JPS6034995A - 胃腺分泌を抑制する新規ペプチド誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬 - Google Patents

胃腺分泌を抑制する新規ペプチド誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬

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JPS6034995A
JPS6034995A JP59077629A JP7762984A JPS6034995A JP S6034995 A JPS6034995 A JP S6034995A JP 59077629 A JP59077629 A JP 59077629A JP 7762984 A JP7762984 A JP 7762984A JP S6034995 A JPS6034995 A JP S6034995A
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tyr
asp
glu
formula
thr
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JP59077629A
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ジヤン・マルチネ
ジヤン―ピエール・バリ
ベルトラン・カストロ
デイノ・ニザト
アンリ・ドマルヌ
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Sanofi SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Sanofi SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Publication date
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/595Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は四線分泌を抑制する新規なペプチド誘導体及び
その製造方法に関する。
セルレイン(caeruteln ) 、コレシストキ
ニン(choLecy@tokinln )及びガスト
リン(gastrln )は各種の薬学的活性物質に賦
与された天然ポリ被ゾチドである。
例えば、ガストリンは四線分泌を刺激し、コレシストキ
ニンは膵臓酵素の放出を刺激し、他方セルレインは両線
、膵臓及び胆汁の分泌を増加させる。
構造上からみれば、これらの三化合物はIUPAC−I
UBの命名法委員会により推奨さtした3文字略記を用
いて、 −Trp−Met−Asp−Phe −NH2によって
我わされる同一のC−末端系列を呈する。
本発明に従って、セルレイン、コレシストキニン及びガ
ストリンのC−末端系列から末端P h e NH2基
の除去により誘導された4fチド化合物は驚くべきこと
に四線分泌を抑制する性質を有することが見い出された
これらの化合物は、全てのアミノ酸がL−配置筺である
下記一般式を有する; R−A −GLy−Trp −B−As P−NH2−
(1)式中において′ −Asp−NH2は式 %式% のアスパラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Rは水素、またはt−ブチルオキシ−カル?ニル’(
BOC)、ベンジルオキシ−カル?ニル(2)、低級ア
ルカノイルを表わし、 −hld、チロシン、チロシン−O−サルフエイト、ト
レオニンまたはメチオニン;若しくは−AAa−TYR
−1−TYR−Th r −、−TYR−Me t−か
ら選ばれたジペゾヂード、ここでTYRはチロシンまた
はチロシン−0−サルフェイトから借成される2−アミ
ノ酸の集合を表わしく以下、同様);若しくは、−Gl
−u −Ata−TYR−1−Asp−TYR−Thr
−1−Asp−TYR−Ne を−から選ばれたトリ被
プチド: −Gtu −GLu−Ata−TYR−1−
Gtn−Asp −TYR−Thr−1−Arg−As
