JPS6234A - 鳥類および家畜の生殖機能を高め、かつそれらの繁殖に適した精子を形成させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、鳥類および家畜の生殖機能を高め、かつそれ
らの繁殖に適した精子を形成させる方法に関する。 本発明による方法により、雄の鳥類および家畜。 特に、七面鳥、鵞鳥、牛および兎の生殖機能と精子形成
を恒常的に高めることができる。 〔従来の技術〕 最初、豚から分離された性腺刺戟ホルモン放出ホルモン
（以下、ＧｎＲＨと略記する）は、その後、他の動物（
人間、猿、牛、羊、馬、ネズミ、ハムスターなど）から
得られるＧｎＲＨと同じ構造を有することが証明されて
いる。 ＧｎＲＨは、神経の刺激作用で視床下部に形成され、血
液の流れによって下垂体へ達し、そこから、性腺刺激ホ
ルモン

【黄体形成ホルモン（ＬＨと略す）および卵胞刺
激ホルモン（ＦＳＨと略す）】を放出させる。 生殖は、性腺刺激ホルモンによって直接制御されるか、
その他のホルモン、例えばテストステロンの放出によっ
て制御される。 ６および１０の位置で置換が行なわれている誘導体であ
る哺乳動物のＧｎＲＨの構造的類似体は、生のホルモン
に比較して、持続期間を更に長くしうる亢進効果を有し
ている６ ＧｎＲＨの内分泌作用を１次に挙げる雄の鳥類について
行なった研究報告がある。 雄鶏について、

【ファー（Ｆｕｒｒ）等、ジャーナル・
エンドクリノロジー（Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ）　５９．４９５ページ、（１９７３年）；ダンス（
Ｄａｎｇｅ）等、ポウルトリイ・サイエンス（Ｐｏｕｌ
ｔｒｙ　５ｃｉｅｎｃｅ）　５６．２０１６ページ、　
（１９７７年）；ベトヘシュ（Ｐａｔｈａｓ）等、アツ
ダフイシイオロギツア・ハンガジー（ＡｃｔａＰｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｉｃａ　Ｈｕｎｇ、）５６，２８１ページ、
（１９８０年）】、ホロホロ鳥について、

【マシイス（
Ｍａｔｈｉｓ）等、前記ポウルトリイ・サイエンス６２
．７１５ページ、（１９８３年）】、カモ・アヒル類の
雄鳥について

【ぺ一ツエリイ（Ｐｅｃｚｅｌｙ）等、ゼ
ネラル・コンパラティヴ・エンドクリノロジー（Ｇｅｎ
ｅｒａｌ　ＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＥ　ｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ）　５７，２９３ページ、（１９８５年）】
、ならびにキアオジについて【ウィングフィールド（Ｖ
ｉｎｇｆｉｅｌｄ）等、バイオロジカル・リプロダクシ
ョン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ）　２１．８０１ページ（１９７９）］である。 これらの文献に記載されている実験例によると、雄の鳥
類の場合、アゴニスト作用を有するＧｎＲＨとかその類
似体によって、強いＬＨ放出が誘発されたことが報告さ
れている。この効果は、投与から５分乃至２０分目に最
大に達し、その後は、６０分乃至１２０分目に最大に達
した。 血漿のテストステロン濃度も、ＧｎＲＨによって高くな
った。しかし、文献には、精子生成量における増加に関
するデータは報告されていない。 大規模に支配が行なわれた幾種類かの鳥類および有用な
