JPS59141549A - ソマトスタチン作用を有する環状ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチン（８ｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ、）は式％
式％（ （） を有する１４個のアミノ酸からなるベヅチドである。

このものは視床下部し［５ｃｉｅｎｃｅ　Ｊ第１７９巻
第７７〜７９頁（１９７３年）〕にもまた例えば膵臓島
のＤ−細胞Ｃｒ　Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎ
ｄ、５ｕｐｐ１．　Ｊ第４７３巻第１５頁（１９７９年
）〕におけるように胃腸管にも貸出された。ソマトスタ
チンは例えばインシュリンまたはグルカゴンを抑制する
ことにより血糖レベルを調節し、生長ホルモン、ＴＥＩ
Ｈ，ＡＣＴＨ、プロラクチン、パンクレオザイミン、セ
クレチン、モチリン（ｍｏｔｉｌｉｎ　）、■ＩＰ１Ｕ
ＩＰを抑制しそしてガストリンにより胃酸分泌金も抑制
する［：ｒＡｎ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｊ第７０巻第６１
９〜６２６頁（１９８１年）〕。これらの性タブ（によ
り治療剤として紳りに使用で＠たてあろう。またこ１１
１１ンシユリンおよびグルカゴンの分泌を抑制するゆえ
に血糖レベルの障害（例えば糖Ｉボ病）に使用されつる
。例えば末端巨大症または乾癖を惹起しつる高められた
血漿ＧＨレベルがンマトスターチンにより低下されうる
。このものはガス；・リン抑制作用゛により胃酸を低下
させそして例えば胃腸出血のような過剰の胃酸により生
ずる病像を治癒させる。例えばフエルナー（Ｖｅｒｎｅ
ｒ）−モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）症候群（ＶｉＰ産
生性腫瘍）、またはゾリンガ−（Ｚａｌｌｉｎｇｅｒ　
）−エリソン（ｇｌ］−１８０ｎ）症候群（ガストＩＪ
ン産生性腫瘍）の基礎となるづ一ルモン産生性肺瘍はソ
マトスタチンにより生長が抑制されうる。

（、、かじながらソマトスタチンは非常に容易に桟器さ
れそし、てそれゆえに注入として投与することのみが意
義を有じう７５゜治療を簡単にしそしてコストを低下さ
せるためにはより強力でかつ長期間有効なソマトスタチ
ン類似体の探求が正当である。ＴｒｐをＤ　−Ｔｒｐと
置換することにより、一層強力な作用を有するソマトス
タチン類似体が得られた。このものは生長ホルモンおよ
びインシュリンの分泌をソマトスタチンの約８倍そして
グルカゴンを約６倍強力に抑制する（ｒＥｉｏｃｈｅｍ
、　ＢｉｏｐｈｙＢ、　ＲｅＳ、　Ｃｏｍｍｕｎ、Ｊ第
６５巻第７４６−５１頁（１９７５年）〕。Ｄ　−Ｔｒ
ｐに加えＰｈＯがＰｒｏによって置換されている式■Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈＯ（
ＩＩ）を有する環状へキサベヲチドに短縮すると、すで
に強力でかつ持続したノマトスタチン作用を示す［ｒ　
Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ　第２９２巻第５５−５８頁（１９８
１年）］。

今や式■のツロリンをより親脂性の高い複素環と置換す
ることによりンマトスタチン作用がさらに強化これうる
ことが見出プれた。

本発明は一般式ＩＩＩ Ｘ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｙ−Ｐｈｅ　　　　
　（Ｉｌｌ　）〔式中Ｘは一般式用ａ （ここでＡおよびＢは同一または相異なりて１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであるかまたけＡとＢとが一
緒になって６〜６個の炭素原子を有する飽第１ｊ、不飽
和または芳香族の単項式または二環式構造物を表わし、
そしてｎにＬＯ甘たは１を表わす〕を有するＬ−アミノ
酸の残基でありそしてＹはその側鎖がヒドロキシル化さ
れてありうる脂肪族凍たは芳香族Ｌ−アミノ酸を表わす
〕を有する環状へキサはヲチドならびに生理学的に受容
しうる酸とのその塩に関する。

本発明はさらに一般式■ ａ−Ｘ−ａ−Ｐｈｅ−ａ−Ｄ−Ｔｒｐ−ａ−Ｌｙｓ（Ｒ
”）−ａ−Ｙ−ａ−Ｐｈｅ　　（ＩＶ、）（式中Ｘおよ
びＹは前記定義された意味を有し、Ｒ１はε−アミノ機
能の保護基を表わしそして上式中幕ａのうちの５個は化
学結合を表わしそして１個は一〇Ｈ十Ｈ−を表わすもの
とする）を有する線状へキサペプチドを既知のペプチド
合成法により環化させそして次に存在する保護基を適当
な方法で除去することを特徴とする式■を有する化合物
の製法にも関する。

前記式■のペプチドは詳細には下記式ＩＶａ〜ｌＶｆの
化合物を包含することが理解される。

Ｈ−Ｘ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　（Ｒ１片Ｙ
−Ｐｈｅ−ＣＩＨ（ＩＶａ）Ｈ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｒ，１）−Ｙ−ＯＨ（■ｂ）Ｈ−
Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｒ’片
ＯＨ（ＩＶｃ）Ｈ−Ｌｙｓ（Ｒ’　）−Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（■ｄ）Ｈ−Ｄ−Ｅ’ｒｐ
−１ｉ、ｙｇ　（Ｒ’片Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｂｅ−ＯＲ
（ＩＶｅ）Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｒ，’　
、）−Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ−０）（（ＩＶｆ　）上式中、Ｂ
１、ＸおよびＹはそれぞれ前記し７′ｉ：意味を有する
。