p−TYR−Me tから選ばれたテトラペプチド;ま
たは−GLu −GLu −Gtu −Ata−TYR
−1−Pyr−Gtn−Asp −TYR−Thr−1
−Asp−Arg−Asp−TYR−Met−から選ば
れたペンタペプチドを表わし、 −Bはメチオニン、ロイシンまたはノルロイシンを表わ
す。
本発明によるこれらの化合物は、メリフィールド(Me
rrifietd )による固相での若しくは液相での
ペプチド合成の通常の技術により製造してもよい。
アスパラギン酸α−アミドから、上記系列中にある種々
のアミノ酸が連続的に導入される。
カップリング反応は、ジイソグロビルエチルアミン及び
1−ヒドロキシベンゾチアゾールの存在下にツメチルホ
ルムアミド中で、導入されるべきアミノ酸の活性化エス
テルを用いて実施される。
全てのアミノ酸はα位置におけるアミンを保祿した誘導
体の形で混合され、保護基はペンノルオキシカルぎニル
及びt−ブチルオキシカルビニル基から選ばれる。使用
するアミノ酸力;その側鎖中に反応しうる官能基を有す
る場合には、この官能基を前もってブa、りする必’I
Eある。
従って、アスパラギン酸またはグルタミン酸のε位置に
おける酸官能基はエステルの形、特にペンツルエステル
または第三ブチルエステルの形でプロワクされねばなら
ず、及びアルギニンのアルギジノ基はニトロ基によって
保薩されてもよい。
各カップリング反応の後、保通基がベンジルオキシカル
ビニル基ならば水素添加分解により、それがブチルオキ
シカルがニル基ならば酸加水分解によシ、α位置のアミ
ノ酸の保護を解放する。
最後に、式(1)の化合物を導くために、側鎖の官能基
を保護されたイプチドは部分的にまたは完全に保護が解
かれる。
TYRがチロシン−〇−サルフェイトを表わす場合に式
(1)の化合物は、TYRがチロシンを表わす化合物か
らピリジンの存在下に無水硫酸の作用によって得られる
下記の実施例において、次に示すような略記が使用され
るニ アミノ酸及び保護基 Ata :アラニン Asp−Nl2:アスパラギン酸α−アミドMet :
メチオニン Trp : )、リ プ ト 7 ア ンGlu :グ
ルタミン酸 aty コグリシン Tyr :チロシン Tyr(H3O) :チaシンー〇−サルフェイトグリ
シン以外の全てのこれらのアミノ酸1−配置である。
Boo : 第三ブチルオキシカルがニルz :ペンジ
ルオキシヵルボニル BZt:ベンジル 0But : O−第三ブチル Cam :カルゴキシアミドメチル FMOC:フルオレニル−メチル−オキシカルボニル下
記の略記もまた使用される: IMEA :ジイソグロビルエチルアミンHOBt :
1−ヒドロキシベンゾチアゾールBOP : ヘンジト
リアゾリルオキシ−トリジメチルアミノホスホニウムの
へキサ フルオロホス7エイト 実施例1 式(1)において、 R=H、A−=Met 、 B=
Meta) Z−Asp(βOB u t )−NH2
N−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸のN−ヒ
ドロキシサクシニミド α−エステル 第三グチル β
−エステル51/fxfルアセテート1OOIR1とジ
クロロメタン100m1の混合物に溶解する。この溶液
を1時間攪拌しながらその上にアンモニアガス流を通過
させる。
蒸発によシ所望生成物が得られる。
融点二88〜92℃;収鼠:95% b) Z−Met−Asp(βOBu t )−Nl(
2無水エタノール中の上記a)で11Iられた化合物3
.5gの溶液に塩酸2 rul及び木炭にIO%割合で
付加されたノぐラジウム0.35gを加える。4時間水
素添加した後、触媒をF別し、6媒を蒸発させる。残留
物をエーテルで数回洗浄しした後、ジメチルホルムアミ
ド中のZ−Met−ONp 2.7J 、 DIEA 
2.3#17!及びHOBt O,9gの浴故に象加す
る。
24時間後に溶媒を真空中で蒸兄芒せ、残留物をジクロ
ロメタン中に取シ入れる。この浴液を水で数回、5チ塩
酸、及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。生成
物を真空中で蒸発乾燥させて、所望の生成物を444る
融点=155〜157℃;収tii:so%[α] 、