家畜（例えば、牛、兎、七面鳥、アヒルなど）のうち大
部分のものは、雄から取り出した精子を、性質により区
分けし、この有用な試料を、特定の精子希釈液で薄め、
次に、このようにして得られた希釈精子液を用い、雌に
人工受精を行なって増殖させている。 この方法による効率は、異常なほど、精子の性質（固有
運動性、生存能力、保存性など）によって左右される。 大規模な形で使用される方法には、授精材料を無制限的
に利用できることが必要であるのに対して、優れた性質
を備えた精子を提供でき、授精に使える雄は、極めて少
ないと言わざるを得ない。 〔発明の目的〕 本発明の目的は、雄の鳥類および家畜の生殖機能と精子
生成を高めることができる方法を提供することである。 〔発明の要約〕 前記目的、即ち、雄の鳥類および家畜の生殖機能と精子
形成は、一般式 ％式％（） （式中、ｘｌは、グリシル基、天然若しくは合成のアミ
ノ酸またはＤ配置のアミノ酸誘導体、Ｌ配置の−Ａｓｐ
−Ｑ基（ここで、Ｑは、アスパルチル基のα−カルボニ
ル成分に付加され、かつ、Ｃ１〜４のアルキルアミド基
、アリルアミド基、０１〜４のアルコキシ基、またはベ
ンジルオキシ基を表おす。）を表わし、かつ、ｘ４は、
グリシルアミド基、または０１〜４のアルキルアミド基
を表わす、） で示される化合物を用いることにより、恒久的に昂揚さ
れ達成できる。 一般式（１）で示される化合物は、それ自体公知の方法
によってつくられる（スイス国特許第６０３，５５９号
、西ドイツ国特許第２，４３８，３５０号、ハンガジー
国特許出願番号第１０６２／８３号の各明細書参照）。 従って、本発明は、鳥類および家畜の生殖機能を高める
方法に関するとともに、それらの繁殖に適した精子を形
成する方法に関する。 本発明による方法は、連続する処置との間に、少なくと
も３０時間、多くて７２時間、好ましくは、３６乃至４
２時間の休止期間を設け、少なくとも２回。 多くて４回、好ましくは３回、体重１ｋｇに対して。 ０．１乃至５μｇ、好ましくは、Ｏ，Ｓ乃至１．０μｇ
の一般式（ｒ）で示される化合物を用い、性的に成熟し
た鳥類若しくは家畜を処理することからなっている。 本発明による方法は、自然光条件の下とか、生産技術に
適合した人工光の下で維持生育される雄の鳥類および家
畜を処理するのに好適である。 ＧｎＲＨ類似化合物を、筋肉内注射か、皮下注射。 または血管的注射により投与する。精子の形成が。 盛んになり、かつこの処理の結果、性的衝動は、最初の
注射時から数えて５乃至２０日以内に、３０乃至１２０
％も活溌になる。 いくつかの動物の場合（例えば、七面鳥の場合）、処理
の結果、精子の性質を変えることなく、精子の量だけが
増大しており、また、他の動物の場合（例えば、鵞鳥の
場合）、精子の量が増えた以外に。 精子の性質までも改良されている。 時間がたつと、上記の処理によって亢進された生殖機能
と精子量の増大傾向は、下降を辿り、激減することもあ
る。このような場合には、処理を繰り返す、処置間隔は
、３０乃至５０日の範囲とするのがよい、この期間内で
あれば、漸減して行く精子生成が正常値よりも高い２番
目の状態を維持できるからである。 例えば、七面鳥、兎、牛のように、授精の手順がよく研
究されている動物の場合、性的産生物は、マツサージと
か他の方法を使って集めなければならない。授精方法が
使用できないような動物の場合、処理の効率性は、高い
支配性向（高い性的衝動）に見られる外観で判断される
か、高い授精能力で判断される。 表１は、一般式（１）で示される化合物の投与量と、処