本発明は捷た式■（式中ａ、　Ｒｊ、ＸおよびＹはＩ］
’Ｊ　ｒｉ［’、、　した意味を有しそして式中基ａの
うちの５個は化学結合でありそしてもう１個ｉ：　−Ｏ
Ｒ＋Ｚ−を表わし、ここでＲは１〜６個の炭素原子を有
するアルキル好捷しくにメチルを意味する）のエステル
をアルカリけん化しそして次に２基を水素添加除去する
ことを特徴とする一般式■（式中ａ、　Ｘ、　Ｙおよび
Ｂ１は前記した意味を有する）を有する線状へキサベヲ
チドならびにそれらの製法にも関する。　゛ 弐■のエステルは詳細には下記式Ｖ　ａ−Ｖ　ｆの化合
物が理解される。

Ｚ　−Ｘ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（Ｒ１片Ｙ
−Ｐｂ−ｅ−ＯＲ（Ｖａ）Ｚ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｒ１）−Ｙ−ＯＲ（Ｖｂ）Ｚ−Ｙ−
Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ（Ｒ１片ＯＲ
（Ｖｃ）Ｚ−Ｌｙｓ（Ｒ１）−Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＲ（Ｖａ）Ｚ−Ｄ７Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（
Ｒ’　）−Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−ＯＲ（Ｖｅ　）Ｚ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（Ｒ１ルＹ−Ｐｈｅ−
Ｘ−ＯＲ（Ｖｆ　）上式中、Ｘ、　Ｙ、　ＲおよびＲ１
は前記した意味を有する。Ｒ１は好ましくは１３ｏｃを
表わす。

式Ｖ　ａ〜Ｖｆの化合物の合成はノリフィールド（Ｍｅ
ｒｒｉｆｉｅｌｄ）による固体法によるかまたは溶液中
古典的経路で実施されつる。標準的方法は例えばＥ、Ｇ
ｒｏｅＳ氏偏ｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｅ、　ＢｉｏｌｏｇｙＪ第１巻ｒＭａ
ｊｏｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆＰｅｐｔｉｄｅ　Ｂｏｎ
ｄ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、　Ｐａｒｔ　Ａ　Ｊ　（１９
７９年）に記載されている。

シクロヘキサはノチドの場合、種々の鎖状はプチドが同
じシクロペプチドに環化する６つの可能性がある。トリ
ットファンは固体法において酸による保護基除去（例え
ばＢｏｃ基の除去９の間に副生物を形成する傾向がある
ので、かかる場合トリツトファンを最後のアミノ１１２
として加えるのが好都合である。固体法を用いて例えば
一般式■ Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｙ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｐ
ｈｅ−０−Ｒ２（■）（式中ＸおよびＹは前記した意味
を有（−そしてＲ２は固体樹脂を表わす）を有するヘキ
ャはアジドが調製される。リジンのε−アミノ機能の保
護基としてはウレタン保膜基好ま（７くはベンシルメキ
シカルボニル基０）が用いられる。スレオニンのβ−ヒ
ドロキシ基は遊離のままであることができる。

エステル機能を介して樹脂に結合したヘキサペプチドは
ヒドラジンを用いて除去される。和尚するヒドラジドが
生成し、このものは好１しくにアジドに変換後に環化さ
れる。保１傳された環状ペプチド全クロマトグラフィー
により精製する。その際存在するジアステレオ異性体も
分離される。接触水素添加によりベンジル型から保護基
を除去すると本発明によるシクロはアジドが得られる。

古典的なＲアジド合成においては例えは接触水素添加に
除去しうる２−基または第２アミンＫｊり除去しつる９
〜フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）
がアミン保護基として用いられ、一方リジンのε−アミ
ン基は好ましくはＢＯＣ基により保護される。一般式Ｖ
ａ−Ｖｆのはアジドは段階的に合成される。

エステル（好−ＩＬ＜はＯＭｅ　）のアルカＩＪ　ｆｆ
ん化により遊離の酸が生成する。次にα−アミン保護基
を除去しそしてＮ−およびＣ−末端が遊離であるペプチ
ドをペプチド化学による方法により環化させる。保護さ
れた環状はアジドをクロマトグラフィーにより精製する
。第３ブチル保り洟基は好才しくは１，２−ジノチルカ
ットエタンを添加したトリフルオロ酢酸を用いて除去す
る。

式１１１ｂ ハ （式中Ａ、Ｂおよびｎは前記した意味を有する）を有す
るラセミ形アミノ酸は例えはヨーロツ・ξ特許出願（Ｅ
Ｐ−’Ａ）第５０８００号、同第３１７４１号、同第５
１０２０号、同第４９６５８号、同第４９６０５号、同
第２９４８８号、同第４６９５３号および同第５２８７
０号明′ＩｆｔＩＩ書の記載から知られている。テトラ
ヒドロイソキノリン−６−カルボン酸はｊ　Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第７［１巻第１８２負（１９
４８年）に記載されている。デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸はヨーロッパ特許出願ＣＦＰ−Ａ　）第
５２８７０号から、そして２，６−シヒドロー〔１Ｈ〕
−インドール−２−カルボン酸は米国特許第４．３０３
，５８３号明細書から知られている。シス。

