JPS59231053A - 医薬用ペプチド化合物 - Google Patents
医薬用ペプチド化合物Info
- Publication number
- JPS59231053A JPS59231053A JP59106325A JP10632584A JPS59231053A JP S59231053 A JPS59231053 A JP S59231053A JP 59106325 A JP59106325 A JP 59106325A JP 10632584 A JP10632584 A JP 10632584A JP S59231053 A JPS59231053 A JP S59231053A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- hydrogen
- formula
- compound
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 99
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 2-amino-4-guanidinobutyryl Chemical group 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 6
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000013040 bath agent Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 125000002058 D-lysyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCCN 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NKTAFVCXHYXTQK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CC(Cl)(Cl)Cl NKTAFVCXHYXTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-N 4-diazoniobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]#N)C=C1 UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-NUBCRITNSA-N D-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N L-Theanine Natural products CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 239000012032 Sakaguchi's reagent Substances 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VGGUKFAVHPGNBF-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2,2,2-trifluoroethanethioate Chemical compound CCSC(=O)C(F)(F)F VGGUKFAVHPGNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒトおよび動物医療に有用なペプチド化合物、
これらの化合物の製造、これらの化合物を含有する医薬
製剤およびこれらの製剤の製造、これらの化合物のヒト
および動物医療における使用、並びにこれらの化合物の
ための中間体およびその製造に関する。
これらの化合物の製造、これらの化合物を含有する医薬
製剤およびこれらの製剤の製造、これらの化合物のヒト
および動物医療における使用、並びにこれらの化合物の
ための中間体およびその製造に関する。
本発明はさらに特に下記に定義するとおりの式■の新規
なペプチド化合物に関する: 3 式Iの化合物はヒトおよび動物医療で、痛みの防止およ
び軽減に価値がある、すなわちこれらの化合物は鎮痛剤
であるたとが見い出された。
なペプチド化合物に関する: 3 式Iの化合物はヒトおよび動物医療で、痛みの防止およ
び軽減に価値がある、すなわちこれらの化合物は鎮痛剤
であるたとが見い出された。
痛みの安全で効果的な防止および軽減は長く研究および
調査の対象であった。多くの鎮痛剤を医師および獣医師
は入手できる。これらの鎮痛剤は、これがどちらもまだ
十分に解明されていない2種の異なるメカニズムのどち
らかまたは両方により作用するものと認識されている。
調査の対象であった。多くの鎮痛剤を医師および獣医師
は入手できる。これらの鎮痛剤は、これがどちらもまだ
十分に解明されていない2種の異なるメカニズムのどち
らかまたは両方により作用するものと認識されている。
このようなメカニズムの1つは中枢性鎮痛剤と称されて
おり、中枢神経系(脳および背髄)におけるレセプター
を含むものと信じられており、他方もう1つは末梢性鎮
痛剤の現象を生じるものであって、これらの構造の外の
事象と組合されている。
おり、中枢神経系(脳および背髄)におけるレセプター
を含むものと信じられており、他方もう1つは末梢性鎮
痛剤の現象を生じるものであって、これらの構造の外の
事象と組合されている。
少なくとも実質的に中枢媒介要素をともなう効果を有す
る鎮痛剤としてはモルヒネ、ヘロインおよびその他のア
ニン剤(opioids )を包含する〔たとえば、G
oodmanおよびGi 1manのr ThePha
rmacmlogical Ba5is of The
rapeutics J 、 6版(1980年)、M
acmillian Publishing Co、。
る鎮痛剤としてはモルヒネ、ヘロインおよびその他のア
ニン剤(opioids )を包含する〔たとえば、G
oodmanおよびGi 1manのr ThePha
rmacmlogical Ba5is of The
rapeutics J 、 6版(1980年)、M
acmillian Publishing Co、。
Inc、、特に22章、494〜564頁を参照できる
〕。このような化合物は重篤なそしてしばしば他の点で
難治性の捕み、たとえば癌、手術後および分娩の痛みの
ような発熱性病気の痛みにそれらの効力が評価されてい
る。しかしながら、よく知られているように〔前記文献
の23章、535〜584頁〕、モルヒネ等の反復投与
は薬物に対する精神的依存性およびその作用に対する耐
性を導くことができ、投与を中止すると禁断症状を導く
ことができる。研究は全てが中枢神経系の現象であるこ
れらの点およびさらにまた呼吸低下の副作用が鎮痛効力
と密接に結び付いていることを示した。
〕。このような化合物は重篤なそしてしばしば他の点で
難治性の捕み、たとえば癌、手術後および分娩の痛みの
ような発熱性病気の痛みにそれらの効力が評価されてい
る。しかしながら、よく知られているように〔前記文献
の23章、535〜584頁〕、モルヒネ等の反復投与
は薬物に対する精神的依存性およびその作用に対する耐
性を導くことができ、投与を中止すると禁断症状を導く
ことができる。研究は全てが中枢神経系の現象であるこ
れらの点およびさらにまた呼吸低下の副作用が鎮痛効力
と密接に結び付いていることを示した。
しかしながら、最近の認められている末梢性鎮痛剤は性
質上で非アニン剤である。
質上で非アニン剤である。
1975年に、Hughes等は強方なアヘン作用性活
性を有する脳からの2種の構造上で関連しているペンタ
ペプチドの同定を報告した( Nature。
性を有する脳からの2種の構造上で関連しているペンタ
ペプチドの同定を報告した( Nature。
1975年、255.577〜579)。これらはそれ
ぞれメチオニン・エンケファリンおよびロイシンーエン
チファリンと命名されている。それらのプロペプチドお
よび多数のそれらの同族体が以来、詳細に研究され、写
真はアニン剤と非常に類似した薬理学的スペクトルを有
する1群の化合物を明らかにした。特に、それらの鎮痛
作用と結び付いて、エンケファリンが精神依存性/耐性
潜在能力を有しくWeiのJ、 Pharmacol、
Exp、 Ther、 216 : 12〜18.1
981年)、アニン剤との交差耐性を有しく Wate
rfield等のNature 、 1976年、2
6o1624〜625)、および呼吸低下作用を有する
( l5on等のPharmacologist 、
21/?) 、 198 (1979年)〕ことが
見い出された。
ぞれメチオニン・エンケファリンおよびロイシンーエン
チファリンと命名されている。それらのプロペプチドお
よび多数のそれらの同族体が以来、詳細に研究され、写
真はアニン剤と非常に類似した薬理学的スペクトルを有
する1群の化合物を明らかにした。特に、それらの鎮痛
作用と結び付いて、エンケファリンが精神依存性/耐性
潜在能力を有しくWeiのJ、 Pharmacol、
Exp、 Ther、 216 : 12〜18.1
981年)、アニン剤との交差耐性を有しく Wate
rfield等のNature 、 1976年、2
6o1624〜625)、および呼吸低下作用を有する
( l5on等のPharmacologist 、
21/?) 、 198 (1979年)〕ことが
見い出された。
これに対して、式(1)のペプチド化合物により生じる
鎮痛作用は格別に、器管の末梢に対するだけである。こ
れらの化合物はいずれの重大な程度の中枢性鎮痛活性に
欠けており、呼吸低下作用がないことおよび非常に低い
精神依存性/耐性潜在能力を有する点で特に有利である
。これらの利点および作用の特殊性は脳/血液障壁を横
切ることが成る明白な程度までできないこれらの化合物
の能力と一緒に組合されているものと信じられる。
鎮痛作用は格別に、器管の末梢に対するだけである。こ
れらの化合物はいずれの重大な程度の中枢性鎮痛活性に
欠けており、呼吸低下作用がないことおよび非常に低い
精神依存性/耐性潜在能力を有する点で特に有利である
。これらの利点および作用の特殊性は脳/血液障壁を横
切ることが成る明白な程度までできないこれらの化合物
の能力と一緒に組合されているものと信じられる。
前記式(1)において、
R1は水素、1または2個の炭素原子を有するアルキル
またはアミジノ基であり; R2は1または2個の炭素原子を有するアルキルであり
; R3は水素またはカルバミルであり; X2は構造式 %式% を有するD−基であり; ZlおよびZ2は同一または異なっており、それぞれ水
素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであっ
て、その少なくとも1つは水素以外であり; mは2.6または4であり;そして nは0.1または2であるが、但しR3がカルバミルで
ある場合には、nは常に1であり;そして その塩を包含する。
またはアミジノ基であり; R2は1または2個の炭素原子を有するアルキルであり
; R3は水素またはカルバミルであり; X2は構造式 %式% を有するD−基であり; ZlおよびZ2は同一または異なっており、それぞれ水
素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであっ
て、その少なくとも1つは水素以外であり; mは2.6または4であり;そして nは0.1または2であるが、但しR3がカルバミルで
ある場合には、nは常に1であり;そして その塩を包含する。
x2に関する特定の基には次のD基がある=2−アミノ
−4−グアニジノブチリル(rn=2)、アルギニル(
m=3)およびホモアルギニル(m=4)。
−4−グアニジノブチリル(rn=2)、アルギニル(
m=3)およびホモアルギニル(m=4)。
ZlおよびZ2を表わすハ0デンはフルオロ、り四ル、
ブロモおよびヨードから選ばれる。
ブロモおよびヨードから選ばれる。
式(1)の範囲内の狭い群゛のペプチド化合物としては
次の化合物をあげることができる:(1) R1がア
ミジノ基である; (1) R2がエチルである; (明 R3が尿素である; (lvl X2がD−アルギニルである;(v)
Zlおよびz2の1つが水素でありそして他の1つが好
ましくは4位置にある、ニトロまたはフルオロである; (Vi) nか1である。
次の化合物をあげることができる:(1) R1がア
ミジノ基である; (1) R2がエチルである; (明 R3が尿素である; (lvl X2がD−アルギニルである;(v)
Zlおよびz2の1つが水素でありそして他の1つが好
ましくは4位置にある、ニトロまたはフルオロである; (Vi) nか1である。
式(11の範囲内のもう1群のペプチド化合物はR1が
アミジノ基でありそしてR3がカルバミルである化合物
である。
アミジノ基でありそしてR3がカルバミルである化合物
である。
式(1)gpi囲内の好ましいペプチド化合物には次の
化合物およびその塩がある: H2NC(:HN)、Tyr、D−Arg、()IY、
N(C2H,)、CH2,CH2(トo2H2NC(:
HN)、Tyr、D−Arg、Gly、EtPhe(4
NO2) 、NH2およびH2NC(: HN)、Ty
r 、D−Arg、Gly、EtPhe(4F)−NH
2本明細書でアミノ酸およびそれらの基について使用し
た略語は当技術で慣用のものであり、たとえば阻och
em、 J、 (1972年)126,773〜780
に見い出すことができる。水門細別全体を通じて、別記
しないかぎり、以下の全ての記載はキラルアミノ酸およ
びそれらの基のし一配位に関するものである。
化合物およびその塩がある: H2NC(:HN)、Tyr、D−Arg、()IY、
N(C2H,)、CH2,CH2(トo2H2NC(:
HN)、Tyr、D−Arg、Gly、EtPhe(4
NO2) 、NH2およびH2NC(: HN)、Ty
r 、D−Arg、Gly、EtPhe(4F)−NH
2本明細書でアミノ酸およびそれらの基について使用し
た略語は当技術で慣用のものであり、たとえば阻och
em、 J、 (1972年)126,773〜780
に見い出すことができる。水門細別全体を通じて、別記
しないかぎり、以下の全ての記載はキラルアミノ酸およ
びそれらの基のし一配位に関するものである。
ペプチドの塩において、生物学的活性はペプチド分子に
あり、配の種類は重要ではないが、治療目的には摂取者
に対して医薬上で許容されうろことが好ましい。医薬上
で許容されうる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、メタリン酸、硝酸および詠酸のような鉱酸並びに
酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、KL フマール
酸、安息香酸、ダリコール酸、ダルコン酸、コハク酸お
よび1)−)ルエンスルホン酸のよウナアリールスルホ
ン酸のような有機酸が包含される。これらの塩とともに
、医薬上で許容されない塩も遊離のペプチドの精製およ
び(または)単*I# K有用であり、許容されない塩
をまた当技術でよく知られている技法により許容されう
る塩に変換できることは勿論のことである。
あり、配の種類は重要ではないが、治療目的には摂取者
に対して医薬上で許容されうろことが好ましい。医薬上
で許容されうる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、メタリン酸、硝酸および詠酸のような鉱酸並びに
酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、KL フマール
酸、安息香酸、ダリコール酸、ダルコン酸、コハク酸お
よび1)−)ルエンスルホン酸のよウナアリールスルホ
ン酸のような有機酸が包含される。これらの塩とともに
、医薬上で許容されない塩も遊離のペプチドの精製およ
び(または)単*I# K有用であり、許容されない塩
をまた当技術でよく知られている技法により許容されう
る塩に変換できることは勿論のことである。
式(I)のペプチド化合物の鎮痛性および特にその作用
の選択的末梢部位は次の研究忙より証明されている。
の選択的末梢部位は次の研究忙より証明されている。
(1)熱板試験(WoolfeおよびMacDonal
dのJ。
dのJ。
Pharmacol、 Exp、 Ther、80二3
001944年〕および刺戟訪発もかき(伸張)試験(
Vander WendeおよびMargolinのF
ed、 Proc、 15 : 494.1956年〕
はともに、鎮痛活性の研究にとって当技術で積率的方法
である。もがき試験の痛みは中枢的にかまたは末梢的に
か分割できないものと考えられるが、熱板試験で誘発さ
れる痛みは中枢レベルによってだけ作用されるものと考