理動物の血漿中のテストステロン濃度との関係を、雄鶏
の場合について示したものである。 糞−一よ 雄鶏に対するＤ−Ｐｈｅ“−ＧｎＲＨ類似体の投与量が
、血漿中テストステロン濃度（ｎｇ／＊　Ｑ　）に与え
る効果０．０５　　　１０　　　！、４（０，７）　　
１．７（１，２）　　１．５（１，２）　　１．９（０
，８）０．１　　　　８　　１．０（０，２）　　３．
４（１，９）　　２．７（１，１）　　２．０（０，８
）０．３　　　　１０　　２．１（０，７）　　３．９
（０，６）　　４．２（１，２）　　２．６（０，５）
０．５　　　　６　　２．５（１，０）　　６．５（０
，５）　　５．３（１，２）　　３．９（１，５）１．
０　　　　８　　１．５（０，８）　　７．２（３，５
）　　７．１（３，６）　　３．７（１，２）３．０　
　　　１０　　１．９（０，３）　　６．２（２，４）
　　５．２（１，７）　　３．０（１，１）５．０　　
　　６　　２．１（１，２）　　３．６（２，４）　　
２．７（０，６）　　１．７（０，９）表２は、連続し
て行なわれる処置と処置との時間間隔が精子形成に与え
る影響を、雄の七面鳥の場合について示したものである
。 聚−−１ 雄の七面鳥に、　Ｄ−Ｐｈｅ’−ＧｎＲＨ類似体を筋肉
内注射により投与した場合、精子形成に与える効果を初
日と２０日１に調べたもの４８　　　　５０　　　　　
１　　０．１９（０，０７）　　０．３５（０，１２）
７２　　　　５０　　　　　１　　０．１６（０，０８
）　　０．２５（０，１１）鳥類および家畜の血漿中Ｌ
Ｈ濃度における特徴的な２つの応答が、一般式（１）で
示されるＧｎＲＨ類似体を投与されることによって際立
ってくる。最初の注射（この時点を矢印で示しである）
後、先ず、ＬＨ濃度は増加を示し、続いてゆっくり下降
を辿り。 それから１００分後、新しい上昇を示す（第１図参照）
。 血漿中のＬＨ濃度は、最初に注射（５月１７日）を行な
ってから３日間、高い値を維持し、３日目で、開始時の
値に減って行く（第２図参照）。 ２回目の注射（５月２０日）を施すと、３時間後にＬＨ
の放出は停止する。第３回目の注射（５月２３日）を行
なってからち、全く同じ現象がａｍされた。 最初にＧｎＲＨを注射すると、恒常的な生殖腺刺激が得
られ、ＬＨが恒常的に高レベルとなるという事実は、こ
れまでに全く報告されていない現象であり、この現象は
、２乃至３週間後に現ねれる精子形成の増加を誘発する
重要な要素の一つであるということができる。 注射を繰り返し行なった後、ＬＨの過剰生成によるこの
プラトーは、下垂体レベルでのＧｎＲＨの減感作用のた
め、明らかに発現しない、同様に、これまで観察されて
いない特徴的現象は、血漿中のテストステロン濃度が、
連続して行なわれる注射に対し、漸次増加する応答を示
すということにある（第３図参照）。ここでは、著しい
増減が、生殖腺レベルで現われる。反復処置によるアン
ドロゲン分泌増加型生殖腺増感作用もまた、恒常的精子
形成作用の重要な要素である。 本発明による方法の主な利；截は１次の通りである。 （ａ）この方法は、精子形成が正常が、または、低下し
ており、結局は短時間精子形成が止まっているような状
態にある動物の精子形成を恒常的に高めるのに有効であ
る。 （ｂ）この方法は、人工授精によって行なわれるような
大規模繁殖（例えば、七面鳥）に利用できるが、自然生
殖若しくは人工授精の状態におがれている他の飼い鳥、
捕えられたガンカモ、および観賞鳥類に対して適用でき
る。 （Ｃ）生産の拡大や経済性に帰結する子孫の数を、同数