エキノーオクタヒドロ−〔１Ｈ〕−インドール−２−カ
ルボン酸、シス、エキソ−オクタヒドロ−２−シクロは
ンタ（ｂ）　ビロール−２−カルボン酸およびシス、エ
キソ−アザビシクロＣ５，３，０）　デカン−３−カル
ボン酸はなかんずくドイツ特許出願第Ｐ　３１５１６９
０．４号の目的物である。ドイツ特許出願第Ｐ　３２２
６７６８．１号はなかんずくシス、エンド−オクタヒド
ロ−シクロペンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボン酸に関
し、同じく第Ｐ３２４６５０３．３号はなかんずくシス
、エンド−アザビシクロ［５，３，０］デカン−６−カ
ルボン酸に関し、同じく第Ｐ　３２１０４９６．ｏ号は
なかんずくシス。

エンド−およびシス、エキソ−２，３，３ａ、４，５．
７ａ　−ヘキサヒドロ−［ＩＦ（］］インドールー２−
カルホンに関し、同じく第Ｐ　３３００７７４．８号は
なかんずくジエチルツロリンに関しそして同じく第Ｐ　
３２４２１５１．６号はなかんずく６−アサドリシクロ
Ｃ５，２，１，０２・６〕デカン−４−カルボン酸に関
する。ヨーロッパ特許出願（ＢＰ−Ａ）第３７２３１号
明細書からシス、エンド−オクタヒドロ−〔１Ｈ〕イン
ドール−２’−Ｌ−カルボン酸が知られていアミノ酸Ｙ
け例えばＬ−アラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、
Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−（ソロイシン、Ｌ−フ
ェニルアラニンまたはＬ−チロシンであることができる
。

保蒋基Ｐ１としてはＢｏｄａｎｓｚｋｙ氏他により１Ｐ
ｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ第２版（１９７６
年）に記載された慣用の）ＪＨＩ保勲基が使用されうる
。１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、第６ブト
キシカルポニルおよびベンジルオキシカルボニルが好ま
しい。

本発明はさらに薬剤としての弐■の化合物の使用、この
化合物を含有する医薬製剤、それらの製法および薬剤と
してのそれらの使用にも関する。

本発明によるベヲチドはソマトスタチンの抑制性質を有
するが、しかしながらより少量で相当より長く作用する
。例えばこれらはプチドはラットに静脈投与後で胃酸を
ＥＤ５ｏ約５ｏ７／に９で減少させる。胃酸の低下は２
時間にわたって持続する。これと比較してソマトスタチ
ンは３゜μｆ　／　Ｋｆの静脈量で何ら胃酸に作用を有
しない。

ソマトスタチン注入によりはじめて胃酸低下がもたらさ
れる。生長ホルモン抑制におけるＥＤ５Ｑは同じく静脈
内で約２〜１ｏμｆ／に４Ｉである。副腎刷出したラッ
トにおけるインシュリンの血糖降下作用への相乗作用に
関する試験において例えばシスｒ＋　−（ＡＯｃ−Ｐｌ
］ｅ−、Ｄ−Ｔｒｐ−ＬｙＥｌ−’７ａｌ−Ｊ）ｈｅ　
）はシクロ−ＣＰｒｏ−］’ｂｅ−Ｉ）−Ｔｒｐ−Ｌｙ
＋＞−Ｔｈｒ−ト’ｈθ）と比較して少くとも２倍強い
作用を示Ｅ−た。Ａｏｃ類似体は切分０．　Ｑ　７　／
７Ｓ’　／Ｖ、ｇの薬量ですらも血糖値を２４　％　＋
で低下させるが、一方］’ｒＯ類似体は毎分０．３１８
１＋り／Ｉ’ｙの量でも全く効果がなかった。

本発明の新規な化合物は経口およびハ内からでも適用で
きる。しかしながらその場合は吸収能が劣るのて相当多
量が必要である。

ソマトスフチン補作用ゆえに、新規な化合物１ｄ：ソマ
トスタチン注入が好ましい効果を示すあらゆる場合に使
用されつる。例えば胃腸管出血、胃潰躬、ンマＩ・スタ
チンにより抑制しうるホルモンを産生ずる例えばシーリ
ンガ−（ｚｏ１］−ｉｎｇｅｒ　）−エリソン（Ｅｌ、
］、１日ｏｎ）症候群、フェルナーーモリンン症候群ま
ｆｃはインシュリンあるいはグルカゴン産生性腫瘍のよ
うな腫瘍の治療、相当するホルモンがソマトスタチンに
より抑制できる場合のホルモン依存性腫瘍、ある種の白
血病、例えばリウマチ性関節炎のような高められソマト
スタチンにより抑制されうるホルモンレベルを有する物
質代謝障害、血漿インシュリンおよび血漿生長ホルモン
が高過ぎる場合、先端巨大症、乾釘、糖尿病（グルカゴ
ンの抑制）、軟骨肉腫およびショック状態である。

