЛМ подкожно ввод т 40 мг/кг галоперидола 4И -хлорфенил)-1-3-(п-фторбензоил)пропил-пиперидин-4-ола и через 120 мин контролируют наступление каталепсии. Затем крыс разбивают на группы по 10 животных и внутривенно ввод т дозами ТРГ-СЕр-Н 5PfO-NH2 и описываемые трипептиды. Животным контрольной группы ввод т физиологический раствор поваренной соли. Через 15, 10, 90, 120 мин после обработки испытывали действие по увеличению каталепсии отдельных соединений, животные считались каталептическими, если их передние лапы, установленные на столбике высотой 7 см, не могли координировать свою позицию в течение 30 с.
Из числа животных, не показавших каталепсии, путем проббитанализа определ ли соответствующее знчение дл  отдельных эффективных веществ .
Опыты проводили с мужскими особ ми крыс, имеющими вес 160 - 180 г.
2.Потенциирование локомоторной активности мьлшей, вызванной с помощ L-ДОпа,
Животным внутрибрюшинно ввод т в дозе 40 мг/кг Н-метил-М-пропаргнлбензиламина (паргилин) , а затем 20 мг/кг ТРГ или описываемого трипептида , подлежащего исследованию, и, наконец, 100 мг/кгL -допа. Через 30, 60 и 90 мин после указанной об работки была измерена локомоторна  активность животных. Установленные значени  приведены в таблице в про центах, счита  на значени , получе ные с животными, обработанными ТРГ Дл  этих опытов используют по 15 м шей-самцов весом 18-22 г. 3.Резерпино-гипотермическое возвратное действие на мышей. Мышей-самцов весом 18-22 г, раздел  ют на группы по 10 животных, внутри брншинно ввод т резерпином дозами 5 мг/кг. Через 16 ч животным ввод т дозами по 20 мг/кг ТРГ или трипептида , подлежащего исследованию. Измер ют ректальную температуру животных перед обработкой резерпином (в таблице: норм.), через 16 ч после обработки резерпином в таблице: рез,) и через 1 или 2 ч после введени  исследуемого трипептида (в таблице после обработки . В таблице указаны средние значени  ректальной температуры, измеренной у групп по 10 мышей. 4. Вли ние на продолжительность сна, вызванного гексобарбиталом. Мышам-самцам , разделенным на группы по 10 животных, йнутривенно ввод т по 60 мг/кг гексобарбитала натри , через 10 мин после этого животным внутрибрюшинно ввод т доза ми по 20 мг/кг веса ТРГ или исследуемый трипептид, подлежащий исследованию . Врем  сна указано в табли це в процентах, счита  на значени , измеренныо у животных контрольной группы (средние значени  дл  групп по 10 животных). 5.Этанольный наркоз. Мышам сметанного пола весом по 1822 г, разделеннь.1 на группы по 20 животных, ввод т внутрибрюиинно по 4,5 этанола. Через 10 мин после этого животным ввод т внутрибрюшинно в дозе 20 Мг/кг исследуемый трипептид. Врем  сна в таблице указано в процентах (среднее значение рп  группы по 20 животных), счита  на значени , измеренные у животных контрольной группы. 6.Гормональна  активность (ТРГдействие ) у крыс. Крысам-самцам (Wistar) с весом около 200 г, разделенным на группы по 7-8 животных, ввод т внутривенно дозами по 20 мг/кг ТРГ или исследуемый трипептид. ТРГ -реакцию животных определ ют через 15 мин после введени  ТРГ или исследуемого трипептида из плазмы животного,в результате радиоиммунного исследовани . Относительна  эффективность рассчитана по методу четырех пунктов, при этом эффективность ТРГ принимали за 100. Средние значени  биологической эффективности соединений общей формулы (1) f определенные в результате описанных фармакологических методов , представлены в таблице.