 =−3,9(C=1 、ジメチルホルムアミド)c)
 Z−Trp−Met−Asp(βOBu t )−N
H2上記b)で得られた化合物2.2gをジメチルホル
ムアミFl 15 Q ml r水30rnl及びDI
EA 15mlの混合物に溶解する。10%硫酸バリウ
ム上のノやラジウム′0.4IIを添加し、この混合物
を一晩水素添加する。
触媒を戸別し、溶媒を真空中で濃縮する。残留物をジメ
チルホルムアミド10?IJiC溶解L、Z−Trp−
ONp 1.8 & 、 DIEA 1.6 g及びH
OBt O,75Iを加える。
これをそのまま−晩装置し、その陵約5ornlに#鰯
し、中性アルミナ30g上でF遇する。
ツメチルホルムアミド200dを用いて溶離を行ない、
生成物を蒸発乾燥して残留物を酢酸エチルですシ潰す。
白色の粉末が得られる。
〔α)、=−30(C=1 、ジメチルホルムアミド)
収量=82% d) Z −Gly−Trp−Met−Asp(βOB
 u t ) −NH2上記で得られた化合物を使用し
て工程C)に示した操作を実施するが、Z−Trp−O
Npの代シに回置のz−czy−oNpを用いる。
同様にして白色の粉末が得られる。
融点:187−189℃;収量ニア5%〔α) 、 =
−18(C=1 、ジメチルホルムアミド)e) Bo
a−Met−Gty−Trp−Met−Asp(βOB
 u t ) −NH2上記d)で得られた化合物を使
用し、Z−Trp−ONpの代シに回置のBoc=Me
t−ONpを用いて工程C)に示した操作を実施する。
所望の生成物が同様にして単離される。
融点:194℃(分解);収量=75%f) H−Me
t−Gty−Trp−Met−Asp−NH2上記e)
で得られた保護された硬ゾテドをトリフルオロ酢酸中に
生成物1g当95 mlの割合にて溶解し、アニソール
Q、 5 ml 、!:テオアニソール0、5 mlを
加える。そのまま2時間放置した、エーテル200#I
/を加える。沈殿物を乾燥し、エーテルで数回洗浄する
無色の固体としてトリフルオロアセテートカ得られる。
成板:85チ 実施例2 Z−Tyr−Met−Gty−Trp−Met−Asp
−Nl(2式(1)においてr R−Z * A =T
y r −Me t r B =Me を実施例1f)
で得られたトリフルオロアセテ−)1.8&をツメチル
ホルムアミドに溶解し、その後Z−Tyr −0Np 
1.1211とDIEA 0.71 gを添加して12
時間放置する。
酢酸エチルを加え、沈殿物を乾燥し、酢酸エチル及びそ
の後エーテルで数回洗浄する。
生成物はシリカダル上でのクロマトグラフにかけられ、
酢酸エテル−ピリジン−酢酸−水(60−20−6−1
0容jil答量)混合物で溶離して所望生成物を収量8
0%で得る。
実施例3 式(1)において、 R=Z 、 A=Tyr(H8O
3)−Met。
B=Met 実施例2で得られたペプチド0.19をジメチルホルム
アミド3 rnlとピリジン3 ml中に溶解する。無
水硫酸/ピリジン錯化合物0.75gを加え翫この混合
物を一晩攪拌する。
溶媒を真空中で蒸発させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
を添加することによシ、IIを6.5〜7にする。これ
を1時間放置した後沈殿物を単ト11[し、実施例2の
ペプチドの精製と同様の方法でシリカダル上のクロマト
グラフィにより精製する。
所望の生成物が収!55%で得られる。
融点:260℃(分解) fRスペクトル:硫酸塩による1 060crn−1で
のバンド Rf=o、3(酢酸エチル60−ビリジ720−酢酸6
−水10答縫/ ’M jjJ−)’A施例4 Boa−Tyr −Gly−Trp−Met−Asp−
NH2式(1)においてa R=Boc 、 A=Ty
r 、 B=Meta) Boc−Met−Asp(β
OB z t )−Nu 2Asp(βOB z 1.
)−NH2のトリフルオロアセチイト1.91gをツメ
チルホルムアミド10rnlに溶解し、Boc−Met
 −0Np 2.07 Ji’とHoBt O,76&
を加える。
この浴数を5℃に冷却し、I)IEA 2.06 dを
加える。8時間後にこの混合物を真空中で濃縮し、油状
残留物を酢酸エチル(200ml)中に取り入れる。こ