人間での有効量は非経口投与で０．１〜１０μＷ／にｆ
そして鼻内使用で約１〜１００μ！７／Ｋｆである。

ソマトスタチンは外から力えられたインシュリンを抑制
しないので、糖尿病の場合にはインシュリンとの組み合
せ製剤が好ましい。

例　　１ 一般式Ｂｏａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ（Ｚ　）　−Ｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−０−Ｒを有する直線状の担体結合Ｂ
ＯＣ−へキザはツチドの調製 ヒドロキシメチル化されたメリフィールド（Ｍｅｒｒｉ
ｆｉｅｌｄ）樹脂２４ｆを約３６０　ｍｌのＣＨ２ＣＬ
２中に懸濁させそして攪拌した懸濁液中に１３ｏｃ　−
Ｐｈｅ−ｏＨ１５，９ｙ、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１２．４Ｆおよび４−ジメチルアミノピリジン７、
４　Ｙを加える。できるだけ定量的反応が行われるよう
に一夜反応させる。固体残留物を沖過しそして洗浄する
（　ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍ／Ｘ　Ｉ　ＣＨ２Ｃ４２／メタ
ノール（１°１）５０ｍｅ×４、ＣＨ２Ｃｌ２５０　ｔ
ｎｌＸ２）。

次に樹脂の保繰されてないＯＨ機能をＣＨ，、Ｃ４Ｃ４
２２Ｏ０中のベンゾイルクロライド３　ｍｌおよび塩基
としてのピリジン２．４　ｍｇを用いて保画する。Ｂｏ
ａ−Ｐｈ、ｅを負荷されたこの樹脂４１ずつを用いて下
記工程に示される固相合成を実施する。

時間　量 工程回数（分）（帽　試　　薬 １２１５４０１０％トリフルオロ酢 酸／　ｃａ２ｃｚ２中の０．５ 係メタンスルホン酸 ２２　　　　４５０　　　ジオキサン／ＣＨ２Ｃｔ２（
１：１） ３　　　２　　　　４　　４０　　　ＣＨ２Ｃｌ２／メ
タノール（１：１） ４　　　３　　　　５　　５０　　　ＣＨ２Ｃｌ２５　
　　３　　　　５　　５０　　　ｃＨ２ｃｚ２中の１０
％ジインプロピルエチルア ミン ６　　　　５　　　　　３　　　５０　　　　ｃＨ２ｃ
ｚ２７　　　　１　　　２４０　　６０　　　ＣＨ２Ｃ
４２、ＩＱｍＭｏｌのＢｏｃ−アミノ酸、１０ ｍＭｏ１のジシクロへキシ ルカルボジイミド、１０ ｍＭｏ１の１−ヒドロキシ ベンツトリアゾール ８　　　４　　　　５　　５０　　　ＣＨ２Ｃｔ２／Ｍ
ｅＯＨ（１：１） ９　　　２　　　　３　　５０　　　ＣＨ２Ｃｌ２工程
７０時間記載は大きく超過した。何故ならば大抵−夜装
置させねばならないからである。

カップリングの完結の点検は工程９の後でトルエン中の
ピクリン酸またはクロラニルを用いて遂行された。工程
９の最後の洗浄後負荷されたノリフィールド樹脂を完全
に吸引乾燥させた。

収量５．９〜６．２ｔ。

例　　２ 一般式Ｂｏａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ　）−Ｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｘ−Ｐｈｅ−ＮＨ−１４Ｈ２を有するＢｏｃ−へキ
ザはヲチドーヒドラジドの調製 担体と結合したはヲチド６７をＤＭＦ　１００＋＋＋／
　中に懸濁させ、無水ヒドラジン水化物５　ｍｌを加え
そして室温で２　Ｅ：Ｉ　１）Ｊｌ攪拌する。残留物を
吸引濾過し、ジメチルホルムアミドおよびメタノールで
よく洗いそしてｐ液を濃縮乾固させる。過剰のヒドラジ
ンを完全に除去するために残留物に数回メタノール／ト
ルエン（１：１）を加えソシて回転蒸発器で再び除去す
る。ベンゾイルヒドラジドを除去するために残留物を少
量の水で数回浸漬し、終りに濾過しそしてオイルポンプ
真空下にＰ２Ｏ５で乾燥する。粗収量ははプチドの如何
によるが１．０〜２，２１である。

粗製Ｒプチドはシリカゲルでのクロマトグラフィー〔溶
媒：　ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＶＨＯＡｃ　（１００：　
８　：　５　）］により精製できた。

例　　３ 一般式Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＬｙＦ３（Ｚ　）−Ｙ−Ｐｈｅ
−Ｘ−Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヘキサはヲチドー
ヒドラジドの調製Ｂｏｃ−へキサベプチドーヒドラジド
１ミリモルを約２ｍ１２のメタノール中に実質的に溶解
させそしてメタノール中の４　Ｎ　ＩＣｔｌ　０−を加
える。

水分を排除して約１５分間攪拌し２そして次に回転蒸発
器で濃縮乾固させる。かくして得られたヘキーリ゛はヲ
チトーヒドラジドービスー塩酸塩をそれ以上特性化する
ことなく直ちに次の工程に使用する。

例　　４ 一般式　’Ｘ−Ｐｈ、ｅ−１）−Ｔｒｐ’−Ｌｙｅ　（
Ｚ　）−Ｙ−Ｐｈｅ　を有する化合物への環化 ヘキサペヲチドーヒドラジドジ塩酸塩１ミリモルをＤＭ
Ｆ　２５　ｍｌ中に溶解させる。攪拌している溶液中に
一１５℃でジオキサン中の４　Ｎ　ＨＣｔｏ、６７−そ
して次に亜硝酸アミル０．１８ｔｄを加える。低温で約
４０分間放置１．そして次に反応混合物を予め一２０℃
に冷却したＤＭ、Ｆ　、２　を中に移１−そしてジイソ
ツロビルエチルアミン０．８１　ｍｌで中和する。

