JPS59141549A - ソマトスタチン作用を有する環状ペプチド - Google Patents

ソマトスタチン作用を有する環状ペプチド

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JPS59141549A
JPS59141549A JP59015296A JP1529684A JPS59141549A JP S59141549 A JPS59141549 A JP S59141549A JP 59015296 A JP59015296 A JP 59015296A JP 1529684 A JP1529684 A JP 1529684A JP S59141549 A JPS59141549 A JP S59141549A
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JP
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phe
trp
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residue
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JP59015296A
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アクセル・フリードリヒ
ヴオルフガング・ケーニヒ
フオルカー・テーツ
ロルフ・ガイゲル
ユルゲン・クルト・ザンドウ
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Original Assignee
Hoechst AG
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    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/655Somatostatins
    • C07K14/6555Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチン(8omatostatin、)は式%
式%( () を有する14個のアミノ酸からなるベヅチドである。
このものは視床下部し[5cience J第179巻
第77〜79頁(1973年)〕にもまた例えば膵臓島
のD−細胞Cr Acta Physiol、5can
d、5upp1. J第473巻第15頁(1979年
)〕におけるように胃腸管にも貸出された。ソマトスタ
チンは例えばインシュリンまたはグルカゴンを抑制する
ことにより血糖レベルを調節し、生長ホルモン、TEI
H,ACTH、プロラクチン、パンクレオザイミン、セ
クレチン、モチリン(motilin )、■IP1U
IPを抑制しそしてガストリンにより胃酸分泌金も抑制
する[:rAn、 J、 Med、 J第70巻第61
9〜626頁(1981年)〕。これらの性タブ(によ
り治療剤として紳りに使用で@たてあろう。またこ11
11ンシユリンおよびグルカゴンの分泌を抑制するゆえ
に血糖レベルの障害(例えば糖Iボ病)に使用されつる
。例えば末端巨大症または乾癖を惹起しつる高められた
血漿GHレベルがンマトスターチンにより低下されうる
。このものはガス;・リン抑制作用゛により胃酸を低下
させそして例えば胃腸出血のような過剰の胃酸により生
ずる病像を治癒させる。例えばフエルナー(Verne
r)−モリソン(Morrison)症候群(ViP産
生性腫瘍)、またはゾリンガ−(Zallinger 
)−エリソン(gl]−180n)症候群(ガストIJ
ン産生性腫瘍)の基礎となるづ一ルモン産生性肺瘍はソ
マトスタチンにより生長が抑制されうる。
(、、かじながらソマトスタチンは非常に容易に桟器さ
れそし、てそれゆえに注入として投与することのみが意
義を有じう75゜治療を簡単にしそしてコストを低下さ
せるためにはより強力でかつ長期間有効なソマトスタチ
ン類似体の探求が正当である。TrpをD −Trpと
置換することにより、一層強力な作用を有するソマトス
タチン類似体が得られた。このものは生長ホルモンおよ
びインシュリンの分泌をソマトスタチンの約8倍そして
グルカゴンを約6倍強力に抑制する(rEiochem
、 BiophyB、 ReS、 Commun、J第
65巻第746−51頁(1975年)〕。D −Tr
pに加えPhOがProによって置換されている式■P
ro−Phe−D−Trp−Lys−Thr−PhO(
II)を有する環状へキサベヲチドに短縮すると、すで
に強力でかつ持続したノマトスタチン作用を示す[r 
Nature J 第292巻第55−58頁(198
1年)]。
今や式■のツロリンをより親脂性の高い複素環と置換す
ることによりンマトスタチン作用がさらに強化これうる
