JPS6299397A - 高活性のゴナドリベリン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次の式（Ｉ）： Ｇｌｐ−Ｈ４５−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｘ−Ｗ−１、ｅｕ−
八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｙ　　（１） の新規ゴナドリベリン類（Ｄ体化合物（今後、ＧｎＲ１
１ｔｎ似体と表わす）、その酸付加塩、それの製造方法
及び性殖過稈に影響を及ぼす治療剤としての治療におけ
る使用に関する。

」二の式（１）においてば、ＸはＰｂｅ−１Ｔｙｒ又は
３．５−ジブロモ−１−イロシルを表わし、Ｗはノ＼ｓ
ｕ又はＡｓｐ（ＯＲ）を表わし、ここでＲは１〜６個の
炭素原子を有するアルギル又はフェニルもしくはフェニ
ル（１〜４　（１／、Ｉの炭素原子を有するアルキル）
を表わし、そして後行の２つの基は、場合によっては、
ニトロ又はｌ又は複数のハロゲン原子によって置換され
得、そして、Ｙはグリシンアミド、アザ−グリシンアミ
ド又は１〜４個の炭素原子をイ１するアルキルアミノを
表わす。

本明細書において言及されるα−アミノ酸は、特にこと
わらないかぎり、すべて“Ｌ”配置である。

〔従来の技術〕

視床下部起源の活性ゴナトリヘリンペプチドボルモンは
、性殖過程を制御する１：６体形成ホルモン（今後、Ｌ
　Ｈと言及する）及び卵胞刺激ホルモン（今後、Ｆ　Ｓ
　１１と言及する）を産生ずる。これらのホルモンによ
って、を椎動物の生来の増殖を＋Ｒ本的に決定する発情
、排卵、精子形成、等が刺激され又は抑制され得る。Ｇ
ｎＲＩ１１ｆｆ似体の使用による最近の研究にノＳづい
て、前立腺腫瘍悪性腫瘍の治療が望みあるように思える
。

ハンガリー特許第１６５，５４６号明細書は、活性Ｇ　
ｎ　ＲＩｔの合成的製造法を記載する。この既知方法に
よれば、Ｇ　ｎ　１１　Ｉｆは６＋４フラグメン１を縮
合することによって製造される。アメリカ特Δ１第３．
８８８．８３Ｇ号明細古においては、その化合物は一歩
−歩製造される。

ＧｎＲＩＩの治療的利用性を知るため乙こ、ひしように
多くの類似体が製造され、そしていわゆる、この中の超
活性Ｇ　ｎ　ｌｌ　Ｉｔ類似体が特に重要なものである
。

活性ＧｎＲ１１の位置６にあるＧ１ｙ基がＤ−配置のい
づれかのα−アミノ酸によって置換される場合、Ｇｎ旧
ｌ類似体のＬ　Ｉ（産性効果及びその効果の１す１間が
ひしように増大されることが知られている（Ｊ、５ａｎ
ｄｏ−など、Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　０ｖｕｌａｔｉｏ
ｎ、Ｂｕｔｔｅｒｗ。

−ｒｔｌ＋ｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７８　；　Ｖ、
　４９〜７０）。

ベルギー特許第８９７　、４５５号明細書においては、
位置６にあるｃｒｙ基がＤ−１−アミノ−３，３−ジメ
チル−１−ブタン酸によって置換されているＧｎ旧１類
似体が記載されている。

アメリカ特許第４，４１０，５１４号明細書は、超活性
ＧｎＲＩＩｔＪＩ似体に関し、ここで６−ｃ＋ｙがＤ−
Ｔｒｐ。

−Ａｌａ、−Ｐｈｅ、−Ｌｙｓ、−Ｐｒｏ、−Ｍｅｔ。

−Ｌｃｕ、−Ｇｌｕ、−Ａｓｎ、−Ａｒｇ、−Ｔｙｒ、
−Ｃｙｓ。

−Ｈｉｓ−Ｃｈｇ、−Ｎｖａ、−０ｒｎ、−Ｔｈｒ、−
Ａｂｕ。

−Ｐｈｇ、−ｌｉｅ、−Ｃ；Ｉｎ、−Ａｓｐ、Ｎｌｅ又
は−Ｖａｌによって置換され、そしてＣ−末端のＧ１ｙ
基が場合によっては欠失しそして／又は置換されている
。

この目的の化合物は魚類の治療のために使用されること
が提案されている。

アメリカ特許第４，３８２，９２２号明細書は、６−Ｄ
−Ｐ　ｔｉｅ　ＧｎＲＩＩ　類似体を記載し、そしてド
イツ特許第２４３８３５０号明細書は、位置６でＤ−３
ｅｒ、Ｃｙｓ。

Ａｓｐ　、　Ｇｌｎ　、　Ｏｒｎ及びＬｙｓ’Ｊを置換
しているＧｎＲＩＩ類似体を述べている。スイス特許第
（ｉ０３．５５９号明細書において、位置５．６及び７
に存在するアミノ酸基が、主にＤ配置の他のアミノ酸基
によって置換されている。従来技術は、超活性のＧｎＲ
Ｉｌ類似体に関する他の多くの出版物に言及されている
。

これらの類似体の通常の特徴は、位置６にあるアミノ酸
基が非活性アミノ酸に由来することである。

β−アミノ酸が位置６に存在するごれらの類似体はまた
、高いＧ　ｎ　ＲＩＩ活性を有する（ハンガリー特許第
１８７．５０３号明細書）。

Ｌ−γ−ラクタム環が位置６及び７に存在するＧｎＲＩ
Ｉ類似体はまた、有意な生物学的活性を示す（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ　、　２１０　、６５６（１９８０）　）。

Ｇ　ｎ　ＲＩＩの既知類似体のすべては、天然に見出さ
れ得ない、少なくとも１つの構造的要素を含むことが述
べられる。しかしながら、その化合物が独占的に活性な
アミノ酸を含んで成る場合、それは内因性活性のペプチ
ドホルモンの治療観点からひじょうに好ましく、そして
その活性成分の代謝生成物が不要な副効果を引き起こさ
ないであろうことが実証され得る。

この研究の目的は、Ｌ−α−アミノ酸から独占的に製造
される、天然のＧｎ旧１よりもより永続的で１つ高いＬ
　Ｈ産生の活性を有するＧｎＲＩＩｔｉ似体を製造する
ことである。