混合物全体を約０℃に２日間放置Ｅ２、次に室温となし
そ（７てさらに６日間攪拌する。溶媒を除去Ｉ−た後に
残る残留物をメタノール／水（１：１．）中に溶解させ
そして混合床イオン交換体約８００７ｎｌと２４時間攪
拌する。イオン交換体を戸去しそして水性メタノール相
を濃縮後に無定形の残留物が残り、これをシリカゲルで
の半調製ＨＰＬＣ〔溶離剤：ＣＨ２Ｃｔ２／Ｈ２Ｃ−２
／酢酸（１００：５：０．５））により精製する。

例　　５ クロペプチドの調製 リジンのε−２＝保護基を除去するためにＨＰＬＣによ
り得られた主フラクションをメタノール中に溶解させそ
してパラジウム触媒の存在下に約２時間水素添加する。

触媒を沢去した後真空下に濃縮しそして新たにシリカゲ
ルでクロマトグラフィーする〔メチレンクロライド／メ
タノール／酢酸／水（７０：３０：１．５：６）〕。

第１表 Ｂｏａ−へキサＲヲチドヒドラジドの物理的データ’Ｊ
、”１ｃＴｈｒ　　２．００　１．０３　１．００　０
．９７　　７．３゜０１ｃＴｈｒ　　２．００　０．９
４　０．９２　１．０３　−１’５．８゜ＡｏｃＴｈｒ
　　１．９９　０，９７　１．００　１．０４　　−１
１．１゜第２表 する環状化合物の特徴的ＮＭＲデータ（δ値）Ｔｉｅ　
Ｔｈｒ　　１０，７２　８．６０　７．５４．　５．１
Ｂ　　５．０　１．０Ｂ８．５９ ８．６８ ７．８０ ０１、ｃ　Ｔｈｒ　　ＩＬｌ、１３０　８．７８　７．
６３　　５、ＯＯ，９５５２ ８゜０８ Ａｏｃ　Ｔｈｒ　　１０．７０　８．５Ｂ　　７．４７
　　５．０　　　１．０２８．６８ ８．３０ ７．７９ 一般式　Ｘ−Ｐｈ、ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｙ−Ｐｈ
ｅを有する最終生成物はベンジルオキシカルボニル（１
）基のシグナルがないこと以外は同じ特徴的ＮＭＲデー
タを示す。なお表中の略号は次のようである。

Ｔｉｃ　＝テトラヒドロイソキノリンー６−カルボン酸 ０１ｃ　＝シス、エンド−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸 Ａｏｃ−シス−オクタヒドロ−シクロはンタ［ｂ〕−ピ
ロール−２−エンド−カルボン酸 例　　６ シスＯ−（Ａｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ
ｌ−Ｐｈｅ　）ａ）　Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨとＨ−ＡＯ（！−ＱＢＺＩの塩１ａ５
１をジメチルホルムアミド１０〇−中に溶解させる。こ
れに０℃テＨＯｔＢｔ　４．８３１ｉ’およびＤＣＣ７
，Ｏｆを加える。

０℃で１時間攪拌しそして室温で一夜放置する。

翌日沈殿を吸引濾過しそしてＰ欣を濃縮する。

残Ｗ？物をｒ！「酸エステル中に溶解させそして水、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｉ　Ｎ　ｒ」２ｓ○４、飽和Ｎａ
Ｔ４ＣＯ５浴液および水とｌ１ｌｔ＋θり伽倍する。酢
酸エステル浴液をＮａ２８０４で乾燥しそして濃縮する
。油状物の収量１６１９゜ 精製するにはシリカゲル上ノチレンクロライト／ツタノ
ール゛（９，７：　０．３　ｖ／ｖ　）ｋ用いてりＯマ
］・グラフィーする。透明な油状物の収量１５４１ｉ’
、ＤＣ［メチレンクロライド／メタノール（９，７：０
．３）、］中単−である。

ｈ）　　Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−ＯＨ ジオキキサ／水（８二２　）　６０　ｍｌ中のＺ　−Ｐ
ｈｅ　−Ａｏｃ−ＱＢｚ〕ｊ　５．４　ｆの溶液中に２
　Ｎ　ＮａＯＨ１４，５ｍｌを加える。室温で約２０時
間放置し、Ｉ　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４で中本１１シそして濃縮
する。残留物を水にと９そ（７てこの溶液を１Ｎ　Ｈ２
ＳＯ４でＴ）Ｈ２〜乙に酸性化する。析出する油状物を
酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル浴液′ｆ：Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥しそして濃縮する。泡状物の収量１３．７
ｇ。

ｃ）　　Ｚ　−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＭｅジメチ
ルホルムアミド５〇−中のＺ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−ＯＩ（
１３，７１ｉ’、Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＭＯ・ＨＣｌ６．７７
　ｒおよびＨＯＢｔ４．４６ｆｉ！の溶液中ＫＯ℃でＮ
−エチルモルホリン４．０２　ｍｌおよび］）ＣＣ６，
９Ｖを加える。０℃で１時間攪拌し７そし２て室温で一
夜放置する。例６ａと同様にして後処理する。泡状物の
収量１．８．８５’。

例６８と同様にして精製すると透明な油状物１６、Ｏｒ
を得る。

ａ）　　Ｈ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−］−’ｈｅ−ＯＭｅ・Ｈ
ＣｔＺ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　１６．　Ｏ
ｆ　ｆメタノール中に溶解させる。これに１０％Ｐｄ−
Ｃ触媒を加えそして自動滴定器でｐＨ４，５で水素添加
する。水素添加終了後、触媒をけいそう土で吸引濾過し
、沖〆＋ｙ、　ｈ：　ｖ、濃縮しぞして残留物をジエチ
ルエーテルとすりつふす。沈殿を吸引濾過しそして乾燥
する。