の有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2回50m
1)、水(1回50m/)、塩化ナトリウム飽和溶液(
1回5Qm/り、20%クエン酸溶液(1回50m1)
、再び水(1回50mAり及び塩化ナトリウム飽和溶液
(1回50 ml )で洗浄する。この有機溶液を侃酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で50℃以下の温度
で崖榴する。
残留物を酢酸エテル−エーテル(1−9゜容置/谷量)
混合物で数回、わLいてエーテルで洗浄し、結晶化させ
る。
ml+^°109〜111℃;収縫:85チ薄層クロマ
トグラフィ: ur = 0.4 (クロロホルム7−ヘキサン3.谷
鼠/谷M)Rf = Q、3 (酢酸エテル8−ヘキサ
ン2.谷砒/d琺)b) Boa−Trp−Met−A
sp(βOB z t) −NH2上記a)で得られた
化合’lTh2.?tト!Jフルオロ酢酸5 rnlに
溶解する。これを30分出]放置した後、エーテル10
0 mlk:’GM拝しながら加える◎形成された沈殿
物を脱水し、エーテルで数回洗浄し、水酸化カリウムで
乾燥する。
生成物をツメチルホルムアミド10ml10m1Vし、
Boc−Trp−ONp 1.71 (!: HOBt
 0.56 gを加える。5℃に冷却した後、DIEA
 1.47.9を〃■える。
これを8時間放置し、a)に示したように処理する。固
形物が得られる。
融点:178〜180℃;収ni : 86%薄;Vク
ロマトグラフィ:″ Rf=0.35(クロロホルム7−ヘキサン3.′d琺
/谷袖)Rf = 0.2 (酢酸エテル8−ヘキサン
2.′dは/容置)c) Boa−Gty−Trp−M
et−Asp(βOB z L )−Nl(2上記b)
で得られたベグチドの末端BocM’はトリフルオロ酢
酸の作用によって除去される。得られたトリフルオロア
セチイト11をツメチルホルムアミドに溶解し、Boc
−Gty−ONp o、 48 g。
HOBt O,22,9及びDIEA 0.6 、!l
?を加える。8時間の反応後、溶液を濃縮し、a)に示
したように処理する。
溶媒を蒸発後、固形物が得られる。
融点=152〜156℃;収仏二86%薄層クロマトグ
ラフィ: Rf = 0.55の斑点のみ(酢酸エテルーメタノー
ル。
9−1谷量/容蚤) d) Boc−Tyr−GLy−Trp−Met−As
p(βOB z t) −NH2上記C)で得られた生
成物0.71.9を室温で30分間トリフルオロ酢11
3.5 miで処理する。
エーテルを添加することによって白色粉末が沈殿し、こ
れを脱水し、エーテルで洗浄し、水酸化カリウムの存在
下に真空中で乾燥する。
固形物をツメチルホルムアミド10m1lC(1解し、
Boc−Tyr −0Np 0.4 gとDIEA O
,18I/を加える。8時間の反応後、生成物を上記C
)に示すように処理する。これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィにおけ、匪岐エテルーメタノール(9−1
、谷間/各斌)混合物で浴醋し、固形1勿をイ行る。
融点:128〜135℃;成紙ニア2%7(g層りロマ
トダラフィ: Rf = 0.4U)斑点のみ(酢酸エテル−メタノー
ル。
95−5容鼠/谷緻) e) Boa−Ty、r−Gty−Trp−Met−A
sp−NH2上記d)で14jられた生成物0.2gを
ジノチルホルムアミド−水−DIEA (8−1−1、
谷’ii/番量)混合物に浴らfL、m1cmバリウム
上の10係のノぐラジウム0.0509の存在下に12
+時間水素添加する。触媒を戸別し、溶媒をA空中で5
0℃以下の6v、1度で蒸発乾燥する。
残留□物を酊−酸エチル20rnlと5%アンモニア的
液ZQrnAK取シ入れる。これを撹拌し、1頃を凡す
る。液相は固体クエン酸の砒〃■によって酸性化され、
ml−酸エチルで2回抽υ」される。集めた山伏抽出物
を水で洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥状態まで濃縮する
。白色粉末が得られる。
融点:210℃(分M):収jfc: 56%薄層クロ