驚いたことには、本研究者は、Ｄ−アミノ酸を含まない
式（］）の化合物が、天然のＧｎＲＩＩよりも一層高い
、＋−）１ホルモンを産生ずるための能率を有すること
をは出した。

〔発明の詳細な説明〕

本発明によれば、弐（１）のＧｎ旧Ｉ類似体は、次のよ
うにして製造される： ａ）任意に保護されている次の武（ＩＩ）：Ｖ　−Ｗ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｙ　　（１）〔式中、Ｗ及び
Ｙは上に定義した通りであり、■はｔ−ブトキシカルボ
ニル、ヘンシルオキシカルボニル又は９−フルオレニイ
ル−メトキシ−カルボニル保護の基を表わす〕のベブチ
１！と、以下余白 次の式（Ｖ）： Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｘ−Ｎｆｌ−ＮＨｚ
　　（Ｖ）〔式中、Ｘは上に定義された通りである〕の
ペンタペプチドヒドラジドからその場で形成されたペン
タペプチドアジドとを、保護基の除去の後反応せしめ、
又は ｂ）次の式（■）： Ｇｌｐ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ−３ｅｒ　−Ｘ　−Ａｓｐ
（ＯＲ）　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ−Ｙ　　（ＩＩ
Ｉ）〔式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上に定義された通りである
〕の任意に保護されたペプチドを、無水ｔｉ機溶媒中に
おいて有機性ｔｅｒｔ、含窒素塩基により処理し、又は
、 Ｃ）次の弐（ＩＶ）： ｃａｐ−旧ｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｘ　−Ａｓ！Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−Ｙ　　（［Ｖ）〔式中、Ｘ
、Ｙ及びＲは上に定義された通りである〕の任意に保護
されたペプチドを、無水有機溶媒中において有機性ｔｅ
ｒ　ｔ　、含窒素塩基により処理し、 そして所望により、このようにして得られた式（１）〔
式中、Ｘ、Ｗ及びＹは上に定義した通りである〕のＧｎ
Ｒ１１ｔｉ似体を、それ自体既知の方法により医薬的に
許容されるその酸付加塩に転換する。

本発明方法においては、好ましくは、有機性ｔａｒｔ、
含窒素塩基としてＩ・リエチルアミン、Ｎ−メチル−モ
ルホリン又はピリジンが使用され得る。

有機溶媒として、極性で中性の溶媒が使用され得る。有
機塩基としてトリエチルアミンと共に有機溶媒としてジ
メチルホルムアミドを使用することが好ましい。

零発の方法において出発原料として使用される、任意に
保護されたペプチドは、フラグメント縮合又はペプチド
化学におけるそれ自体既知の方法で一歩一歩ベプチド鎖
の長さを長くすることによって実質的に製造され得る。

たとえば、ペプチド鎖のある成分は、それ自体既知の方
法で活性化されたアミノ酸誘導体の助けによって結合さ
れ得る。

従って、出発原料として変法ａ）において使用される式
（１）のペプチドは、任意に保護された次の式（■）： ＩＩ　　Ｌｅｕ−Δｒｇ（Ｑ）　　Ｐｒｏ　　Ｙ　　（
Ｖｌ）〔式中、Ｙは上に定義した通りであり、そしてＱ
はニトロ基又は水素原子を表わす〕のペプチド誘導体及
び任意に保護された次の式（■）：Ｖ　−Ａｓｐ（Ｏｆ
υ−ＯＨ（■） 〔式中、Ｒ及びＶは上に定義した通りである〕のアミノ
酸ａｆｔ　Ｒ体を縮合することによって製造され得、そ
して式（■）のアミノ酸誘導体のα−カルボキシル基の
反応性は、反応性エステル３Ａ　導体を形成することに
よって増強され、そしてこのようにして得られた、活性
化された誘導体は式（Ｖｌ）のペプチドと反応し、そし
て任意に存在するニトロ基は除去される。

変法ｂ）及びＣ）においては、Ａｓｕ−基が同様に形成
され、ところか−Ａｓｐ（Ｏｆυ−又は−Ａｓｐ−０Ｒ
ｉの一０ＲＩは除去される。好ましくは、同じ反応条件
が両方法において維持されるべきである。

式（１）のペプチドは、それらと医薬的に許容される酸
との反応によって酸付加塩に転換され得る。塩の形で得
られた式（１）の化合物は、その塩を塩基により処理す
ることによって生成され得る。

置換基Ｒを表わす、１〜６個の炭素原子を仔するアルキ
ル基のための例として、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−
プロピル、ｎ−、ｉ−＋５ＱＣ−及びｔｅｒ　Ｌ−ブチ
ル及び直鎖及び枝分れのペンチル及びヘキシルノＳが言
及されている。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
が好ましく、特にメチル及びエチル基が好ましい。

任意に置換されたフェニル基及びフェニル（Ｃ５〜４の
アルキル）基におけるフェニル基の置換基は、フェニル
環のいづれの位置でも取ることができる。例として、２
−１３−及び４−ニトロフェニル、２−１３−及び４−
クロロ−１−ブロモ及びフルオロフェニル基、２．４−
１３，５−ジクロロ−１−ジブロモ及びジフルオロ−フ
ェニル基、２．４．６−トリクロロー、−トリブロモ−
及び−トリフルオロフェニル基、ジー及びボリノ＼ロゲ
ン及び／又は−モノ及びポリニトロフェニル基（ごごで
該ハロゲン原子及びニトロ基は、任意の組合せにある）
が言及され、そして１〜４個の炭素原子を有する、上で
言及されたアルキル基によってもまた置換され得る。

本発明の式（１）のＧｎＲＩＩｌｔ（１似体は、それ自
体既知の方法によって医薬組成物に転換され得る。その
医薬組成物は好ましくは、固形又は液体形のものである
。製剤のための例として、錠剤、糖剤、カプセル、粉末
組成物及び注射、吸入、注入製剤、シロップ及びパップ
液体が言及されている。

本発明は、これらの製剤、その製剤を製造するための方
法及び治療方法（疾病のヒト又は動物を、本発明の式（
１）のＧｎＲＩＩ類似体の有効Ｖにより処理する場合）
のすべてを包含する。

