JPS6034995A - 胃腺分泌を抑制する新規ペプチド誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は四線分泌を抑制する新規なペプチド誘導体及び
その製造方法に関する。

セルレイン（ｃａｅｒｕｔｅｌｎ　）　、コレシストキ
ニン（ｃｈｏＬｅｃｙ＠ｔｏｋｉｎｌｎ　）及びガスト
リン（ｇａｓｔｒｌｎ　）は各種の薬学的活性物質に賦
与された天然ポリ被ゾチドである。

例えば、ガストリンは四線分泌を刺激し、コレシストキ
ニンは膵臓酵素の放出を刺激し、他方セルレインは両線
、膵臓及び胆汁の分泌を増加させる。

構造上からみれば、これらの三化合物はＩＵＰＡＣ−Ｉ
ＵＢの命名法委員会により推奨さｔした３文字略記を用
いて、 −Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−ＮＨ２によって
我わされる同一のＣ−末端系列を呈する。

本発明に従って、セルレイン、コレシストキニン及びガ
ストリンのＣ−末端系列から末端Ｐ　ｈ　ｅ　ＮＨ２基
の除去により誘導された４ｆチド化合物は驚くべきこと
に四線分泌を抑制する性質を有することが見い出された
。

これらの化合物は、全てのアミノ酸がＬ−配置筺である
下記一般式を有する； Ｒ−Ａ　−ＧＬｙ−Ｔｒｐ　−Ｂ−Ａｓ　Ｐ−ＮＨ２−
（１）式中において′ −Ａｓｐ−ＮＨ２は式 ％式％ のアスパラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Ｒは水素、またはｔ−ブチルオキシ−カル？ニル’（
ＢＯＣ）、ベンジルオキシ−カル？ニル（２）、低級ア
ルカノイルを表わし、 −ｈｌｄ、チロシン、チロシン−Ｏ−サルフエイト、ト
レオニンまたはメチオニン；若しくは−ＡＡａ−ＴＹＲ
−１−ＴＹＲ−Ｔｈ　ｒ　−、−ＴＹＲ−Ｍｅ　ｔ−か
ら選ばれたジペゾヂード、ここでＴＹＲはチロシンまた
はチロシン−０−サルフェイトから借成される２−アミ
ノ酸の集合を表わしく以下、同様）；若しくは、−Ｇｌ
−ｕ　−Ａｔａ−ＴＹＲ−１−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ
−１−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｎｅ　を−から選ばれたトリ被
プチド：　−Ｇｔｕ　−ＧＬｕ−Ａｔａ−ＴＹＲ−１−
Ｇｔｎ−Ａｓｐ　−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａｒｇ−Ａｓ
ｐ−ＴＹＲ−Ｍｅ　ｔから選ばれたテトラペプチド；ま
たは−ＧＬｕ　−ＧＬｕ　−Ｇｔｕ　−Ａｔａ−ＴＹＲ
−１−Ｐｙｒ−Ｇｔｎ−Ａｓｐ　−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１
−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｍｅｔ−から選ば
れたペンタペプチドを表わし、 −Ｂはメチオニン、ロイシンまたはノルロイシンを表わ
す。

本発明によるこれらの化合物は、メリフィールド（Ｍｅ
ｒｒｉｆｉｅｔｄ　）による固相での若しくは液相での
ペプチド合成の通常の技術により製造してもよい。

アスパラギン酸α−アミドから、上記系列中にある種々
のアミノ酸が連続的に導入される。

カップリング反応は、ジイソグロビルエチルアミン及び
１−ヒドロキシベンゾチアゾールの存在下にツメチルホ
ルムアミド中で、導入されるべきアミノ酸の活性化エス
テルを用いて実施される。

全てのアミノ酸はα位置におけるアミンを保祿した誘導
体の形で混合され、保護基はペンノルオキシカルぎニル
及びｔ−ブチルオキシカルビニル基から選ばれる。使用
するアミノ酸力；その側鎖中に反応しうる官能基を有す
る場合には、この官能基を前もってブａ、りする必’Ｉ
Ｅある。

従って、アスパラギン酸またはグルタミン酸のε位置に
おける酸官能基はエステルの形、特にペンツルエステル
または第三ブチルエステルの形でプロワクされねばなら
ず、及びアルギニンのアルギジノ基はニトロ基によって
保薩されてもよい。

各カップリング反応の後、保通基がベンジルオキシカル
ビニル基ならば水素添加分解により、それがブチルオキ
シカルがニル基ならば酸加水分解によシ、α位置のアミ
ノ酸の保護を解放する。