マトグラフィ: Rf = 0.4 (酢酸エテル9−メタノール1−酢
酸0.5容址/容敗) 実施例5 式(I)において、R=Z + A=:Gtu−Ata
−Tyr rB=Met a) BoC−Gty−CJLm この生成物はGISINの方法に従って、ジメチルホル
ムアミド中にて40〜50℃でBoa−グリシンにアル
ファークロロアセトアミドを作用させることによって得
られる。
融点二64〜67℃(エーテル);収監=約80%b)
 Boc−Tyr−Gty−CamBoa−Gty−C
am 2.4 gをトリフルオロ酢酸10dに溶解し、
30分間放置する。エーテル150dを加え、沈殿物を
脱水し、水で数回洗浄し、乾燥する。
この生成物をジメチルホルムアミド20ゴに溶解し、B
oa−Tyr−ONp 3.221!を加える。これを
0℃に冷却し、DIEA 1.3 rnlを加える。更
に室温で12時間放置した後、温度を50℃以下に保ち
ながら真空で蒸発乾燥する。残留物を酢酸エチル200
m/!中に取p入れ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
、次に水、10%クエン酸溶液及び再び水で洗浄する。
これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で蒸発乾燥する
。固形物が得られる。
融点:113〜116℃;収量:85チ〔α) 、 =
−9,2(C=1 、ジメチルホルムアミド)c) B
oc−Ata−Tyr−Gty−Camトリフルオロ酢
[15Inl中の上記b)で得られたジペプチド3.5
5J?の溶液を室温で30分間放置する。エーテル20
0mを加え、沈殿物を脱水し、数回エーテルで洗浄し、
乾燥する。
この固形物をジメチルホルムアミド15#+llC溶解
し、Boc−Atll −0Np 2.6311とDI
EA 1.7 #+7!を加える。室温で12時間後、
反応混合物を上記りに示したように処理する。
所望の生成物を単離する。
融点=129〜132℃;収賛:80係〔α) =−2
1,1(C=1.ジメチルポルムアミド)d) Z−G
tu(rOBut)−Ata−Tyr−Gty−Cam
上り己d)でつくられたトリペプチド0.932&を室
温にて30分間トリフルオロ酢(’445 mlで処理
し、望索によって脱保護されたトリペプチドを前述した
ようにエーテルで沈j設させて単離する。
得られた生成物をジメチルポルムアミド10m1に溶i
s L、Z−Glu(r OBut)−ONp 1.0
81とDIEAo、38dを加える。これを12時間放
置し、前述のごとく処理する。
融点=135〜137℃ (酢酸エテル−エーテル、1−1谷量/W伍)収量=8
5% 〔α)、=−12(C=1 、ジメチルホルムアミド)
s) Z−Gtu(rOBut)−Ata−Tyr−G
ty−OHジメチルホルムアミド25m1中の上記d)
でっくられだベゾテド1. :(7,9の溶液に、水2
5m1中の炭酸ナトリウム0.318.9の浴液を攪拌
しながら添加し、これを1時間半侃拌しながら放t6す
る。
20%クエン酸溶液を加えて−1を7近くに中性化し、
真壁中で濃縮乾燥する。残留I吻を20チ炭酸ナトリウ
ム溶液20rneに溶解し、l色相を酢酸エチル15m
1で2回洗浄する。液相を冷えた状態で固形クエン酸を
加えることにより酸性化する。沈殿物を脱水し、水で洗
浄し、乾燥する。
融点二128〜135℃;収伍ニア5%〔α〕2N、。
=−12(C−1、シ)fルホルム7 ミ)” )a)
 FMOC−Met−Asp(β0But)−Nu2u
ct 、 Asp(βOBu t) NH25glFM
OCメチオニン7.42g及びBOP 8.84.9を
シ) −F−/l/ ホルムアミド50m1に冷えた状
態で溶解する。
DIEA 7.8 mlを加え、これを室温で12時間
Ij’、C拌し、真空中で50℃以下の温度で蒸発乾燥
する。残留物を酢酸エチルとエーテルの混合物に取シ入
れ、1!i置して結晶化させる。
融点=184〜185℃;収$L: 87チ〔α) =
−9,1(C=1.ジメチルホルムアミド)b)FMO
C−Trp−Met−Asp(βOB u t ) −
NH2上記a)で得られた保暎ジペグテド5.41.9
をジエチルアミン15ゴを含むジメチルホルムアミド1