超活性ＧｎＲＩＩ類偵体の通常の特徴は、それらが天然
のＧ　ｎ　ＲＩｔが産生ずることができるｆ、　Ｈホル
モンよりも何倍も高い星のＬ１１ホルモンを産生じ、そ
してそれらの効果期がまたより長いことである。上の特
徴を例示するために、天然のＧｎｌ’ｌｌ１％ｊ似体、
いくつかの超活性及びいくつかの代表的な本発明の式（
１）のＧｎＲＩＩｔ、ＩＴ偵体のＬｌ！ホルモン産生の
ための活性が第１図に示される。雄のマウスに対して実
験を行ない、その活性成分を皮下注射し１．そしてその
動物の血液の血清中のＬＨ含有星をラジオイムノアッセ
イによって測定した。

その図は、超活性ＧｎＲ１けｎ個体の効果のタイプ及び
ｊｌＪ１間が、天然のＧｎＲＩＩのそれらとははっきり
と異なることを明６育に示す。本発明の式（１）のＧ　
ｎ　ＲＩＩ珀似個体効果は、超活性のＧｎＲＩＩ類似体
の効果に類似することがまた見られる。

その差異は、超活性誘導体の添加後、生物学的に活性の
構造異性体の相対的濃度が上昇し、そしてそれらの代謝
安定性が天然の物質の安定性よりも高いという仮説によ
って説明され得る。

第１表は、代表的な弐（＋）のＧ　ｎ　ＲＩＩ類似体、
すなわちＡｓｕ６−ｄｅｓＧｌｙ”−ＧｎＲＩＩ−エチ
ルアミドの生物学的データを要約する。

以下全白 部−」−一表 雄のマウスにおける血清中のＬｌｌ？農度（投与に：２
００ｎｇ／マウス） ＧｎＲＩＩ　　　　　　　　　　　８５．２　８１．４
　　８７．０Ａｓｕ６．ｄｅｓＧｌｙｌｏ−ＧｎＲＩＩ
−エチルアミドの毒性データは、次の通りである： ａ）ラットが１０ｍｇ／ｋｇの１回の投与量により投す
された場合、その化合物は毒性であることを示さなかっ
た。

ｂ）ラソ１−がｌＯμｇ／ラットの投与量で１７０間、
投与された場合、その化合物は非毒性であることを示し
た。

Ｃ）ラットにおける排卵の抑制 その化合物を、０．５ｉｇ／ラットの投与量で１７０間
、性的に成熱した雌のう７１・に投与した。排卵の抑制
は１００％であった。その実験方法は、Ｋｏｖ’　ａＣ
ｓなと’、、　Ｔｈ、１１．ｆン、Ｃ，１１１１１、３
５１（１９５８）に記載されている。

ｄ　）アンゴラウサギにおりる排卵の誘発性的に成、’
；ＪＩ　した雌のウサギに、１．５Ｊ１ｇ／ウサギの１
回の投与を行ない、その後人工的に、受胎せしめた。

９０％のウサギが奸賑した。

本発明は制限的でなく例示的である。薄層クロマ１−グ
ラフィーの１？、値を、Ｋｉｃｓｃｌｇｅｌ　ｌ）Ｃ，
Ｍｅｒｃｋの八Ｉｕｆｏｌｉｅｎ　クロマトブレート」
二で４（す定した。

次の）容離混合物が使用された（その比は体積比を意味
する）； １、酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水−６０：２０：６
：１１ ２、酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水−１２０：２０：
　６　：ｌ］ ３、Ｍｔ（１：ヘンゼンーＩニア ４、ｎ−ブタノール：酢酸：水−４：１：１５、酢酸エ
チル：ピリジン：酢酸：水−４８０：　２０　：　６　
：１１ ６、酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水−３０：２０：６
：１１ ７．８酸：ベンゼン−ｌ：１５ ８、アセトン：トルエン−１：１ ９、ｌｌ１１￥酸エチル：ピリジン：ｆｆｉ：酸：水−
２４０：２０：　６　：１１ １０、ブタノール；酢酸：水：酢酸エチル−１：１：１
：１ １１、ブタ／　−）Ｉｉ　：　ｆｄ”Ｍ　：水−４：ｌ
：５（７）−Ｆ層１２、ブタノール：ピリジン：耐酸；
水−１２０：２０：　６　：１ｉ １３、　　ｉ−プし１パノール：１Ｍ酢酸水溶液−２：
１１４、ブタノール：ピリジン；酢酸二本−４５：２０
：６：１１ アミノ酸及び他の基の省略形は、ベプチ［・化学で通常
使用されるのと同じである（、Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　？−ｔロー、９７７（１り７２）　’ｌ　
、　　“ｃｔｐ”はビログルタミルノＳを表わし、そし
てｏｂｔは３．５−ジブロモヂロンル基を表わす。

Ａ−↓ Ｇ　ｌｐ　−ＩＩ　１ｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ　−Ｔｙｒ−
ΔＳｐ（ＯＭｅ）　　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ−
エチルアミド−ビス（トリフルオロアセテート） ａ　）　Ｚ　−Ａｓｐ（ＯＭｅ）　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ
（ＮＯ２）　−Ｐｒ。

−コニデルアミド Ｚ−Ａｓｐ（ＯＭｃ）　　ＯＰＰＰ３．７７１：をＯ　
’ｃに冷却し、その後、ＩＩ　−　Ｌｅｕ　−　Ａｒ＋
＋（ＮＯｚ）　　−　Ｐｒｏ−エチルアミ１：臭化水素
３．７６　ｇ　（　７．　０　ｒｎモル）を攪拌しなが
ら添加する。２時間後、１〜リエチルアミン１．１６＋
ｎ／（　９．　Ｉ　ｍモル）をゆっくりとそのン容ン夜
に添ノ用し、そして（貼拌しながら０℃でさらに１晩保
持する。