ことが見出プれた。
本発明は一般式III X−Phe−D−Trp−Lys−Y−Phe    
 (Ill )〔式中Xは一般式用a (ここでAおよびBは同一または相異なりて1〜6個の
炭素原子を有するアルキルであるかまたけAとBとが一
緒になって6〜6個の炭素原子を有する飽第1j、不飽
和または芳香族の単項式または二環式構造物を表わし、
そしてnにLO甘たは1を表わす〕を有するL−アミノ
酸の残基でありそしてYはその側鎖がヒドロキシル化さ
れてありうる脂肪族凍たは芳香族L−アミノ酸を表わす
〕を有する環状へキサはヲチドならびに生理学的に受容
しうる酸とのその塩に関する。
本発明はさらに一般式■ a−X−a−Phe−a−D−Trp−a−Lys(R
”)−a−Y−a−Phe  (IV、)(式中Xおよ
びYは前記定義された意味を有し、R1はε−アミノ機
能の保護基を表わしそして上式中幕aのうちの5個は化
学結合を表わしそして1個は一〇H十H−を表わすもの
とする)を有する線状へキサペプチドを既知のペプチド
合成法により環化させそして次に存在する保護基を適当
な方法で除去することを特徴とする式■を有する化合物
の製法にも関する。
前記式■のペプチドは詳細には下記式IVa〜lVfの
化合物を包含することが理解される。
H−X−Phe −D−Trp −Lys (R1片Y
−Phe−CIH(IVa)H−Phe−X−Phe−
D−Trp−Lys(R,1)−Y−OH(■b)H−
Y−Phe−X−Phe−D−Trp−Lys(R’片
OH(IVc)H−Lys(R’ )−Y−Phe−X
−Phe−D−Trp−OH(■d)H−D−E’rp
−1i、yg (R’片Y−Phe−X−Pbe−OR
(IVe)H−Phe−D−Trp−Lys(R,’ 
、)−Y−Phe−X−0)((IVf )上式中、B
1、XおよびYはそれぞれ前記し7′i:意味を有する
本発明は捷た式■(式中a、 Rj、XおよびYはI]
’J ri[’、、 した意味を有しそして式中基aの
うちの5個は化学結合でありそしてもう1個i: −O
R+Z−を表わし、ここでRは1〜6個の炭素原子を有
するアルキル好捷しくにメチルを意味する)のエステル
をアルカリけん化しそして次に2基を水素添加除去する
ことを特徴とする一般式■(式中a、 X、 Yおよび
B1は前記した意味を有する)を有する線状へキサベヲ
チドならびにそれらの製法にも関する。 ゛ 弐■のエステルは詳細には下記式V a−V fの化合
物が理解される。
Z −X−Phe −D−Trp−Lys (R1片Y
−Pb−e−OR(Va)Z−Phe−X−Phe−D
−Trp−Lys(R1)−Y−OR(Vb)Z−Y−
Phe−X−Phe−D−Trp−Lye(R1片OR
(Vc)Z−Lys(R1)−Y−Phe−X−Phe
−D−Trp−OR(Va)Z−D7Trp−Lys(
R’ )−Y−Phe−X−Phe−OR(Ve )Z
−Phe−D−Trp−Lys (R1ルY−Phe−
X−OR(Vf )上式中、X、 Y、 RおよびR1
は前記した意味を有する。R1は好ましくは13ocを
表わす。
式V a〜Vfの化合物の合成はノリフィールド(Me
rrifield)による固体法によるかまたは溶液中
古典的経路で実施されつる。標準的方法は例えばE、G
roeS氏偏rThe Peptides Analy
sis。
5ynthesie、 BiologyJ第1巻rMa
jor Methods ofPeptide Bon
d Formation、 Part A J (19
79年)に記載されている。
シクロヘキサはノチドの場合、種々の鎖状はプチドが同
じシクロペプチドに環化する6つの可能性がある。トリ
ットファンは固体法において酸による保護基除去(例え
ばBoc基の除去9の間に副生物を形成する傾向がある
ので、かかる場合トリツトファンを最後のアミノ112
として加えるのが好都合である。固体法を用いて例えば
一般式■ H−D−Trp−Lys (Z)−Y−Phe−X−P
he−0−R2(■)(式中XおよびYは前記した意味
を有(−そしてR2は固体樹脂を表わす)を有するヘキ
ャはアジドが調製される。リジンのε−アミノ機能の保
護基としてはウレタン保膜基好ま(7くはベンシルメキ
シカルボニル基0)が用いられる。スレオニンのβ−ヒ
ドロキシ基は遊離のままであることができる。
エステル機能を介して樹脂に結合したヘキサペプチドは
ヒドラジンを用いて除去される。和尚するヒドラジドが
生成し、このものは好1しくにアジドに変換後に環化さ
れる。保1傳された環状ペプチド全クロマトグラフィー
により精製する。その際存在するジアステレオ異性体も
分離される。接触水素添加によりベンジル型から保護基
を除去すると本発明によるシクロはアジドが得られる。
古典的なRアジド合成においては例えは接触水素添加に
除去しうる2−基または第2アミンKjり除去しつる9
〜フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)