50dに溶解し、これを室温で攪拌しながら2時間放置
する。
蒸発乾燥して残留物をツメチルホルムアミド20m1に
取シ入れる。この溶液を、FMOC−Trp3.82&
 、BOP3.98g及びDIEA 3.4 mlを含
むジメチルホルムアミド20rnlの溶液に加える。
これを室温で12時間掻押し、上す己工程と同様に処理
し、酢酸エチル中で結晶化きせる。
融点:175℃(分解):収量ニア5%〔α)、=−2
3(C=1 、ツメチルホルムアミド)a) Z−Gt
u(γOBut)−Ata−Tyr−Gty−Trp−
Met−As p (βOB u t ) −NH2実
施例5 n)−b)の保護トリーξグテド5gを、ジエ
チルアミン10η11を含むジメチルホルムアミド10
UrnJに浴ヴtし、これを室温でBt拌しながら2時
間放置する。蒸発乾燥して残留物をジメチルホルムアミ
ド20m1Vr:、取り入れる。これに実姉例5 A 
−e)で得られた保護テトラペプチド1.26.9 、
 ll0P0.84.!7及びDIEA 0069m1
を添加し、室温で12時時間3f、拌する。これを真空
で蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチル中ですシ潰す。生成
物を濾過し、炭酸ナトリウム飽和溶液、水、20%クエ
ン酸溶液、水及び最後に耐IXエチルで洗浄する。これ
を真空で乾燥する。
7点:210℃(分M);収bl: : 72%〔α)
 、=−23(C=1 、ツメチルホルムアミド)b)
脱保護 上記a)で得られた保護ヘノター!!グテド1.1#を
チオアニンールl mlを含むトリフ芦オロ酢酸10r
nlに溶鼾する。これを冨温で1時間放置した後、エー
テル200m/!を加える。分能する白色固体を脱水し
、エーテルで数回洗浄し、真空で乾燥する。
融点:210℃(分解);収量=97%〔α、:l 、
=−24(C=1 、ジメチルホルムアミド)本発明の
化合物をそれらの治療上の特性について研究した。%に
、これらの化合物はねずみの両線分必に関して生体内で
テストされた。
分泌効果を測定するために選ばれたモデルは環流麻酔さ
れたねずみの胃である。以下の手順はGhosh及び5
chlldによって以前に記述され/こものの変形であ
る。
体重300Iで18時間絶食したWlster株の雄ね
ずみをウレタン(10%溶液、 1.5m/!/100
 、!i’i−p )で麻酔する。気管切開をした後、
陰茎の血管にカテーテルを挿入して生体内にペプチドの
投与を行なう。カニユーレを食道内に噴量まで挿入し、
第2のカニー−レを十二指腸内に(幽門の近くの3cr
nの十二指+I!+>切開にょシ)前肢領域まで挿入す
る。
Hイオ/fa度の作用としてPHの直線的変動を与える
ノロピオン酸−コ・・り酸溶液(PII 5.5 ’)
を3 rnl 7分の供給量で開放または閉鎖回路で胃
Vc環流するために用いる。体温は上記浴液の温就とと
もに30℃にコントロールされ維持される。胃の酸分泌
はガラス電極により測定され時間の関数として記載され
る一変動をもたらす。
基礎的な分泌が安定化した後、環流または一回の注射の
ような静脈内ルートによってガストリンを投与する。応
答は時間の関数として記録され、分泌された酸の殿は基
礎的な分泌との差によって記録からめられる。
ガストリンによシ刺激される酸分泌について生体内で研
究するためにペプチドを注射することによシ、若しくは
ペプチドを種々の濃此比で刺激剤と組み合せることによ
シ、同様の実醗を行なう。ペプチドはその作動4 (a
gonlst )効果をためす目的で種々の投与)11
で投与される。
実験は実施例3の生成物: Z−Tyr(ItSO3)
−Met−Gty−Trp−Met−Asp−NH2,
及び実施例4の生成物: Boa−Tyr−Gty−T
rp−Met−Asp−NH2を用いて実施され、下記
の結果が得られた。
実施例3 1000μgAy 0.15μモルI(”実
施例4 50’00 // 0.1 1/実施例5 1
0000// 0 ガストリン(HCl2) 0.5μg/ky 16μモ
ルH+実施例3 1.5μgA9/hr、 1,5n+
7Ah 47.4(環 流) 0.6μg/ゆ 1.5m9Ay 47(1回注射) 実施例4 0.6 ttg/kI?1.2m?A50.