次に、化１殺した塩を濾去し、その濾液を蒸発せしめ、
そしてその残留油状物を、酢酸エチル２４０１１１７及
びＩＭの水性重硫酸カリウム３Ｑ＋ｎ／の混合液中に７
容解する。有機相を分離し、そしてＩＭの水性重硫酸カ
リウム７０ｎｕにより２度及び飽和塩化すトリウム水溶
ｖＦｉ．７０−により３度、抽出する。次に、それを、
無水硫酸マグネシウムＬで乾燥せしめ、濾過し、そして
朶発乾燥せしめる。このようにして得られた油状物質を
、熱い酢酸エチル５５１Ｕ中に）容解し、その溶液を３
０°Ｃに冷却し、そしてエーテル４００−をゆっくりと
滴下する。エーテルを、その沈殿物質からデカントシ、
そして残渣をエーテルにより粉末化する。乾燥後、標記
化合物３．６０ｇ　（　７　２％）が得られる。分′Ｐ
量ニア１９、融点：９５〜１０５℃、〔α）　、　＝−
６６、８°　（ｃ　＝　１、０、６７。

ｂ　　）　　　Ｈ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）　　　　　　１．
、ｅｕ　　−　Δ　ｒＨ−Ｐｒｏ　−　エ　ナルアミド
ジアセテート；ｚ　−　Ａｓｐ（ＯＭｅ）　　−　Ｌｅ
ｕ　−Ａｒｇ（ＮＯｚ）　　　Ｉ’ｒｏ−エチルアミｌ
”２．　１６　ｇ　（３．０ｍモル）を、メタノール２
　４　ｎ＋ｆと酉：酸２　４　ｎ＋７とのｌ）９合液中
に溶解し、その後、水２４１１ぼ中に′！Ａ濁されてい
る木炭上１０％パラジウム触媒９００１■を、撹拌しな
がら添加し、そして水素ガスを、８時間その反応混合物
から泡立ちする。次にその触媒を濾去し、その濾液を蒸
発せしめ、そしてその残渣をエーテルにより粉末化し、
そして乾燥せしめる。

このようにして、標記生成物１．７３ｇ　（８７．３％
）を得る。分子＋１：　６６０　、　（α）　、、　＝
５７．０　’　（　ｃ　＝０．５、ｆ）、２２　；　Ｒ
　、　＝０．４６。

ｃ）　Ｇｌｐ　−　１１ｉｓ−　Ｔｒｐ　−　Ｓｅｒ−
′「ｙｒ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ　−
　Ｐｒｏ−エチルアミ１−−ビス（トリフルオロアセテ
ート） Ｇｌｐ−Ｈｉｓ　−　１’ｒｐ　−　Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　
−Ｎ２１ｔ３のペンタペプチドヒドラジド６５１ｗ　（
０．９０８ｍモル）を、ジメチルホルムアミドＧ　ＩＩ
ＬＺ中に）容解し、その？８液を一１５℃に冷去し、そ
して６Ｎの塩化水素／ジオキサン溶液Ｑ．６１ｎｄ　（
３．６３ｍモル）を攪拌しながら添加する。その反応混
合物の温度をー１５°Ｃに維１、５シ、亜ｌ′ｌ）ＩＩ
酸すｌ・リウム６２．（ｉ＋ｎｇ（０．９０７ｒｎモル
）を、撹拌しながら、濃水溶液の形で添加し、次に、そ
の反応混合物を一１５℃〜−２０℃のｔ品度でさらに１
５分間、攪拌する。次に、−１５℃に冷却されたジメチ
ルホルムアミド６１１Ｊ中、Ｈ　　ＡｓｐＯ門ｅ−り、
ｅｕ−Ａｒｇ−　Ｐｒｏ−エチルアミドジアセテ−１・
塩５４５＋ｎｇ　（０．８２６ｍモル）を、−ヒのアジ
ド’ｔ”ｉｉ　’ｌ（ｌに添カロし、次に、その後すぐ
トリエチルアミン０．　５　ｍｆ（３．６３２ｍモル）
を添加する。従がって、その反応混合物のｐＨが約８に
変わる。その後、その反応混合物を一り０℃〜−１５’
ｃで３０分間、攪拌する。３時間後、その反応混合物の
ｐｌ＋を、６Ｎのジオキサン性塩化水素溶液６０μｌ　
（０．３６ｍモル）の添加によって、約７に調整し、そ
して同じ温度でさらに６０時間、攪（生を続ける。次に
、その沈殿物をＩＬＱ去し、その濾液を蒸発せしめ、そ
し゛Ｃ蒸発残渣としてｑｊｌられだ油状物質を、）容月
け１１としＣ（０％酢酸水？ＷＷを用いて、ＳＬ！ｐｈ
ａｄｅｘ　Ｇ−２５を充填する２、６Ｘ１１３　ｃｕ＋
のカラムにより精製する。その７（ｒ　＞’１１を、Ｕ
Ｖ吸収度（２８７　ｎ　ｍ　）を測定し及び薄層クロマ
トグラフィーによってＡＰ．Ｊ整する。（二１的の物質
を含む両分を、蒸発せしめ、そのＰｃ渣を凍結乾燥し、
従って標記の１゛］１化合物９０４■を得る。これを、
Ｊ二に記載したようにして、Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２
５を充填するカラム上でさらに精製する。

標記ペプチドを含む両分を、集め、蒸発せしめ、そして
その残渣を凍結乾燥する。中間圧力液体クロマトグラフ
ィーによってさらに精製される生成物７５５■を得る。

１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を含む、１３
〜２４μｍの粒子サイズの逆相ＷｈａＬｍａｎ　ＬＲＰ
　−１充填剤及び２．５×４０ｃｍのカラムを、固定相
として使用し、そしてｉ−プロパツール及び０．１％ト
リフルオロ酢酸水溶液の混合物を、溶離剤として使用す
る。有機成分の割合は、グラジェント溶離の中で２％か
ら２５％に増大される。

使用される溶離剤の体積は４００−４００−である。

その純粋な両分を混合し、蒸発せしめ、そして凍結乾燥
せしめる。このようにして得られた純粋な標記生成物５
００ｒＩｗ（４１，６％）を得る。

Ｇｌｐ　−１［ｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　
−Ａｓｕ　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド
−ジヒドロクロリド例１で調製された、Ｇｌｐ　−Ｈｉ
ｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｓｐ（ＯＭｅ
）　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ−エチルアミド−ビ
ス（トリフルオロアセテート）２５■（０，０７１ｍモ
ル）を、ジメチルホルムアミド８ｄ中に溶解し、Ｉ・リ
エチルアミン１．２　ｍｌ　（８，６４ｒｎモル）を添
加し、そしてその溶液を、２５℃で８８時間、放置する
。次に、反応混合物を蒸発せしめ、その後すぐに酢酸３
０−を添加し、そしてその溶媒を１発せしめる。その残
渣をエーテルにより粉末化し、そのエーテルをデカント
し、そして凍結乾燥せしめる。その凍結乾燥した生成物
を、０．０１　Ｎの塩酸水溶液５．２−中に溶解し、そ
してその溶液を再び凍結乾燥せしめる。このようにして
得られた標記生成物２１．４■（９８，７％）を得る。