収−Ｉｔ、　８．６７り、融点７９〜９１℃、〔α］、
、　＝−１−２６，９’（ｃ？１、メタノール７）。

ｅ）Ｚ−Ｖａ１刊ノｈｅ−ＡｏＣ−Ｐｈｅ−ＯＭｅジノ
チルホルムアミド６ −Ｐｈｅ−ＯＭＯ−ＨＣｌ２．Ｏ　Ｙ、Ｚ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈ　２．［Ｊ　１　６！／および［１０１３１；　ｉ．
　１　４　９の溶液中に０℃でＮ−エチルモルホリン１
０３ｒｎ７！およびＤＣＣ　１．７６　ｆｌを加える。

０℃で１時間そ１，て次に室温で一夜放置する。例６８
と同様にして後処理および精製する。油状物の収Ｎ４．
２り。

ｉ”）　　Ｈ　−　Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅ−ＨＣｔＺ−Ｖａｌ−Ｔ−’ｈｅーＡｏｃーＰｈ
ｅ−ＯＭｅ　４．９　５　９をメタノール中にｒ４　Ｉ
Ｑ’Ｆさせそしてｄ項におけると同様にして接触水素添
加する。収量６．６１９（油脂状物質）。

ｒｙ，）　　Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ（ＢｏｃＪ−ＯＨ
ジメチルホルムアミド１００＋＋＋ｅ中のＨ−Ｌｙｓ（
Ｂｏｃ）−ＯＨ　１　１．８　９　ｆの）旨濁液中にＨ
ＯＢｔ　６．　８　７りおよびＺ−ＩＪ−Ｔｒｐ−ＯＴ
ｃｐ　２　５　ｇを加える。−夜４ｂ１拌しそして濃縮
する。残留物を石油エーテルと３回すりつぶしそして酢
酸エステルおよび飽オＩＪ　Ｎａ　ＨＣ　０　５の間に
３段階で対向流分配する。酢酸エステル相を合し、ＫＨ
Ｓ０４／に２ＳＯ４溶液と振盪し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
しそして濃縮する。泡状物の収量４９１２。

それ以上精製するにはシリカゲル４００１でクロマトグ
ラフィーする。はじめにメチレンクロライドで溶離しそ
して物質をメチレンクロライド／メタノール／水〔１６
：４：０．３（ｖ／Ｖ）〕の混合物を用いて洗い落す。

浴出液を濃縮しそして高真下に乾燥する。無定形泡状物
の収量３１．１ｆ。

ｈ）　　Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−
Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＭｅジメチルホルムアミド
２　０　ｍｌ中のＨ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｋ＋
ｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ　３．３１り、Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｙａＣＢｏｃ）−ＯＦ＋　５．１２　！ｉ’およびＷｏ
ｏＪ：ｉｔ　Ｅｌｆ、　９　ｆ　ノ溶液中にｏ’ｃで１
リーエチ／Ｌ＝　モルホリン０．７　ｍｌおよびＪＪＣ
Ｃ１，１４Ｖを加える。例６ａと同様にして後処理する
。

収ｆ：（４，６１１ｉ’、融点１１７〜１１９℃、〔α
、Ｉ１．＝−２４．２゜（Ｃ−１、メタノール）。

ｔ　）　　　　Ｚ−１，３−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ　
）−Ｖａｌ−Ｐｂｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−０丁■Ｚ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ　）−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ
−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　２．６７をジオキサン／水（８：２
）混合物２　Ｓ　ｍｅ中に淫１角子させる。これにＩ　
Ｎ　Ｎａ、ＯＨ５７を力目えそして室温で１１７．’？
間半放置する。Ｉ　Ｎ　’ｔ−１２ｓｏ４を用いて中オ
Ｌｌｌそして次にこの溶液を濃縮する。残留物は例６ｂ
と同様に後処理する。収量２．２２．１１８℃以、七で
分解、〔α〕ゎ−２５，９°（ｃ；１、メタノール）。

ｋ　）　　＋４−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ　）−Ｖ
ａ、］−］Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈ、ｅ−ＯＨｚ］止Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｏ、ｃ−Ｐ
ｈｅ−ＯＲ２，２２を９０％酢酸中に溶解させそしてＰ
ｄ−Ｃ触媒を添加した後水素添加する。水素添加終了後
触媒を清澄化ｐ過器で峡引濾過しそしてｐ液を濃縮する
。残留物を水とすりつぶす。この懸濁液（ｐＨ３，１）
を攪拌下にｐＨ約７となるまでＮａＨＣＯ３溶液（合計
約２．５　ｍｅ　）を加える。沈殿を吸引ｐ過しそして
よく水洗する。収量１．１２　ｆ、〔α〕。＝−４３，
５°（ｃ−１、メタノール〕、１６８Ｃ以上で分解。