4(1回注射) 実施例5 0.6 μ1llk& 1.5mv/ky 
50(1回注射) これらの結果から次の事項が確認される:(1)本発明
による化合物はガストリンと比較して、使用した投与量
の高い値にもかかわらず、極めて弱い作動薬効果を示す
(2)本発明による化合物は、使用した実験条件の下で
50%のオーダーの円線分泌抑制効果を示す・ 更に、本発明の化合物は、両線0躬を減少させることが
好都合な場合の人間の治療に、特に消化性潰瘍の治療に
使用することができる。
本発明の化合物は注射の経路、静脈内、筋肉内または皮
下、によって投与することが好ましい。これらの化合物
は生理的食塩水のような溶媒中で1史用される。
投与h1は右室する治療効果の強宴、治療されるべき病
気の程度、及び使用される投薬経路によって変化するこ
とができる。従って、それぞれの患者について、これら
各棟の基準に応じて投与量を決足しなければならない。
投与量はしばしば体重のkg当クシ1〜100η活性成
分を含む。
第1頁の続き @発明者 ジャン−ビニール・バ フランス国、:リ 
リュφデュ書 @発 明 者 ベルトラン・カスドロ フランス国、:
工 7 0発 明 者 デイノ ・ニザト イタリア国。
@発明者 アンリ参ドマルヌ フランス国。
ル・フラフド 34980 サンージエリイ・デュ・フェツス。
tスケ 278 34470 ペロール、リュΦエレーヌ・ブツシペビア
、ビアレ・コルギ 80 34000 モンペリエ、アブニュ・マジョール、ル・
フローレンス(番地無L)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、 下記一般式; %式% 有する4ゾチド。 式中においてニ ーA s p−NH2は式 %式% のアス/?ラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Rは水素、またはt−ブチルオキシ−カルビニル(B
    oc)、ヘンシルオキシ−カルビニル(2)、低級アル
    カノイルを表わし、 −AHチaシン、チロシン−〇−サルフエイト、トレオ
    ニンまたはメチオニン:若しくは−Ata−TYR−1
    −TYR−T h r −、−TYR−Me を−から
    選ばれたジイプチド、ここでTYRはチロシンまたはチ
    0シンー〇−サルフェイトから構成される2−アミノ酸
    の集合を表わしく以下、同様);若しくは、−Gtu−
    Ata−TYR−1−Asp−TYR−Thr−1−A
    ap−TYR−Me を−から選ばれたトリー2fチド
    : −Glu−Glu−Ata−TYR−1−Gtn−
    Asp−TYR−Thr−1−Arg−Asp−TYR
    −Me t−から選ばれたテトラ4デチド;または−G
    tu−Gtu−Gtu−Ata−TYR−、−Pyr−
    Gtn−Aap−TYR−Thr−1−Asp−Arg
    −Asp −TYR−Me t−から選ばれたペンタペ
    ゾチドを表わし、 −Bはメチオニン、aイシンまたはノルロイシンを表わ
    す。 2、式 %式% を有する、特許請求の範囲第1項に記載の4ゾチド。 3、式 R−Tyr −Me t −GLy−Tr p−Me 
    t −As p−NH2を有する、特許請求の範囲第1
    項に記載のペプチド。 4、式 %式% を有する、特許請求の範囲第1項に記載のペプチド。 5式 %式% を有する、特許請求の範囲第1項に記載の4ゾチド。 6、式 %式% を有する、特許請求の範囲第1項に記載のペプチド。 7、 下記一般式; %式% 〔式中においてニ ー A s p −NH2は式 %式% のアスパラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Rは水素、またはt−ブチルオキシ−カルビニル(B
    oc)、ベンジルオキシ−カルボニル(2)、低級アル
    カノイルを表わし、 −AHチaシン、チロシン−〇−サルフェイト、トレオ
    ニンまたはメチオニン;若しくは−Ata−TYR−1
    −TYR−Thr +、−TYR−Me t−から選ば
    れたジベゾチド、ここでTYRはチロシンまたはチaシ
    ン−〇−サルフェイトから構成される2−アミノ酸の集
    合を表わしく以下、同様);若しくは、−Gtu −A
    ta −TYR−1−Asp−TYR−Thr−1−A
    sp −TYR−Net−から選ばれたトリペプチド:
     −GLu−GLu−Ata−TYR−1−Gtn−A
    sp−TYR−Thr−1−Arg−Agp−TYR−
    Me t−から選ばれたテトラペプチド:または−Gl
    u−Glu−GLu−kta−TYR−1−Pyr−G
    tn−Asp−TYR−Thr−1−Asp−Arg−
    Agp−TYR−Met−から選ばれたペンタペプチド
    を表わし、 −B[メチオニン、ロイシンまたはノルロイシンを表わ
    す。〕 を有するペプチドの製造方法であって;出発物質として
    アスパラギン酸α−アミドを使用すること、及び この酸に種々のアミノ酸をその活性化エステルを用いて
    連続的にカップリングさせ、この反応はノイソゾaビル
    エチルアミン及び1−ヒドロキシベンゾチアゾールから
    選ばれた化合物の千 存在化にジメチルホルムアミド中で実施され、上記アミ