分子量：　１２Ｇ７　。

〔α）　ｏ　＝５２．１　’　（ｃ　＝　１．１％、メ
タノール）、Ｇ　ｌｐ　−ＩＩ　ｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓ
ｅｒ　−’Ｉ’　ｙｒ　−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　−Ｌｅ
ｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ−エチルアミド−ジアセテート ａ　）　ｆ３ｏｃ　−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　−Ｌｅｕ　
−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−エチルアミド Ｌｅｕ　　Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドジヒドロクロ
リド４９０■を、ジメチルホルムアミド１０−中に溶解
し、次にその溶液を、０℃に冷却し、そしてジメチルホ
ルムアミ１′ｌ〇−中、Ｂ　ｏｃ　−Ａ　ｓｐ　（ＯＢ
ｚ　１）−ＯＰＦＰ５■を、撹拌しながら添加する。次
に、その反応混合物のρ１１を、トリエチルアミン（２
８０Ｊ１１）を添加するごとによってｐＨ＝７に調整し
、そしてＲＷｌ’ｔ’を、０℃で１時間及び室温で１２
時間、続ける。その溶媒を真空除去し、その残渣を、９
０　：　２０：６：１１の比の酢酸エチル：ピリジン：
酢酸；水の混合物を用いて２　Ｘ　９５　ｃｍシリカゲ
ルカラム上で精製する。標記生成物を含む両分を混合し
、真空蒸発せしめ、その蒸発残渣をエーテルにより粉末
化する。標記生成’５Ａ１１０＋可を、白色の粉末の形
で得る。融点：１１１〜１１３℃、Ｒ，−０，４５゜ｂ
　）　ＩＩ　−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　−１，ｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド−ビス（Ｉ・リフルオロアセ
テート）トリフルオロ酢酸４　ＩＩぼ中、Ｂ　ｏｃ　−
Ａ　５ｐ（ＯＢｚｌ）　−１ｅｕ　−Ａｔ４−　Ｐｒｏ
−エチルアミド２］Ｏｍｇを、室温で３０分間、攪拌す
る。次に、その反応混合物を真空蒸発せしめ、その残渣
をエーテルにより粉末化し、濾過しそして乾燥せしめる
。標記化合物２１０■を得る。融点：９８〜１０３℃、
Ｒ，−０，２５゜ｃ　）　Ｇ　１ｐ−ＩＩ　ｉｓ　−Ｔ
ｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｓｐ（Ｏｌｌｚｌ）　
　Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドジアセテー
ト Ｇ　ｌｐ　−ＩＩ　ｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙ
ｒ−Ｎ２ｔ１．ｌのペンタペプチドヒドラジド１００．
３＋■を、ジメチルホルムアミド８ｄ中に溶解し、その
溶液を一１０℃に冷却し、そして６Ｎの塩酸水？’Ｂ液
、次に亜硝酸ナトリウム１１１■の濃水溶液ｌＯＯμｌ
を添加する。

５分後、ジメチルホルムアミド０．５−及びトリエヂル
アミン１００μｆ中、ＩＩ　−Ａ　５ｐ（ＯＢｚｌ）　
−Ｌ　ｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド−ビス（
トリフルオロアセテート）塩１１６１■を、その攪拌さ
れた反応混合物【１弓こ添加する。次に、必要な場合、
ｐｌ＋を７に調整する。攪拌を一１０℃で１時間、次に
Ｏ″Ｃで２４時間続ける。その後、溶媒を真空蒸発せし
め、溶に１剤として１０重■％の酢酸水溶液を用いて、
５ｃｐｈａｄｅｘ　Ｇ　　２５充填剤により満たされた
ｌ×６０ｃｍカラムによりその残渣を、両分する。適切
な画分を混合し、それを蒸発せしめた後、このようにし
てｉｉｔられた残渣を、例１に記載の逆相クロマトグラ
フィーによって精製する。２−プロパツール１０体積％
及びＯ，１重量％のトリフルオロ−酢酸９０体積％の混
合物（３５０ｎＩ７）を、溶媒として使用し、そしてこ
の方法においては、２−プロパツールの体積割合が精製
の終りで４０％に達するべきである。標記化合物を含む
両分を混合し、そして蒸発せしめ、希釈された酢酸水溶
液中に溶解し、そして凍結乾燥−せしめる。固形の標記
化合物８０１■を得る。Ｒｆ＝ｏ、６．アミノ酸分析：
　Ａｓｐ＝０．９９　；５ｅｒ＝０．７９；　Ｇｌｕ＝
１．０３；　Ｐｒｏ＝　１．０　；　Ｌｅｕ＝　１．３
　；’Ｉ゛ｙｒ＝０．８３　；　ＩＩ　１ｓ＝０．７７
　；　Ａｒｇ＝　１．２　、　　［・リプトファン及び
エチルアミンは測定されなかった。

拠−↓ ＣＩｐ　−１（ｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｄｂｔ　
−Ａｓｐ（ＯＭｅ）　　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ
−エチルアミドージアセテー］・ 以下余白 ａ　）　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　　　５ｅｒ−Ｄｂｔ−ＯＭ
ｅＢ　ｏｃ　−Ｔ　ｒｐ　−０ＰＦＰアミノ酸誘導体４
２ｇ及びＨ−Ｓｅｒ　−ＤｂＬ−〇Ｍｅジペプチド４．
６ｇを、ジオキサン６〇−及び酢酸エチル２０−の混合
液（０℃に冷却された）中に溶解し、次に、その溶液を
、０℃で１時間及び２０℃で２４時間、攪拌する。

次に、溶媒を、反応混合物から蒸留し、その残渣を酢酸
エチルに熔解し、そして０℃で５重量％のクエン酸水溶
液により３度次に飽和炭酸水素すトリウム水溶液により
３度、次に飽和塩化ナトリウム水溶液により３度抽出す
る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過
しそして真空蒸発せしめる。その残渣を、酢酸エチル中
に溶解し、そして石油エーテルを添加することによって
沈殿せしめる。その沈殿物質を濾過し、石油エーテルに
より洗浄し、そして乾燥せしめる。標記生成物６．８ｇ
を得る。分子ｉ１　：　　７２７　、　Ｒ，＝０．７５
、融点：　　１１Ｂ〜１２１℃。