がアミン保護基として用いられ、一方リジンのε−アミ
ン基は好ましくはBOC基により保護される。一般式V
a−Vfのはアジドは段階的に合成される。
エステル(好−IL<はOMe )のアルカIJ ff
ん化により遊離の酸が生成する。次にα−アミン保護基
を除去しそしてN−およびC−末端が遊離であるペプチ
ドをペプチド化学による方法により環化させる。保護さ
れた環状はアジドをクロマトグラフィーにより精製する
。第3ブチル保り洟基は好才しくは1,2−ジノチルカ
ットエタンを添加したトリフルオロ酢酸を用いて除去す
る。
式111b ハ (式中A、Bおよびnは前記した意味を有する)を有す
るラセミ形アミノ酸は例えはヨーロツ・ξ特許出願(E
P−’A)第50800号、同第31741号、同第5
1020号、同第49658号、同第49605号、同
第29488号、同第46953号および同第5287
0号明′IftII書の記載から知られている。テトラ
ヒドロイソキノリン−6−カルボン酸はj J、 Am
er。
Chem、 Soc、 J第7[1巻第182負(19
48年)に記載されている。デカヒドロイソキノリン−
3−カルボン酸はヨーロッパ特許出願CFP−A )第
52870号から、そして2,6−シヒドロー〔1H〕
−インドール−2−カルボン酸は米国特許第4.303
,583号明細書から知られている。シス。
エキノーオクタヒドロ−〔1H〕−インドール−2−カ
ルボン酸、シス、エキソ−オクタヒドロ−2−シクロは
ンタ(b) ビロール−2−カルボン酸およびシス、エ
キソ−アザビシクロC5,3,0) デカン−3−カル
ボン酸はなかんずくドイツ特許出願第P 315169
0.4号の目的物である。ドイツ特許出願第P 322
6768.1号はなかんずくシス、エンド−オクタヒド
ロ−シクロペンタ〔b〕ビロール−2−カルボン酸に関
し、同じく第P3246503.3号はなかんずくシス
、エンド−アザビシクロ[5,3,0]デカン−6−カ
ルボン酸に関し、同じく第P 3210496.o号は
なかんずくシス。
エンド−およびシス、エキソ−2,3,3a、4,5.
7a −ヘキサヒドロ−[IF(]]インドールー2−
カルホンに関し、同じく第P 3300774.8号は
なかんずくジエチルツロリンに関しそして同じく第P 
3242151.6号はなかんずく6−アサドリシクロ
C5,2,1,02・6〕デカン−4−カルボン酸に関
する。ヨーロッパ特許出願(BP−A)第37231号
明細書からシス、エンド−オクタヒドロ−〔1H〕イン
ドール−2’−L−カルボン酸が知られていアミノ酸Y
け例えばL−アラニン、L−セリン、L−スレオニン、
L−バリン、L−ロイシン、L−(ソロイシン、L−フ
ェニルアラニンまたはL−チロシンであることができる
保蒋基P1としてはBodanszky氏他により1P
eptideSynthesis J第2版(1976
年)に記載された慣用の)JHI保勲基が使用されうる
。1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル、第6ブト
キシカルポニルおよびベンジルオキシカルボニルが好ま
しい。
本発明はさらに薬剤としての弐■の化合物の使用、この
化合物を含有する医薬製剤、それらの製法および薬剤と
してのそれらの使用にも関する。
本発明によるベヲチドはソマトスタチンの抑制性質を有
するが、しかしながらより少量で相当より長く作用する
。例えばこれらはプチドはラットに静脈投与後で胃酸を
ED5o約5o7/に9で減少させる。胃酸の低下は2
時間にわたって持続する。これと比較してソマトスタチ
ンは3゜μf / Kfの静脈量で何ら胃酸に作用を有
しない。
ソマトスタチン注入によりはじめて胃酸低下がもたらさ
れる。生長ホルモン抑制におけるED5Qは同じく静脈
内で約2〜1oμf/に4Iである。副腎刷出したラッ
トにおけるインシュリンの血糖降下作用への相乗作用に
関する試験において例えばシスr+ −(AOc−Pl
]e−、D−Trp−LyEl−’7al−J)he 
)はシクロ−CPro−]’be−I)−Trp−Ly
+>−Thr−ト’hθ)と比較して少くとも2倍強い
作用を示E−た。Aoc類似体は切分0. Q 7 /
7S’ /V、gの薬量ですらも血糖値を24 % +
で低下させるが、一方]’rO類似体は毎分0.318
1+り/I’yの量でも全く効果がなかった。
本発明の新規な化合物は経口およびハ内からでも適用で
きる。しかしながらその場合は吸収能が劣るのて相当多
量が必要である。
ソマトスフチン補作用ゆえに、新規な化合物1d:ソマ
トスタチン注入が好ましい効果を示すあらゆる場合に使
用されつる。例えば胃腸管出血、胃潰躬、ンマI・スタ
チンにより抑制しうるホルモンを産生ずる例えばシーリ
ンガ−(zo1]−inger )−エリソン(El、
]、1日on)症候群、フェルナーーモリンン症候群ま