えられる。これらの文献の方法の変法により試験した場
合に、本発明のペプチド化合物は非経口(すなわち末梢
〕投与において、もがき試験で熱板試験よりも著しくさ
らに強力である。すなわち作用の末梢部位を示す試験部
位忙対する反応に一定の減少を生じさせるに要する化合
物の投与量は低い。
001944年〕および刺戟訪発もかき(伸張)試験(
Vander WendeおよびMargolinのF
ed、 Proc、 15 : 494.1956年〕
はともに、鎮痛活性の研究にとって当技術で積率的方法
である。もがき試験の痛みは中枢的にかまたは末梢的に
か分割できないものと考えられるが、熱板試験で誘発さ
れる痛みは中枢レベルによってだけ作用されるものと考
えられる。これらの文献の方法の変法により試験した場
合に、本発明のペプチド化合物は非経口(すなわち末梢
〕投与において、もがき試験で熱板試験よりも著しくさ
らに強力である。すなわち作用の末梢部位を示す試験部
位忙対する反応に一定の減少を生じさせるに要する化合
物の投与量は低い。
(2)末梢(非経口)投与において、熱板試験およびも
がき試験における本発明のペプチド化合物により誘発さ
れる鎮痛作用の各時間経過はこ・れらの化合物が比較的
ゆっくりと、非常に制限された程度にだけ血液/脳障壁
を通過することを示す。
がき試験における本発明のペプチド化合物により誘発さ
れる鎮痛作用の各時間経過はこ・れらの化合物が比較的
ゆっくりと、非常に制限された程度にだけ血液/脳障壁
を通過することを示す。
(3)末梢(非経口)投与において、もがき試験で本発
明のペプチドにより発生する鎮痛作用は第4級アヘン剤
拮抗体であるN−アリル−ノルモルヒネ、メチオダイド
(N−メチルナロルクィン;Ko c zka等のAc
ta Chim、 Acad、 Sci、 Hung−
5L393 (1967年)〕の末梢投与釦より拮抗さ
れる;すなわち同じ効果を得るために1アヘン剤の不存
在下におけるよりも存在下ではさらに高い投与量のペプ
チド化合物が要求される。第4級化合物により血液/脳
障壁の浸透が最小になるので、ペプチド化合物線光鎮痛
作用およびその拮抗性は末梢レベルで生じる。
明のペプチドにより発生する鎮痛作用は第4級アヘン剤
拮抗体であるN−アリル−ノルモルヒネ、メチオダイド
(N−メチルナロルクィン;Ko c zka等のAc
ta Chim、 Acad、 Sci、 Hung−
5L393 (1967年)〕の末梢投与釦より拮抗さ
れる;すなわち同じ効果を得るために1アヘン剤の不存
在下におけるよりも存在下ではさらに高い投与量のペプ
チド化合物が要求される。第4級化合物により血液/脳
障壁の浸透が最小になるので、ペプチド化合物線光鎮痛
作用およびその拮抗性は末梢レベルで生じる。
前記の鎮痛性に加えて、式(11のペプチドおよびその
塩は標準的薬理学的方法で研究した場合に、(a)下痢
止め活性および(b)鎮咳作用を示すことが見い出され
た。
塩は標準的薬理学的方法で研究した場合に、(a)下痢
止め活性および(b)鎮咳作用を示すことが見い出され
た。
式(1)のペプチドおよびその塩は類似構造の化合物の
合成について浩技術で既知の方法により製造でき、この
点に関して、例示するだけの目的で、次の文献をあげる
ことができる。
合成について浩技術で既知の方法により製造でき、この
点に関して、例示するだけの目的で、次の文献をあげる
ことができる。
a) 5chroderおよびLuebke : Th
e Peptides(Academic Press
、 1965年)。
e Peptides(Academic Press
、 1965年)。
b) StewartおよびYoung : 5ol
id PhagePeptideSynthesis
(W、H,I+’reenwn and Co、 e
1969年)。
id PhagePeptideSynthesis
(W、H,I+’reenwn and Co、 e
1969年)。
c) Be1lanおよびMelek : J、 A
m、 Chem、 Soc、、 90 :165、19
68年。
m、 Chem、 Soc、、 90 :165、19
68年。
d) Ti1ak : Tetrahedron L
etters、 1349 (1970年)。
etters、 1349 (1970年)。
f) Methoden der Organisc
hen Chemie (Houbem−Weye)、
15巻「5ynthese von Peptiden
J、第1および2章(Georg Thieme出版
社、1974年)。
hen Chemie (Houbem−Weye)、
15巻「5ynthese von Peptiden
J、第1および2章(Georg Thieme出版
社、1974年)。
g) The Peptides : Analys
is、 57ntbeSIS+Biology、 Gr
oss、 LおよびMeienbofer、 J。
is、 57ntbeSIS+Biology、 Gr
oss、 LおよびMeienbofer、 J。
等、1〜4巻(Academic Press、 19
79年)。
79年)。
h) Peptides : 5yntheseSe
Physical Data。
Physical Data。
Voelter、 W、およびSchmid −Sie
gmann、 E、。
gmann、 E、。
1〜6巻(GeorgThieme出版社、1983年
)。
)。
i) Atherton、 E、等、’ Bioor
ganiCChem、 l 51651〜370 (1
979年〕。
ganiCChem、 l 51651〜370 (1
979年〕。
j) 5llleppard+ 、R,C,: Ch
emistry in Br1tain。
emistry in Br1tain。
402〜414 (1983年)。
k) Atherton、 E、等: J、C,S、
Chem、 Comm、*1151〜1152 (19
81年)。
Chem、 Comm、*1151〜1152 (19
81年)。
前記および後記の文献の全てをここに引用して本明細書
に組入れる。
に組入れる。
1)これらの製造手段において、ペプチド化合物および
その塩は伝統的なペプチド合成法または固体相法のどち
らかを使用して、適当なアミノ酸の/[次的カプリング
により、または初めに製造し、次いでペプチド サブ単
位をカプリングすることにより生成する。これらの反応
は、たとえば反応に関与するアミノ酸の反応性カルボキ
シル基を活性化しおよび反応に関与しないアミンおよび
カルボキシル基を保穫することKより実施でき、ラセミ
化を最小にするに適当な反応条件(カプリング反応およ
び保護基の除去の両方)および適当な活性化基および保
腰基(マスキング基)の詳細は前記で引用した文献中に
見い出すことができる。
その塩は伝統的なペプチド合成法または固体相法のどち
らかを使用して、適当なアミノ酸の/[次的カプリング
により、または初めに製造し、次いでペプチド サブ単
位をカプリングすることにより生成する。これらの反応
は、たとえば反応に関与するアミノ酸の反応性カルボキ
シル基を活性化しおよび反応に関与しないアミンおよび
カルボキシル基を保穫することKより実施でき、ラセミ
化を最小にするに適当な反応条件(カプリング反応およ
び保護基の除去の両方)および適当な活性化基および保
腰基(マスキング基)の詳細は前記で引用した文献中に
見い出すことができる。
従って、本発明のペプチド化合物および塩は反応剤(I
I) R−Y −OH(If) 〔式中R1は式■について前記した意味を有し、そして
Ylは式Iの相当するN−末端部分基配列と同一の部分
基配列である〕を反応剤(1)H−Y2(1) (式中Y2は前記で定義した生成物ペプチドの残部と同
一であって、その相当するC−末端部分基配列を包含す
る)と反応させることにより製造でき、この場合に反応
剤(It)および(組は所望の場所および時点で任意に
保護および(または)活性化でき、後で、場合により生
成物の脱保護を行なうことができる。
I) R−Y −OH(If) 〔式中R1は式■について前記した意味を有し、そして
Ylは式Iの相当するN−末端部分基配列と同一の部分
基配列である〕を反応剤(1)H−Y2(1) (式中Y2は前記で定義した生成物ペプチドの残部と同
一であって、その相当するC−末端部分基配列を包含す
る)と反応させることにより製造でき、この場合に反応
剤(It)および(組は所望の場所および時点で任意に
保護および(または)活性化でき、後で、場合により生
成物の脱保護を行なうことができる。
2)もう1つの合成手段は、最終工程として、相当する
C末端ペプチドカルボン酸または適当なその反応性誘導
体のアミド化を包含する。
C末端ペプチドカルボン酸または適当なその反応性誘導
体のアミド化を包含する。
すなわち、R3がカルバミルであるペプチド化合物は、
たとえばペプチドエステル(I%’)〔式中R1、B2
、X2、zlおよびz2は式■について前記した意味を
有し、そしてOR’は適当な置換可能なアルコキシ、ア
ラルコキシまたはアリールオキシ基、たとえば1〜4個
の炭素原子を有するアルコキシ(すなわち、メトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシ)またはベンジル
オキシである。このような反応性基の多くはペプチr技
術で既知である。
たとえばペプチドエステル(I%’)〔式中R1、B2
、X2、zlおよびz2は式■について前記した意味を
有し、そしてOR’は適当な置換可能なアルコキシ、ア
ラルコキシまたはアリールオキシ基、たとえば1〜4個
の炭素原子を有するアルコキシ(すなわち、メトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシ)またはベンジル
オキシである。このような反応性基の多くはペプチr技
術で既知である。
R3が水素であるペプチド化合物は、たとえばペプチド
カルボン酸(v)またはその反応性誘導体とアミン(■
)との反応により同様に製造できる=(v)(vI) 〔各式中R1、R2、X2、zl、z2およびn ハ式
(1)について前記した意味を有する〕。この反応は、
所望により、ペプチドカプリング技法(前記引用文献1
))に適当な条件下におよび適当な反応剤および方法〔
(V)のN−末端の保護を含む〕を使用して、実施でき
ることは明白である。
カルボン酸(v)またはその反応性誘導体とアミン(■
)との反応により同様に製造できる=(v)(vI) 〔各式中R1、R2、X2、zl、z2およびn ハ式
(1)について前記した意味を有する〕。この反応は、
所望により、ペプチドカプリング技法(前記引用文献1
))に適当な条件下におよび適当な反応剤および方法〔
(V)のN−末端の保護を含む〕を使用して、実施でき
ることは明白である。
3)式(1)のペプチド化合物および塩はまたX2が構
造式 %式% (式中mは式■にづいて前記した意味を有し、そしてR
5は水素またはアミジノ基である)を有する基であり、
R1およびR5の少なくとも1つは水素である相当する
ペプチドを、1−アミジノ−6,5−ジメチルピラゾー
ルまたはその化学的均郷化合物を使用して、アミジノ化
することより製造できる。
造式 %式% (式中mは式■にづいて前記した意味を有し、そしてR
5は水素またはアミジノ基である)を有する基であり、
R1およびR5の少なくとも1つは水素である相当する
ペプチドを、1−アミジノ−6,5−ジメチルピラゾー
ルまたはその化学的均郷化合物を使用して、アミジノ化
することより製造できる。
従って、D−アルギニルおよびD−ホモアルギニルペプ
チド化合物は相当するD−オルニチルおよびD−リジル
化合物からそれぞれ製造でき、他方り一〔2−アミノ−
4−グアニジ人ゾチリル〕ペプチド化合物は相当するD
−(2,4−ジアミノゾチリル)化合物から得られる。
チド化合物は相当するD−オルニチルおよびD−リジル
化合物からそれぞれ製造でき、他方り一〔2−アミノ−
4−グアニジ人ゾチリル〕ペプチド化合物は相当するD
−(2,4−ジアミノゾチリル)化合物から得られる。
相当するペプチド反応体で BlおよびR5の両方が水
素であって R1で表わされている水素が式(I)の最
終生成物に保持されるべき場合には、アミジノ化工程中
にペプチドN−末端の保護が必要であることが認められ
る。適当な保藤基およびアミジノ化が生じた後のそれら
の除去条件の詳細は前記引用文献に見出される。
素であって R1で表わされている水素が式(I)の最
終生成物に保持されるべき場合には、アミジノ化工程中
にペプチドN−末端の保護が必要であることが認められ
る。適当な保藤基およびアミジノ化が生じた後のそれら
の除去条件の詳細は前記引用文献に見出される。
エステル化合物CIV) 、カルボン酸化合物ff)お
よび相当するD−オルニテル、D−リジルおよびD−(
214−ジアミノゾチリル)ペプチドそれら自体は前L
ピ引用文献1)に記載の技法と同様の標準的技法により
製造できる。
よび相当するD−オルニテル、D−リジルおよびD−(
214−ジアミノゾチリル)ペプチドそれら自体は前L
ピ引用文献1)に記載の技法と同様の標準的技法により
製造できる。
式(I)のペプチド化合物は遊離ペプチドとして、また
はその塩として単離でき、よく知られており、当技術で
慣用の技法忙より式(1)のペプチドをその塩に変換で
き、およびその反対に1塩を遊離ペプ霊ドに変換でき、
さらにまた塩を別の塩に変換できることが認められる。
はその塩として単離でき、よく知られており、当技術で
慣用の技法忙より式(1)のペプチドをその塩に変換で
き、およびその反対に1塩を遊離ペプ霊ドに変換でき、
さらにまた塩を別の塩に変換できることが認められる。
式(1)のペプチド化合物およびその医薬上で許容され
うる塩はヒトおよび動物医療で下痢および赤痢の処置に
、咳の抑止に、および痛みの防止および軽減に使用でき
る。痛みの防止および軽減における特定の例としては、
例示だけの目的で、軟組織損傷からの痛み、手術後期間
における痛み、分娩および分娩後の痛み、月経困難症の
痛み、神経痛、筋肉痛、関節炎およびリウマチ症状の痛
みおよび一般に筋骨格状態の痛みを包含する。
うる塩はヒトおよび動物医療で下痢および赤痢の処置に
、咳の抑止に、および痛みの防止および軽減に使用でき
る。痛みの防止および軽減における特定の例としては、
例示だけの目的で、軟組織損傷からの痛み、手術後期間
における痛み、分娩および分娩後の痛み、月経困難症の
痛み、神経痛、筋肉痛、関節炎およびリウマチ症状の痛
みおよび一般に筋骨格状態の痛みを包含する。
本発明のペプチド化合物および塩は経口、非経口(皮下
、皮肉、筋肉内および静脈内を含む)、直腸および局所
(皮膚、舌下および口腔内を、含む)からの選ばれた経
路によりヒトまたはヒト以外の摂取者に投与できる。化
合物の有効投与量の大きさは摂取者の種類、含まれる症
状およびその重篤度並びに投与経路を包含する多くの因
子により変わり、最終的には使用する医師または獣医師
の決定にあるが、所望の最終結果の主観性の観点から、
ヒト摂取者による自己投与も成る状態下では許容されう
る。
、皮肉、筋肉内および静脈内を含む)、直腸および局所
(皮膚、舌下および口腔内を、含む)からの選ばれた経
路によりヒトまたはヒト以外の摂取者に投与できる。化
合物の有効投与量の大きさは摂取者の種類、含まれる症
状およびその重篤度並びに投与経路を包含する多くの因
子により変わり、最終的には使用する医師または獣医師
の決定にあるが、所望の最終結果の主観性の観点から、
ヒト摂取者による自己投与も成る状態下では許容されう
る。
しかしながら、前記適応症の各々に対して、ヒトについ
ての有効投与量は0.5〜50〜の範囲、さらに一般的
に1〜25m2の範囲、多くの場合に2〜12.5my
の範囲であり、特に適当な投与量は5雫である。(これ
ら全ての投与t、は遊離ペプチドとして計算した;塩に
ついての数値は適当に調節する)。このような投与量の
投与は一日を通じて必要に応じて繰返すことができ、た
とえば−日に3回または4回繰返す。動物用には、たと
えばネコ、犬、牛、羊、豚および馬のようなヒト以外の
哺乳動物の処置には、前記投与量を受容動物の体重およ
び種類に関して獣医師の指示により増減される。
ての有効投与量は0.5〜50〜の範囲、さらに一般的
に1〜25m2の範囲、多くの場合に2〜12.5my
の範囲であり、特に適当な投与量は5雫である。(これ
ら全ての投与t、は遊離ペプチドとして計算した;塩に
ついての数値は適当に調節する)。このような投与量の
投与は一日を通じて必要に応じて繰返すことができ、た
とえば−日に3回または4回繰返す。動物用には、たと
えばネコ、犬、牛、羊、豚および馬のようなヒト以外の
哺乳動物の処置には、前記投与量を受容動物の体重およ
び種類に関して獣医師の指示により増減される。
本発明の化合物はそのままの化学物質として投与できる
が、これらを医薬処方製剤として提供すると好ましい。