ｂ）　＋１−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｄｂｔ−ＯＭｅ　　塩酸
塩Ｂｏｃ　−Ｔ　ｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｄｂｔ　−ＯＭｅ
　トリペプチド３．５ｇを４Ｎのメタノール性塩化水素
溶液６０ａＺ中に溶解し、次にその溶液を２０℃で２時
間、攪拌する。溶媒を真空蒸発せしめ、その残渣をメタ
ノール中に溶解し、そして再び真空蒸発せしめる。

その１発残渣を、固形水酸化ナトリウム上で真空乾燥せ
しめ、そしてエーテルの添加によってエタノールから沈
殿し、′ａ、遇しそして乾燥せしめる。

標記生成物２．５ｇを得る。分子量二６６３、融点＝２
１５〜２１７℃、Ｒｒ　＝ｏ、４ｓ。

ｃ　）　Ｇ　ｌｐ　−Ｉｔ　ｉｓ　−′「ｒｐ　−Ｓｅ
ｒ　−Ｄｂｔ　−ＯＭｅＣｌｐ−一旧ｓ−Ｎ、Ｉｌ、ジ
ペプチドヒドラジド３９３■を、ジメチルホルムアミド
３．５ｄ中に）咥濁し、６Ｎの塩酸塩水溶液０．７　＋
ｎｌを添加し、そしてその懸濁液を、−１０℃に冷却す
る。次に、濃水溶液の形で、亜び１酸ナトリウム１０６
■を添加し、次に５分後、−５℃に冷却されたジメチル
ホルムアミド３．５−及びトリエチルアミン０．１−中
、１（−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　　Ｄｂｔ　　ＯＭｅ塩酸塩
９２７　ｍｇを導入する。

その後、その溶液のｐｌ＋を、必要な場合、トリエチル
アミンによってｐＨ＝７に調整し、次にその反応混合物
を、−５℃で１時間、次に０℃で２時間、攪拌する。溶
媒を真空蒸発せしめ、その残渣を酢酸エチル、次にエー
テルにより粉末化し、そして濾過する。このようにして
得られたネ■生成物を、溶媒として溶離剤混合物Ｎｎ４
を用いて、シリカゲルカラム（９８Ｘ２ｃ＋ａ）上でク
ロマＩ・グラフィー処理する。目的の物質を含む両分を
集め、蒸発せしめ、そしてその残渣をエーテルにより粉
末化する。標記生成物８５０１■を得る。分子量：８７
５゜Ｒ，＝６．３．アミノ酸分析：　５ｅｒ−０，９０
；　Ｇｌｕ＝１．０５　；　Ｈ１ｓ＝ｏ、９９　；　Ｔ
ｒｐ＝１．００．　ＤｂＬは測定されなかった。

ｄ　）　Ｇ　ｌｐ　−Ｉｔ　ｉｓ　−’Ｉ”ｒｐ　−Ｓ
ｅｒ　−ＤｂＬ−ＮＪｔＧｌｐ−１４ｉｓ−Ｔｒｐ−５
ｅｒ−ＤｂＬ−ＯＭｅペンタペプチド２８０１■を、ジ
メチルホルムアミド５ＩＩＩｊ中に溶解し、ヒドラジン
水和物０．８　ｕ＋ｊを添加し、そしてその溶液を６ｏ
’ｃで２４時間、攪拌する。沈殿した物質を濾去し、水
により洗浄し、次に溶液混合物ｍｌｌ中に溶解し、そし
て５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２５充填剤により満たされた
９　３　ｘ　’ｌ　ｃｍカラム上でクロマドグラフィー
処理する。主な成分を含む両分を集め、蒸発せしめ、そ
の薄発残渣を、エーテルにより粉末化し、そして乾燥・
ｕしめる。標記化合物２０５１■（７０％）を得る。分
子ｆｆｉ　：　８７５　、　　Ｒ，＝０．２５゜ｅ　）
　Ｇ　Ｉｐ　−ＩＩ　ｉｓ　−Ｔｒｐ−３ｅｒ　−Ｄｂ
ｔ　−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ
−エチルアミドジアセテート Ｇ　ｌｐ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−ＤｂＬ−Ｎ、
ｌＩ３ペンタペプチドヒドラジド４５■を、ジメチルホ
ルムアミド１ｍＩ中に溶解し、その溶液を一２０℃に冷
却し、次に６Ｎの塩酸水溶液０．０３５．ａＺ及び濃水
溶液の形の亜硝酸ナトリウム３．８■を、攪拌しながら
添加する。１５分後、ジメチルホルムアミド０．５−中
、ＩＩ’　−Ａｓｐ（ＯＭｅ）　　　Ｌｅｕ　−Ａｒｇ
　−Ｐｒｏ−エチルアミトンアセテート３１ｎｖ、さら
に５分後、ジメチルホルムアミドにン容解されているｌ
Ｏ％トリエチルアミン 応混合物に添加する。その攪拌を、−１０℃で３０分間
、０℃で１時間、最後に２４℃で４８時間、維持する。

次に、ジメチルホルムアミドを真空蒸発せしめ、その残
渣を、１０重足％の酢酸水？Ｐｉ液中に溶解し、そして
Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−　２５充填剤により満たされ
た６０×２ｃＩｎカラム上でクロマトグラフィー処理す
る。主な成分を含む両分を集め、そして凍結乾燥する。