最後に、式（１）の化合物を導くために、側鎖の官能基
を保護されたイプチドは部分的にまたは完全に保護が解
かれる。

ＴＹＲがチロシン−〇−サルフェイトを表わす場合に式
（１）の化合物は、ＴＹＲがチロシンを表わす化合物か
らピリジンの存在下に無水硫酸の作用によって得られる
。

下記の実施例において、次に示すような略記が使用され
るニ アミノ酸及び保護基 Ａｔａ　：アラニン Ａｓｐ−Ｎｌ２：アスパラギン酸α−アミドＭｅｔ　：
メチオニン Ｔｒｐ　：　）、リ　プ　ト　７　ア　ンＧｌｕ　：グ
ルタミン酸 ａｔｙ　コグリシン Ｔｙｒ　：チロシン Ｔｙｒ（Ｈ３Ｏ）　：チａシンー〇−サルフェイトグリ
シン以外の全てのこれらのアミノ酸１−配置である。

Ｂｏｏ　：　第三ブチルオキシカルがニルｚ　：ペンジ
ルオキシヵルボニル ＢＺｔ：ベンジル ０Ｂｕｔ　：　Ｏ−第三ブチル Ｃａｍ　：カルゴキシアミドメチル ＦＭＯＣ：フルオレニル−メチル−オキシカルボニル下
記の略記もまた使用される： ＩＭＥＡ　：ジイソグロビルエチルアミンＨＯＢｔ　：
１−ヒドロキシベンゾチアゾールＢＯＰ　：　ヘンジト
リアゾリルオキシ−トリジメチルアミノホスホニウムの
へキサ フルオロホス７エイト 実施例１ 式（１）において、　Ｒ＝Ｈ、Ａ−＝Ｍｅｔ　、　Ｂ＝
Ｍｅｔａ）　Ｚ−Ａｓｐ（βＯＢ　ｕ　ｔ　）−ＮＨ２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸のＮ−ヒ
ドロキシサクシニミド　α−エステル　第三グチル　β
−エステル５１／ｆｘｆルアセテート１ＯＯＩＲ１とジ
クロロメタン１００ｍ１の混合物に溶解する。この溶液
を１時間攪拌しながらその上にアンモニアガス流を通過
させる。

蒸発によシ所望生成物が得られる。

融点二８８〜９２℃；収鼠：９５％ ｂ）　Ｚ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（βＯＢｕ　ｔ　）−Ｎｌ（
２無水エタノール中の上記ａ）で１１Ｉられた化合物３
．５ｇの溶液に塩酸２　ｒｕｌ及び木炭にＩＯ％割合で
付加されたノぐラジウム０．３５ｇを加える。４時間水
素添加した後、触媒をＦ別し、６媒を蒸発させる。残留
物をエーテルで数回洗浄しした後、ジメチルホルムアミ
ド中のＺ−Ｍｅｔ−ＯＮｐ　２．７Ｊ　、　ＤＩＥＡ　
２．３＃１７！及びＨＯＢｔ　Ｏ，９ｇの浴故に象加す
る。

２４時間後に溶媒を真空中で蒸兄芒せ、残留物をジクロ
ロメタン中に取シ入れる。この浴液を水で数回、５チ塩
酸、及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。生成
物を真空中で蒸発乾燥させて、所望の生成物を４４４る
。

融点＝１５５〜１５７℃；収ｔｉｉ：ｓｏ％［α］　、
　＝−３，９（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）ｃ）
　Ｚ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（βＯＢｕ　ｔ　）−Ｎ
Ｈ２上記ｂ）で得られた化合物２．２ｇをジメチルホル
ムアミＦｌ　１５　Ｑ　ｍｌ　ｒ水３０ｒｎｌ及びＤＩ
ＥＡ　１５ｍｌの混合物に溶解する。１０％硫酸バリウ
ム上のノやラジウム′０．４ＩＩを添加し、この混合物
を一晩水素添加する。

触媒を戸別し、溶媒を真空中で濃縮する。残留物をジメ
チルホルムアミド１０？ＩＪｉＣ溶解Ｌ、Ｚ−Ｔｒｐ−
ＯＮｐ　１．８　＆　、　ＤＩＥＡ　１．６　ｇ及びＨ
ＯＢｔ　Ｏ，７５Ｉを加える。

これをそのまま−晩装置し、その陵約５ｏｒｎｌに＃鰯
し、中性アルミナ３０ｇ上でＦ遇する。

ツメチルホルムアミド２００ｄを用いて溶離を行ない、
生成物を蒸発乾燥して残留物を酢酸エチルですシ潰す。

白色の粉末が得られる。

〔α）、＝−３０（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）
収量＝８２％ ｄ）　Ｚ　−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（βＯＢ
　ｕ　ｔ　）　−ＮＨ２上記で得られた化合物を使用し
て工程Ｃ）に示した操作を実施するが、Ｚ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｎｐの代シに回置のｚ−ｃｚｙ−ｏＮｐを用いる。