か長目に確保するため、雄の動物は、維持し、給飼し、
獣医学上衛生的配慮をしなければならない９点で、少な
いほうがよい。 この方法を用いれば、あらゆる面で有益な雄から、短期
間に数多くの子孫を獲得することができる。 〔実　施　例〕 以下１本発明の好適実施例を詳細に説明する。 但し、本発明は、これらの実施例に制約されない。 「体重１ｋｇについて何μｇ」という表現は、ｒμｇ／
ｋｇＪと略記する。 ０．５μｇ／ｋｇのＤ−Ｐｈｅ”−ＧｎＲＨ類似体を、
性的に成熟した雄の七面鳥に対し、２日おきに、全部で
３回。 筋肉内注射により投与した。処置から２００日目、精子
生成量は４４％増に至り、対照と比較して、各１力月間
高レベルを維持した（第４図参照）。 最初の処置から１カ月半後、同じ動物に対し。 ０．５μｇ／ｋｇの（Ａｓｐ−ａ−ジエチルアミド）’
　、ｄｅｓＧｌｙ”−ＧｎＲＨエチルアミド類似体を、
２日おきに、全部で３回、同じ要領で投与した。この処
置により、たちまち。 精子成形量が４５％増となり、がっ、対照と比較して、
約２ケ月間相当高いレベルを与えた（第４図参照）。 第４図から明らかなように、単位体積中の精子の数も相
当多くなっていた。 血液のＬ）Ｉ濃度の上昇に伴い、テストステロンの濃度
も増加した（表３参照）。 糞−−主 全精子形成期間中（処置８２５８２日、４日、６日と、
６月２３日、２５日、２７日）、その都度、　Ｑ、５μ
ｇ／ｋｇの（Ａｓｐ−ａ−ジエチルアミド）６゜ｄｓｅ
Ｇｌｙ”−ＧｎＲＨエチルアミド類似体を用いての処置
による、雄５月２日　　　２．６５±１．０５　　　　
　　２．４３±１．２２５月２３日２．８Ｏｆ１．１０
　　　　　　４．０６ｆ：１．６２６月２２日　　　　
２．３４±０．８９　　　　　　３．２５±１．１１別
に、性的に成熟した雄の七面鳥に対して、０．５回ｇ／
ｋｇ　ＣＡｓｐ−ａ−ジエチルアミド）’　、ｄｅｓＧ
ｌｙ”−ＧｎＲ）ｌエチルアミド類似体を、３日おきに
、全部で３回投与した。この処置の結果、精子生成は上
昇した（表４参照）。 １−一一髪 （Ａｓｐ−α−ジエチルアミド）’、　ｄｅｓＧｌｙ−
”ＧｎＲＨエチルアミド類似体の、３日おき、全部で３
回の投与による。雄の七面鳥（処置日：５月１７日、２
０日および２３日）の精子生成に対する効果５月１７日
　　　　０．１８±０．０７　　　　　　０．２０±０
．０６５月２０日　　　　０．２０±０．０９　　　　
　　０．２Ｇ±０．０９５月２３日　　　　０．１９±
０．０９　　　　　　０．２１±０．０５５月３０日　
　　　０．２０±Ｑ、０６　　　　　　０．２５±０．
０７ところ、雄の七面鳥の精子形成は高められた。 化合物Ａ　：　Ｄ−Ｐｈｅ＆−ＧｎＲＨ化合物Ｂ　：　
（Ａｓｐ−ｃｚ−アニリド）”　、ｄｅｓＧｌｙ”−Ｇ
ｎＲＨ化合物Ｃ：　Ｄ−Ｐｈｅ’　、ｄｅｓＧｌｙｌｏ
−ＧｎＲＨエチルアミド化合物Ｄ　：　（Ａｓｐ−ａ−
ジエチルアミド）’　、ｄｅｓＧ１ｙ１’　−ＧｎＲ）
ｌエチルアミド 精子形成は、テストに用いたＧｎＲＨ類似体すべてによ
って高められた。なかでも化合物りが、最も効果的であ
るこが実証された（表５参照）。 多くのいろいろな種類の動物に対して行なった実験結果
から５次のことが言える。 雄の七面鳥の精子形成は、ＬＨ−ＲＨ類似体を使用する
ことによって、数カ月間高レベルで維持され、かつ、そ
れに続いて、「潜伏期間」が約３週間続く。 大規模条件の下に維持され、かつ自然の状態で繁殖させ
た雄の鵞鳥類に対して、０．５μｇ／ｋｇのＤ−Ｐｈｅ
’、　ｄｅｓＧｌｙｌａ−ＧｎＲＨエチルアミド類似体