標記生成物３５■を得る。分子＠　：　１５０２　。

Ｒｆ−ｏ．２。

拠−立 Ｇ　ｌｐ　−　！ｌ　ｉｓ−Ｔｒｐ　−　Ｓｅｒ　−　
Ｔｙｒ　−　Ａｓｕ　−　Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
エチルアミドジアセテートｃ＋ｐ−□Ｉｉｓ−　Ｔｒｐ
−　Ｓｅｒ−　”ｌ”ｙｒ−　Ａｓ’；Ｔ〒）Ｍｅニー
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドジアセテート５
０１■を、ジメチルホルムアミド１５−中に）容解し、
そしてトリエチルアミン’１．４　ｎＪを添加し、そし
てその溶液を、室温で５０時間、撹拌する。次に、その
反応混合物を真空蒸発し、その残渣を酢酸３０ｎｌ中に
溶解し、そして再び蒸発する。その残留する油状物質を
エーテルにより粉末化し、濾過し、乾燥せしめ、そして
希釈酢酸中に溶解し、そして凍結乾燥せしめる。標記生
成物４８．２１■（９８％）を得ろ。〔α〕“；　＝−
５０．３°　（ｃ＝１．０；１％酢酸Ｇ　Ｉｐ−　Ｈ　
ｉｓ−　Ｔｒｐ−　Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−　Ａｓｕ−　Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド−ビス（トリフルオ
ロアセテート） ａ　）　Ｚ　−　Ａｓｕ　−　Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ（Ｎ
Ｏ２）　−　Ｐｒｏ−エチルアミド 例１ａに従って調製されたＺ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）　−Ｌ
ｅ＋ｉ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）　　−Ｐｒｏ−エチルアミド
テトラペプチド３００１■を、ジメチルホルムアミド１
００ＩＩＬ／中に溶解し、トリエチルアミン５．７−を
添加し、そしてその混合物を室温で６０時間、攪拌する
。次に、その反応混合物を真空蒸発し、その残渣を酢酸
中に溶解し、そして再び蒸発せしめる。このようにして
得られた油状残渣を、エーテルにより粉末化し、濾過し
、そして乾燥せしめる。標記生成物２８２■（９８％）
を得る。分子量：６８７、融点ｂ　）　　Ｈ　−　Ａｓ
ｕ　−　Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドジ
アセテート Ｚ−八ｓｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯｘ）　　Ｐｒｏ−エ
チルアミド２８０　＋■を、メタノール３　＋＋ｄ及び
酢ｆ９　３　ｎｕの混合液中に溶解し、そして木炭上１
０％パラジウＪ、触媒１４０■の存在下で、水素ガスを
、７時間その混合物から泡立ちする。次にその触媒を濾
去し、その濾液を真空蒸発し、その残渣をエーテルによ
り粉末化し、濾過し、そして乾燥せしめる。固形で、わ
ずかに吸湿性の標記生成物２２Ｇ＋ｎｇ　（８８％）を
得る。分子量：６２８、〔α］。−−４５．２。

（ｃ−１、Ｏ、メタノール）　、Ｒ，　−０．２９；　
Ｒｒ　＝０、６０　：　Ｒ　、　＝０．５０。

ｃ）Ｇｌｐ−Ｉ目ｓ−Ｔｒｐ　−　Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａ
ｓｕ　−Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ　−　Ｐｒｏ−エチルアミ
ド−ビス（トリフルオロアセテート） 例１ｃに記載された方法に従かう。但し、Ｇｌｐ−　Ｉ
Ｉ　ｉｓ　−　Ｔｒｐ　−　Ｓｅｒ　−　Ｔｙｒ−Ｎ２
１１．ペンタペプチドヒドラジド２１７＋ｗ及びＩｆ　
　Ａｓｕ−Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド
ジアセテート１７１１■を、出発原料と 原ネ：［とじて使用する。

尉−１ Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ　（３、５’
Ｈ）−Ａ　ｓ　ｐ　（ＯＭｅ）　　　Ｉ、ｅｕ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−エチルアミ１″ Ｇ　ｌｐ　−ｔ（ｉｓ　−Ｓｅｒ　−ＤｂＬ　−Ａｓｐ
（ＯＭｅ）　　−Ｌｅｕ−へｒ８−Ｐｒｏエチルアミド
ジアセテ−１−２１■を、ＩＮの酢酸溶液Ｑ、５　ｅｕ
中に溶解し、そしてその溶液を凍結する。その凍結溶液
の上部に、１０％パラジウム−酸化アルミニウム触媒（
Ｆｌｎｋａによって製造された）１０■を注ぎ、次に１
−リチウムガスを導入する。次に、その反応混合物を０
℃に加熱し、そして攪拌しながら３０分間、粉末化する
。

過剰のトリチウムガスを、外に導びき、その反応混合物
を、０．ＩＮの酢酸溶液ＩＯ−により希釈し、ｄν過し
、最後にその溶媒を真空除去する。溶離剤として４３体
積％のメタノール及び５７体積％の０、ＩＭ酢酸アンモ
ニウム／　ｐＨ−４，０の酢酸緩衝液を用いて、分析用
高圧力クロマトグラフィーカラム（充填剤：５−の粒子
サイズの５ｈａｎｄｏｎ　ＯＤＳ　−１１ｙｐｅｒｓｙ
ｌ；　２５Ｘ　Ｏ，５ｃＩｌｌのカラム）上で、その生
成物を精製する。１〜２Ｃｉ／ｍＭの比放射能のラベル
された生成物を得、そしてこの物理的及び化学的特徴は
、非数ルｌ能生成物（例１ｃの生成物）の特徴と同じで
ある。

拠−エ 製剤の例 Ａｓｕ’　、　ｄｅｓＧｌｙ”−ＧｎＲＩＩ−エチルア
ミドジヒドロ−クロリド１．０　ｍｇを、注入用製剤の
製造のために適切なベンジルアルコール０．１１１ｄ中
に溶解する。

このようにして得られたベンジルアルコールを、 ａ）水性注入物の製造のために適切な蒸留水、又は ｂ）油状注入物の製造のために適切な油により希釈し、
１００−にする。