同様にして白色の粉末が得られる。

融点：１８７−１８９℃；収量ニア５％〔α）　、　＝
−１８（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）ｅ）　Ｂｏ
ａ−Ｍｅｔ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（βＯＢ
　ｕ　ｔ　）　−ＮＨ２上記ｄ）で得られた化合物を使
用し、Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＮｐの代シに回置のＢｏｃ＝Ｍｅ
ｔ−ＯＮｐを用いて工程Ｃ）に示した操作を実施する。

所望の生成物が同様にして単離される。

融点：１９４℃（分解）；収量＝７５％ｆ）　Ｈ−Ｍｅ
ｔ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＮＨ２上記ｅ）
で得られた保護された硬ゾテドをトリフルオロ酢酸中に
生成物１ｇ当９５　ｍｌの割合にて溶解し、アニソール
Ｑ、　５　ｍｌ　、！：テオアニソール０、５　ｍｌを
加える。そのまま２時間放置した、エーテル２００＃Ｉ
／を加える。沈殿物を乾燥し、エーテルで数回洗浄する
。

無色の固体としてトリフルオロアセテートカ得られる。

成板：８５チ 実施例２ Ｚ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ
−Ｎｌ（２式（１）においてｒ　Ｒ−Ｚ　＊　Ａ　＝Ｔ
ｙ　ｒ　−Ｍｅ　ｔ　ｒ　Ｂ　＝Ｍｅ　を実施例１ｆ）
で得られたトリフルオロアセテ−）１．８＆をツメチル
ホルムアミドに溶解し、その後Ｚ−Ｔｙｒ　−０Ｎｐ　
１．１２１１とＤＩＥＡ　０．７１　ｇを添加して１２
時間放置する。

酢酸エチルを加え、沈殿物を乾燥し、酢酸エチル及びそ
の後エーテルで数回洗浄する。

生成物はシリカダル上でのクロマトグラフにかけられ、
酢酸エテル−ピリジン−酢酸−水（６０−２０−６−１
０容ｊｉｌ答量）混合物で溶離して所望生成物を収量８
０％で得る。

実施例３ 式（１）において、　Ｒ＝Ｚ　、　Ａ＝Ｔｙｒ（Ｈ８Ｏ
３）−Ｍｅｔ。

Ｂ＝Ｍｅｔ 実施例２で得られたペプチド０．１９をジメチルホルム
アミド３　ｒｎｌとピリジン３　ｍｌ中に溶解する。無
水硫酸／ピリジン錯化合物０．７５ｇを加え翫この混合
物を一晩攪拌する。

溶媒を真空中で蒸発させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
を添加することによシ、ＩＩを６．５〜７にする。これ
を１時間放置した後沈殿物を単ト１１［し、実施例２の
ペプチドの精製と同様の方法でシリカダル上のクロマト
グラフィにより精製する。

所望の生成物が収！５５％で得られる。

融点：２６０℃（分解） ｆＲスペクトル：硫酸塩による１　０６０ｃｒｎ−１で
のバンド Ｒｆ＝ｏ、３（酢酸エチル６０−ビリジ７２０−酢酸６
−水１０答縫／　’Ｍ　ｊｊＪ−）’Ａ施例４ Ｂｏａ−Ｔｙｒ　−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−
ＮＨ２式（１）においてａ　Ｒ＝Ｂｏｃ　、　Ａ＝Ｔｙ
ｒ　、　Ｂ＝Ｍｅｔａ）　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（β
ＯＢ　ｚ　ｔ　）−Ｎｕ　２Ａｓｐ（βＯＢ　ｚ　１．
）−ＮＨ２のトリフルオロアセチイト１．９１ｇをツメ
チルホルムアミド１０ｒｎｌに溶解し、Ｂｏｃ−Ｍｅｔ
　−０Ｎｐ　２．０７　Ｊｉ’とＨｏＢｔ　Ｏ，７６＆
を加える。

この浴数を５℃に冷却し、Ｉ）ＩＥＡ　２．０６　ｄを
加える。８時間後にこの混合物を真空中で濃縮し、油状
残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に取り入れる。こ
の有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２回５０ｍ
１）、水（１回５０ｍ／）、塩化ナトリウム飽和溶液（
１回５Ｑｍ／り、２０％クエン酸溶液（１回５０ｍ１）
、再び水（１回５０ｍＡり及び塩化ナトリウム飽和溶液
（１回５０　ｍｌ　）で洗浄する。この有機溶液を侃酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で５０℃以下の温度
で崖榴する。