が、これらを医薬処方製剤として提供すると好ましい。
本発明の製剤は前記定義のとおりの式il+のペプチド
またはその医薬上で許容されうる塩を、1種または21
f1以上の許容されうる製剤用担体および場合によりそ
の他の治療成分とともに含有する。担体は製剤のその他
の成分と適合でき、およびその受容者にとって有害でな
いという点で「許容されうる」ものであるべきである。
またはその医薬上で許容されうる塩を、1種または21
f1以上の許容されうる製剤用担体および場合によりそ
の他の治療成分とともに含有する。担体は製剤のその他
の成分と適合でき、およびその受容者にとって有害でな
いという点で「許容されうる」ものであるべきである。
製剤は経口、非経口(皮下、皮肉、筋肉内および静脈内
を含む)、直腸および局所(皮膚、舌下および口腔内を
含む)投与に適する製剤を包含するが、最適の投与経路
は、たとえば受容者の状態および種類によって変わる。
を含む)、直腸および局所(皮膚、舌下および口腔内を
含む)投与に適する製剤を包含するが、最適の投与経路
は、たとえば受容者の状態および種類によって変わる。
製剤は単位投与形で提供すると便利であり、調剤技術で
よ(知られている方法のいづれかにより製造できる。全
ての方法はペプチド化合物または塩(活性成分)を1種
または2種以上の補助成分を構成する担体と配合する工
程を包含する。一般に、製剤は活性成分と液体担体また
は微細固体担体もしくはその両方とを均一にそして密に
配合し、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成
形することにより製造する。
よ(知られている方法のいづれかにより製造できる。全
ての方法はペプチド化合物または塩(活性成分)を1種
または2種以上の補助成分を構成する担体と配合する工
程を包含する。一般に、製剤は活性成分と液体担体また
は微細固体担体もしくはその両方とを均一にそして密に
配合し、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成
形することにより製造する。
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが既定量の
活性成分を含有するカプセル、カシェまたは錠剤のよ5
な分離した単位として:粉末または顆粒として;水性液
体または非水性液体中の溶液または懸濁液として:もし
くは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして;提供できる。活性成分はまた塊剤、舐
剤またはペーストとしても提供できる。
活性成分を含有するカプセル、カシェまたは錠剤のよ5
な分離した単位として:粉末または顆粒として;水性液
体または非水性液体中の溶液または懸濁液として:もし
くは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして;提供できる。活性成分はまた塊剤、舐
剤またはペーストとしても提供できる。
錠剤は、場合により、1稽または2種以上の補助成分と
圧縮または成型することにより形成できる。圧縮錠剤は
粉末または顆粒のよう1よ自由流動性形の活性成分を結
合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性表面活性剤または
分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより製
造できる。成型錠剤は不活性稀釈剤で湿潤させた粉末状
化合物の混合物を適当な機械で成型することにより形成
できる。錠剤は場合により被覆するか、または刻み目を
入れることができ、その中の活性成分のゆつ(すした、
または制御されている放出が得られるように処方するこ
ともできる。
圧縮または成型することにより形成できる。圧縮錠剤は
粉末または顆粒のよう1よ自由流動性形の活性成分を結
合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性表面活性剤または
分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより製
造できる。成型錠剤は不活性稀釈剤で湿潤させた粉末状
化合物の混合物を適当な機械で成型することにより形成
できる。錠剤は場合により被覆するか、または刻み目を
入れることができ、その中の活性成分のゆつ(すした、
または制御されている放出が得られるように処方するこ
ともできる。
非経口投与用の製剤としては水性および非水性殺菌注射
溶液(これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を
対象受容者の血液と等張にする溶質を含有できる)並び
に水性および非水性殺菌懸濁液(これは懸濁化剤および
増粘剤を含有できる)を包含する。製剤は単位投与量ま
たは多回投与量容器、たとえば密封アンフ0ルおよびバ
イアルの形で提供でき、また使用の直前に注射用水のよ
うな殺菌液体担体の添加だけを要する凍結乾燥(真空凍
結乾燥)状態で貯蔵することもできる。すぐに使用でき
る注射溶液および懸濁液は前記した種類の殺菌粉末、顆
粒および錠剤から製造できる。
溶液(これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を
対象受容者の血液と等張にする溶質を含有できる)並び
に水性および非水性殺菌懸濁液(これは懸濁化剤および
増粘剤を含有できる)を包含する。製剤は単位投与量ま
たは多回投与量容器、たとえば密封アンフ0ルおよびバ
イアルの形で提供でき、また使用の直前に注射用水のよ
うな殺菌液体担体の添加だけを要する凍結乾燥(真空凍
結乾燥)状態で貯蔵することもできる。すぐに使用でき
る注射溶液および懸濁液は前記した種類の殺菌粉末、顆
粒および錠剤から製造できる。
直腸投与用製剤はカカオ脂、ポリエチレングリコールま
たは硬質脂肪のような慣用の担体とともに座薬として提
供できる。
たは硬質脂肪のような慣用の担体とともに座薬として提
供できる。
口の中、たとえば頬側または舌下に局所投与するための
製剤としてはショ糖およびアラビヤゴムまたはトラガカ
ントゴムのような風味付けした基材中に活性成分を含む
トローチ剤およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ
糖およびアラビヤゴムのような基材中に活性成分を含む
ペストリイを包含する。
製剤としてはショ糖およびアラビヤゴムまたはトラガカ
ントゴムのような風味付けした基材中に活性成分を含む
トローチ剤およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ
糖およびアラビヤゴムのような基材中に活性成分を含む
ペストリイを包含する。
好適な単位投与量製剤は活性成分の前記したとおりの有
効投与量またはその適当な1部分を含有するものである
。
効投与量またはその適当な1部分を含有するものである
。
皮膚、すなわち真皮に局所投与するための製剤は軟膏、
ローション、ペースト、シェリー、スプレィ、エアゾー
ルおよび浴用油のような無水の形で提供できる。軟膏な
る用語には、たとえはパラフィン、ラノリン、ポリエチ
レングリコールおよびその混合物のような油性、吸収性
、水溶性およびエマルジョン形の基材を有する製剤(ク
リームを含む)が包含される。このような製剤は局所的
な痛゛み、たとえば関節炎およびリウマチ症状で生じる
痛みの防止および軽減に使用すると特に価値があり、必
要に応じて一日一回または二回以上、所望の区域に適用
できる。これらは本化合物な遊離ペプチドとして計算し
て、0.05〜2(重量/重量)チの範囲、好ましくは
0.1〜1(重量/重量)チの範囲、最も好ましくは0
.2〜0.5(重量/重量)%の範囲の濃度で含有する
と都合がよい。
ローション、ペースト、シェリー、スプレィ、エアゾー
ルおよび浴用油のような無水の形で提供できる。軟膏な
る用語には、たとえはパラフィン、ラノリン、ポリエチ
レングリコールおよびその混合物のような油性、吸収性
、水溶性およびエマルジョン形の基材を有する製剤(ク
リームを含む)が包含される。このような製剤は局所的
な痛゛み、たとえば関節炎およびリウマチ症状で生じる
痛みの防止および軽減に使用すると特に価値があり、必
要に応じて一日一回または二回以上、所望の区域に適用
できる。これらは本化合物な遊離ペプチドとして計算し
て、0.05〜2(重量/重量)チの範囲、好ましくは
0.1〜1(重量/重量)チの範囲、最も好ましくは0
.2〜0.5(重量/重量)%の範囲の濃度で含有する
と都合がよい。
特に前記己だ成分に加えて、本発明の製剤が問題の製剤
の種類に関連して当技術で慣用のその他の助剤を含有で
きることは理解されるべきであり、たとえば経口投与に
適する製剤は風味剤を含有できる。
の種類に関連して当技術で慣用のその他の助剤を含有で
きることは理解されるべきであり、たとえば経口投与に
適する製剤は風味剤を含有できる。
前記記載から、本発明が原則的にこれに限定されないが
、たとえば以下に示すような本明細書に記載されている
いずれかの特徴を含むものであることが理解される: (al 前記定義のとおりの式(11のペプチド化合
物およびその塩。
、たとえば以下に示すような本明細書に記載されている
いずれかの特徴を含むものであることが理解される: (al 前記定義のとおりの式(11のペプチド化合
物およびその塩。
(旬 上記(alによる化合物の製造について本明細書
に記載されている方法およびかくして製造された化合物
。
に記載されている方法およびかくして製造された化合物
。
(cl j*乳動物、たとえばヒトの医療処置に使用
するための、前記定義のとおりの式+11の化合物およ
び七の医薬上で許容されうる塩。
するための、前記定義のとおりの式+11の化合物およ
び七の医薬上で許容されうる塩。
(dl 鎮痛剤として使用するための、前記定義のと
おりの式+11のペプチドおよびその医薬上で許容され
うる塩。
おりの式+11のペプチドおよびその医薬上で許容され
うる塩。
+131 下痢止め、抗赤痢および鎮咳剤として使用
するための、前記定義のとおりの式fIlのベプチPお
よびその医薬上で許容されうる塩。
するための、前記定義のとおりの式fIlのベプチPお
よびその医薬上で許容されうる塩。
(fl 許容されうる製剤用担体とともに、前記定義
のとおりの式(Ilのペプチドまたはその医薬として許
容されうる塩を含有する医薬製剤。
のとおりの式(Ilのペプチドまたはその医薬として許
容されうる塩を含有する医薬製剤。
(gl 前記定義のとおりの式+11のペプチドまた
はその医薬上で許容されつる塩の非毒性有効量を哺乳動
物に投与することを含む、ヒトのよりな哺乳動物におけ
る痛みを軽減または防止する方法。
はその医薬上で許容されつる塩の非毒性有効量を哺乳動
物に投与することを含む、ヒトのよりな哺乳動物におけ
る痛みを軽減または防止する方法。
(hl 前記定義のとおりの式(IIのペプチドまた
はその医薬上で許容され5る塩の非毒性有効量を哺乳動
物に投与することを含むヒトのような哺乳動物における
下痢または赤痢の処置方法または咳の抑止方法。
はその医薬上で許容され5る塩の非毒性有効量を哺乳動
物に投与することを含むヒトのような哺乳動物における
下痢または赤痢の処置方法または咳の抑止方法。
(i+ 前記定義のとおりの式(Ill〜(vl)の
新規化合物、前記記載のようなそれらの製造方法および
かくして製造された化合物。
新規化合物、前記記載のようなそれらの製造方法および
かくして製造された化合物。
次側は本発明を説明するために示すものであって、本発
明をいずれの点でも制限するものと解釈されるべきもの
ではない。全ての温度は摂氏度である。
明をいずれの点でも制限するものと解釈されるべきもの
ではない。全ての温度は摂氏度である。
実施例
略語:
DMF ニジメチルホルムアミド
THF :テトラヒドロフラン
DCCI ニジシクロへキシルカルがジイミrHOBT
: 1−ヒ「ロキシペンデトリアゾールHMM :
N−メチルモルホリン DCHA ニジシクロヘキシルアミン DCU ニジシクロヘキシル尿素 TLC(メルクシリカゾルプレート);次の溶剤系を使
用する: 8I 二n−ブタノール/酢酸/水(3:1:1)(容
量による) SIにメチルエチルケトン Sl:クロロホルム/メタノール/62%酉Y酸水沼−
1(120:90:5)(容量による) S■:クロロホルム/メタノール(8:1)(容量によ
る) S■:クロロホルム/メタノール10.880アンモニ
ア(120:90:5)(容−緻による) S■:クロロホルム/メタノール/[21西Y酸水溶液
(12〇二90:40)(容量による) S■ユニクロロホルムメタノール10.88[17ンモ
ニア(120:90:40)(容量による) PLC カラム:f−パックス(ZorbPLx ) C−8;
4.671111 i、a、 X 25cm移動相ニ
アセトニトリル10.1MIN’u酸アンモニウム、p
l(4,0 流速:2−7分 検 出: 254 nm 共通の中間体である保護されているジペプチドBOC−
Tyr −D −Arg −HClは配列■に示されて
いるとおりにして合成した。
: 1−ヒ「ロキシペンデトリアゾールHMM :
N−メチルモルホリン DCHA ニジシクロヘキシルアミン DCU ニジシクロヘキシル尿素 TLC(メルクシリカゾルプレート);次の溶剤系を使
用する: 8I 二n−ブタノール/酢酸/水(3:1:1)(容
量による) SIにメチルエチルケトン Sl:クロロホルム/メタノール/62%酉Y酸水沼−
1(120:90:5)(容量による) S■:クロロホルム/メタノール(8:1)(容量によ
る) S■:クロロホルム/メタノール10.880アンモニ
ア(120:90:5)(容−緻による) S■:クロロホルム/メタノール/[21西Y酸水溶液
(12〇二90:40)(容量による) S■ユニクロロホルムメタノール10.88[17ンモ
ニア(120:90:40)(容量による) PLC カラム:f−パックス(ZorbPLx ) C−8;
4.671111 i、a、 X 25cm移動相ニ
アセトニトリル10.1MIN’u酸アンモニウム、p
l(4,0 流速:2−7分 検 出: 254 nm 共通の中間体である保護されているジペプチドBOC−
Tyr −D −Arg −HClは配列■に示されて
いるとおりにして合成した。
配列■
THF (20tttl )中のBOC−Tyrl(1
,184fi )に、THF (5m )中のNMM
(0,426g)を加える。混合物を一25℃に冷却し
、THF’ (5ml )中のイソブチルクロロホルム
(,0,549N)で処理し、−15℃で2分間反応さ
せるa DMF(20ml)および水(2プ)中のD−
Arg−OMe−2HC1” (1,0j? )および
NMM(0,387g)の予め冷却した浴液を加え、混
合物を一15°Cで2.5時間攪拌する。2M KHC
O3(4,6ml >を加え、0℃で30分間攪拌する
。溶剤を減圧で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分
配する。有機相を水で2回洗浄する。
,184fi )に、THF (5m )中のNMM
(0,426g)を加える。混合物を一25℃に冷却し
、THF’ (5ml )中のイソブチルクロロホルム
(,0,549N)で処理し、−15℃で2分間反応さ
せるa DMF(20ml)および水(2プ)中のD−
Arg−OMe−2HC1” (1,0j? )および
NMM(0,387g)の予め冷却した浴液を加え、混
合物を一15°Cで2.5時間攪拌する。2M KHC
O3(4,6ml >を加え、0℃で30分間攪拌する
。溶剤を減圧で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分
配する。有機相を水で2回洗浄する。
集めた水性抽出液のPHを酢酸の添加により7に調整し
、塩で飽和した後に、クロロホルム/ブタノール5二1
で、次いでクロロホルムで2回、抽出する。集めた有機
層を飽和塩類溶液で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4
) 、次いで減圧で濃縮する。残留物を乾燥エーテルと
すりまぜる。収t:1.28g(74チ)。
、塩で飽和した後に、クロロホルム/ブタノール5二1
で、次いでクロロホルムで2回、抽出する。集めた有機
層を飽和塩類溶液で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4
) 、次いで減圧で濃縮する。残留物を乾燥エーテルと
すりまぜる。収t:1.28g(74チ)。
(BI BOC−Tyr −D−Arg −HCl保護
されているジペプチド(1,28,V)をメタノール(
40ml)および水(101n!りに溶解する。
