LU86385A1

LU86385A1 - Procede ameliore pour augmenter l'activite sexuelle d'oiseaux et de mammiferes domestiques utiles et pour preparer des spermatozoides convenant a la reproduction de ces oiseaux et mammiferes

Info

Publication number: LU86385A1
Application number: LU86385A
Authority: LU
Inventors: Istvan Teplan; Judit Erchegyi; Zsolt Vadasz; Peter Peczely; Jonas Seprodi; Istvan Gyorvari; Tibor Muray
Original assignee: Innofinance Altalanos Innovaci
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-01
Publication date: 1986-11-05
Also published as: JPS6234A; US4751215A; GB2174298A; DE3610877A1; GB8609184D0; FR2580174A1; BE904522A; GB2174298B; HU193093B

Description

4 1

La présente Invention est relative à un procédé amélioré pour augmenter l'activité sexuelle d'oiseaux et de mammifères domestiques utiles et pour préparer les spermatozoïdes qui conviennent à la reproduction de ces oiseaux 5 et mammifères. Le procédé qui fait l'objet de l'invention permet d'augmenter de façon permanente l'activité sexuelle et la production de sperme (spermatogénèse) d'oiseaux et de mammifères domestiques utiles mâles, en particulier de din-^ dons, de jars, du bétail et des lapins.

10 L'hormone qui libère l'hormone gonadotrope ( GnRH)»isolée-pour la première fois du porc, s'est avérée avoir une structure identique â celle de la GnRH obtenue depuis à partir d'autres espèces {l'homme, le singe, le bétail, le mouton, le cheval, le rat, le hamster etc...).

15 L'hormone GnRH se forme dans l'hypothalamus par stimulation nerveuse et parvient, par la circulation sanguine, â l'hypophyse dans laquelle les hormones gonadotropes [l'hormone luteinisante (LH) et l'hormone qui stimule les follicules (FSH)^ sont libérées. La reproduction est contrôlée par les 20 gonadotropines soit directement, soit par la libération d'autres hormones telles que la testosterone, par exemple.

Les analogues structurels de la GnRH de mammifères qui sont des dérivés substitués en positions 6- et 10- ont un effet accru de plus longue durée comparativement à l'hormo-25 ne naturelle.

Les actions endocrines de la GnRH ont été étudiées chez les oiseaux mâles : sur les coqs jjFurr et al.,1 J. Endo-crinology 59, 495 (1973); Danse et al. ; Poultrv Science 56, 2016 (1977); Pethes et al.: Acta Physiologica Hung. 56 - 30 281 (1980)^ ; sur les pintades [Mathis et al,: Poultry

Science 62, 715 (1983)J ; sur les canards et les jars domestiques [Peczely et al.1 "General Comparative Endocrinology" 57, 293 (1985)} ; aussi bien que sur les bruants jaunes [Wingfield et al.: Biological Reproduction, .21, 801 (1979)[| .

35 Des expériences décrites dans la littérature * t t 2 *' ont montré qu'une libération intense de LH a été provoquée chez des oiseaux miles par la GnRH ou ses analogues ayant une action agonistiaue. Cet effet a atteint un maximum pendant les 5ême à 20ème minutes et plus tard pendant les 5 60ëme à 120ème minutes. Le taux de testostérone du plasma sanguin a également été augmenté par la GnRH. On ne dispose, toutefois# d'aucune donnée concernant une augmentation de la production du sperme, qui aurait été rapportée par la littérature.

10 Un grand nombre d'oiseaux et de mammifères dômes- tioues utiles (par exemple le bétail, les lapins, les dindons, les oies) élevés à l'échelle industrielle sont reproduits artificiellement de telle manière que le sperme drainé chez des animaux mftles est classé selon sa qualité, puis les 15 échantillons utiles sont dilués avec une solution spécifique de dilution du sperme, après quoi les femelles sont inséminées artificiellement en utilisant le sperme dilué obtenu de la Buite. L'efficacité de cette metnode dépend de façon prédominante de la qualité (motilité, viabilité, aptitude 20 au stockage et analogues) des spermatozoïdes. Un nombre relativement faible des mâles est apte à procurer un sperme de bonne qualité et utile pour l'insémination, alors qu'il est nécessaire de pouvoir disposer sans restriction du matériel d'insémination pour n'importe quelle méthode utilisée 25 â grande échelle,

La présente invention a pour but de pourvoir à une méthode qui permet d'augmenter l'activité sexuelle et la production de sperme chez des oiseaux mâles et des mammifères domestiques utiles.

30 La présente invention est basée sur le fait que le but mentionné plus haut peut être atteint, c'est-à-dire l'activité sexuelle et la production de sperme d'oiseaux mâles et de mammifères domestiques utiles peuvent être augmentées de façon permanente en utilisant les composés de 35 formule générale (I) ci-après : * 3 l « *

Glp-His-Trp“Ser*-TYr-X1-Leu-Arg-Pro-'X4 (I) dans laquelle : χχ représente un groupe glycyle, un aminoacide ou un dérivé d‘aminoacide naturel ou synthétique de confi-5 quration D, un groupe -Asp-Q de configuration L, dans lequel Q est fixé â la fraction et-carbonyle du groupe aspar-tyle et représente un alkylamide en Cj a C5, un arylamide, un alcoxv en à ou un groupe benzyloxy 10 et, X4 représente un glycylamide ou un groupe alkylamide en

Cj à c4.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés d’une manière connue en elle-même (Brevet Suisse 15 N6 603 559; Brevet Allemand N° 2.438.350; Demande de Brevet

Hongrois N° 1062/83).