残留物を酢酸エテル−エーテル（１−９゜容置／谷量）
混合物で数回、わＬいてエーテルで洗浄し、結晶化させ
る。

ｍｌ＋＾°１０９〜１１１℃；収縫：８５チ薄層クロマ
トグラフィ： ｕｒ　＝　０．４　（クロロホルム７−ヘキサン３．谷
鼠／谷Ｍ）Ｒｆ　＝　Ｑ、３　（酢酸エテル８−ヘキサ
ン２．谷砒／ｄ琺）ｂ）　Ｂｏａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａ
ｓｐ（βＯＢ　ｚ　ｔ）　−ＮＨ２上記ａ）で得られた
化合’ｌＴｈ２．？ｔト！Ｊフルオロ酢酸５　ｒｎｌに
溶解する。これを３０分出］放置した後、エーテル１０
０　ｍｌｋ：’ＧＭ拝しながら加える◎形成された沈殿
物を脱水し、エーテルで数回洗浄し、水酸化カリウムで
乾燥する。

生成物をツメチルホルムアミド１０ｍｌ１０ｍ１Ｖし、
Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＮｐ　１．７１　（！：　ＨＯＢｔ
　０．５６　ｇを加える。５℃に冷却した後、ＤＩＥＡ
　１．４７．９を〃■える。

これを８時間放置し、ａ）に示したように処理する。固
形物が得られる。

融点：１７８〜１８０℃；収ｎｉ　：　８６％薄；Ｖク
ロマトグラフィ：″ Ｒｆ＝０．３５（クロロホルム７−ヘキサン３．′ｄ琺
／谷袖）Ｒｆ　＝　０．２　（酢酸エテル８−ヘキサン
２．′ｄは／容置）ｃ）　Ｂｏａ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ（βＯＢ　ｚ　Ｌ　）−Ｎｌ（２上記ｂ）
で得られたベグチドの末端ＢｏｃＭ’はトリフルオロ酢
酸の作用によって除去される。得られたトリフルオロア
セチイト１１をツメチルホルムアミドに溶解し、Ｂｏｃ
−Ｇｔｙ−ＯＮｐ　ｏ、　４８　ｇ。

ＨＯＢｔ　Ｏ，２２，９及びＤＩＥＡ　０．６　、！ｌ
？を加える。８時間の反応後、溶液を濃縮し、ａ）に示
したように処理する。

溶媒を蒸発後、固形物が得られる。

融点＝１５２〜１５６℃；収仏二８６％薄層クロマトグ
ラフィ： Ｒｆ　＝　０．５５の斑点のみ（酢酸エテルーメタノー
ル。

９−１谷量／容蚤） ｄ）　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＧＬｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ（βＯＢ　ｚ　ｔ）　−ＮＨ２上記Ｃ）で得られた生
成物０．７１．９を室温で３０分間トリフルオロ酢１１
３．５　ｍｉで処理する。

エーテルを添加することによって白色粉末が沈殿し、こ
れを脱水し、エーテルで洗浄し、水酸化カリウムの存在
下に真空中で乾燥する。

固形物をツメチルホルムアミド１０ｍ１ｌＣ（１解し、
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　−０Ｎｐ　０．４　ｇとＤＩＥＡ　Ｏ
，１８Ｉ／を加える。８時間の反応後、生成物を上記Ｃ
）に示すように処理する。これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィにおけ、匪岐エテルーメタノール（９−１
、谷間／各斌）混合物で浴醋し、固形１勿をイ行る。

融点：１２８〜１３５℃；成紙ニア２％７（ｇ層りロマ
トダラフィ： Ｒｆ　＝　０．４Ｕ）斑点のみ（酢酸エテル−メタノー
ル。

９５−５容鼠／谷緻） ｅ）　Ｂｏａ−Ｔｙ、ｒ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａ
ｓｐ−ＮＨ２上記ｄ）で１４ｊられた生成物０．２ｇを
ジノチルホルムアミド−水−ＤＩＥＡ　（８−１−１、
谷’ｉｉ／番量）混合物に浴らｆＬ、ｍ１ｃｍバリウム
上の１０係のノぐラジウム０．０５０９の存在下に１２
＋時間水素添加する。触媒を戸別し、溶媒をＡ空中で５
０℃以下の６ｖ、１度で蒸発乾燥する。

残留□物を酊−酸エチル２０ｒｎｌと５％アンモニア的
液ＺＱｒｎＡＫ取シ入れる。これを撹拌し、１頃を凡す
る。液相は固体クエン酸の砒〃■によって酸性化され、
ｍｌ−酸エチルで２回抽υ」される。集めた山伏抽出物
を水で洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥状態まで濃縮する
。白色粉末が得られる。

融点：２１０℃（分Ｍ）：収ｊｆｃ：　５６％薄層クロ
マトグラフィ： Ｒｆ　＝　０．４　（酢酸エテル９−メタノール１−酢
酸０．５容址／容敗） 実施例５ 式（Ｉ）において、Ｒ＝Ｚ　＋　Ａ＝：Ｇｔｕ−Ａｔａ
−Ｔｙｒ　ｒＢ＝Ｍｅｔ ａ）　ＢｏＣ−Ｇｔｙ−ＣＪＬｍ この生成物はＧＩＳＩＮの方法に従って、ジメチルホル
ムアミド中にて４０〜５０℃でＢｏａ−グリシンにアル
ファークロロアセトアミドを作用させることによって得
られる。