を、２日おきに、全部で３回投与した。この処置により
、血漿中テストステロン濃度、および動物の性的衝動は
、いずれも相当高められた。これによって、交尾活動が
活溌になった（表６参照）。 鷹−−−灸 初秋に交尾する雄の鵞鳥に、　Ｄ−Ｐｈｅ’、ｄｅｓＧ
ｌｙｌｏ−ＧｎＲＨエチルアミドを施した場合の、血漿
中テストステロン濃度、および交尾活動に対する影響（
処置臼＝９月３日、１０日、１７日および２４日）一一
− ａｒ３Ｌ、ＪＬ１４０８±１５２　　　　９　　　４７
０±１３３７９月１７日　　４１６±１６３　　　　８
　　　　８７９±１４５　　　　１２９月２４日　　３
２７±１３０　　　　７　　　　６９５±１２５　　　
　１３１０月１日　　３１０±８９　　　　７　　　　
３９０±７８１０処置された動物の交尾活動は、対照に
比べ、４０乃至５０％程度上回り、かつ、更に１力月間
この高いレベルを維持できた。 尖焦−夕・ 紅 自然条件の下に維持され、かつ少数グループに分けられ
たハンガジー産およびラーンド地方産の雄の鵞鳥に対し
、０．５μｇ７ｋｇのＤ−Ｐｈｅ’　、ｄｅｓＧｌｙ”
ζＧｎＲＨエチルアミド類似体を、２日おきに１回、全
部で３回投与した。この処置により、精子生成量に増大
をもたらし、それが約１カ月半続いた（表７参照）。 ハンガジー産の場合、精子の量は相当に増大し、また同
時に、精子の性質が改良された。つまり、単位容量当り
の数が増え、それらの運動性が活発化されたのに対して
、死んでいたり、欠陥のある精子の数は減少した。 自然条件で維持された性的に不活溌な雄のアララ（ａｒ
ａｒａ）　・オウムに対し、　０．ｌｕｇ／ｋｇ　ＣＡ
ｓｐ−ａ−ジエチルアミド）’　、　ｄｅｓＧｌｙｌａ
−ＧｎＲＨエチルアミド類似体を、３日おきに１度、全
部で３回注射によって投与した。この処理により、動物
のペニスは、相当大きくなった。動物は１行動の上で特
徴的な変化（求愛活動）を示し、生殖機能が活溌になり
、交尾を繰り返すようになった。 員 本実験では、精子を得ることができず、性的衝動に乏し
い雄のアンゴラ兎を使用した。精子の運動性は７５％以
下であったため、繁殖用に使用できなかった。　２３４
羽の兎に、３日ｇ／ｋｇのＤ−Ｐｈｅ”　。 ｄｅｓＧｌｙ”−ＧｎＲＨエチルアミド類似体を、２日
おきに１度、全部で３回投与した。 対照動物の生殖機能は、殆ど変化なかったのに対して、
処理された動物には、処理後４週間にわたって、次のよ
うなことが観察された。 動物の性的衝動は、相当に活溌になり、かつ、精子生成
は、繁殖に使用しうる優秀な雄から得られた精子の平均
重量の８０％（１■Ｑの目方を秤った場合）に達し、更
に、精子の授精能力に特有の運動性は、優秀な雄から得
られた精子の平均値（７６％）を、平均で１０％超えて
いた。 このような効果は、数週間観察され、従って、人工授精
に使用しうる精子の量は、２．５倍の値に増加した。 体重が１０１０ｋｇ、立派な筋肉、優れた脚部、それに
雄としての性的特性を兼ね備え成熟した２才の雄牛を、
１９８５年繁殖にまわした。１９８５年１０月１６日、
２３日、１１月１日、発情期の雌の牛とファントム牛に
対し実験交尾を行なわせた。この牛は、どの場合も求愛
行動をとらず、しかも、雌牛とが雄牛に対して全く関心
を示さなかった。獣医によると、性交不能と診断された
。 雄牛に対し、１９８５年１１月２９日、１２月２日、４
日にそれぞれ１回、合計で３回、１回につき３００μｇ
のＤ−Ｐｈｅ’−ＧｎＲＨ類似体を用いて処置した。 １９８５年１２月６日、雄牛は、発情期の雌牛に２回交