При меча ние. Врем  врем  гвксобарбитального сна: ;(Х±Е) 38,411,36 мин; этанольного сна: (XtE). 46,9±2,17 мин. Из данных таблицы видно, что опи сываемые аналоги ТРГ обладают эна« читальным действием на центральную нервную систему. С этгой точки зрени  особенно преимущественными  вл ютс  такие производные, у KOTOIXJX в положении 2 ТРГ-молекулы стоит алифатическа  аминокислота с пр молинейной или разветвленной углеродной цепью. Предпочтительными  вл ютс  с точки зрени  этого действи  также такие аналоги ТРГ, у которых в положении 1 находитс  6-кетопипе колинова  кислота. У этих производиых гормональное действие ТРГ либо полностью отсутствует, либо воспроизводитс  до минимума, причем одновременно оказываемое на центральную нервную систему действие увеличиваетс  существенно , в некоторых случа х даже в 8 раз.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИПЕПТИДОВ общей формулы
    X-y-W-NHg, где X - L-пироглутамил, D -пироглутамил, L-6-кетопипеколил,L -кетоимидазолидин-4-карбонил; b -тиазолидин-4-карбонил
    У - L-норвалил , L ,-лейцил;
    п - L -пролил, I) -пролил, Ь -изолейцил, L -гомопролил,Б -пипеколил,L -тиазолидин-4-карбонил, заключающийся в том, что амид аминокислоты общей формулы h-w-nh2 , где W имеет указанные значения, ацилируют пентафторфениловым эфиром N-трет-бутилоксикарбониламинокислоты общей формулы
    Вос-У-ОР ί р} где Вос - трет-бутилоксикарбонил;
    Pfp - пентафторфенил;
    у имеет указанные значения, из полученного защищенного дипептида общей формулы
    Вос-У-Vi-МН2, · где Вос, У и W имеют указанные значения , путем ацидолиза получают свободный дипептид общей формулы
    Н-У-«-МН2, где У .и W имеют указанные значения, который ацилируют пентафторфениловым эфиром N -карбобензоксиаминокислоты общей формулы
    Z -X-OPfp, где Z - бензилоксикарбонил; X и Р имеют указанные значения, до получения защищенного трипептида общей формулы
    Z-Х-У-W- НХ2, где 2 ,Х, У и W имеют указанные значения , из которого путем каталитического гидрирования удаляют N-концевую защитную группу.
    SU,m 1085505 >
    1083505
SU802940703A 1979-06-28 1980-06-26 Способ получени трипептидов SU1085505A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930044A LV5220A3 (lv) 1979-06-28 1993-01-18 Tripeptidu iegusanas panemiens

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI718A HU180926B (en) 1979-06-28 1979-06-28 Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1085505A3 true SU1085505A3 (ru) 1984-04-07

Family

ID=11001101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802940703A SU1085505A3 (ru) 1979-06-28 1980-06-26 Способ получени трипептидов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4386073A (ru)
JP (1) JPS568354A (ru)
AT (1) AT380259B (ru)
AU (1) AU538621B2 (ru)
BE (1) BE884015A (ru)
BG (1) BG60739B2 (ru)
CA (1) CA1188296A (ru)
CH (1) CH650519A5 (ru)
CS (1) CS241028B2 (ru)
DD (1) DD151745A5 (ru)
DE (1) DE3024256A1 (ru)
DK (1) DK149610C (ru)
FI (1) FI73224C (ru)
FR (1) FR2460291A1 (ru)
GB (1) GB2058079B (ru)
HU (1) HU180926B (ru)
IL (1) IL60406A (ru)
IT (1) IT1174678B (ru)
NL (1) NL192575C (ru)
PL (1) PL123822B1 (ru)
SE (1) SE447389B (ru)
SU (1) SU1085505A3 (ru)
YU (1) YU43220B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184481B (en) * 1981-10-02 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tripeptides for diminishing appetite
CA1256650A (en) * 1983-03-25 1989-06-27 Toshinari Tamura Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds
GB2146026A (en) * 1983-09-07 1985-04-11 Tanabe Seiyaku Co Peptides and process for preparing the same
JPS60190795A (ja) * 1984-03-09 1985-09-28 Takeda Chem Ind Ltd ペプタイド
US4608365A (en) * 1984-03-30 1986-08-26 University Of Southern California Treatment of neurologic functions
US4719207A (en) * 1984-06-25 1988-01-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. CNS active substituted azetidinone compounds
IL75641A (en) * 1984-07-10 1990-11-05 Tanabe Seiyaku Co 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
IE58849B1 (en) * 1984-12-18 1993-11-17 Gruenenthal Chemie Use of dipeptide derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis
JPS6222797A (ja) * 1985-07-19 1987-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規ペプタイド
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
JPH06104079B2 (ja) * 1988-07-14 1994-12-21 日東紡績株式会社 新規な酵素活性測定用基質
FR2649110B1 (fr) * 1989-06-29 1994-10-21 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE136904T1 (de) * 1990-08-17 1996-05-15 Japan Tobacco Inc Neue peptidderivate und deren pharmazeutischer gebrauch