されているジペプチド(1,28,V)をメタノール(
40ml)および水(101n!りに溶解する。
M NaOH(5,7ml )を加え、混合物を室温で
6.5時間攪拌し、次いでM HCI (5,7ml
)の添加により中和する。メタノールを減圧で除去し、
残留水溶液を凍結乾燥させる。
6.5時間攪拌し、次いでM HCI (5,7ml
)の添加により中和する。メタノールを減圧で除去し、
残留水溶液を凍結乾燥させる。
粗生成物の水浴液をゾルパックスC−8カラム □上に
吸着することにまり脱塩し、次いでメタノール勾配を用
いて浴出する。単離されたジペプチドを水に溶解し、1
当量のMHCIで処理し、次いで凍結乾燥させる。収量
: 0.78 II(58% )。
吸着することにまり脱塩し、次いでメタノール勾配を用
いて浴出する。単離されたジペプチドを水に溶解し、1
当量のMHCIで処理し、次いで凍結乾燥させる。収量
: 0.78 II(58% )。
元素分析:C2oH31N、06・HCl・2H20に
ついて、計算値: C48,83; H6,91; N
14.24実測値二C49,06; H6,79:
N 13.73%TLC上でs I %” s I、s
vによりシングルスポット 。
ついて、計算値: C48,83; H6,91; N
14.24実測値二C49,06; H6,79:
N 13.73%TLC上でs I %” s I、s
vによりシングルスポット 。
酸塩(例1)
配列2=
(Al 2−(4−ニトロフェニル)エチルエチルア
1−プロモー2−(4−ニトロフェニル)エタン〔アル
rリッチ(A’1drich ) : 109 + 5
0ミリモル)をエタノール中エチルアミンの溶液(66
%;25d;〜180ミリモル)とともに室温で一夜に
わたり攪拌する。この有機溶液を蒸発させて、結晶残留
物を得る。固体物質をエタノール(10++yA’)を
用いて採取する。濾液を濃縮するとTLCで同一の生成
物の2次収穫が得られる。最初の生成物と一緒にする。
1−プロモー2−(4−ニトロフェニル)エタン〔アル
rリッチ(A’1drich ) : 109 + 5
0ミリモル)をエタノール中エチルアミンの溶液(66
%;25d;〜180ミリモル)とともに室温で一夜に
わたり攪拌する。この有機溶液を蒸発させて、結晶残留
物を得る。固体物質をエタノール(10++yA’)を
用いて採取する。濾液を濃縮するとTLCで同一の生成
物の2次収穫が得られる。最初の生成物と一緒にする。
収量:5g(36%);融点;211〜216℃。
生成物はエタノール−エーテルから再結晶により精製す
る。収量: 4.25 g;融点二212〜214°C
0 TLCテ均一(si、SV)。
る。収量: 4.25 g;融点二212〜214°C
0 TLCテ均一(si、SV)。
元素分析: C4QH15N202Brについて計算値
: C46−65: H5−50; N 10.18
; Br 2929−04D (50tel )中のB
OC−GIYl(3,89、!i’ )およびHOBT
(6,00g)の溶液を一10°Cに冷却し、DCC
I (4,58g)で処理する。反応混合物を一5℃で
30分間攪拌し、その後4−ニトロ7エネチルエチルア
ミン臭化水素酸塩(4,08、F )およびNMM(1
,50g)を加える。混合物を5°Cで72時間攪拌す
る。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃縮する。
: C46−65: H5−50; N 10.18
; Br 2929−04D (50tel )中のB
OC−GIYl(3,89、!i’ )およびHOBT
(6,00g)の溶液を一10°Cに冷却し、DCC
I (4,58g)で処理する。反応混合物を一5℃で
30分間攪拌し、その後4−ニトロ7エネチルエチルア
ミン臭化水素酸塩(4,08、F )およびNMM(1
,50g)を加える。混合物を5°Cで72時間攪拌す
る。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃縮する。
残留物を酢酸エチル中に取り入れ、次いで5 % Na
2CO3溶液で6回、水で1回、5チ酢酸溶液で2回、
次いで水で2回、洗浄する。酢酸エチル抽出液を乾燥さ
せ(Mg5O4)、次いで減圧下に蒸発させる。かくし
て得られた油状物をエーテルに溶解し、若干のジシクロ
ヘキシル尿素から濾取し、再蒸発させ、油状物(4,7
61)を得る。生成物はベトロールとすりまぜることに
より固化できない。
2CO3溶液で6回、水で1回、5チ酢酸溶液で2回、
次いで水で2回、洗浄する。酢酸エチル抽出液を乾燥さ
せ(Mg5O4)、次いで減圧下に蒸発させる。かくし
て得られた油状物をエーテルに溶解し、若干のジシクロ
ヘキシル尿素から濾取し、再蒸発させ、油状物(4,7
61)を得る。生成物はベトロールとすりまぜることに
より固化できない。
室温で45分間処理する。減圧下に濃縮し、乾燥エーテ
ルとすりまぜ、固体生成物を得る。収t:3.66.9
(94チ);融点=191〜194’O。
ルとすりまぜ、固体生成物を得る。収t:3.66.9
(94チ);融点=191〜194’O。
元素分析: Cl2HIBN303C’lについて、計
算値: c 50.09 ; H6,26; N 14
.61実測値: C49,85; H6,38; N
14.56%DMF (20ml)中のBOC,Tyr
、D−Arg、HCl (1,97g)の溶液に、HO
BT (1,13,F )を加える。溶液を一10℃に
冷却し、DCCI (0,86g)を加える。混合物を
一5℃に60分間保持し、次いで(1,2,!li’)
およびNMM (0,42jj )の浴液を加える。反
応混合物を5℃で72時間攪拌する。ジシクロヘキシル
尿素を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物を酢酸
エチル(150罰)および水(25ml)とに分配する
。有機相を水で5回抽出し、集めた水抽出液を酢酸エチ
ル/n−ブタノ−”(5:1)200mlと6回振りま
ぜる。酢酸工チル/ブタノール抽出液を5%Na2CO
3150rugで6回、5%クエン酸100meで2回
、次いで水100罰で2回、洗浄し、減圧で濃縮し、水
から2回、次いでエタノールから2回、再蒸発させる。
算値: c 50.09 ; H6,26; N 14
.61実測値: C49,85; H6,38; N
14.56%DMF (20ml)中のBOC,Tyr
、D−Arg、HCl (1,97g)の溶液に、HO
BT (1,13,F )を加える。溶液を一10℃に
冷却し、DCCI (0,86g)を加える。混合物を
一5℃に60分間保持し、次いで(1,2,!li’)
およびNMM (0,42jj )の浴液を加える。反
応混合物を5℃で72時間攪拌する。ジシクロヘキシル
尿素を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物を酢酸
エチル(150罰)および水(25ml)とに分配する
。有機相を水で5回抽出し、集めた水抽出液を酢酸エチ
ル/n−ブタノ−”(5:1)200mlと6回振りま
ぜる。酢酸工チル/ブタノール抽出液を5%Na2CO
3150rugで6回、5%クエン酸100meで2回
、次いで水100罰で2回、洗浄し、減圧で濃縮し、水
から2回、次いでエタノールから2回、再蒸発させる。
生成する泡状′物をエーテルとすりまぜる。
TLC:ポーリイ(Pauly )試薬(チロシン)お
よびサカグチ試薬(アルギニン)と反応する主スポット
。
よびサカグチ試薬(アルギニン)と反応する主スポット
。
酢酸塩
保護されたトリペプチドアミド(1,90,F)を氷酢
酸(15ILe)および7=:/−、#C7,5d)の
混合物に溶解する。この溶液を2 M MCI /酢酸
(22,5ml )で室温で60分間処理する。減圧で
濃縮し、乾燥エーテルとすりまぜ、得られた粗生成物を
水(20d)に浴解し、次いでエーテルで2回洗浄して
、残留アニソールを除去する。水性溶液をカルボキシメ
チルセルロースの5X50ciILに適用し、直線状勾
配の酢酸アンモニア(pH5,1)で溶出する。主ピー
クをC−18シリカカラムで脱塩し、ペゾチド生成物を
生成する。分析的HPLCオヨヒTLCテ純粋(s I
、 s Vl、 5Vll )。
酸(15ILe)および7=:/−、#C7,5d)の
混合物に溶解する。この溶液を2 M MCI /酢酸
(22,5ml )で室温で60分間処理する。減圧で
濃縮し、乾燥エーテルとすりまぜ、得られた粗生成物を
水(20d)に浴解し、次いでエーテルで2回洗浄して
、残留アニソールを除去する。水性溶液をカルボキシメ
チルセルロースの5X50ciILに適用し、直線状勾
配の酢酸アンモニア(pH5,1)で溶出する。主ピー
クをC−18シリカカラムで脱塩し、ペゾチド生成物を
生成する。分析的HPLCオヨヒTLCテ純粋(s I
、 s Vl、 5Vll )。
元素分析二〇2.H38N806.2CH3Co2H,
N20について、計算値: C52,54; H6,7
8; N 15.82実測値: C52,74; H7
,06; N 15.58チ2酢酸塩(例2) 酸塩<708m9)をエタノール(4罰)とDMF(I
Mg )との混合物に溶解する。1−アミジノ−6,
5−ジメチルピラゾール酢酸塩(246mg)およびト
リエチルアミン(0,2m1)を加える。混合物を55
℃で7時間、次いで室温で一夜にわたり攪拌する。溶剤
を減圧で除去し、酢酸エチルとすりまぜ、得られた粗生
成物をカルボキシメチルセルロースのカラムでクロマト
グラフィにより精製する。PH5,1で直線勾配(0,
005M→0.5 M )の酢酸アンモニウムにより溶
出する。生成物を含有する留分を集め、3回凍結乾燥さ
せ、揮発性緩衝剤を除去す゛る。
N20について、計算値: C52,54; H6,7
8; N 15.82実測値: C52,74; H7
,06; N 15.58チ2酢酸塩(例2) 酸塩<708m9)をエタノール(4罰)とDMF(I
Mg )との混合物に溶解する。1−アミジノ−6,
5−ジメチルピラゾール酢酸塩(246mg)およびト
リエチルアミン(0,2m1)を加える。混合物を55
℃で7時間、次いで室温で一夜にわたり攪拌する。溶剤
を減圧で除去し、酢酸エチルとすりまぜ、得られた粗生
成物をカルボキシメチルセルロースのカラムでクロマト
グラフィにより精製する。PH5,1で直線勾配(0,
005M→0.5 M )の酢酸アンモニウムにより溶
出する。生成物を含有する留分を集め、3回凍結乾燥さ
せ、揮発性緩衝剤を除去す゛る。
TLC(StXSM、S ■l )は1つの主成分を示
した。HPLC(30%アセトニトリル)はシングルビ
ークの存在を示した。
した。HPLC(30%アセトニトリル)はシングルビ
ークの存在を示した。
元素分析: C28H,nN1oO6,2C!H3Co
2H,1,5H20について計算(直: C50,59
; H6,72; N 18.44実測値: c 50
.52 ; H6,72; N 18.36%塩(例3
) 配列6: EOC−Phe(4N02)” (19,33g)をD
MF ic #解し、−15°Cに冷却する。NMM
(6,30g)およびインブチルクロルホーメート(8
,51、F )を加え、混合物を一15℃で5分間攪拌
する。この溶液にアンモニアを1時間泡立てて通し、温
度をさらに1時間、−15℃に保持する。反応混合物に
窒素を泡立てて通して過剰のアンモニアを除去し、次い
で溶剤を減圧で除去して、得られた固形物を酢酸エチル
と水とに分配する。有機相を5%クエン酸浴液、水、5
%NaHCO3、最後に水で洗浄する。
2H,1,5H20について計算(直: C50,59
; H6,72; N 18.44実測値: c 50
.52 ; H6,72; N 18.36%塩(例3
) 配列6: EOC−Phe(4N02)” (19,33g)をD
MF ic #解し、−15°Cに冷却する。NMM
(6,30g)およびインブチルクロルホーメート(8
,51、F )を加え、混合物を一15℃で5分間攪拌
する。この溶液にアンモニアを1時間泡立てて通し、温
度をさらに1時間、−15℃に保持する。反応混合物に
窒素を泡立てて通して過剰のアンモニアを除去し、次い
で溶剤を減圧で除去して、得られた固形物を酢酸エチル
と水とに分配する。有機相を5%クエン酸浴液、水、5
%NaHCO3、最後に水で洗浄する。
無水MgSO4上で乾燥させ、残留する固形物を酢酸エ
チル/ベトロールとすりまぜ、16.94.9 (88
%)を得る。
チル/ベトロールとすりまぜ、16.94.9 (88
%)を得る。
TLC(81,81F3V)により純粋。
元素分析: C44H1C44H1について、計算値:
c 54.37 : H6,15; N 13.59
実測値: c 54.44 ; H6,12; N 1
3.55%。
c 54.37 : H6,15; N 13.59
実測値: c 54.44 ; H6,12; N 1
3.55%。
(BI H,Phe(4N02)、NH2,HCIBO
C−Phe(4N02)、NH2(16,9g)をアニ
ソ−#(150m/?)に懸濁し、M HCI /酢酸
(500d)で処理する。室温で6o分後に、混合物を
減圧下に65゛Cで濃縮し、残留物を乾燥エーテルとす
りまぜる。
C−Phe(4N02)、NH2(16,9g)をアニ
ソ−#(150m/?)に懸濁し、M HCI /酢酸
(500d)で処理する。室温で6o分後に、混合物を
減圧下に65゛Cで濃縮し、残留物を乾燥エーテルとす
りまぜる。
収量:13.6N。
TLC(S l、8N、SV)により純粋。
(CI HoEt phθ(4No2)、NH2H,
Phe(4N02)−NH2,HCl (15−6g
)をエタノール(200ml)に懸濁し、Nauco3
(18,7g )で処理する。攪拌した懸濁液を加熱還
流し、ヨウ化エチル(4,45d)を加える。5時間還
流した後に、混合物を冷却し、次いで濾過する。濾液を
濃縮し、ベトロールとすりまぜると固化する油状物を得
る。この生成物はシリカデル上の乾式カラムクロマトグ
ラフィにより、ジクロルメタン中の5チメタノールで溶
出して精製する。精製生成物の収量: 2.75 g。
Phe(4N02)−NH2,HCl (15−6g
)をエタノール(200ml)に懸濁し、Nauco3
(18,7g )で処理する。攪拌した懸濁液を加熱還
流し、ヨウ化エチル(4,45d)を加える。5時間還
流した後に、混合物を冷却し、次いで濾過する。濾液を
濃縮し、ベトロールとすりまぜると固化する油状物を得
る。この生成物はシリカデル上の乾式カラムクロマトグ
ラフィにより、ジクロルメタン中の5チメタノールで溶
出して精製する。精製生成物の収量: 2.75 g。
BC)C−Glyl(2,03、!i’ )およびHO
BT (3,13、!i’)をDMF (20ml )
に溶解し、溶液を一10℃に冷却する。DCCI (2
,391)を加え、混合物を一10℃で30分間反応さ
せ、その後DMF中のH,Et Phe (4N02)
、NH2の溶液を加える。反応混合物を5℃で一夜にわ
たり攪拌し、追加量のBOC−GIY (2−037!
)およびDCCI (2,59g)を加える。反応は
室温で48時時間桁させる。ジシクロヘキシル尿素を濾
去し、濾液を減圧で濃縮し、′得られた油状物を酢酸エ
チルに溶解し、ジシクロヘキシル尿素から濾取し、5チ
NaHcO3で2回、次いで水で1回洗浄する。乾燥さ
せ、浴剤を除去した後に、無定形固形物4.41 &
(96%)を得る。
BT (3,13、!i’)をDMF (20ml )
に溶解し、溶液を一10℃に冷却する。DCCI (2
,391)を加え、混合物を一10℃で30分間反応さ
せ、その後DMF中のH,Et Phe (4N02)
、NH2の溶液を加える。反応混合物を5℃で一夜にわ
たり攪拌し、追加量のBOC−GIY (2−037!
)およびDCCI (2,59g)を加える。反応は
室温で48時時間桁させる。ジシクロヘキシル尿素を濾
去し、濾液を減圧で濃縮し、′得られた油状物を酢酸エ
チルに溶解し、ジシクロヘキシル尿素から濾取し、5チ
NaHcO3で2回、次いで水で1回洗浄する。乾燥さ
せ、浴剤を除去した後に、無定形固形物4.41 &
(96%)を得る。
TLC(81,8N、SV)は生成物中に若干のジシク
ロヘキシル尿素が存在することを示した。
ロヘキシル尿素が存在することを示した。
(EI H,Gly、EtPhe(4NO2)、NH
2,HC1保護されたレペノチPアミド(4,4F )
をアニソール(20d)に浴解し、M HCI /酢酸
(60d)で処理する。室温で30分後に、混合物を濃
縮し、残留物を乾燥エーテルとずりまぜる。収量:3.
69.!i’(100%)。
2,HC1保護されたレペノチPアミド(4,4F )
をアニソール(20d)に浴解し、M HCI /酢酸
(60d)で処理する。室温で30分後に、混合物を濃
縮し、残留物を乾燥エーテルとずりまぜる。収量:3.