融点二６４〜６７℃（エーテル）；収監＝約８０％ｂ）
　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ−ＣａｍＢｏａ−Ｇｔｙ−Ｃ
ａｍ　２．４　ｇをトリフルオロ酢酸１０ｄに溶解し、
３０分間放置する。エーテル１５０ｄを加え、沈殿物を
脱水し、水で数回洗浄し、乾燥する。

この生成物をジメチルホルムアミド２０ゴに溶解し、Ｂ
ｏａ−Ｔｙｒ−ＯＮｐ　３．２２１！を加える。これを
０℃に冷却し、ＤＩＥＡ　１．３　ｒｎｌを加える。更
に室温で１２時間放置した後、温度を５０℃以下に保ち
ながら真空で蒸発乾燥する。残留物を酢酸エチル２００
ｍ／！中に取ｐ入れ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
、次に水、１０％クエン酸溶液及び再び水で洗浄する。

これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で蒸発乾燥する
。固形物が得られる。

融点：１１３〜１１６℃；収量：８５チ〔α）　、　＝
−９，２（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）ｃ）　Ｂ
ｏｃ−Ａｔａ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ−Ｃａｍトリフルオロ酢
［１５Ｉｎｌ中の上記ｂ）で得られたジペプチド３．５
５Ｊ？の溶液を室温で３０分間放置する。エーテル２０
０ｍを加え、沈殿物を脱水し、数回エーテルで洗浄し、
乾燥する。

この固形物をジメチルホルムアミド１５＃＋ｌｌＣ溶解
し、Ｂｏｃ−Ａｔｌｌ　−０Ｎｐ　２．６３１１とＤＩ
ＥＡ　１．７　＃＋７！を加える。室温で１２時間後、
反応混合物を上記りに示したように処理する。

所望の生成物を単離する。

融点＝１２９〜１３２℃；収賛：８０係〔α）　＝−２
１，１（Ｃ＝１．ジメチルポルムアミド）ｄ）　Ｚ−Ｇ
ｔｕ（ｒＯＢｕｔ）−Ａｔａ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ−Ｃａｍ
上り己ｄ）でつくられたトリペプチド０．９３２＆を室
温にて３０分間トリフルオロ酢（’４４５　ｍｌで処理
し、望索によって脱保護されたトリペプチドを前述した
ようにエーテルで沈ｊ設させて単離する。

得られた生成物をジメチルポルムアミド１０ｍ１に溶ｉ
ｓ　Ｌ、Ｚ−Ｇｌｕ（ｒ　ＯＢｕｔ）−ＯＮｐ　１．０
８１とＤＩＥＡｏ、３８ｄを加える。これを１２時間放
置し、前述のごとく処理する。

融点＝１３５〜１３７℃ （酢酸エテル−エーテル、１−１谷量／Ｗ伍）収量＝８
５％ 〔α）、＝−１２（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）
ｓ）　Ｚ−Ｇｔｕ（ｒＯＢｕｔ）−Ａｔａ−Ｔｙｒ−Ｇ
ｔｙ−ＯＨジメチルホルムアミド２５ｍ１中の上記ｄ）
でっくられだベゾテド１．　：（７，９の溶液に、水２
５ｍ１中の炭酸ナトリウム０．３１８．９の浴液を攪拌
しながら添加し、これを１時間半侃拌しながら放ｔ６す
る。

２０％クエン酸溶液を加えて−１を７近くに中性化し、
真壁中で濃縮乾燥する。残留Ｉ吻を２０チ炭酸ナトリウ
ム溶液２０ｒｎｅに溶解し、ｌ色相を酢酸エチル１５ｍ
１で２回洗浄する。液相を冷えた状態で固形クエン酸を
加えることにより酸性化する。沈殿物を脱水し、水で洗
浄し、乾燥する。

融点二１２８〜１３５℃；収伍ニア５％〔α〕２Ｎ、。

＝−１２（Ｃ−１、シ）ｆルホルム７　ミ）”　）ａ）
　ＦＭＯＣ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（β０Ｂｕｔ）−Ｎｕ２ｕ
ｃｔ　、　Ａｓｐ（βＯＢｕ　ｔ）　ＮＨ２５ｇｌＦＭ
ＯＣメチオニン７．４２ｇ及びＢＯＰ　８．８４．９を
シ）　−Ｆ−／ｌ／　ホルムアミド５０ｍ１に冷えた状
態で溶解する。

ＤＩＥＡ　７．８　ｍｌを加え、これを室温で１２時間
Ｉｊ’、Ｃ拌し、真空中で５０℃以下の温度で蒸発乾燥
する。残留物を酢酸エチルとエーテルの混合物に取シ入
れ、１！ｉ置して結晶化させる。