fcはインシュリンあるいはグルカゴン産生性腫瘍のよ
うな腫瘍の治療、相当するホルモンがソマトスタチンに
より抑制できる場合のホルモン依存性腫瘍、ある種の白
血病、例えばリウマチ性関節炎のような高められソマト
スタチンにより抑制されうるホルモンレベルを有する物
質代謝障害、血漿インシュリンおよび血漿生長ホルモン
が高過ぎる場合、先端巨大症、乾釘、糖尿病(グルカゴ
ンの抑制)、軟骨肉腫およびショック状態である。
人間での有効量は非経口投与で0.1〜10μW/にf
そして鼻内使用で約1〜100μ!7/Kfである。
ソマトスタチンは外から力えられたインシュリンを抑制
しないので、糖尿病の場合にはインシュリンとの組み合
せ製剤が好ましい。
例  1 一般式Boa−D−Trp−Lye(Z ) −Y−P
he−X−Phe−0−Rを有する直線状の担体結合B
OC−へキザはツチドの調製 ヒドロキシメチル化されたメリフィールド(Merri
field)樹脂24fを約360 mlのCH2CL
2中に懸濁させそして攪拌した懸濁液中に13oc −
Phe−oH15,9y、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド12.4Fおよび4−ジメチルアミノピリジン7、
4 Yを加える。できるだけ定量的反応が行われるよう
に一夜反応させる。固体残留物を沖過しそして洗浄する
( CH2Cl250m/X I CH2C42/メタ
ノール(1°1)50me×4、CH2Cl250 t
nlX2)。
次に樹脂の保繰されてないOH機能をCH,、C4C4
22O0中のベンゾイルクロライド3 mlおよび塩基
としてのピリジン2.4 mgを用いて保画する。Bo
a−Ph、eを負荷されたこの樹脂41ずつを用いて下
記工程に示される固相合成を実施する。
時間 量 工程回数(分)(帽 試  薬 12154010%トリフルオロ酢 酸/ ca2cz2中の0.5 係メタンスルホン酸 22    450   ジオキサン/CH2Ct2(
1:1) 3   2    4  40   CH2Cl2/メ
タノール(1:1) 4   3    5  50   CH2Cl25 
  3    5  50   cH2cz2中の10
%ジインプロピルエチルア ミン 6    5     3   50    cH2c
z27    1   240  60   CH2C
42、IQmMolのBoc−アミノ酸、10 mMo1のジシクロへキシ ルカルボジイミド、10 mMo1の1−ヒドロキシ ベンツトリアゾール 8   4    5  50   CH2Ct2/M
eOH(1:1) 9   2    3  50   CH2Cl2工程
70時間記載は大きく超過した。何故ならば大抵−夜装
置させねばならないからである。
カップリングの完結の点検は工程9の後でトルエン中の
ピクリン酸またはクロラニルを用いて遂行された。工程
9の最後の洗浄後負荷されたノリフィールド樹脂を完全
に吸引乾燥させた。
収量5.9〜6.2t。
例  2 一般式Boa−D−Trp−Lys(Z )−Y−Ph
e−X−Phe−NH−14H2を有するBoc−へキ
ザはヲチドーヒドラジドの調製 担体と結合したはヲチド67をDMF 100+++/
 中に懸濁させ、無水ヒドラジン水化物5 mlを加え
そして室温で2 E:I 1)Jl攪拌する。残留物を
吸引濾過し、ジメチルホルムアミドおよびメタノールで
よく洗いそしてp液を濃縮乾固させる。過剰のヒドラジ
ンを完全に除去するために残留物に数回メタノール/ト
ルエン(1:1)を加えソシて回転蒸発器で再び除去す
る。ベンゾイルヒドラジドを除去するために残留物を少
量の水で数回浸漬し、終りに濾過しそしてオイルポンプ
真空下にP2O5で乾燥する。粗収量ははプチドの如何
によるが1.0〜2,21である。
粗製Rプチドはシリカゲルでのクロマトグラフィー〔溶
媒: CH2Ct2/MeOVHOAc (100: 
8 : 5 )]により精製できた。
例  3 一般式H−D−Trp−LyF3(Z )−Y−Phe
−X−Phe−NH−NH2を有するヘキサはヲチドー
ヒドラジドの調製Boc−へキサベプチドーヒドラジド
1ミリモルを約2m12のメタノール中に実質的に溶解
させそしてメタノール中の4 N ICtl 0−を加
える。
水分を排除して約15分間攪拌し2そして次に回転蒸発
器で濃縮乾固させる。かくして得られたヘキーリ゛はヲ
チトーヒドラジドービスー塩酸塩をそれ以上特性化する
ことなく直ちに次の工程に使用する。
例  4 一般式 ’X−Ph、e−1)−Trp’−Lye (
Z )−Y−Phe を有する化合物への環化 ヘキサペヲチドーヒドラジドジ塩酸塩1ミリモルをDM
F 25 ml中に溶解させる。攪拌している溶液中に
一15℃でジオキサン中の4 N HCto、67−そ
して次に亜硝酸アミル0.18tdを加える。低温で約
40分間放置1.そして次に反応混合物を予め一20℃
に冷却したDM、F 、2 を中に移1−そしてジイソ