69.!i’(100%)。
(FI BOC−Tyr、D−Arg、Gly、Ej
PhEl(4NO2)、NH2BOC−Tyr、D−A
rg、HCl (i、77 ji )、HOBT (0
,98I)およびGly、Et Phe(4N02)−
NH2,HCl (1,20g)ヲDMF (30mJ
)K溶解し、溶液を一10’Cに冷却する。DC(J
(0,75、!i’ )およびHMM (0,37y
)を加え、混合物を5℃で72時間攪拌する。
PhEl(4NO2)、NH2BOC−Tyr、D−A
rg、HCl (i、77 ji )、HOBT (0
,98I)およびGly、Et Phe(4N02)−
NH2,HCl (1,20g)ヲDMF (30mJ
)K溶解し、溶液を一10’Cに冷却する。DC(J
(0,75、!i’ )およびHMM (0,37y
)を加え、混合物を5℃で72時間攪拌する。
濾過し、蒸発させた後に1残留する油状物を酢酸エチル
/n−ブタノール(5:1)とNaC1で飽和した5チ
NaHCO3溶液とに分配する。有機相を上記混合物で
1回洗浄し、次いで減圧で凝縮する。
/n−ブタノール(5:1)とNaC1で飽和した5チ
NaHCO3溶液とに分配する。有機相を上記混合物で
1回洗浄し、次いで減圧で凝縮する。
水から(2回)、次いでエタノールから(2回)再蒸発
させ、粗生成物を得る。生成物はさらに精製することな
く、次の工程に移す。
させ、粗生成物を得る。生成物はさらに精製することな
く、次の工程に移す。
(GI H,Tyr、D−Arg、Gly、Fit
Phe(4N02)、NH2,2酢酸塩 保護されたテトラペノチドアミド(2,13,9)を室
温でアニソール(10mJ)およびMHCI/酢酸(1
00mJ)で40分間処理する。蒸発させ、乾燥エーテ
ルとすりまぜると、粗生成物が得られる。これをカルボ
キシメチルセルロースの5×5゜αカラムに適用し、p
)(5,1で直線状勾配の酢酸アンモニウムを用いて溶
出する。純粋生成物を含有する留分を東め、6回凍結乾
燥させる。
Phe(4N02)、NH2,2酢酸塩 保護されたテトラペノチドアミド(2,13,9)を室
温でアニソール(10mJ)およびMHCI/酢酸(1
00mJ)で40分間処理する。蒸発させ、乾燥エーテ
ルとすりまぜると、粗生成物が得られる。これをカルボ
キシメチルセルロースの5×5゜αカラムに適用し、p
)(5,1で直線状勾配の酢酸アンモニウムを用いて溶
出する。純粋生成物を含有する留分を東め、6回凍結乾
燥させる。
TLC’ (S I、 sVI、8 ■l )および分
析的HPLC’ K:より純粋。
析的HPLC’ K:より純粋。
元素分析: C32H47N9011.2H20VCツ
いて、計算値: c 49.93 ; H6,63;
N 16.38実測値: C50,18; H6,35
; N 16.33%参考文献 1、 、T、A、C,S、、79. 6180(1
957)−2、He1v、Chim、Acta、 4
1.1867(1958)3、 J、 Chem
、 Soc、 Japan、 62+ 31
(1941)Khim、Pr1r、5oedin+
(1979)+ 543゜H,Tyr、D−Arg、
Gly、Et Phe(4N02)、NH22酢酸塩(
321〜)をエタノール(2fil)およびDMF([
)、5m1)に溶解する。1−アミジノ−6,5−ジメ
チルピラゾール酢酸塩(108ml)およびトリエチル
アミン(0,09d)を加え、混合物を55℃で5時間
、次いで室温で一夜にわたり攪拌する。溶剤を除去した
後に得られた粗生成物をカルボキシメチルセルロースの
カラムに適用し、…5.1で直線状勾配(0,005M
→0.5 M )の酢酸アンモニウムを用いて溶出する
。精製したペプチドを反復凍結乾燥により単離し、TL
C(S I %8VI)およびHPLC(30%ア七ト
二トリル)により純粋な生成物を得る。
いて、計算値: c 49.93 ; H6,63;
N 16.38実測値: C50,18; H6,35
; N 16.33%参考文献 1、 、T、A、C,S、、79. 6180(1
957)−2、He1v、Chim、Acta、 4
1.1867(1958)3、 J、 Chem
、 Soc、 Japan、 62+ 31
(1941)Khim、Pr1r、5oedin+
(1979)+ 543゜H,Tyr、D−Arg、
Gly、Et Phe(4N02)、NH22酢酸塩(
321〜)をエタノール(2fil)およびDMF([
)、5m1)に溶解する。1−アミジノ−6,5−ジメ
チルピラゾール酢酸塩(108ml)およびトリエチル
アミン(0,09d)を加え、混合物を55℃で5時間
、次いで室温で一夜にわたり攪拌する。溶剤を除去した
後に得られた粗生成物をカルボキシメチルセルロースの
カラムに適用し、…5.1で直線状勾配(0,005M
→0.5 M )の酢酸アンモニウムを用いて溶出する
。精製したペプチドを反復凍結乾燥により単離し、TL
C(S I %8VI)およびHPLC(30%ア七ト
二トリル)により純粋な生成物を得る。
元素分析: C2oH+lN110フ−2CH3Co
2H−2−5H20について、計算値: c 48.2
9 ; H6,58; N 18.78実測値: c
47.92 ; H6,28; N 18.61%次の
さらに別のペプチドをペプチド化学で標準的方法により
、前記例に記載の方法と同様にして製造する。全ての化
合物は別記しないかぎり、2酢酸付加塩として単離し、
確認した。
2H−2−5H20について、計算値: c 48.2
9 ; H6,58; N 18.78実測値: c
47.92 ; H6,28; N 18.61%次の
さらに別のペプチドをペプチド化学で標準的方法により
、前記例に記載の方法と同様にして製造する。全ての化
合物は別記しないかぎり、2酢酸付加塩として単離し、
確認した。
光学旋光値が示されていない化合物についての元素分析
値は次のとおりであった: 例6 計算値: −c、53.17 ; H,6,97
; N、15.50実測値: −c、53.03 ;
H,6,89; N、15.58例7 計算値ニーC,
51,81: H,7,06: N、16.99実測値
: −C,52,00; H,6,76; N、17.
0<5例19 計算値: −c、51.88 ; H
,6,83; N、15.34実測値: −c、51.
50 ; H,6,69: N、15.75例20
計算値: −c、54.62 ; H,7,05: N
、14.39実測値: −c、54.80 ; H,6
,99; N、14.50例28 計算値: −c、4
7.88 ; H,6,40; N、13.96実測値
: −C’、47.68 ; H,6,48; N、1
4.08例番号 RI X2 R
2R35HD−ArgC2H5H 6HD−ArgC2H5H 7H2NG(:HN) D−Arg C2
I(、HB HD−Arg C2H5
H9H2NC(:HN) D−ArgC2H5H
10HD−Argc2)(5H 11HD−ArFJ C2H5CONH212H
D−Argc)(3CONH2 13HD−Arg C2H3C’0NH214H
D−Arg C2H5CONH215HD−Ar
g C2H,CONH216HD−Arg
c、)(、、CONH217HD−Argc2I(5
H 18HD−ArgC2H5H nzIZ2〔α〕D(α、〕25 46 (c=1.メタノール) 1 4−F H+35.0° +
40.6゜2 4−No2 H l 4−F Ho
4−Noz H+34.8° +41.
1 。
値は次のとおりであった: 例6 計算値: −c、53.17 ; H,6,97
; N、15.50実測値: −c、53.03 ;
H,6,89; N、15.58例7 計算値ニーC,
51,81: H,7,06: N、16.99実測値
: −C,52,00; H,6,76; N、17.
0<5例19 計算値: −c、51.88 ; H
,6,83; N、15.34実測値: −c、51.
50 ; H,6,69: N、15.75例20
計算値: −c、54.62 ; H,7,05: N
、14.39実測値: −c、54.80 ; H,6
,99; N、14.50例28 計算値: −c、4
7.88 ; H,6,40; N、13.96実測値
: −C’、47.68 ; H,6,48; N、1
4.08例番号 RI X2 R
2R35HD−ArgC2H5H 6HD−ArgC2H5H 7H2NG(:HN) D−Arg C2
I(、HB HD−Arg C2H5
H9H2NC(:HN) D−ArgC2H5H
10HD−Argc2)(5H 11HD−ArFJ C2H5CONH212H
D−Argc)(3CONH2 13HD−Arg C2H3C’0NH214H
D−Arg C2H5CONH215HD−Ar
g C2H,CONH216HD−Arg
c、)(、、CONH217HD−Argc2I(5
H 18HD−ArgC2H5H nzIZ2〔α〕D(α、〕25 46 (c=1.メタノール) 1 4−F H+35.0° +
40.6゜2 4−No2 H l 4−F Ho
4−Noz H+34.8° +41.
1 。
Q 4−No2H+26.4° +31.7゜
0 4−F H437,4° +44
.3 ul 4−CF3H−27,7° −
32,7゜1 4−No2H+32.0° +
37.681 4−F H−7,5°
−9,0812−F H−11,1° −
13,7゜1 3−F H−3,9°
−4,6゜1 4−CI H−31,1°
−38,1゜0 2−No2H+36.3°
+44.2゜0 2−F H+
38.7° +42.76例番号 Rx
X2 R2R3’19 、
HD−Arg C2H5H20HD−Arg
C2H,H 21H2NC(:HN) D−Arg C
2H5H22H2NC(:HN) D−Arg
C2H,H23H2NC(二HN)
D−Arg C2H5H24H2NC(
:HN) D−ArgC2H5H25CH3D−
Arg C2H5H26HD−ArgC2H5H 27H2NC(:HN) D−Arg C2
H5H28HD−Arg C2H5CONH22
9HD−Arg c2H5H30H2NC(:
HN ) D−ArgC2H5H31HDArg
C2H5H 52H2NC(:HN) D−八r[l!、
C2H5H3!l H2NC(:HN
) D−Arg C2H5C0NH2n
ZI Z2 〔α〕も5 〔α〕ハ:6(0
=1.メタノール) 1 2−NO2H l 2−F Ho
2−No2H+26.6° +33.0゜0
2−F H+25.8° +30.6’
1 2−No2H+17.0° +24.6゜
1 2−F H+20.7° +27
.6゜1 4−No2 H+32.8°
−1−59,1゜1 4−No22−N02
+27.1° +31.8゜1 4−NO22
−No2+22.2° +26 、2゜1
4−C13−C1 14−ax 5−01+55.”ro −1−
39、2014−C13−C1+23.7° +2
6.9゜1 4−Br H+31.4
° +38.861 4−Br
H+22.9 ° +51.2’
1 4−F H−12,8
° −14,36体) TFA 1 D−リジン塩酸頃(10,9)’&MNaOHi液(5
5酩)にfa dし、S−エチルトリフルオロチオアセ
テート(11ml )で処理する。混合物を室温で7時
間、ゆるやかな窒素流下にイ放しく攪拌する。室温で一
夜にわたり放置した後に、混合物暑氷中で冷却し、生成
物を濾取し、少量の冷水で、次いでエタノールで洗浄す
る。P2O3上で乾燥させる。
0 4−F H437,4° +44
.3 ul 4−CF3H−27,7° −
32,7゜1 4−No2H+32.0° +
37.681 4−F H−7,5°
−9,0812−F H−11,1° −
13,7゜1 3−F H−3,9°
−4,6゜1 4−CI H−31,1°
−38,1゜0 2−No2H+36.3°
+44.2゜0 2−F H+
38.7° +42.76例番号 Rx
X2 R2R3’19 、
HD−Arg C2H5H20HD−Arg
C2H,H 21H2NC(:HN) D−Arg C
2H5H22H2NC(:HN) D−Arg
C2H,H23H2NC(二HN)
D−Arg C2H5H24H2NC(
:HN) D−ArgC2H5H25CH3D−
Arg C2H5H26HD−ArgC2H5H 27H2NC(:HN) D−Arg C2
H5H28HD−Arg C2H5CONH22
9HD−Arg c2H5H30H2NC(:
HN ) D−ArgC2H5H31HDArg
C2H5H 52H2NC(:HN) D−八r[l!、
C2H5H3!l H2NC(:HN
) D−Arg C2H5C0NH2n
ZI Z2 〔α〕も5 〔α〕ハ:6(0
=1.メタノール) 1 2−NO2H l 2−F Ho
2−No2H+26.6° +33.0゜0
2−F H+25.8° +30.6’
1 2−No2H+17.0° +24.6゜
1 2−F H+20.7° +27
.6゜1 4−No2 H+32.8°
−1−59,1゜1 4−No22−N02
+27.1° +31.8゜1 4−NO22
−No2+22.2° +26 、2゜1
4−C13−C1 14−ax 5−01+55.”ro −1−
39、2014−C13−C1+23.7° +2
6.9゜1 4−Br H+31.4
° +38.861 4−Br
H+22.9 ° +51.2’
1 4−F H−12,8
° −14,36体) TFA 1 D−リジン塩酸頃(10,9)’&MNaOHi液(5
5酩)にfa dし、S−エチルトリフルオロチオアセ
テート(11ml )で処理する。混合物を室温で7時
間、ゆるやかな窒素流下にイ放しく攪拌する。室温で一
夜にわたり放置した後に、混合物暑氷中で冷却し、生成
物を濾取し、少量の冷水で、次いでエタノールで洗浄す
る。P2O3上で乾燥させる。
収量:4.5.@。
TLC(s 1、’8111 )上でシングルスポット
。
。
元素分析: C3H13N203F3について、Itl
lllE:C39,67;N5.41 ;N1 1.
d7実聞j1直 : C39,69; H5,55
; N 1 1.4 3註) TFAはトリフル
オロアセチル基を表わす。
lllE:C39,67;N5.41 ;N1 1.
d7実聞j1直 : C39,69; H5,55
; N 1 1.4 3註) TFAはトリフル
オロアセチル基を表わす。
(B’ TFA
BOC−’I’yr、 D−Lys−OHBOC−Ty
r−OH(5,111) MよびN−ヒドロキシ丈りシ
ンイミド(2,LI 9.9 ) ’2ジオキサン(2
0ml) 、酢e:r−fル(5ml)MよびDMF(
Ioml)の混合物に溶解する。溶iを一5″Cに冷却
し、+DCCI (3,75j? )で処理する。混合
物を一5′Cで1時間攪拌し、次いで1時間の間に呈縣
Kまで温める。DCUを濾去し、酢酸エチルで洗浄する
。
r−OH(5,111) MよびN−ヒドロキシ丈りシ
ンイミド(2,LI 9.9 ) ’2ジオキサン(2
0ml) 、酢e:r−fル(5ml)MよびDMF(
Ioml)の混合物に溶解する。溶iを一5″Cに冷却
し、+DCCI (3,75j? )で処理する。混合
物を一5′Cで1時間攪拌し、次いで1時間の間に呈縣
Kまで温める。DCUを濾去し、酢酸エチルで洗浄する
。
集めた濾液を水で冷却し、N20 (9CJml)jぜ
よび物を室温で一夜にわたり攪拌し、濾過し、減圧ドに
濃縮して、揮発性fr機溶剤を除去する。生成するDM
F水浴液?水で稲沢し、固形クエンばの姫加によりp)
13.5に調整する。生成物を酢ばエチル(IX150
m1gよび2×75m1)で抽出し、集めた有機抽出液
?:5%り!71!ll!(501nl)で1回、次い
で水(谷501nl)で2回洗浄し、次いで無水MgS
O4上で乾燥させ、濃縮して、油状vIJヲ得る(
10.6.9 )。生成物は確認しない。
よび物を室温で一夜にわたり攪拌し、濾過し、減圧ドに
濃縮して、揮発性fr機溶剤を除去する。生成するDM
F水浴液?水で稲沢し、固形クエンばの姫加によりp)
13.5に調整する。生成物を酢ばエチル(IX150
m1gよび2×75m1)で抽出し、集めた有機抽出液
?:5%り!71!ll!(501nl)で1回、次い
で水(谷501nl)で2回洗浄し、次いで無水MgS
O4上で乾燥させ、濃縮して、油状vIJヲ得る(
10.6.9 )。生成物は確認しない。
前記工程からの生成物をメタノール(56JILl)に
溶解し、MNaOH(56M)で処理する。室温で20
時間後に、鎧をM HCIの険〃uにより7.0に調整
し、次いでメタノールを減圧で除去する。生成するm液
を水で2501dに稀釈し、M HC’lでPH4,0
に酸性化する。未反応原料物質を酢酸エチル(6×1D
O1nl)で洗出し、生KelJk C18−シリカの
2.5×50cmカラム上に吸庸させ、水で溶出して塩
ヲ除去し、次いでメタノールで溶出することにより単離
する。メタノール浴出M’l譲mし、生成する残留物を
水に浴解し、次いで凍結乾燥させる0収漬:5.21.
Po TLC(5)II)で純粋。
溶解し、MNaOH(56M)で処理する。室温で20
時間後に、鎧をM HCIの険〃uにより7.0に調整
し、次いでメタノールを減圧で除去する。生成するm液
を水で2501dに稀釈し、M HC’lでPH4,0
に酸性化する。未反応原料物質を酢酸エチル(6×1D
O1nl)で洗出し、生KelJk C18−シリカの
2.5×50cmカラム上に吸庸させ、水で溶出して塩
ヲ除去し、次いでメタノールで溶出することにより単離
する。メタノール浴出M’l譲mし、生成する残留物を
水に浴解し、次いで凍結乾燥させる0収漬:5.21.
Po TLC(5)II)で純粋。
元素分析’ C1!0H3IN30el°1.5 N2
0 vc ツいテ、計算1直 : C55,(J
4 ; H7,80; N 9.6 3実mI
JWi:C55AJ2; H7,64: N 9.
7 6(D) BOC−Tyr−D−Har−OH−
HCl工” ” (20rnl )中K BOC’−
Tyr、D−Lys−OH(3−5,9)(’JfJi
’([を1−7 ミシ)−5,5−ジメチルピラゾール
酢は頃(2,111)taよびトリエチルアミン(1,
7m)で処理する。混合物を650で7.5時間床持し
、次いで室温で一夜にわたり放置する。溶剤を除去した
後に、残留物を4%酢酸(257il)と酢酸エチル(
20/nl)とに分配する。
0 vc ツいテ、計算1直 : C55,(J
4 ; H7,80; N 9.6 3実mI
JWi:C55AJ2; H7,64: N 9.