１−）　　シフｏ　−（Ａｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｌ：
＋−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ　）−ｖａｌ−Ｐｈｅ）ジメチルホ
ルムアミド２００ｍ１中のＨ−Ｄ−Ｔｒ、ｐ−Ｌｙｅ（
Ｂｏｃ　）−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ４
８１，８ｍｇの溶液中ニエチルメチルホスフイン酸無水
物（５０％　）０．２５ｍ７！および（豊拌下にゆっく
りとジノチルホルムアミド１０−中のＮ−エチルモルホ
リン０．４−の溶液を加える。約２時間後この溶液を濃
縮しそして残留物を水とすりつぶす。収量０．５７゜イ
１°ｉ　５１するにＩまノリ力ゲル上ノチレンクロライ
ド／メタノール／水（１８００：２８０：２０）を用イ
テクロマトグラフイーする。収ｆ１１’ｆ　２００”２
゜ｍ）　シクロ−（Δｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　）シクロ−（Ａｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ　）−Ｖａｌ−Ｒｌｅ）２０
０ｍＬｊをトリフルオロ酢酸／水／１，２−エタンジチ
オール（４，５ｍｅ：　０．５ｍ／！　：　０．５ｍ１
）からなる混合物中に溶解させる。室温で９０分間放置
し、濃縮しそして残留物を水とメチル第６ブチルエーテ
ルとの間に分配する。水相を弱塩基性イオン交換体（ア
セテート型）を用いてｐＨ３，６に調整しそして凍結乾
燥する。収量１２６．７＃＋ｇｏアミノ酸分析（６Ｎ　
ＨＣ１中１２０℃で２４時間加水分解）：　Ｖａｌ　（
０，９７）、Ｐｈｅ　（２，０５）、Ｌｙｓ　（１，０
０）、Ａｏｃ　（０，９５Ｂ”プチド塩基含量二８１％
）。

１’ｒｐはこの条件下に破壊される。このＲノチドのＵ
Ｖスはクトルは２７７　ｎｍでＴｒｐに特徴的な吸収を
示した。

例　　７ シフｃ＋　−（Ｄ−Ｔｒｐ−ｈｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈ、ｅ
−Ａｏｃ−Ｐｈｅ　）ａ）１３ｏｃ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−
ＯＢｚｌＢｏａ−Ａｏｃ−ＯＨ９，８ｔ、　ＨＣｔ−Ｈ
−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ　１１．２　ｆ　。

ＨＯＢｔ　５．２　ｆおよびトＩ−エチルモルホリフ　
４．９　ｍｌをＤＭＦ　１００ｍｌ中に溶解させ、ＤＣ
Ｃ７，９ｉｉ’を加えそ（７て室温で１４時間攪拌する
。析出したＤＣ−尿素を吸引沢去し、真空下にｐ液を蒸
発させ、残留物を酢酸エステル２００ｍ７！中にとりそ
してクエン酸溶液およびＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。

有機相を濃縮すると油状の残留物が残る。収量２０り。

ｂ）　　　Ｈ−Ａｏｃ−Ｊ’ｂｅ−ＱＢｚｌＴＦＡｃＯ
例７ａで得られたＢｏｃ化合物２０りをトリフルオロ酢
酸５〇−中（で溶解させる。４５分後真空下に濃縮する
。再び油状物が得られる。収量２２ｉｉ’。

ｃ）　　　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＢｚＩ
Ｔ−１−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＢｚ１４ＦＡｃＯＨ２２Ｗ
、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１１，５ｇ、１リ一エチルモル
ホリン５．６　ｍｌおよびＨＯｉ３ｔ　５．９　Ｙを酢
酸エステル１５０ｍ１中に溶解させる。ＤＣＣ９，ｌ　
Ｆ　ｆ添加した後室温で１８時間反応させる。これを吸
引濾過し、有機相をクエン酸およびｌ’ＪａＨｃＪ溶液
で洗い、固体硫酸すトリウムで乾燥し、Ｐ禍しそして濃
縮する。収ｉ２２．４り。

６、）　　　Ｈ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＢｌ、４
ＦＡｃＯＢ例７　ｃ　””Ｃ？？）られたＢｏｃ化合物
２２．４？をトリフルオロ酢１５０ｍ１．中に溶解させ
る。１時間後室温で濃縮する。収量約２６２゜ ｅ　）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＨｕ）−
Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌｌｌ−Ｐｈｅ−Ａｏ
ｃ−Ｐｈ、ｅ−ＯＢｚｌ・ＴＦＡｃＯＨ，５，３ｆ　、
Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ２，７
８ｆ／、）（ＯＢｔ　Ｏ，７ｙおよびＮ−エチルモルホ
リン０．７　ｍｌを酢酸エステル５０ｍＡ中に溶解させ
る。ＤＣＣｌ、０７ｇを添加したのち室温で一夜反応さ
せる。クエン酸および重炭酸塩溶液を用いて振盪したの
ち乾燥しそして蒸発させる。残留する褐色油状物をシリ
カゲル（ｓ：ｔｏ２−６０、メルク社製品）４００ｆ上
で溶媒系Ｃ’ＨＣＨＶ／ＭｅＯＨ（１３：１）を用いて
濾過する。収量５．１ｆ０ｆ）　Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ２
−化合物（例７ｅの生成物）５７をメタノール１５〇−
中に溶解させそしてＰａ／Ｃ（Ｐｄ　５チ〕０．４２を
添加した後水素添加する。水素の吸収が終了したのち濾
過しそして真空下に濃縮する。

シリカゲルカラム上溶媒系ＣＨＣ６３／ＭｅＯＨ／ＨＡ
ｃＯ（５０：２０：５）を用いてクロマトグラフィーす
る。収量２．１７゜２種の′化合物が得られ、Ｒｆ値が
高い方の化合物をさらに反応に使用する。