ツロビルエチルアミン0.81 mlで中和する。
混合物全体を約0℃に2日間放置E2、次に室温となし
そ(7てさらに6日間攪拌する。溶媒を除去I−た後に
残る残留物をメタノール/水(1:1.)中に溶解させ
そして混合床イオン交換体約8007nlと24時間攪
拌する。イオン交換体を戸去しそして水性メタノール相
を濃縮後に無定形の残留物が残り、これをシリカゲルで
の半調製HPLC〔溶離剤:CH2Ct2/H2C−2
/酢酸(100:5:0.5))により精製する。
例  5 クロペプチドの調製 リジンのε−2=保護基を除去するためにHPLCによ
り得られた主フラクションをメタノール中に溶解させそ
してパラジウム触媒の存在下に約2時間水素添加する。
触媒を沢去した後真空下に濃縮しそして新たにシリカゲ
ルでクロマトグラフィーする〔メチレンクロライド/メ
タノール/酢酸/水(70:30:1.5:6)〕。
第1表 Boa−へキサRヲチドヒドラジドの物理的データ’J
、”1cThr  2.00 1.03 1.00 0
.97  7.3゜01cThr  2.00 0.9
4 0.92 1.03 −1’5.8゜AocThr
  1.99 0,97 1.00 1.04  −1
1.1゜第2表 する環状化合物の特徴的NMRデータ(δ値)Tie 
Thr  10,72 8.60 7.54. 5.1
B  5.0 1.0B8.59 8.68 7.80 01、c Thr  ILl、130 8.78 7.
63  5、OO,9552 8゜08 Aoc Thr  10.70 8.5B  7.47
  5.0   1.028.68 8.30 7.79 一般式 X−Ph、e−D−Trp−Lys−Y−Ph
eを有する最終生成物はベンジルオキシカルボニル(1
)基のシグナルがないこと以外は同じ特徴的NMRデー
タを示す。なお表中の略号は次のようである。
Tic =テトラヒドロイソキノリンー6−カルボン酸 01c =シス、エンド−オクタヒドロインドール−2
−カルボン酸 Aoc−シス−オクタヒドロ−シクロはンタ[b〕−ピ
ロール−2−エンド−カルボン酸 例  6 シスO−(Aoc−Phe−D−Trp−Lys−Va
l−Phe )a) Z−Phe−Aoc−OBzl Z−Phe−OHとH−AO(!−QBZIの塩1a5
1をジメチルホルムアミド10〇−中に溶解させる。こ
れに0℃テHOtBt 4.831i’およびDCC7
,Ofを加える。
0℃で1時間攪拌しそして室温で一夜放置する。
翌日沈殿を吸引濾過しそしてP欣を濃縮する。
残W?物をr!「酸エステル中に溶解させそして水、飽
和NaHCO3溶液、I N r」2s○4、飽和Na
T4CO5浴液および水とl1lt+θり伽倍する。酢
酸エステル浴液をNa2804で乾燥しそして濃縮する
。油状物の収量1619゜ 精製するにはシリカゲル上ノチレンクロライト/ツタノ
ール゛(9,7: 0.3 v/v )k用いてりOマ
]・グラフィーする。透明な油状物の収量1541i’
、DC[メチレンクロライド/メタノール(9,7:0
.3)、]中単−である。
h)  Z−Phe−Aoc−OH ジオキキサ/水(8二2 ) 60 ml中のZ −P
he −Aoc−QBz〕j 5.4 fの溶液中に2
 N NaOH14,5mlを加える。室温で約20時
間放置し、I N H2SO4で中本11シそして濃縮
する。残留物を水にと9そ(7てこの溶液を1N H2
SO4でT)H2〜乙に酸性化する。析出する油状物を
酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル浴液′f:Na2
SO4で乾燥しそして濃縮する。泡状物の収量13.7
g。
c)  Z −Phe−Aoc−Phe−OMeジメチ
ルホルムアミド5〇−中のZ−Phe−Aoc−OI(
13,71i’、H−Phe−OMO・HCl6.77
 rおよびHOBt4.46fi!の溶液中KO℃でN
−エチルモルホリン4.02 mlおよび])CC6,
9Vを加える。0℃で1時間攪拌し7そし2て室温で一
夜放置する。例6aと同様にして後処理する。泡状物の
収量1.8.85’。
例68と同様にして精製すると透明な油状物16、Or
を得る。
a)  H−Phe−Aoc−]−’he−OMe・H
CtZ−Phe−Aoc−Phe−OMe 16. O
f fメタノール中に溶解させる。これに10%Pd−
C触媒を加えそして自動滴定器でpH4,5で水素添加
する。水素添加終了後、触媒をけいそう土で吸引濾過し
、沖〆+y、 h: v、濃縮しぞして残留物をジエチ
ルエーテルとすりつふす。沈殿を吸引濾過しそして乾燥
する。
収−It、 8.67り、融点79〜91℃、〔α]、
、 =−1−26,9’(c?1、メタノール7)。
e)Z−Va1刊ノhe−AoC−Phe−OMeジノ
チルホルムアミド6 −Phe−OMO−HCl2.O Y、Z−Val−O
H 2.[J 1 6!/および[10131; i.