このようにして得られた溶液を、殺菌するために濾過し
、そしてそれ自体既知の方法で殺菌したアンプル中に充
填する。

以下余白

【図面の簡単な説明】

第１図は、時間に対するＧｎＲＩｌｌｉ似体のＬｌｌ個
体モンの産生のための活性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＰｈｅ−、Ｔｒｙ又は３，５−ジブロモ−
   チロシルを表わし、ＷはＡｓｕ又はＡｓｐ（ＯＲ）を表
   わし、ここでＲは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   又はフェニルもしくはフェニル（１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル）を表わし、そして後者の２つの基は、
   場合によっては、ニトロ又は１又は複数のハロゲン原子
   によって置換され得、そしてＹはグリシンアミド、アザ
   −グリシンアミド又は１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルアミノを表わす〕のゴナドリベリン類似体の製造方
   法であって、 ａ）任意に保護された次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｗ及びＹは上記に定義した通りであり、Ｖはｔ
   −ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は
   ９−フルオレニル−メトキシ−カルボニル保護基を表わ
   す〕のペプチドと次の式（Ｖ）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｖ） 〔式中、Ｘは前記に定義した通りである〕のペンタペプ
   チドヒドラジドからその場で形成されたペンタペプチド
   アジドとを、保護基の除去の後、反応せしめ、又は ｂ）任意に保護された次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上に定義した通りである〕のペ
   プチドを、無水有機溶媒中において有機性ｔｅｒｔ．含
   窒素塩基により処理し、又は ｃ）任意に保護された次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＲは上に定義した通りである〕のペ
   プチドを、無水有機溶媒中において有機性ｔｅｒｔ．含
   窒素塩基により処理し、 そして、所望により、このようにして得られた式 I 〔
   式中、Ｘ、Ｗ及びＹは上に定義した通りである〕のゴナ
   ドリペリン類似体を、それ自体既知の方法で医薬的に許
   容できる酸付加塩に転換し、又は酸付加塩の形で得られ
   た生成物から遊離ペプチドを生成することを含んで成る
   方法。 ２、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ＿２
   Ｈ＿２ヒドラジドからその場で形成されたペンタペプチ
   ドアジドとＨ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
   ｒｏ−エチルアミドとを反応せしめることによってＧｌ
   ｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ（ＯＭｅ
   ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドを製造する
   特許請求の範囲第１ａ項記載の方法。 ３、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ＿２
   Ｈ＿３ペンタペプチドヒドラジドからその場で形成され
   たペンタペプチドアジドとＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌ
   ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドとを反応せしめる
   ことによってＧｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
   −Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチ
   ルアミドを製造する特許請求の範囲第１ａ項記載の方法
   。 ４、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｄｂｔ−Ｎ＿２
   Ｈ＿３ペンタペプチドヒドラジドからその場で形成され
   たペンタペプチドアジドとＨ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅ
   ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドとを反応せしめるこ
   とによってＧｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｄｂｔ−
   Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルア
   ミドを製造する特許請求の範囲第１ａ項記載の方法。 ５、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ＿２
   Ｈ＿３ペンタペプチドヒドラジドからその場で形成され
   たペンタペプチドアジドとＨ−Ａｓｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
   −エチルアミドとを反応せしめることによってＧｌｐ−
   Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｕ−Ｌｅｕ−Ａ
   ｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドを製造する特許請求の範囲
   第１ａ項記載の方法。 ６、出発原料として式（II）〔式中、Ｖはベンジルオキ
   シカルボニルを表わし、Ｒ及びＹは特許請求の範囲第１
   項に定義した通りである〕の化合物を用いることを含ん
   で成る特許請求の範囲第１ａ項記載の方法。 ７、ジオキサン塩化水素溶液の存在下でジメチルホルム
   アミド媒体中において式（Ｖ）〔式中、Ｘは特許請求の
   範囲第１項に定義した通りである〕のペンタペプチドヒ
   ドラジドからペンタペプチドアジドを形成することを含
   んで成る特許請求の範囲第１ａ項記載の方法。 ８、塩酸水溶液の存在下でジメチルホルムアミド媒体中
   において式（Ｖ）〔式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に
   定義した通りである〕のペンタペプチドヒドラジドから
   ペンタペプチドアジドを形成することを含んで成る特許
   請求の範囲第１ａ項記載の方法。 ９、出発原料としてＧｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−
   Ｔｙｒ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
   エチルアミドを用いてＧｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
   −Ｔｙｒ−Ａｓｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルア
   ミドを製造する特許請求の範囲１ｂ項記載の方法。 １０、式（IV）のペプチドとして▲数式、化学式、表等
   があります▼ −エチルアミドを用いてＧｌｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
   ｒ−Ａｓｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミドを
   製造する特許請求の範囲１ｃ項記載の方法。 １１、無水有機溶媒としてジメチルホルムアミド及び有
   機性ｔｅｒｔ．含窒素含有塩基としてトリエチルアミン
   を用いることを含んで成る特許請求の範囲第１ｂ、１ｃ
   、９又は１０項のいづれか１項に記載の方法。 １２、性殖過程に効果を有する医薬組成物の製造方法で
   あって、１又は複数の式（ I ）〔式中、Ｘ、Ｗ及びＹ
   は特許請求の範囲第１項に定義した通りである〕のゴナ
   ドリベリン類似体又はその酸付加塩と医薬的に許容でき
   る担体及び／又は希釈剤及び／もしくは賦形剤とを混合
   し、そして医薬製剤を形成することを含んで成る方法。 １３、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＰｈｅ−、Ｔｒｐ又は３，５−ジブロモ−
   チロシルを表わし、ＷはＡｓｕ又はＡｓｐ（ＯＲ）を表
   わし、ここでＲは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   又はフェニルもしくはフェニル（１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル）を表わし、そして後者の２つの基は場
   合によっては、ニトロ又は１又は複数のハロゲン原子に
   よって置換され得、そしてＹはグリシンアミド、アザ−
   グリシンアミド又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ルアミノを表わす〕のゴナドリベリン類似体及び医薬的
   に許容できるその酸付加塩。 １４、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓ
   ｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド
   及び医薬的に許容できるその酸付加塩。 １５、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓ
   ｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド及び医薬的
   に許容できるその酸付加塩。 １６、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓ
   ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミ
   ド及び医薬的に許容できるその酸付加塩。 １７、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｄｂｔ−Ａｓ
   ｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−エチルアミド
   及び医薬的に許容できるその酸付加塩。 １８、Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ（３，
   ５−＾３Ｈ）−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
   ｒｏ−エチルアミド及び医薬的に許容できるその酸付加
   塩。 １９、性殖過程に効果を有する医薬製剤であって、活性
   成分として１又は複数の式（ I ）のゴナドリベリン類
   似体又は医薬的に許容できるその酸付加塩の有効量を含
   有する医薬製剤。 ２０、１又は複数の式（ I ）のゴナドリベリン類似体
   又は医薬的に許容できるその酸付加塩の有効量を、治療
   を受けるヒト又はヒト以外の動物に投与し、性殖過程に
   影響を及ぼす治療剤の使用。