7 6(D) BOC−Tyr−D−Har−OH−
HCl工” ” (20rnl )中K BOC’−
Tyr、D−Lys−OH(3−5,9)(’JfJi
’([を1−7 ミシ)−5,5−ジメチルピラゾール
酢は頃(2,111)taよびトリエチルアミン(1,
7m)で処理する。混合物を650で7.5時間床持し
、次いで室温で一夜にわたり放置する。溶剤を除去した
後に、残留物を4%酢酸(257il)と酢酸エチル(
20/nl)とに分配する。
水性相を分離採増し、酢酸エチル(20mL)で再洗浄
し、カルボキシメチルセルロースの5×47−カラムに
適用する。0.005 Mから0.1Mまでの酢酸アン
モニウムでpH5,1で勾配溶出し、次いで凍結乾探さ
せ、粗生成物6.61を得る。この生成物を08−シリ
カ上の逆転相クロマトグラフィによりさらにイ#製し、
最後に頃酸頃に変懐する。
し、カルボキシメチルセルロースの5×47−カラムに
適用する。0.005 Mから0.1Mまでの酢酸アン
モニウムでpH5,1で勾配溶出し、次いで凍結乾探さ
せ、粗生成物6.61を得る。この生成物を08−シリ
カ上の逆転相クロマトグラフィによりさらにイ#製し、
最後に頃酸頃に変懐する。
収置:2.86.?0
’I’LC: S 1、S Illで1つの主要成分。
元素分析: C27H3,N506C1,N20につい
て、肘算埴: C49,85; H7,12; N 1
3.85実測値: C49,69; H7,C2; N
14.06゜BOC−Tyr、D−Har−OH,H
Cl (487,5my ) MよびHOBT (27
0■) ’<DMF (1(Jd) Kgmfル。
て、肘算埴: C49,85; H7,12; N 1
3.85実測値: C49,69; H7,C2; N
14.06゜BOC−Tyr、D−Har−OH,H
Cl (487,5my ) MよびHOBT (27
0■) ’<DMF (1(Jd) Kgmfル。
m l[Y −5”OK冷却し、仄イでDCCA (2
Ll 6m1)で処理する。混合物v O’Uに6U分
間保持し、次いでG1yJ丁(Et)、CH2,CH2
<甲=巨り)−No2.Hct (287,5ダ)Jd
よびHMM (101〜)で処理し、+5′Cで72時
間攪拌する。DOU Y除去し、減圧で濃縮した後に、
残留物を5チクエン酸溶液C7511Ll)と酢酸エチ
ル(501111)とに分配する。分離した水注相馨酢
咳エチル(2x501nlりで洗浄し、PHを固形に2
CO3の添加により6.0に調整する。生成物を酢酸エ
チル/n−ブタノール4:1(3X75廐)中に抽出し
、集めた抽出孜を濃縮乾燥させ、次いで水から1回、仄
いでエタノールから6回再蒸発させ、固体泡状物ン得る
。収量:800(夕。
Ll 6m1)で処理する。混合物v O’Uに6U分
間保持し、次いでG1yJ丁(Et)、CH2,CH2
<甲=巨り)−No2.Hct (287,5ダ)Jd
よびHMM (101〜)で処理し、+5′Cで72時
間攪拌する。DOU Y除去し、減圧で濃縮した後に、
残留物を5チクエン酸溶液C7511Ll)と酢酸エチ
ル(501111)とに分配する。分離した水注相馨酢
咳エチル(2x501nlりで洗浄し、PHを固形に2
CO3の添加により6.0に調整する。生成物を酢酸エ
チル/n−ブタノール4:1(3X75廐)中に抽出し
、集めた抽出孜を濃縮乾燥させ、次いで水から1回、仄
いでエタノールから6回再蒸発させ、固体泡状物ン得る
。収量:800(夕。
TLC: S I、 8111で1つの主要成分。
diacetate
保膿さ11.たベプチl’(800η)をアニソール(
5d)と酢酸(10+m)との混合物に浴解し、酢酸中
の2MHCl (10fnl)で処理する。冨温で60
分後に、浴剤を減圧で除去し、生成する残留物を水に浴
屏し、次いでエーテルで洗浄する。粗生成物ゼカルボキ
シメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィ
により精製する。
5d)と酢酸(10+m)との混合物に浴解し、酢酸中
の2MHCl (10fnl)で処理する。冨温で60
分後に、浴剤を減圧で除去し、生成する残留物を水に浴
屏し、次いでエーテルで洗浄する。粗生成物ゼカルボキ
シメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィ
により精製する。
TLC: S IXS Vlテ純粋。
元素分析: C28H,oN806.2C’f(3Co
、H,0,5H8Oにつ0て、 計算111i : C53,86; H6,87; N
15.71実測値: C53,5ゾ; H6,98;
N 15.ゾ2゜〔α] +36.6°) )(c=1.メタノール 〔α) 、6+ 44.6°) In(266m?)0):r−1/−/しく 2me)
中ノm 7f、’x1−アミジノ−6,5−ジメチルピ
ラゾール61t4(ii 5 ηry ) M
よ び ト リ エ チ ル ア ミ ン (0,1
ml)で、全体で10時間60’Uで処理する。エタノ
ールを除去した後、粗生成物をH20と酢1投エチルと
に分配する。水m欣をカルボキシメチルセルロースのカ
ラム(2,5×45c1n)上で4ぎ装する。
、H,0,5H8Oにつ0て、 計算111i : C53,86; H6,87; N
15.71実測値: C53,5ゾ; H6,98;
N 15.ゾ2゜〔α] +36.6°) )(c=1.メタノール 〔α) 、6+ 44.6°) In(266m?)0):r−1/−/しく 2me)
中ノm 7f、’x1−アミジノ−6,5−ジメチルピ
ラゾール61t4(ii 5 ηry ) M
よ び ト リ エ チ ル ア ミ ン (0,1
ml)で、全体で10時間60’Uで処理する。エタノ
ールを除去した後、粗生成物をH20と酢1投エチルと
に分配する。水m欣をカルボキシメチルセルロースのカ
ラム(2,5×45c1n)上で4ぎ装する。
TLC: 81XS II、 S Vllで縄枠。
元素分析’ C29HtaN1o06・2CH3CO,
H,2,5H20について、 計:l!埴: C50,06; H6,95; N 1
7.70実測値:C50,21;H6,72;N17.
65゜DMF (15m1)中のBOC−Tyr、D−
Arg、OH,HCl(1,42、? )、)IOBT
(0,81!?)、H−Gly−OBzlトルエンス
ルホネート(1,06,9)XよびNMM(0,303
、? )のI?H(i火−5℃に冷却し、DCCI(0
,618、P ) ”C−処理する。混合’1m’Y4
”Oで24時間撹拌し、次いで濾過し、濾液馨減圧で濃
縮する。残留物を酢酸エチル(100ffil)と水冷
M HCI(100IrLl)とに分配する。水性W
’l酢酢酸チル(1ou)nlで1回、50 ml;−
C:2 回) テJllj L、集めた有機抽出液を5
%NaHCO3(3x 50 ml ) uよび飽オD
NaC1(I X 5 Qrnl )で洗浄し、乾燥サ
セ、次いでiA元させ、無足形固形物′!al−得る。
H,2,5H20について、 計:l!埴: C50,06; H6,95; N 1
7.70実測値:C50,21;H6,72;N17.
65゜DMF (15m1)中のBOC−Tyr、D−
Arg、OH,HCl(1,42、? )、)IOBT
(0,81!?)、H−Gly−OBzlトルエンス
ルホネート(1,06,9)XよびNMM(0,303
、? )のI?H(i火−5℃に冷却し、DCCI(0
,618、P ) ”C−処理する。混合’1m’Y4
”Oで24時間撹拌し、次いで濾過し、濾液馨減圧で濃
縮する。残留物を酢酸エチル(100ffil)と水冷
M HCI(100IrLl)とに分配する。水性W
’l酢酢酸チル(1ou)nlで1回、50 ml;−
C:2 回) テJllj L、集めた有機抽出液を5
%NaHCO3(3x 50 ml ) uよび飽オD
NaC1(I X 5 Qrnl )で洗浄し、乾燥サ
セ、次いでiA元させ、無足形固形物′!al−得る。
収量:1.441/ 。
生成物は確認しない。TLCはI)CUの存在を示した
。
。
(B) BOC−’ryr、D−Arg、G1y−
OH,HC1上記ペンツルエーテル(1,44,?)Y
メタノール<50m1)に11! INし、10 %ハ
ラシ’y ム−木fR紳媒(1401夕)の存在Fに水
素添加する。4時間後に、触媒を濾去し、浴剤を!威圧
で#発させ、生成物乞エーテルとすりまぜる。収量:1
.15.90BOC−Tyr、D−Arg、Gly、O
H,HCl (55(J−5rny ) 。
OH,HC1上記ペンツルエーテル(1,44,?)Y
メタノール<50m1)に11! INし、10 %ハ
ラシ’y ム−木fR紳媒(1401夕)の存在Fに水
素添加する。4時間後に、触媒を濾去し、浴剤を!威圧
で#発させ、生成物乞エーテルとすりまぜる。収量:1
.15.90BOC−Tyr、D−Arg、Gly、O
H,HCl (55(J−5rny ) 。
f(OBT (270呼) 、 HN、(Et)、c’
H2,CH2+No2・HBr (275η)l/ )
’:J6よびEl、3N (101m9) kDMF
(IQml)に俗解する。溶液を−5’Cに冷却し、D
CCI (206’W)で処理する。混合物’f 5
Cで72時間で攪拌し、前記と同様に仕上げる。収量:
640雫。
H2,CH2+No2・HBr (275η)l/ )
’:J6よびEl、3N (101m9) kDMF
(IQml)に俗解する。溶液を−5’Cに冷却し、D
CCI (206’W)で処理する。混合物’f 5
Cで72時間で攪拌し、前記と同様に仕上げる。収量:
640雫。
2酢酸塩
上記の保瞳されたペプチド(64U rrI!7)をア
ニソール(11d)と酢酸(16ゴ)との混合物に溶解
し、酢酸中の2 M HCIで処理する。室温で60分
後に、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水とエーテ
ルとに分配する。粗生成物を凍結乾燥により水性ノーか
ら単離し、カルボキシメチルセルロース上のイオン父換
り巳マドグラフィにより精製する。
ニソール(11d)と酢酸(16ゴ)との混合物に溶解
し、酢酸中の2 M HCIで処理する。室温で60分
後に、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水とエーテ
ルとに分配する。粗生成物を凍結乾燥により水性ノーか
ら単離し、カルボキシメチルセルロース上のイオン父換
り巳マドグラフィにより精製する。
TLC: S Iで純粋。
HPLCプロフィールは別の経路により単離した生成物
と同一であった。
と同一であった。
元素分析: C27H38N806.2CH3CO2H
2N、H2Oについてgf算1直 : C52,54
; H6,78; N 1 5.8 2実演1月
直 : C52,46; H7,52; N
1 6.0 8(汐り 67 ) jAJH−gt、 ph、e(4NO2)−0H−HC
IH−Et phe(4NCh)、NJ (5,@)
?6 M HCI’ (100Inl )中で4時間加
熱還流する。淡醒色Mid冷却させ、−夜の間冷蔵して
、生成* 4.6 g wオフ−ホワイト針状物として
得る。生成物(工272〜275”υで分解をともない
溶融した。
2N、H2Oについてgf算1直 : C52,54
; H6,78; N 1 5.8 2実演1月
直 : C52,46; H7,52; N
1 6.0 8(汐り 67 ) jAJH−gt、 ph、e(4NO2)−0H−HC
IH−Et phe(4NCh)、NJ (5,@)
?6 M HCI’ (100Inl )中で4時間加
熱還流する。淡醒色Mid冷却させ、−夜の間冷蔵して
、生成* 4.6 g wオフ−ホワイト針状物として
得る。生成物(工272〜275”υで分解をともない
溶融した。
元素分析二〇〇、H工5N204C1について、計算値
: C’ 48.09 ; H5,46; N 10.
20実測値: C48,22: H5,47; N 1
0.20(B) H−gも pHe (4NO2)
−0Me、HClメタノール(5oig)を塩化チオニ
ル(2y)で−15”Cで処理し、次(XでH−Et
Pbe (4NO2)−0H。
: C’ 48.09 ; H5,46; N 10.