 1 4 9の溶液中に0℃でN−エチルモルホリン1
03rn7!およびDCC 1.76 flを加える。
0℃で1時間そ1,て次に室温で一夜放置する。例68
と同様にして後処理および精製する。油状物の収N4.
2り。
i”)  H − Val−Phe−Aoc−Phe−
OMe−HCtZ−Val−T−’heーAocーPh
e−OMe 4.9 5 9をメタノール中にr4 I
Q’Fさせそしてd項におけると同様にして接触水素添
加する。収量6.619(油脂状物質)。
ry,)  Z−D−Trp−Lye(BocJ−OH
ジメチルホルムアミド100+++e中のH−Lys(
Boc)−OH 1 1.8 9 fの)旨濁液中にH
OBt 6. 8 7りおよびZ−IJ−Trp−OT
cp 2 5 gを加える。−夜4b1拌しそして濃縮
する。残留物を石油エーテルと3回すりつぶしそして酢
酸エステルおよび飽オIJ Na HC 0 5の間に
3段階で対向流分配する。酢酸エステル相を合し、KH
S04/に2SO4溶液と振盪し、Na2SO4で乾燥
しそして濃縮する。泡状物の収量4912。
それ以上精製するにはシリカゲル4001でクロマトグ
ラフィーする。はじめにメチレンクロライドで溶離しそ
して物質をメチレンクロライド/メタノール/水〔16
:4:0.3(v/V)〕の混合物を用いて洗い落す。
浴出液を濃縮しそして高真下に乾燥する。無定形泡状物
の収量31.1f。
h)  Z−D−Trp−Lye(Boc)−Val−
Phe−Aoc−Phe−OMeジメチルホルムアミド
2 0 ml中のH−Val−Phe−Aoc−Pk+
e−OMe・HCl 3.31り、Z−D−Trp−L
yaCBoc)−OF+ 5.12 !i’およびWo
oJ:it Elf、 9 f ノ溶液中にo’cで1
リーエチ/L= モルホリン0.7 mlおよびJJC
C1,14Vを加える。例6aと同様にして後処理する
収f:(4,611i’、融点117〜119℃、〔α
、I1.=−24.2゜(C−1、メタノール)。
t )    Z−1,3−Trp−Lye(Boc 
)−Val−Pbe−Aoc−Phe−0丁■Z−D−
Trp−Lys(Boc )−Val−Phe−Aoc
−Phe−OMe 2.67をジオキサン/水(8:2
)混合物2 S me中に淫1角子させる。これにI 
N Na、OH57を力目えそして室温で117.’?