尾をし、この行動は、１９８６年１月７日にも繰り返え
された。１９８６年１月２１日にも、この雄牛は、発情
期を過ぎている雌牛に対して求愛行動をとった。 この牛の性交能力は、処置を施してから５週間たった後
でも、はっきり確認できた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、雄の七面鳥に対し、ＧｎＲＨ類似体を投与し
た場合、その血漿中におけるＬＨ濃度およびテストステ
ロン濃度に与える効果を示すグラフである。値は、１０
羽の平均値である。 第２図は、ＧｎＲＨ類似体の作用により、雄の七面鳥に
放出されるＬＨの量を示すグラフ、である。値は、１０
羽の平均値である。 第３図は、ＧｎＲＨ類似体の作用により、雄の七面鳥に
放出されるテストステロンの変化量を示すグラフである
。値は、１０羽の平均値である。 第４図は、ＧｎＲＨ類似体投与が、雄の七面鳥の精子生
成に与える効果を示すグラフである。 ＩでＯ訃、・′　　゛ 特許出願人代理人　弁理士　竹　沢　荘　＝、１５呂　
　　　　呂　　　　　♀ １　　　　　′ １　　　　“ Ｆｉｇ、　　２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）連続する処理との間に、少なくとも３０時間、多
   くて７２時間の休止期間を設けながら、一般式Ｇｌｐ−
   Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ＿１−Ｌｅｕ−Ａ
   ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｘ＿４（ I ）（式中、Ｘ＿１は、グリ
   シル基、天然若しくは合成のアミノ酸またはＤ配置のア
   ミノ酸誘導体、Ｌ配置の−Ａｓｐ−Ｑ基（ここで、Ｑは
   、アスパルチル基のα−カルボニル成分に付加され、か
   つ、Ｃ＿１〜＿５のアルキルアミド基、アリルアミド基
   、Ｃ＿１〜＿４のアルコキシ基、またはベンジルオキシ
   基を表わす。）を表わし、かつ、Ｘ＿４は、グリシルア
   ミド基、またはＣ＿１〜＿４のアルキルアミド基を表わ
   す。）で示される化合物を、性的に成熟した雄の鳥類お
   よび家畜に対し、少なくとも２回、多くて４回、前記動
   物の体重１ｋｇ当り０．１乃至５μｇ投与することを特
   徴とする、鳥類および家畜の生殖機能を高め、かつそれ
   らの繁殖に適した精子を形成させる方法。
2. （２）動物を、一般式（ I ）で示される化合物により
   、３回処置することを特徴とする特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の鳥類および家畜の生殖機能を高め、かつそ
   れらの繁殖に適した精子を形成させる方法。
3. （３）動物に対し、一般式（ I ）で示される化合物を
   、前記動物の体重１ｋｇ当り０．５乃至１．０μｇ投与
   することを特徴とする特許請求の範囲第（１）項または
   第（２）項に記載の鳥類および家畜の生殖機能を高め、
   かつそれらの繁殖に適した精子を形成させる方法。
4. （４）連続する処置との間に、３６乃至４２時間の休止
   期間を設けことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
   乃至第（３）項のいずれかに記載の鳥類および家畜の生
   殖機能を高め、かつそれらの繁殖に適した精子を形成さ
   せる方法。