    ノ酸はα位置におけるアミン官能基を前もって適当に保
    護されていることを特長とする、上記ペプチドの製造方
    法。 8、下記一般式 %式% 〔式中において: Asp NH2は式 %式% のアスパラギン酸のα位置におけるアミドを表わし、 −Rは水素、またはt−ブチルオキシ−カルビニル(B
    oc)、ベンジルオキシ−カルgニル(2)、低級アル
    カノイルを表わし、 −八はチロシン、チロシン−〇−サルフェイト、トレオ
    ニンまたはメチオニン; 若L < l’i −Ata
    −TYR−1−TYR−Thr −、−TYR−Me 
    t−から選ばれたノベゾチド、ここでTYRはチロシン
    またはチロシン−O−サルフェイトから構成される2−
    アミノ酸の集合を表わしく以下、同様):若しくは、−
    Gju−Ata−TYR−1−Asp−TYR−Thr
    −1−Asp −TYR−Met−から選ばれたトリペ
    プチド: −GLu−Gtu−Ata−TYR−1−G
    tn−Aap−TYR−Thr−1−Arg−Asp−
    TYR−Me t−から選ばれたテトラ扱ゾチド:また
    は−GLu −Glu −Glu −Ata−TYR−
    1−Pyr−Gtn−Aap−TYR−Thr−1−A
    gp−Arg−Asp−TYR−Met−から選ばれた
    ペンタペプチドを表わし、 −Bはメチオニン、ロイシンまたはノルロイシンを表わ
    す。〕 を有する少なくともひとつのペプチドを含有する、両線
    分泌抑制剤として有用な医薬。
JP59077629A 1983-04-20 1984-04-19 胃腺分泌を抑制する新規ペプチド誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬 Pending JPS6034995A (ja)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2544715B1 (fr) * 1983-04-20 1985-12-13 Sanofi Sa Nouveaux derives peptidiques inhibiteurs de la secretion gastrique et procede pour leur preparation
IE873084L (en) * 1986-11-18 1988-05-18 Pfizer Hospital Prod Peptides with sulfate ester groups
US4888385A (en) * 1987-04-30 1989-12-19 Millipore Corporation BOP reagent for solid phase peptide synthesis
US4943561A (en) * 1988-11-28 1990-07-24 Merck & Co., Inc. Gastrin releasing peptide antagonist
US5189016A (en) * 1990-05-18 1993-02-23 Clintec Nutrition Co. Nutrient compositions containing peptides and method for administering the same
US5122515A (en) * 1990-06-19 1992-06-16 Smith Ross C Nutrient composition containing dipeptides and method for administering the same
RU2449805C1 (ru) * 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN104276966A (zh) * 2014-11-04 2015-01-14 崇州合瑞科技有限公司 一种制备Boc-L-天冬氨酸的方法
CN113461574B (zh) * 2021-07-05 2023-04-11 成都郑源生化科技有限公司 Fmoc-AA-NH2的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1042487A (en) * 1964-06-25 1966-09-14 Ici Ltd Polypeptide derivatives
US4351829A (en) * 1980-09-26 1982-09-28 Farmitalia Carlo Erba Spa Use of polypeptides as analgesic drugs
FR2544715B1 (fr) * 1983-04-20 1985-12-13 Sanofi Sa Nouveaux derives peptidiques inhibiteurs de la secretion gastrique et procede pour leur preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STRUCT.FUNCT.,PROC.AM.REPT.STMP=1983 *

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