HU206374B (en) * 1990-09-03 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing pentapeptide and its salts specifically inhibiting proliferation of epidermic cells, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
IT1244548B (it) * 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
US20020151502A1 (en) * 1997-10-09 2002-10-17 Albert Sattin Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications
US20050233973A1 (en) * 1997-10-09 2005-10-20 Albert Sattin Tri-peptides for antidepressant applications
EP1300155A1 (en) * 2000-07-11 2003-04-09 Shionogi & Co., Ltd. Enteric preparations containing physiologically active peptides
EP1321151A4 (en) * 2000-08-31 2009-07-15 Shionogi & Co MEANS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON
US8143369B2 (en) * 2009-06-02 2012-03-27 International Business Machines Corporation Polymers bearing pendant pentafluorophenyl ester groups, and methods of synthesis and functionalization thereof
US10646487B2 (en) * 2016-07-14 2020-05-12 Showa Denko K.K. Melanin production inhibitor, whitening agent, fibroblast activator, collagen and/or elastin production promotor and wrinkle ameliorant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2343037A1 (de) * 1973-08-25 1975-03-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit antidepressiver wirkung
US3959248A (en) * 1974-04-03 1976-05-25 Merck & Co., Inc. Analogs of thyrotropin-releasing hormone
SE408300B (sv) * 1974-10-16 1979-06-05 Gruenenthal Chemie Sett att framstella nya dipeptidderivat
DE2449167C2 (de) * 1974-10-16 1984-05-24 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPS5944308B2 (ja) * 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. БоданскиЯ М., Клаузнер Я.С. Активированные эфиры и стратеги пептидного синтеза.-В сб.; Хими полипептидов. Под ред. П.Кацо ниса, М., Мир, 1977, с. 30. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK149610B (da) 1986-08-11
HU180926B (en) 1983-05-30
FR2460291A1 (fr) 1981-01-23
JPH0159278B2 (ru) 1989-12-15
DE3024256C2 (ru) 1991-01-24
DD151745A5 (de) 1981-11-04
PL123822B1 (en) 1982-11-30
DK149610C (da) 1987-05-04
SE447389B (sv) 1986-11-10
CH650519A5 (de) 1985-07-31
SE8004745L (sv) 1980-12-29
FR2460291B1 (ru) 1984-11-23
ATA334780A (de) 1985-09-15
DK274580A (da) 1980-12-29
CS241028B2 (en) 1986-03-13
AU538621B2 (en) 1984-08-23
FI73224B (fi) 1987-05-29
NL192575C (nl) 1997-10-03
FI73224C (fi) 1987-09-10
US4386073A (en) 1983-05-31
NL8003766A (nl) 1980-12-30
AT380259B (de) 1986-05-12
JPS568354A (en) 1981-01-28
BE884015A (fr) 1980-12-29
YU43220B (en) 1989-06-30
IT1174678B (it) 1987-07-01
CA1188296A (en) 1985-06-04
GB2058079A (en) 1981-04-08
IL60406A0 (en) 1980-09-16
GB2058079B (en) 1983-03-02
CS458380A2 (en) 1985-06-13
NL192575B (nl) 1997-06-02
IL60406A (en) 1984-10-31
BG60739B2 (bg) 1996-01-31
DE3024256A1 (de) 1981-01-08
AU5972080A (en) 1981-01-08
PL225269A1 (ru) 1981-05-08
IT8023097A0 (it) 1980-06-26
FI802058A (fi) 1980-12-29
YU169580A (en) 1984-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1085505A3 (ru) Способ получени трипептидов
IE60128B1 (en) Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments
US4401658A (en) Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them
JPS6254800B2 (ru)
US5100874A (en) Hydroxamic acid tetrapeptide derivatives
SU963463A3 (ru) Способ получени трипептидамидов
US4465625A (en) Pentapeptides and process for their preparation
US4346105A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
GB2127830A (en) Amides of tripeptides and tetrapeptides
US4420490A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
US4250192A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
SE452318B (sv) Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner
EP0159396B1 (en) Carboxyalkyl peptide derivatives
SE461042B (sv) Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider
GB2130590A (en) Peptides
US4493794A (en) Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US3341510A (en) L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof
US4247543A (en) Organic compounds
US3812091A (en) D-analogs of secretin
RU2074191C1 (ru) Способ синтеза дез-гли 10, /d-лей 6/ lh-rh-этиламида
US3738978A (en) Process for the manufacture of peptides
CH499497A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptide
SU1182796A1 (ru) Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью
EP0279750B1 (en) Aminoacid derivatives as antihypertensives
SU1048703A1 (ru) Аналог энкефалина,обладающий анальгетическим действием