間半放置する。I N ’t−12so4を用いて中オ
Lllそして次にこの溶液を濃縮する。残留物は例6b
と同様に後処理する。収量2.22.118℃以、七で
分解、〔α〕ゎ−25,9°(c;1、メタノール)。
k )  +4−D−Trp−Lys(Boc )−V
a、]−]Phe−Aoc−Ph、e−OHz]止Tr
p−Lye(Boc)−Val−Phe−Ao、c−P
he−OR2,22を90%酢酸中に溶解させそしてP
d−C触媒を添加した後水素添加する。水素添加終了後
触媒を清澄化p過器で峡引濾過しそしてp液を濃縮する
。残留物を水とすりつぶす。この懸濁液(pH3,1)
を攪拌下にpH約7となるまでNaHCO3溶液(合計
約2.5 me )を加える。沈殿を吸引p過しそして
よく水洗する。収量1.12 f、〔α〕。=−43,
5°(c−1、メタノール〕、168C以上で分解。
1−)  シフo −(Aoc−Phe−D−Trl:
+−Lye(Boc )−val−Phe)ジメチルホ
ルムアミド200m1中のH−D−Tr、p−Lye(
Boc )−Val−Phe−Aoc−Phe−OH4
81,8mgの溶液中ニエチルメチルホスフイン酸無水
物(50% )0.25m7!および(豊拌下にゆっく
りとジノチルホルムアミド10−中のN−エチルモルホ
リン0.4−の溶液を加える。約2時間後この溶液を濃
縮しそして残留物を水とすりつぶす。収量0.57゜イ
1°i 51するにIまノリ力ゲル上ノチレンクロライ
ド/メタノール/水(1800:280:20)を用イ
テクロマトグラフイーする。収f11’f 200”2
゜m) シクロ−(Δoc−Phe−D−Trp−Ly
e−Val−Phe )シクロ−(Aoc−Phe−D
−Trp−Lys(Boc )−Val−Rle)20
0mLjをトリフルオロ酢酸/水/1,2−エタンジチ
オール(4,5me: 0.5m/! : 0.5m1
)からなる混合物中に溶解させる。室温で90分間放置
し、濃縮しそして残留物を水とメチル第6ブチルエーテ
ルとの間に分配する。水相を弱塩基性イオン交換体(ア
セテート型)を用いてpH3,6に調整しそして凍結乾
燥する。収量126.7#+goアミノ酸分析(6N 
HC1中120℃で24時間加水分解): Val (
0,97)、Phe (2,05)、Lys (1,0
0)、Aoc (0,95B”プチド塩基含量二81%
)。
1’rpはこの条件下に破壊される。このRノチドのU
Vスはクトルは277 nmでTrpに特徴的な吸収を
示した。
例  7 シフc+ −(D−Trp−hys−Thr−Ph、e
−Aoc−Phe )a)13oc−Aoc−Phe−
OBzlBoa−Aoc−OH9,8t、 HCt−H
−Phe−OBzl 11.2 f 。
HOBt 5.2 fおよびトI−エチルモルホリフ 
4.9 mlをDMF 100ml中に溶解させ、DC
C7,9ii’を加えそ(7て室温で14時間攪拌する
。析出したDC−尿素を吸引沢去し、真空下にp液を蒸
発させ、残留物を酢酸エステル200m7!中にとりそ
してクエン酸溶液およびNaHCO3溶液で抽出する。
有機相を濃縮すると油状の残留物が残る。収量20り。
b)   H−Aoc−J’be−QBzlTFAcO
例7aで得られたBoc化合物20りをトリフルオロ酢
酸5〇−中(で溶解させる。45分後真空下に濃縮する
。再び油状物が得られる。収量22ii’。
c)   Boa−Phe−Aoc−Phe−OBzI
T−1−Aoc−Phe−OBz14FAcOH22W
、Boc−Phe−OH11,5g、1リ一エチルモル
ホリン5.6 mlおよびHOi3t 5.9 Yを酢
酸エステル150m1中に溶解させる。DCC9,l 
F f添加した後室温で18時間反応させる。これを吸
引濾過し、有機相をクエン酸およびl’JaHcJ溶液
で洗い、固体硫酸すトリウムで乾燥し、P禍しそして濃
縮する。収i22.4り。
6、)   H−Phe−Aoc−Phe−OBl、4
FAcOB例7 c ””C??)られたBoc化合物
22.4?をトリフルオロ酢150m1.中に溶解させ
る。1時間後室温で濃縮する。収量約262゜ e )  Z−Lys(Boc)−Thr(tHu)−
Phe−Aoc−Phe−OBzlll−Phe−Ao
c−Ph、e−OBzl・TFAcOH,5,3f 、
Z−Lys(Boc)−Thr(tBu)−OH2,7
8f/、)(OBt O,7yおよびN−エチルモルホ
リン0.7 mlを酢酸エステル50mA中に溶解させ
る。DCCl、07gを添加したのち室温で一夜反応さ
せる。クエン酸および重炭酸塩溶液を用いて振盪したの
ち乾燥しそして蒸発させる。残留する褐色油状物をシリ
カゲル(s:to2−60、メルク社製品)400f上
で溶媒系C’HCHV/MeOH(13:1)を用いて
濾過する。収量5.1f0f) H−Lys(Boc)
−Thr(tBu)−Phe−Aoc−Phe−OH2
−化合物(例7eの生成物)57をメタノール15〇−
中に溶解させそしてPa/C(Pd 5チ〕0.42を
添加した後水素添加する。水素の吸収が終了したのち濾
過しそして真空下に濃縮する。
シリカゲルカラム上溶媒系CHC63/MeOH/HA