融点＝１８４〜１８５℃；収＄Ｌ：　８７チ〔α）　＝
−９，１（Ｃ＝１．ジメチルホルムアミド）ｂ）ＦＭＯ
Ｃ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（βＯＢ　ｕ　ｔ　）　−
ＮＨ２上記ａ）で得られた保暎ジペグテド５．４１．９
をジエチルアミン１５ゴを含むジメチルホルムアミド１
５０ｄに溶解し、これを室温で攪拌しながら２時間放置
する。

蒸発乾燥して残留物をツメチルホルムアミド２０ｍ１に
取シ入れる。この溶液を、ＦＭＯＣ−Ｔｒｐ３．８２＆
　、ＢＯＰ３．９８ｇ及びＤＩＥＡ　３．４　ｍｌを含
むジメチルホルムアミド２０ｒｎｌの溶液に加える。

これを室温で１２時間掻押し、上す己工程と同様に処理
し、酢酸エチル中で結晶化きせる。

融点：１７５℃（分解）：収量ニア５％〔α）、＝−２
３（Ｃ＝１　、ツメチルホルムアミド）ａ）　Ｚ−Ｇｔ
ｕ（γＯＢｕｔ）−Ａｔａ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−
Ｍｅｔ−Ａｓ　ｐ　（βＯＢ　ｕ　ｔ　）　−ＮＨ２実
施例５　ｎ）−ｂ）の保護トリーξグテド５ｇを、ジエ
チルアミン１０η１１を含むジメチルホルムアミド１０
ＵｒｎＪに浴ヴｔし、これを室温でＢｔ拌しながら２時
間放置する。蒸発乾燥して残留物をジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１Ｖｒ：、取り入れる。これに実姉例５　Ａ　
−ｅ）で得られた保護テトラペプチド１．２６．９　、
　ｌｌ０Ｐ０．８４．！７及びＤＩＥＡ　００６９ｍ１
を添加し、室温で１２時時間３ｆ、拌する。これを真空
で蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチル中ですシ潰す。生成
物を濾過し、炭酸ナトリウム飽和溶液、水、２０％クエ
ン酸溶液、水及び最後に耐ＩＸエチルで洗浄する。これ
を真空で乾燥する。

７点：２１０℃（分Ｍ）；収ｂｌ：　：　７２％〔α）
　、＝−２３（Ｃ＝１　、ツメチルホルムアミド）ｂ）
脱保護 上記ａ）で得られた保護ヘノター！！グテド１．１＃を
チオアニンールｌ　ｍｌを含むトリフ芦オロ酢酸１０ｒ
ｎｌに溶鼾する。これを冨温で１時間放置した後、エー
テル２００ｍ／！を加える。分能する白色固体を脱水し
、エーテルで数回洗浄し、真空で乾燥する。

融点：２１０℃（分解）；収量＝９７％〔α、：ｌ　、
＝−２４（Ｃ＝１　、ジメチルホルムアミド）本発明の
化合物をそれらの治療上の特性について研究した。％に
、これらの化合物はねずみの両線分必に関して生体内で
テストされた。

分泌効果を測定するために選ばれたモデルは環流麻酔さ
れたねずみの胃である。以下の手順はＧｈｏｓｈ及び５
ｃｈｌｌｄによって以前に記述され／こものの変形であ
る。

体重３００Ｉで１８時間絶食したＷｌｓｔｅｒ株の雄ね
ずみをウレタン（１０％溶液、　１．５ｍ／！／１００
　、！ｉ’ｉ−ｐ　）で麻酔する。気管切開をした後、
陰茎の血管にカテーテルを挿入して生体内にペプチドの
投与を行なう。カニユーレを食道内に噴量まで挿入し、
第２のカニー−レを十二指腸内に（幽門の近くの３ｃｒ
ｎの十二指＋Ｉ！＋＞切開にょシ）前肢領域まで挿入す
る。

Ｈイオ／ｆａ度の作用としてＰＨの直線的変動を与える
ノロピオン酸−コ・・り酸溶液（ＰＩＩ　５．５　’）
を３　ｒｎｌ　７分の供給量で開放または閉鎖回路で胃
Ｖｃ環流するために用いる。体温は上記浴液の温就とと
もに３０℃にコントロールされ維持される。胃の酸分泌
はガラス電極により測定され時間の関数として記載され
る一変動をもたらす。

基礎的な分泌が安定化した後、環流または一回の注射の
ような静脈内ルートによってガストリンを投与する。応
答は時間の関数として記録され、分泌された酸の殿は基
礎的な分泌との差によって記録からめられる。

ガストリンによシ刺激される酸分泌について生体内で研
究するためにペプチドを注射することによシ、若しくは
ペプチドを種々の濃此比で刺激剤と組み合せることによ
シ、同様の実醗を行なう。ペプチドはその作動４　（ａ
ｇｏｎｌｓｔ　）効果をためす目的で種々の投与）１１
で投与される。