20実測値: C48,22: H5,47; N 1
0.20(B) H−gも pHe (4NO2)
−0Me、HClメタノール(5oig)を塩化チオニ
ル(2y)で−15”Cで処理し、次(XでH−Et
Pbe (4NO2)−0H。
HCI (4,12,9)を加える。混合物を20′C
で2時間攪拌し、次いで全部で24時間、N dlF、
させる。
で2時間攪拌し、次いで全部で24時間、N dlF、
させる。
溶剤を減圧で除去し、粗生成物をMeOH(40ml;
)ぢよびエーテル(4Q ml; )から結晶化する。
)ぢよびエーテル(4Q ml; )から結晶化する。
収量:3.10
BOC−Ggr (3,011) MよびHOBT (
3,51)をDMF (20ml )に溶解する。溶液
を水中で冷却し、DCCI (3,3g)で処理する。
3,51)をDMF (20ml )に溶解する。溶液
を水中で冷却し、DCCI (3,3g)で処理する。
30分後に、DMF(30M)j=fよび水(l ml
)中υ) H−E、t、 Phe C4C4N02)
−O,HCl (5,31) MよびNMM (1,2
7、? )の1け加え、反応混合物をOCで1時間、次
いで室温で一夜にわた9(1を拌する。TLCは反応が
完りしていないことを示す。追加の墳のDCCI (1
,181)を加え、混合物をさらに24時間攪拌する。
)中υ) H−E、t、 Phe C4C4N02)
−O,HCl (5,31) MよびNMM (1,2
7、? )の1け加え、反応混合物をOCで1時間、次
いで室温で一夜にわた9(1を拌する。TLCは反応が
完りしていないことを示す。追加の墳のDCCI (1
,181)を加え、混合物をさらに24時間攪拌する。
DCUを濾去し、DMFを減圧で蒸発させる。残留物を
酢酸エチル中に取り入れ、2時間冷蔵する。
酢酸エチル中に取り入れ、2時間冷蔵する。
DCUを濾去し、酢酸エチル溶液を5%NaHCO3で
4回、10%クエン離で2回、水で2回、次いでプライ
ンで1回、洗浄する。浴放を乾媚させ、濃縮して、油状
物2.691を得る。この生成物はさらにイa製するこ
となく次の工程で使用する。TLCに若干のDC’Uの
存在を示した。 ゛(D) H−Gly、EtP
he (4NO2)−0Me、HC1上記の保護された
シペゾチド(2,3、@ ) ’2酢戚中のI MHC
I (33InI3)で’jjLftAで1時間処理す
る。
4回、10%クエン離で2回、水で2回、次いでプライ
ンで1回、洗浄する。浴放を乾媚させ、濃縮して、油状
物2.691を得る。この生成物はさらにイa製するこ
となく次の工程で使用する。TLCに若干のDC’Uの
存在を示した。 ゛(D) H−Gly、EtP
he (4NO2)−0Me、HC1上記の保護された
シペゾチド(2,3、@ ) ’2酢戚中のI MHC
I (33InI3)で’jjLftAで1時間処理す
る。
減圧で濃縮後に得られた残留物乞水に溶解し・ エーテ
ルで6回洗庁し、次いで凍結乾燥させ金。収量:1.4
2.Pa DMF (17trl )中のBOC−Tyr、D−A
rg、HCl (1,’7’6、S’)j=iよびHO
BT (1,11g )の溶液を水中で冷却し、DCC
I (0,931)で処理1−る0混合物を0 ”Cで
1時間攪拌し、次いでDMF (17ゴ)中のH−Gl
y、EtPhe (4NO2) −0Me、HCl (
1,42、P)16よびNMM (0,421)の溶液
で処理する。室温で24時間後に、追加の量のDCCI
(0,4211)を加え、混合物乞さらに24時間攪
拌する。常法により仕上げて、生成物6,6jを得る。
ルで6回洗庁し、次いで凍結乾燥させ金。収量:1.4
2.Pa DMF (17trl )中のBOC−Tyr、D−A
rg、HCl (1,’7’6、S’)j=iよびHO
BT (1,11g )の溶液を水中で冷却し、DCC
I (0,931)で処理1−る0混合物を0 ”Cで
1時間攪拌し、次いでDMF (17ゴ)中のH−Gl
y、EtPhe (4NO2) −0Me、HCl (
1,42、P)16よびNMM (0,421)の溶液
で処理する。室温で24時間後に、追加の量のDCCI
(0,4211)を加え、混合物乞さらに24時間攪
拌する。常法により仕上げて、生成物6,6jを得る。
(
上記の保鰭されたナト2ベノチげメチルエステル(3,
6,9)を慣用のやり方で脱保護基化し、カルボキシメ
チルセルロース上のクロマトグラフィにより精義する。
6,9)を慣用のやり方で脱保護基化し、カルボキシメ
チルセルロース上のクロマトグラフィにより精義する。
収量:1.55#。
元素分析: C27H38N806.2CH8Co、)
1.1.5H3Oについて\ 目し74.1直 : C51,09; )I
6.6 2 ; N 1 4.4 4夷御
H直 : C51,15; H6,44; N
1 4.7 Uテトラペプチ1メチルエステル(0
,51! ) YメタノールC251rll)中に浴解
する。溶液を水中で冷却し、無水アンモニアで飽和する
。フラスコを密封し、室温で24時間保持する。TLC
’は反応の完了2示した。過剰のアンモニアゴロよびメ
タノールを蒸発により除去し、得られた粗生成物をカル
ボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマトグラフ
ィにより精製する。生成物はTLCj6よびHPLCに
より、別の経路により#造された生成物と同一であった
。
1.1.5H3Oについて\ 目し74.1直 : C51,09; )I
6.6 2 ; N 1 4.4 4夷御
H直 : C51,15; H6,44; N
1 4.7 Uテトラペプチ1メチルエステル(0
,51! ) YメタノールC251rll)中に浴解
する。溶液を水中で冷却し、無水アンモニアで飽和する
。フラスコを密封し、室温で24時間保持する。TLC
’は反応の完了2示した。過剰のアンモニアゴロよびメ
タノールを蒸発により除去し、得られた粗生成物をカル
ボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマトグラフ
ィにより精製する。生成物はTLCj6よびHPLCに
より、別の経路により#造された生成物と同一であった
。
元素分析: C28H3,N、O,,2CH3Co2H
,lH2Oについて、計算値: C51,1ろ; H6
,52; N 16.78実測値:C51,21;H6
,43;N17.06楽理学的実験結果 (N 熱板試験 雄のマウスCCFLP a ;バッキングgよびクルチ
A/ (Hacking and Churchill
) ] ’(55”CEの水浴中につり下げた鋼板底
パースペックス(perspex)稍[1匹づつ入れ、
肢を振るかまたはなめるようl工不快のぎざしについて
視察する。反応時間(瑣高60秒まで)を記録する。次
に、1群5匹の動物に被験化合物または塩類溶液(0,
85%)対照のどちらかを皮下注射により与える;試験
は処理後の15分に繰返す。被験化合物についてのED
5゜値を既定の数値の2倍である処置後反応時間を有す
る動物の数から計算する。
,lH2Oについて、計算値: C51,1ろ; H6
,52; N 16.78実測値:C51,21;H6
,43;N17.06楽理学的実験結果 (N 熱板試験 雄のマウスCCFLP a ;バッキングgよびクルチ
A/ (Hacking and Churchill
) ] ’(55”CEの水浴中につり下げた鋼板底
パースペックス(perspex)稍[1匹づつ入れ、
肢を振るかまたはなめるようl工不快のぎざしについて
視察する。反応時間(瑣高60秒まで)を記録する。次
に、1群5匹の動物に被験化合物または塩類溶液(0,
85%)対照のどちらかを皮下注射により与える;試験
は処理後の15分に繰返す。被験化合物についてのED
5゜値を既定の数値の2倍である処置後反応時間を有す
る動物の数から計算する。
(1)酢酸: 1 /# 5匹の雌のCDIマウス〔チ
ャールス リバー(Charles R,1ver )
]に被験化合物または塩類溶孜(0,85優)対照の
どちらかを西下注射により与え、15分後に0.6%酢
酸を25m9 / kgの投与量で腹腔内に注射する。
ャールス リバー(Charles R,1ver )
]に被験化合物または塩類溶孜(0,85優)対照の
どちらかを西下注射により与え、15分後に0.6%酢
酸を25m9 / kgの投与量で腹腔内に注射する。
さらに20分仮に、刺戟により@発された引っかき動作
またはもがき動作を2.5分間の間、数える。もがき/
引っかきは腹部の収縮にともなう後肢の伸張として確認
する。
またはもがき動作を2.5分間の間、数える。もがき/
引っかきは腹部の収縮にともなう後肢の伸張として確認
する。
(11) フェニルベンゾキノン(PBQ ) :こ
の試験は酢酸ン使用する試験と同様の方法で行なうが、
もがき/伸張動作を数える期間はPBQ刺戟の投与後1
0分で始める。PBQ刺戟に2.5 m9 /ゆ投与量
Sよび1Qrnl/kgの服用量で与える。
の試験は酢酸ン使用する試験と同様の方法で行なうが、
もがき/伸張動作を数える期間はPBQ刺戟の投与後1
0分で始める。PBQ刺戟に2.5 m9 /ゆ投与量
Sよび1Qrnl/kgの服用量で与える。
被験化合物のE0501直は直線回帰分析(linea
rregresslon analysis ) Y使
用して、対照に比較して半分の数のもがき/伸張を示1
−投与量として6F舅する。
rregresslon analysis ) Y使
用して、対照に比較して半分の数のもがき/伸張を示1
−投与量として6F舅する。
1群6匹のjriのTFW マウス〔タック(Tuck
))にN−メチルナロルフイネ(16ZII&/kg)
または塩3A溶液(0,85%)対照のどちらか?腹腔
内注射し、20分後に被験化合物の@傾浴液(10ダ/
に1;皮下投与)乞、さらに60分後に、0.6倦酢e
(251nl/に9 :腹腔内投与)を投与する。1
#P当りのもがき/伸張の総数を酢酸の投与後の15分
から始めで5分間の間、側だする。直線回帰分析法を使
用して、被験化合物のED5o fiをそのための投与
比率、すなわち#!4級化合物の存在Sよび不存在下に
Sいてそれぞ2”L均等な抗侵害受Gt占注作用(an
t、1nociceptive effect、 )
Yつるに要する化合物の投与量比率、とともに計算する
(@記(B)に定義したとぢりに計算する)。
))にN−メチルナロルフイネ(16ZII&/kg)
または塩3A溶液(0,85%)対照のどちらか?腹腔
内注射し、20分後に被験化合物の@傾浴液(10ダ/
に1;皮下投与)乞、さらに60分後に、0.6倦酢e
(251nl/に9 :腹腔内投与)を投与する。1
#P当りのもがき/伸張の総数を酢酸の投与後の15分
から始めで5分間の間、側だする。直線回帰分析法を使
用して、被験化合物のED5o fiをそのための投与
比率、すなわち#!4級化合物の存在Sよび不存在下に
Sいてそれぞ2”L均等な抗侵害受Gt占注作用(an
t、1nociceptive effect、 )
Yつるに要する化合物の投与量比率、とともに計算する
(@記(B)に定義したとぢりに計算する)。
の) 埴咳活注
この試験方法はBoura等により Br、 J 、
Pharmac、。
Pharmac、。
3’?/1(1970年)225に記載の方法の変法で
あり、モルモットに被験化合物を0.85係(M量/垂
量)塩類m液中の溶液として皮下投与した後の30分に
、60%クエン酸含何エアデルを与え、12.5分間さ
らした間の咳の数を数える。
あり、モルモットに被験化合物を0.85係(M量/垂
量)塩類m液中の溶液として皮下投与した後の30分に
、60%クエン酸含何エアデルを与え、12.5分間さ
らした間の咳の数を数える。
ED5 o値(塩類溶液処置対照と比較して咳の数を5
0係減じるに要する投与量)を直線回帰分析法を用いて
計涛−する。
0係減じるに要する投与量)を直線回帰分析法を用いて
計涛−する。
結果を次表に、雫化合物/ゆ体重として、ぢよび場合に
より遊離ペプチドとして示す。表中で、ME &工効果
がないことを示し; p、oは経口である。
より遊離ペプチドとして示す。表中で、ME &工効果
がないことを示し; p、oは経口である。
畳は被験化合?+を酢酸/ PBQの投与前、60分に
投与したことを示し:養臀は試験を処置後の60分に繰
返したことを示す。
投与したことを示し:養臀は試験を処置後の60分に繰
返したことを示す。
(B)も
被験イし、物 (N熱板 酢酸デキストロ
ゾロホキシフエン 25.94・2インドメタシ
ン HE @ 100モルフイネ
1.3 U、45蒼ペンタゾシン
NE @ 100 2−3例 I
NE @100 14.0p−o
、30.6十 汐!I 2 N
g @ 5g例 41・5 0.OU9ボ @ ILIO蒼 がき (Qもかき 2.6 6−9 6.8 1.0[J、
9 6.2 12.5 2.8 4.5
3.0p、o、45.5蒼 0.18 1.2 0.12 9.6
Ll、06=p、o、 10.0蒼 0.02 U、08 0.03 3.
4 [J、ULllp、o、14−tJ+ 0、LiO2U、LiO7U、O[Jl 5.I
O,Ulp・o、1.9+ []、L18 0.tJl 0.O[J2
6.5 0.[J(J4p・0.25.6昇 (E) 下痢止め活性 雌のコブス ウィスター(Cobs W4sもar )
ラット[テヤールス リバー(Charles Riv
er ) ]を24時間断食させた後に、被験化合物を
水溶液として10m13/kgの容量で経口投与する。
ゾロホキシフエン 25.94・2インドメタシ
ン HE @ 100モルフイネ
1.3 U、45蒼ペンタゾシン
NE @ 100 2−3例 I
NE @100 14.0p−o
、30.6十 汐!I 2 N
g @ 5g例 41・5 0.OU9ボ @ ILIO蒼 がき (Qもかき 2.6 6−9 6.8 1.0[J、
9 6.2 12.5 2.8 4.5
3.0p、o、45.5蒼 0.18 1.2 0.12 9.6
Ll、06=p、o、 10.0蒼 0.02 U、08 0.03 3.
4 [J、ULllp、o、14−tJ+ 0、LiO2U、LiO7U、O[Jl 5.I
O,Ulp・o、1.9+ []、L18 0.tJl 0.O[J2
6.5 0.[J(J4p・0.25.6昇 (E) 下痢止め活性 雌のコブス ウィスター(Cobs W4sもar )
ラット[テヤールス リバー(Charles Riv
er ) ]を24時間断食させた後に、被験化合物を
水溶液として10m13/kgの容量で経口投与する。
化合物の投与後の75分で、谷ラットに1 vrlヒマ
シ油を経口で与え、次いで動物を下痢の出現について観
察する。動物の50%に下痢を抑止するに要する投与量
(遊離ペプチドのη/体重kg)として計算した各被験
化合物のED5o値をヒマシ油投与後の植種の間隔で得
られた結果から誘尋する。
シ油を経口で与え、次いで動物を下痢の出現について観
察する。動物の50%に下痢を抑止するに要する投与量
(遊離ペプチドのη/体重kg)として計算した各被験
化合物のED5o値をヒマシ油投与後の植種の間隔で得
られた結果から誘尋する。
例1 8.5 30,3 40.5
例2 1.9 3.2 16,7 28.6
例3 0.11 0,31 0.46
例33 0.02 U、03 0.02 0.05脣
ヒマシ油投与後の時間 雄のウィスター ラットioo〜400.St)に、例
2の化合物を0.85%(重量/重置)塩類溶液中の溶
液として、0.1ml/体重100gの投与量で静脈内
塊状注射(bolus inj ec t、ion )
することにより投与する。0.01〜1.0m97Kg
C遊離ペプチドとして計算する)の投与量範囲にわたり
、投与量依存性血圧降下が徐脈ゲ付随してみもれた。
例3 0.11 0,31 0.46
例33 0.02 U、03 0.02 0.05脣
ヒマシ油投与後の時間 雄のウィスター ラットioo〜400.St)に、例
2の化合物を0.85%(重量/重置)塩類溶液中の溶
液として、0.1ml/体重100gの投与量で静脈内
塊状注射(bolus inj ec t、ion )
することにより投与する。0.01〜1.0m97Kg
C遊離ペプチドとして計算する)の投与量範囲にわたり
、投与量依存性血圧降下が徐脈ゲ付随してみもれた。
(Gl 毒性
マウスにおいて、例2の化合物は次の程度の毒t!+、
を示した: 500−ny (塩基)/kg経ロ:@物の5匹中−匹
が死亡; 200my(塩基)/ゆ皮下:@物の5匹中五匹が死亡
。
を示した: 500−ny (塩基)/kg経ロ:@物の5匹中−匹
が死亡; 200my(塩基)/ゆ皮下:@物の5匹中五匹が死亡
。
医薬製剤
法例に2いて、「化合物」は前記定糀のとおりの式(1
)のペプチドの頃であり、そのM量は遊離塩基として計
算されている。
)のペプチドの頃であり、そのM量は遊離塩基として計
算されている。
(N カプセル剤
化合物 5.0rn9ステア
リン酸マグネシウム 0.75’V乳糖局方級(
BP) 全量を200.0雫にする量諸成分を混合
し、硬質ゼラチンカプセル中に各カシセルが遊離ペノチ
ドとして計算して、化合物5、IJ%”r言付するよう
に充J抗する。
リン酸マグネシウム 0.75’V乳糖局方級(
BP) 全量を200.0雫にする量諸成分を混合
し、硬質ゼラチンカプセル中に各カシセルが遊離ペノチ
ドとして計算して、化合物5、IJ%”r言付するよう
に充J抗する。
fB) 錠剤
化合物 5.0 mgアビセ
ル(Avical ) pH10122,5My低低置
−ヒドロキシグロビルセルロース 9.0m?ポリ
ビニルピロリドンに30 6.0ηステアリン酸マ
グネシウム 0.7跨乳糖、局方級(BP)
全域を15(J、0ηにする量化合9勿
5.Ulnyマニトール
62.5 mg注射用水 全組
’t 2 、5 mttにする墳マニトールおよび化合
物を水の全数の’/l O中に浴解し、溶解が完rした
時点で水7a′谷漬まで加える。無菌条件ド(tL、M
液を過当な無菌の無閑化級のフィルターに通して濾過す
ることにより殺菌し、清明な無菌バイアルに、2.51
117パイアルの充填量で充填する。バイアルの頚部に
凍結乾燥用の栓を部分的に挿入し、凍結乾燥させる。バ
イアルを不活性気体雰囲気で閉鎖し、アルミニウムカラ
ーで固定する。
ル(Avical ) pH10122,5My低低置
−ヒドロキシグロビルセルロース 9.0m?ポリ
ビニルピロリドンに30 6.0ηステアリン酸マ
グネシウム 0.7跨乳糖、局方級(BP)
全域を15(J、0ηにする量化合9勿
5.Ulnyマニトール
62.5 mg注射用水 全組
’t 2 、5 mttにする墳マニトールおよび化合
物を水の全数の’/l O中に浴解し、溶解が完rした
時点で水7a′谷漬まで加える。無菌条件ド(tL、M
液を過当な無菌の無閑化級のフィルターに通して濾過す
ることにより殺菌し、清明な無菌バイアルに、2.51
117パイアルの充填量で充填する。バイアルの頚部に
凍結乾燥用の栓を部分的に挿入し、凍結乾燥させる。バ
イアルを不活性気体雰囲気で閉鎖し、アルミニウムカラ
ーで固定する。
(D) 座薬
化合物 5.0m?硬質脂肪
、局方級(BP) 全量を1ooo、omyにする量
化合物 0.4Iソルビタン
モノラウレート 0.6.9ポリソルベー) 2
0 0.6 gセトステアリルアルコー
ル 1.2.9グリセリン
6.0.9メチルp−ヒ10キシベンゾエート0.2.
9硝製氷、局方級(BP) 全it’(r 100.
0m1Kする墳メチルp−ヒドロキシベンゾエートおよ
びグリセリンを水7(IgK75℃で溶解する:ソルビ
タ/モノラウレー1・、ポリソルベート20ぢよO・セ
トステアリルアルコールを75℃で一緒に耐融し、上記
水/mMに加える。生成するエマルジョン乞均質化し、
連続攪拌しながら冷却させ、化合物を残りの水中のm液
とし又加える。生成viJを均質にな7)まで攪拌する
。
、局方級(BP) 全量を1ooo、omyにする量
化合物 0.4Iソルビタン
モノラウレート 0.6.9ポリソルベー) 2
0 0.6 gセトステアリルアルコー
ル 1.2.9グリセリン
6.0.9メチルp−ヒ10キシベンゾエート0.2.