cO(50:20:5)を用いてクロマトグラフィーす
る。収量2.17゜2種の′化合物が得られ、Rf値が
高い方の化合物をさらに反応に使用する。
g)  Z−D−Trp−Lys(Boa)−Thr(
tBu)−Phe−Aoc−Phe0H 11−Lye(&)c )−Thr (tBu )−P
he−Aoc−Ph θ−OH300mg、Z−1)−
Trp−OTcp 190mg、HUBt 50 m’
iお、)、ひN−エチルモルホリン50 ptヲ酢酸エ
ステル10mf4中に溶解させそして室温で48時間放
置する。
これを蒸発させそ(7てシリカゲル15o7でクロマト
グラフィーする〔溶媒系: CHCt3/MeCIH(
5:1)〕。収量260■。
h)    H−D−Trp−Lye(Boc)−Th
r(tBu)−Phe−OH2誘導体(例7gの生成物
) 260 m”/をMeOI425−中に溶解させ、
Pd/C100■を加えそして水素添加する。触媒を戸
去しそして真空下に濃縮する。収量約240巧。
j) シフo −(D −Trp−11+ys(Boc
 )−Thr(tBu )−Phe−Aoc−Phe 
) 線状ベヲチド(例7hの生成物) 700 nry t
]]+11F’ 25 ml中に溶解させそして攪拌下
にエチルノチルホスフィン酸無水物350 ptおよび
N−エチルモルホリン0.1 ml!を加える。一度反
応させ、真空下に蒸発させそして残留物をシリカゲル5
01上溶媒糸CH2CA2/MeOH/H2(J (9
0: 15 :υを用いてクロマトグラフィーする。収
1500W0j) シクロ−(D−Trp−Lys−T
hr−Phe−Aoc −Phe )保護されたシクロ
−へキサペプチド頁例71の生成物)500〜をトリフ
ルオロ酢酸5−中に溶解させる。45分後後真空下濃縮
しそしてエーテルを用いて沈殿させる。少量のメタノー
ル中にとりそしてエーテルでもう一回沈殿させる。
収量450q。アミノ酸分析: Lye (1,03)
、Phe (2:0 )、Thr (1,01)、Ao
c (0,99)、含f1= :B □%。
例7における合成スキームは次のようであった。
代 理 人  弁理士  山  下     日本1頁
の続き 0発 明 者 ロルフ・ガイゲル ドイツ連邦共和国デー−6000フ ランクフルト・アム・マイン50 ハインリッヒーブライヒエルー シュトラーセ33 (7■発 明 者 ユルゲン・タルト・ザンドゥドイツ
連邦共和国デー−6240ケ ー二ヒシユタイン/タウヌス・ アム・ハイデプラッケン22

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)一般式■ 〔式中Xは一般式111a (ここでAおよびBij同−捷たは相異なりで1〜3個
    の炭素原子を有するアルキルであるか甘たはAとBとが
    一緒になって5へ・6個の炭素原子を有する飽和、不飽
    和または芳香族の単環式または二環式構造を表わし、そ
    してnはOまたは1を表わす9を有するL−アミノ酸の
    残基でありそしてYはその側鎖がヒドロキシル化されて
    ありうる脂肪族または芳香族L−アミノ酸を表わす〕を
    有する環状へキサベヲチドならびに生理学的に受容しう
    る酸とのその塩。 2)  YがThrである前記特許請求の範囲第1項記
    載の式■を有する化合物。 3)  Xがテトラヒドロイソキノリン−3−L−カル
    ボン酸の残基である前記特許請求の範囲第1項記載の弐
    ■を有する化合物。 4)  Xがシス、エンド−オクタヒドロ〔1H〕イン
    ドール−2−L−カルボン酸の残基である前記特許請求
    の範囲第1項記載の弐■を有する化合物。 5)Xがシス、エンド−オクタヒドロ−シクロはンタ(
    b)ビロール−2−L−カルボン酸の残基である前記特
    許請求の範囲第1項記載の弐■を有する化合物。 6)一般式■ a−X−a−Phe−a−])−]Trp−a−Lys
    Rリ−a−Y−a−P1]e(IV)(式中XおよびY
    は前記特許請求の範囲第1項に定義された意味を有し、
    Bltまε−アミノ機能の保護基を表わしそして上式中
    基aのうちの5個は化学結合を表わしそして1個は−O
    R+H−を表わすものとする)を有する線状へキサはヲ
    チドを既知のはヲチド合成法により環化させそして次に
    存在する保護基を適当な方法で除去することを特徴とす
    る弐■を有する化合物の製法。 7)a、X、YおよびR1が前記特許請求の範囲第6項
    に定義された意味を有する一般式■を有するヘキサベヲ
    チド。 8)前記特許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の
    式11を有する化合物を含有する医薬製剤。
JP59015296A 1983-02-02 1984-02-01 ソマトスタチン作用を有する環状ペプチド Pending JPS59141549A (ja)

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