ｇ）　　Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｔｈｒ（
ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ０Ｈ １１−Ｌｙｅ（＆）ｃ　）−Ｔｈｒ　（ｔＢｕ　）−Ｐ
ｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈ　θ−ＯＨ３００ｍｇ、Ｚ−１）−
Ｔｒｐ−ＯＴｃｐ　１９０ｍｇ、ＨＵＢｔ　５０　ｍ’
ｉお、）、ひＮ−エチルモルホリン５０　ｐｔヲ酢酸エ
ステル１０ｍｆ４中に溶解させそして室温で４８時間放
置する。

これを蒸発させそ（７てシリカゲル１５ｏ７でクロマト
グラフィーする〔溶媒系：　ＣＨＣｔ３／ＭｅＣＩＨ（
５：１）〕。収量２６０■。

ｈ）　　　　Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ（Ｂｏｃ）−Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯＨ２誘導体（例７ｇの生成物
）　２６０　ｍ”／をＭｅＯＩ４２５−中に溶解させ、
Ｐｄ／Ｃ１００■を加えそして水素添加する。触媒を戸
去しそして真空下に濃縮する。収量約２４０巧。

ｊ）　シフｏ　−（Ｄ　−Ｔｒｐ−１１＋ｙｓ（Ｂｏｃ
　）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ　）−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ　
） 線状ベヲチド（例７ｈの生成物）　７００　ｎｒｙ　ｔ
］］＋１１Ｆ’　２５　ｍｌ中に溶解させそして攪拌下
にエチルノチルホスフィン酸無水物３５０　ｐｔおよび
Ｎ−エチルモルホリン０．１　ｍｌ！を加える。一度反
応させ、真空下に蒸発させそして残留物をシリカゲル５
０１上溶媒糸ＣＨ２ＣＡ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２（Ｊ　（９
０：　１５　：υを用いてクロマトグラフィーする。収
１５００Ｗ０ｊ）　シクロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ　−Ｐｈｅ　）保護されたシクロ
−へキサペプチド頁例７１の生成物）５００〜をトリフ
ルオロ酢酸５−中に溶解させる。４５分後後真空下濃縮
しそしてエーテルを用いて沈殿させる。少量のメタノー
ル中にとりそしてエーテルでもう一回沈殿させる。

収量４５０ｑ。アミノ酸分析：　Ｌｙｅ　（１，０３）
、Ｐｈｅ　（２：０　）、Ｔｈｒ　（１，０１）、Ａｏ
ｃ　（０，９９）、含ｆ１＝　：Ｂ　□％。

例７における合成スキームは次のようであった。

代　理　人　　弁理士　　山　　下　　　　　日本１頁
の続き ０発　明　者　ロルフ・ガイゲル ドイツ連邦共和国デー−６０００フ ランクフルト・アム・マイン５０ ハインリッヒーブライヒエルー シュトラーセ３３ （７■発　明　者　ユルゲン・タルト・ザンドゥドイツ
連邦共和国デー−６２４０ケ ー二ヒシユタイン／タウヌス・ アム・ハイデプラッケン２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ 〔式中Ｘは一般式１１１ａ （ここでＡおよびＢｉｊ同−捷たは相異なりで１〜３個
   の炭素原子を有するアルキルであるか甘たはＡとＢとが
   一緒になって５へ・６個の炭素原子を有する飽和、不飽
   和または芳香族の単環式または二環式構造を表わし、そ
   してｎはＯまたは１を表わす９を有するＬ−アミノ酸の
   残基でありそしてＹはその側鎖がヒドロキシル化されて
   ありうる脂肪族または芳香族Ｌ−アミノ酸を表わす〕を
   有する環状へキサベヲチドならびに生理学的に受容しう
   る酸とのその塩。 ２）　　ＹがＴｈｒである前記特許請求の範囲第１項記
   載の式■を有する化合物。 ３）　　Ｘがテトラヒドロイソキノリン−３−Ｌ−カル
   ボン酸の残基である前記特許請求の範囲第１項記載の弐
   ■を有する化合物。 ４）　　Ｘがシス、エンド−オクタヒドロ〔１Ｈ〕イン
   ドール−２−Ｌ−カルボン酸の残基である前記特許請求
   の範囲第１項記載の弐■を有する化合物。 ５）Ｘがシス、エンド−オクタヒドロ−シクロはンタ（
   ｂ）ビロール−２−Ｌ−カルボン酸の残基である前記特
   許請求の範囲第１項記載の弐■を有する化合物。 ６）一般式■ ａ−Ｘ−ａ−Ｐｈｅ−ａ−］）−］Ｔｒｐ−ａ−Ｌｙｓ
   Ｒリ−ａ−Ｙ−ａ−Ｐ１］ｅ（ＩＶ）（式中ＸおよびＹ
   は前記特許請求の範囲第１項に定義された意味を有し、
   Ｂｌｔまε−アミノ機能の保護基を表わしそして上式中
   基ａのうちの５個は化学結合を表わしそして１個は−Ｏ
   Ｒ＋Ｈ−を表わすものとする）を有する線状へキサはヲ
   チドを既知のはヲチド合成法により環化させそして次に
   存在する保護基を適当な方法で除去することを特徴とす
   る弐■を有する化合物の製法。 ７）ａ、Ｘ、ＹおよびＲ１が前記特許請求の範囲第６項
   に定義された意味を有する一般式■を有するヘキサベヲ
   チド。 ８）前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
   式１１を有する化合物を含有する医薬製剤。