9硝製氷、局方級(BP) 全it’(r 100.
0m1Kする墳メチルp−ヒドロキシベンゾエートおよ
びグリセリンを水7(IgK75℃で溶解する:ソルビ
タ/モノラウレー1・、ポリソルベート20ぢよO・セ
トステアリルアルコールを75℃で一緒に耐融し、上記
水/mMに加える。生成するエマルジョン乞均質化し、
連続攪拌しながら冷却させ、化合物を残りの水中のm液
とし又加える。生成viJを均質にな7)まで攪拌する
。
代理人 浅 村 皓
第1頁の続き
0発 明 者 ローレンス・アルフレッド・口・−ウニ
イギリス国ケント・スワンリイ
・マンス・ウェイ38
0発 明 者 テレンス・ウィリアム・スミスイギリス
国ゲント・オーピント ン・マックスウェル・カードウ ンズ68
国ゲント・オーピント ン・マックスウェル・カードウ ンズ68
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式(I) 3 〔式中R1は水素、1または2個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアミジノ基であり;R2は1または2個の
炭素原子を有するアルキル基であり;R3は水素または
カルバミル基であり;X2は構造式%式% ) を有するD−基であり;Zlおよびz2は同一または異
なり、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロまたはトリフル
オロメチル基であって、その少なくとも1つは水素以外
であり;mは2.6または4であり;そしてnは0.1
または2であるが、但しR3がカルバミルである場合に
は、nは常に1である〕で示されるペプチド化合物およ
びその塩。 (2) R”がアミジノ基である特許請求の範囲第1
項の化小物。 (3) X2がD−アルギニルである特許請求の範囲
第1項または第2項の化合物。 (4) R2がエチルである特許請求の範囲第1項〜
第6項のいずれか1つに記載の化合物。 (5) R3が水素である特許請求の範囲!’ 1項
〜第4項のいずれか1つ傾記載の化合物。 (6) R3がカルバミルである特許請求の範囲第1
項〜第4項のいずれか1つに記載の化合物。 (力 nが1である特許請求の範囲第1項〜第5項のい
ずれか1つに記載の化合物。 (81Z”およびZ2の1方が水素であり、そして他方
カニトロまたはフルオロである特許請求の範囲第1項〜
第゛7項のいずれか1つに記載の化合物。 (9) Zlおよびz2の1方が水素であり、そして
他方が4−位置にある特許請求の範囲第1項〜第8項の
いずれか1つに記載の化合物。 (II 構造式 %式% を有するペプチドおよびその塩である特許請求の範囲第
1項の化合物。 aυ 構造式 %式%) を有するペプチドおよびその塩である特許請求の範囲第
1項の化合物。 αり 構造式 %式%) を有するペプチドおよびその塩である特許請求の範囲第
1項の化合物。 (13) 特許請求の範囲第1項〜第12項のいずれ
か1つに記載のペプチドの塩である特許請求の範囲第1
項の化合物。 Q4) 特許請求の範囲第1項〜第12項のいずれか
1つに記載のペプチドの医薬上で許容されうる塩である
特許請求の範囲第1項の化合物。 (15) ヒトまたは動物医療に使用するための特許
請求の範囲第1項〜第12項のいずれか1つに記載のペ
プチド化合物またはその医薬上で許容されうる塩。 (I6)鎮痛剤として使用するための特許請求の範囲第
1項〜第12項のいずれか1つに記載のペプチド化合物
またはその医薬上で許容されうる塩。 aη 下痢止めまたは抗赤痢剤として使用するための特
許請求の範囲第1項〜第12項のいずれか1つに記載の
ペプチド化合物またはその医薬上で許容されうる塩。 08 鎮咳剤として使用するための特許請求の範囲第
1項〜第“12項のいずれか1つに記載のペプチド化合
物またはその医薬上で許容されうる塩。 09式(1) 〔式中R1は水素、1または2個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアミジノ基であり;R2は1または2個の
炭素原子を有するアルキル基であり;R3は水素または
カルバミル基であり;X2は構造式 %式% ) を有するD−基であり;Zlおよびz2は同一または異
なり、それぞれ水素、へロケ9ン、ニトロまたはトリフ
ルオロメチル基であって、その少なくとも1つは水素以
外であり:mは2.3または4であり;そしてnは0,
1または2であるが、但しR3がカルバミルである場合
にはnは常に1である〕で示されるペプチド化合物また
はその医薬上で許容されうる塩を、許容され5る製剤用
担体とともに含有する医薬層剤。 (至)経口投与に適する特許請求の範囲第19項の製剤
。 (21) 非経口投与に適する特許請求の範囲第19
項の製剤。 (221直腸投与に適する特許請求の範囲第19項の製
剤。 (ハ)局所投与に適する特許請求の範囲第19項の製剤
。 (24)水性媒質中に溶液の形のベゾチド塩を含有する
特許請求の範囲第19項の製剤。 (251ペプチド化合物または塩の非毒性量を含有する
単位投与形である特許請求の範囲第19項〜第24項の
いずれが1つに記載の製剤。 弼 経口投与に適する錠剤の形である特許請求の範囲第
25項の製剤。 (2η 経口投与に適するカプセルの形である特許請求
の範囲第25項の製剤。 (2〜 非経口投与に適する殺菌注射用溶液の形である
特許請求の範囲第25項の製剤。 翰 直腸投与に適する座薬の形である特許請求の範囲第
25項の製剤。 (ト)ペプチド化合物またはその塩を、遊離ペプチドと
して計算′して、0.5〜50 Fl&含有する特許請
求の範囲第25項の単位投与製剤。 Gυ 活性成分を混和することを含む特許請求の範囲第
19項〜第60項のいずれか1つに記載の製剤の製造方
法。 04式(1) 〔式中R1は水素、1または2個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアミジノ基であり11. R2は1または
2個の炭素原子を有するアルキル基であり;R3は水素
またはカルバミル基であり;X2は構造式 %式% ) を有するD−基であり;zlおよびz2は同一または異
なり、それぞれ水素、ノ・ロデン、ニトロまたはトリフ
ルオロメチル基であって、その少なくとも1つは水素以
外であり;mは2.6また【ま4であり;そしてnは0
.1または2であるが、但しR3がカルバミルである場
合には、nは常に1である〕で示されるペプチド化合物
およびその塩の製造方法であって、 a〕 反応剤(It) R’−Y”−OH(II ) 〔式中R1は前@L足義のとおりの意味を有し、そして
ylは式(I)中の相当するN−末端部分基配列と同一
の部分基配列を表わす〕を反応剤(薯)□−y”
(1)(式中Y2は前記に定義した生
成物ペプチドの残りの基と同一であって、その相当する
C−末端部分基配列を包含する)と反応させ;楊合忙よ
り反応剤(…)および(1)は必要な場合および時に、
保護および(または)活性化し、次いで必要に応じて、
生成物を脱係膣する;または b)相当す’bc−末端ペノチドカルボン酸またはその
適当な反応性銹導体をアミド化する;または c) X”が構造式 %式%) (式中mは前記定義と同じ意味を有し、そしてR5は水
素またはアミジノ基である)を有する基であり、但しR
1およびR5の少なくとも1つが水素である相当するペ
プチドを1−アミジノ−6,5−ジメチルピラゾールま
たはその化学的均等反応剤を用いてアミジノ化する; 次いで場合により、得られた生成物を遊離のペプチドま
たはその塩に変換する; ことを含む方法。 03) R1が水素である式(1)の各相当するペプ
チドをアミジノ化し、次いで場合により得られた生成物
を遊離のペプチドまたはその塩に変換することを含む式 %式%) ) で示されるペプチド化合物から選ばれるペプチドを製造
する特許請求の範囲第62項の方法。 01 特許請求の範囲第32項または第36項の方法
により製造した特許請求の範囲第1項〜第14項のい゛
ずれか1つに記載の化合物。 鉋 例を%圧用用して本明細書に実質的に記載されてい
る式(1)のペプチド化合物およびその塩。 (至)式(1)のペプチド化合物またはその医薬上で許
容されうる塩を活性成分として含有する、例を特に引用
して本明細書に実質的に記載されているとおりの医薬製
剤。 c37)式(I)のペプチド化合物およびその塩の製造
について、例を特に引用して本明細書に実質的に記載さ
れているとおりの方法。 (2)特許請求の範囲第1項〜第12項のいずれか1つ
に記載のペプチド化合物またはその医薬上で許容されう
る塩の非毒性鎮痛量を哺乳動物に投与することを含む哺
乳動物における痛みの軽減または防止方法。 01 特許請求の範囲第1項〜第12項のいずれか1
つに記載のペプチド化合物またはその医薬上で許容され
うる塩の非毒性有効量を哺乳動物に投与することを含む
哺乳動物における下痢または赤痢の処置方法。 (41特許請求の範囲第1項〜第12項のいずれか1つ
に記載のペプチド化合物またはその医薬上で許容されう
る塩の非毒性有効量を哺乳動物に投与することを含む哺
乳動物における咳の抑止方法。 (41)哺乳動物がヒトである特許請求の範囲第68項
〜第40項のいずれか1つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838314646A GB8314646D0 (en) | 1983-05-26 | 1983-05-26 | Pharmaceutical amides |
GB8314646 | 1983-05-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59231053A true JPS59231053A (ja) | 1984-12-25 |
Family
ID=10543432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59106325A Pending JPS59231053A (ja) | 1983-05-26 | 1984-05-25 | 医薬用ペプチド化合物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4540682A (ja) |
EP (1) | EP0127154B1 (ja) |
JP (1) | JPS59231053A (ja) |
KR (1) | KR850000467A (ja) |
AT (1) | ATE57188T1 (ja) |
AU (1) | AU575324B2 (ja) |
CA (1) | CA1251898A (ja) |
DE (1) | DE3483338D1 (ja) |
DK (1) | DK258884A (ja) |
ES (2) | ES8606395A1 (ja) |
FI (1) | FI82254C (ja) |
GB (1) | GB8314646D0 (ja) |
GR (1) | GR81890B (ja) |
HU (1) | HU193569B (ja) |
IL (1) | IL71932A (ja) |
NZ (1) | NZ208283A (ja) |
ZA (1) | ZA844004B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8622090D0 (en) * | 1986-09-12 | 1986-10-22 | Wellcome Found | Pharmacologically active compounds |
US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
US5928896A (en) * | 1993-04-23 | 1999-07-27 | Virginia Commonwealth University | Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein--protein interaction site |
US5952465A (en) * | 1993-04-23 | 1999-09-14 | Virginia Commonwealth University | Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site |
US5965698A (en) * | 1993-04-23 | 1999-10-12 | Virginia Commonwealth University | Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein--protein interaction site |
AU6770794A (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-21 | Herbert J. Evans | Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site |
US6258550B1 (en) | 1993-04-23 | 2001-07-10 | Virginia Commonwealth University | Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site |
US6084066A (en) * | 1993-10-29 | 2000-07-04 | Virginia Commonwealth University | Polypetides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site |
US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
US5962477A (en) * | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
US6312893B1 (en) | 1996-01-23 | 2001-11-06 | Qiagen Genomics, Inc. | Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules |
US6613508B1 (en) | 1996-01-23 | 2003-09-02 | Qiagen Genomics, Inc. | Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques |
US6027890A (en) * | 1996-01-23 | 2000-02-22 | Rapigene, Inc. | Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays |
AU6990796A (en) * | 1996-08-23 | 1998-03-06 | Sederma Sa | Synthetic peptides and their use in cosmetic or dermopharmaceutical compositions |
ATE528315T1 (de) * | 2006-08-17 | 2011-10-15 | Eribis Pharmaceuticals Ab | Cardioprotektive verbindungen |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4178371A (en) * | 1977-12-15 | 1979-12-11 | Reckitt & Colman Products Limited | Tetrapeptide derivatives |
US4288432A (en) * | 1979-06-12 | 1981-09-08 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Novel enkephalin analogs and process for the preparation thereof |
US4265808A (en) * | 1979-12-17 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
US4322339A (en) * | 1980-10-20 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
-
1983
- 1983-05-26 GB GB838314646A patent/GB8314646D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-23 US US06/613,868 patent/US4540682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-25 EP EP84105981A patent/EP0127154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-25 HU HU842048A patent/HU193569B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 DE DE8484105981T patent/DE3483338D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-25 ES ES532813A patent/ES8606395A1/es not_active Expired
- 1984-05-25 KR KR1019840002863A patent/KR850000467A/ko not_active Ceased
- 1984-05-25 AU AU28701/84A patent/AU575324B2/en not_active Ceased
- 1984-05-25 NZ NZ208283A patent/NZ208283A/xx unknown
- 1984-05-25 AT AT84105981T patent/ATE57188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 ZA ZA844004A patent/ZA844004B/xx unknown
- 1984-05-25 GR GR74826A patent/GR81890B/el unknown
- 1984-05-25 CA CA000455145A patent/CA1251898A/en not_active Expired
- 1984-05-25 IL IL71932A patent/IL71932A/xx unknown
- 1984-05-25 DK DK258884A patent/DK258884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-25 FI FI842104A patent/FI82254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 JP JP59106325A patent/JPS59231053A/ja active Pending
-
1985
- 1985-07-15 ES ES545189A patent/ES8604991A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1251898A (en) | 1989-03-28 |
IL71932A0 (en) | 1984-09-30 |
HUT34764A (en) | 1985-04-28 |
ES8606395A1 (es) | 1986-04-01 |
AU575324B2 (en) | 1988-07-28 |
FI82254C (fi) | 1991-02-11 |
ES8604991A1 (es) | 1986-03-01 |
DK258884D0 (da) | 1984-05-25 |
ES532813A0 (es) | 1986-04-01 |
GB8314646D0 (en) | 1983-06-29 |
FI842104L (fi) | 1984-11-27 |
EP0127154A3 (en) | 1987-05-06 |
EP0127154B1 (en) | 1990-10-03 |
ZA844004B (en) | 1986-01-29 |
ATE57188T1 (de) | 1990-10-15 |
DK258884A (da) | 1984-11-27 |
ES545189A0 (es) | 1986-03-01 |
GR81890B (ja) | 1984-12-12 |
FI842104A0 (fi) | 1984-05-25 |
IL71932A (en) | 1987-10-20 |
AU2870184A (en) | 1984-11-29 |
DE3483338D1 (de) | 1990-11-08 |
US4540682A (en) | 1985-09-10 |
KR850000467A (ko) | 1985-02-27 |
HU193569B (en) | 1987-10-28 |
FI82254B (fi) | 1990-10-31 |
NZ208283A (en) | 1988-07-28 |
EP0127154A2 (en) | 1984-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS59231053A (ja) | 医薬用ペプチド化合物 | |
US5312899A (en) | Dermorphin analogs | |
DE2602443A1 (de) | Biologisch aktive polypeptide | |
US4386073A (en) | Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof | |
DE4034829A1 (de) | Cyclopeptide | |
HU186729B (en) | Process for the production of biologycally active pentapeptide-derivatives | |
EP1309613B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
AU2001280052A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
HU199879B (en) | Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPH0359920B2 (ja) | ||
WO1995008341A1 (en) | Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use | |
JPS6034995A (ja) | 胃腺分泌を抑制する新規ペプチド誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬 | |
JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
US4489062A (en) | Pharmaceutical compounds, preparation, use and intermediates therefor and their preparation | |
KR19990044554A (ko) | 펩티드 유도체 | |
DE60032822T2 (de) | Analoge der substanz p zur behandlung von krebs | |
EA001000B1 (ru) | Производные пептидов | |
CH624093A5 (en) | Process for the preparation of biologically active polypeptides | |
JPS61271300A (ja) | 新規ペプチド | |
JPS6127982A (ja) | 4−オキソ−2−アゼチジニルカルボン酸誘導体及びその製法 | |
WO1996033210A1 (en) | Amines exhibiting analgesic action, their preparation and use | |
JPH11263797A (ja) | N―置換グリシン残基を含有するデプシペプチド | |
JPH10330399A (ja) | 神経伝達ポリペプチド | |
JPH0840886A (ja) | 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品 | |
JPH01125399A (ja) | デルモルフィン関連ペプチド |