実験は実施例３の生成物：　Ｚ−Ｔｙｒ（ＩｔＳＯ３）
−Ｍｅｔ−Ｇｔｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＮＨ２，
及び実施例４の生成物：　Ｂｏａ−Ｔｙｒ−Ｇｔｙ−Ｔ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＮＨ２を用いて実施され、下記
の結果が得られた。

実施例３　１０００μｇＡｙ　０．１５μモルＩ（”実
施例４　５０’００　／／　０．１　１／実施例５　１
００００／／　０ ガストリン（ＨＣｌ２）　０．５μｇ／ｋｙ　１６μモ
ルＨ＋実施例３　１．５μｇＡ９／ｈｒ、　１，５ｎ＋
７Ａｈ　４７．４（環　流） ０．６μｇ／ゆ　１．５ｍ９Ａｙ　４７（１回注射） 実施例４　０．６　ｔｔｇ／ｋＩ？１．２ｍ？Ａ５０．
４（１回注射） 実施例５　０．６　μ１ｌｌｋ＆　１．５ｍｖ／ｋｙ　
５０（１回注射） これらの結果から次の事項が確認される：（１）本発明
による化合物はガストリンと比較して、使用した投与量
の高い値にもかかわらず、極めて弱い作動薬効果を示す
。

（２）本発明による化合物は、使用した実験条件の下で
５０％のオーダーの円線分泌抑制効果を示す・ 更に、本発明の化合物は、両線０躬を減少させることが
好都合な場合の人間の治療に、特に消化性潰瘍の治療に
使用することができる。

本発明の化合物は注射の経路、静脈内、筋肉内または皮
下、によって投与することが好ましい。これらの化合物
は生理的食塩水のような溶媒中で１史用される。

投与ｈ１は右室する治療効果の強宴、治療されるべき病
気の程度、及び使用される投薬経路によって変化するこ
とができる。従って、それぞれの患者について、これら
各棟の基準に応じて投与量を決足しなければならない。

投与量はしばしば体重のｋｇ当クシ１〜１００η活性成
分を含む。

第１頁の続き ＠発明者　ジャン−ビニール・バ　フランス国、：リ　
リュφデュ書 ＠発　明　者　ベルトラン・カスドロ　フランス国、：
工　７ ０発　明　者　デイノ　・ニザト　イタリア国。

＠発明者　アンリ参ドマルヌ　フランス国。

ル・フラフド ３４９８０　サンージエリイ・デュ・フェツス。

ｔスケ　２７８ ３４４７０　ペロール、リュΦエレーヌ・ブツシペビア
、ビアレ・コルギ　８０ ３４０００　モンペリエ、アブニュ・マジョール、ル・
フローレンス（番地無Ｌ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記一般式； ％式％ 有する４ゾチド。 式中においてニ ーＡ　ｓ　ｐ−ＮＨ２は式 ％式％ のアス／？ラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Ｒは水素、またはｔ−ブチルオキシ−カルビニル（Ｂ
   ｏｃ）、ヘンシルオキシ−カルビニル（２）、低級アル
   カノイルを表わし、 −ＡＨチａシン、チロシン−〇−サルフエイト、トレオ
   ニンまたはメチオニン：若しくは−Ａｔａ−ＴＹＲ−１
   −ＴＹＲ−Ｔ　ｈ　ｒ　−、−ＴＹＲ−Ｍｅ　を−から
   選ばれたジイプチド、ここでＴＹＲはチロシンまたはチ
   ０シンー〇−サルフェイトから構成される２−アミノ酸
   の集合を表わしく以下、同様）；若しくは、−Ｇｔｕ−
   Ａｔａ−ＴＹＲ−１−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａ
   ａｐ−ＴＹＲ−Ｍｅ　を−から選ばれたトリー２ｆチド
   ：　−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｔａ−ＴＹＲ−１−Ｇｔｎ−
   Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａｒｇ−Ａｓｐ−ＴＹＲ
   −Ｍｅ　ｔ−から選ばれたテトラ４デチド；または−Ｇ
   ｔｕ−Ｇｔｕ−Ｇｔｕ−Ａｔａ−ＴＹＲ−、−Ｐｙｒ−
   Ｇｔｎ−Ａａｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａｓｐ−Ａｒｇ
   −Ａｓｐ　−ＴＹＲ−Ｍｅ　ｔ−から選ばれたペンタペ
   ゾチドを表わし、 −Ｂはメチオニン、ａイシンまたはノルロイシンを表わ
   す。 ２、式 ％式％ を有する、特許請求の範囲第１項に記載の４ゾチド。 ３、式 Ｒ−Ｔｙｒ　−Ｍｅ　ｔ　−ＧＬｙ−Ｔｒ　ｐ−Ｍｅ　
   ｔ　−Ａｓ　ｐ−ＮＨ２を有する、特許請求の範囲第１
   項に記載のペプチド。 ４、式 ％式％ を有する、特許請求の範囲第１項に記載のペプチド。 ５式 ％式％ を有する、特許請求の範囲第１項に記載の４ゾチド。 ６、式 ％式％ を有する、特許請求の範囲第１項に記載のペプチド。 ７、　下記一般式； ％式％ 〔式中においてニ ー　Ａ　ｓ　ｐ　−ＮＨ２は式 ％式％ のアスパラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Ｒは水素、またはｔ−ブチルオキシ−カルビニル（Ｂ
   ｏｃ）、ベンジルオキシ−カルボニル（２）、低級アル
   カノイルを表わし、 −ＡＨチａシン、チロシン−〇−サルフェイト、トレオ
   ニンまたはメチオニン；若しくは−Ａｔａ−ＴＹＲ−１
   −ＴＹＲ−Ｔｈｒ　＋、−ＴＹＲ−Ｍｅ　ｔ−から選ば
   れたジベゾチド、ここでＴＹＲはチロシンまたはチａシ
   ン−〇−サルフェイトから構成される２−アミノ酸の集
   合を表わしく以下、同様）；若しくは、−Ｇｔｕ　−Ａ
   ｔａ　−ＴＹＲ−１−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａ
   ｓｐ　−ＴＹＲ−Ｎｅｔ−から選ばれたトリペプチド：
   　−ＧＬｕ−ＧＬｕ−Ａｔａ−ＴＹＲ−１−Ｇｔｎ−Ａ
   ｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａｒｇ−Ａｇｐ−ＴＹＲ−
   Ｍｅ　ｔ−から選ばれたテトラペプチド：または−Ｇｌ
   ｕ−Ｇｌｕ−ＧＬｕ−ｋｔａ−ＴＹＲ−１−Ｐｙｒ−Ｇ
   ｔｎ−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａｓｐ−Ａｒｇ−
   Ａｇｐ−ＴＹＲ−Ｍｅｔ−から選ばれたペンタペプチド
   を表わし、 −Ｂ［メチオニン、ロイシンまたはノルロイシンを表わ
   す。〕 を有するペプチドの製造方法であって；出発物質として
   アスパラギン酸α−アミドを使用すること、及び この酸に種々のアミノ酸をその活性化エステルを用いて
   連続的にカップリングさせ、この反応はノイソゾａビル
   エチルアミン及び１−ヒドロキシベンゾチアゾールから
   選ばれた化合物の千 存在化にジメチルホルムアミド中で実施され、上記アミ
   ノ酸はα位置におけるアミン官能基を前もって適当に保
   護されていることを特長とする、上記ペプチドの製造方
   法。 ８、下記一般式 ％式％ 〔式中において： Ａｓｐ　ＮＨ２は式 ％式％ のアスパラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Ｒは水素、またはｔ−ブチルオキシ−カルビニル（Ｂ
   ｏｃ）、ベンジルオキシ−カルｇニル（２）、低級アル
   カノイルを表わし、 −八はチロシン、チロシン−〇−サルフェイト、トレオ
   ニンまたはメチオニン；　若Ｌ　＜　ｌ’ｉ　−Ａｔａ
   −ＴＹＲ−１−ＴＹＲ−Ｔｈｒ　−、−ＴＹＲ−Ｍｅ　
   ｔ−から選ばれたノベゾチド、ここでＴＹＲはチロシン
   またはチロシン−Ｏ−サルフェイトから構成される２−
   アミノ酸の集合を表わしく以下、同様）：若しくは、−
   Ｇｊｕ−Ａｔａ−ＴＹＲ−１−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ
   −１−Ａｓｐ　−ＴＹＲ−Ｍｅｔ−から選ばれたトリペ
   プチド：　−ＧＬｕ−Ｇｔｕ−Ａｔａ−ＴＹＲ−１−Ｇ
   ｔｎ−Ａａｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａｒｇ−Ａｓｐ−
   ＴＹＲ−Ｍｅ　ｔ−から選ばれたテトラ扱ゾチド：また
   は−ＧＬｕ　−Ｇｌｕ　−Ｇｌｕ　−Ａｔａ−ＴＹＲ−
   １−Ｐｙｒ−Ｇｔｎ−Ａａｐ−ＴＹＲ−Ｔｈｒ−１−Ａ
   ｇｐ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−ＴＹＲ−Ｍｅｔ−から選ばれた
   ペンタペプチドを表わし、 −Ｂはメチオニン、ロイシンまたはノルロイシンを表わ
   す。〕 を有する少なくともひとつのペプチドを含有する、両線
   分泌抑制剤として有用な医薬。