La présente invention a également pour objet un procédé pour augmenter l'activité sexuelle d'oiseaux et de mammifères domestiques utiles, aussi bien que pour préparer 20 les spermatozoïdes qui conviennent à la reproduction de ces oiseaux et mammifères. Le procédé conforme â la présente invention est caractérisé en ce qu'il consiste â traiter des oiseaux ou des mammifères domestiques utiles, sexuellement adultes,au moins â deux reprises,et au plus â quatre reprises 25 et de préférence à trois reprises,par 0,1 à 5 ug/kg de poids corporel, et de préférence par 0,5 â 1,0 pg/kg de poids corporel, des composés de formule générale(I) en observant une pose d'au moins 30 heures et au plus 72 heures, de préférence une pause comprise entre 36 et 42 heures,entre les trai-30 tements consécutifs.

Le procédé qui fait l'objet de l'invention convient au traitement d'oiseaux mâles et de mammifères domestiques utiles maintenus et élevés dans des conditions de lumière naturelle ou dans des conditions de lumière artificielle 35 prescrites dans la technologie de production.

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Le composé analogue de la GnRh est injecté par voie intramusculaire, sous-cutanée ou dans la circulation sanguine* La production de sperme est augmentée et la libido est renforcée de 30 à 120% sous l'action de ce traitement en 5 l'espace de 5 à 20 jours calculésâ partir de la première injection.

Dans le cas de plusieurs espèces animales, seul le volume du sperme est augmenté sous l'action du traitement alors que sa qualité n'est pas altérée (par exemple dans le 10 cas des dindons) ; dans le cas d'autres espèces, la qualité du sperme est également améliorée en plus de l'augmentation du volume de sperme (par exemple dans le cas des jars).

A la longue, l'augmentation de l'activité sexuelle obtenue par le traitement ci-dessus et l'augmentation du 15 volume du sperme disparaissent et il peut même se produire une régression. Dans de tels cas, le traitement peut être répété. Il convient d'observer un intervalle de 30 â 50 jours entre les traitements car il est possible que pendant cette période la production de sperme qui diminue éventuellement, 20 puisse présenter une seconde augmentation au delà de la normale*

Dans le cas d'espèces animales dans lesquelles la procédure d'insémination a été élaborée (par exemple chez le dindon, le lapin, le bétail), le produit sexuel peut être 25 collecté en utilisant un massage ou une autre méthode. Dans le cas d'espèces animales dans lesquelles la méthode d'insémination ne peut pas être utilisée, l'efficacité du procédé peut être évaluée en fonction de l'apparition d'un plus grand désir d'accouplement (libido plus grande) ou d'une capacité 30 d'insémination plus grande.

Le Tableau 1 illustre la relation des doses de composés de formule générale (I) par rapport au taux de testoetârone du plasma sanguin d'animaux traités, dans le cas de coç>s domestiques.

35 Le Tableau 2 illustre l'influence sur la production 5 • du sperme de l’intervalle observé entre les traitements consécutifs, dans le cas de dindons mâles.

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Une réponse caractéristique en deux phases dans le taux de LH du plasma sanguin d'oiseaux et de mammifères domestiques utiles est provoquée par l'administration des analogues de GnRH de formule générale (I). La première aug-5 mentation du taux de LH qui apparaît après la première injection (les moments auxquels les injections ont lieu sont signalés par des flèches verticales) est suivie d'une lente diminution, puis par une nouvelle augmentation au bout de 100 minutes (Figure 1) . La concentration en LH du plasma 10 sanguin est maintenue à un taux élevé pendant les trois jours qui suivent le premier traitement (17 Mai) et elle diminue jusqu'à la valeur de départ seulement le 3ème jour (Figure 2) . Après la deuxième injection (20 Mai), la libération de LH s'arrête au bout de 3 heures et le même phénomène est observé 15 après la troisième injection (23 Mai).

Le développement d’un taux de LH élevé de façon permanente 3 la suite de la première injection de GnRH et ayant pour conséquence une gonadostimulation permanente est un phénomène qui n'a pas été rapporté jusqu'5 présent, qui 20 peut constituer l'un des facteurs (essentiels)induisant l'augmentation de la production de sperme qui apparaît au bout de 2 ä 3 semaines* Après répétition des injections, ce plateau de surproduction de LH ne se développe pas, de façon évidente en conséquence de l'effet de désensibilisation de 25 la GnRH au niveau de l'hypophyse. De façon similaire, un phénomène caractéristique qui n'a pas été observé jusqu'à présent consiste en ce que le taux de testostérone du plasma sanguin donne une réponse progressivement renforcée aux injections consécutives (cf Figure 3). Dans ce cas une sensibilisation 30 prononcée apparaît au niveau des gonades. L’action de sensibilisation des gonades qui augmente la secrétion androgène des traitements répétés peut également être un facteur important de l'effet permanent de production du sperme.

Les importants avantages du procédé qui fait 1' 35 objet de l'invention sont les suivants s 9 a) Ce procédé est efficace pour augmenter de façon permanente la spermatogénèse d'animaux ayant une production de sperme normale ou diminuée ou éventuellement une spermatogénèse stoppée pendant une brève durée, 5 b) Le procédé peut être utilisé dans des élevages â grande échelle (par exemple dans des élevages de dindons) dans lesquels l'insémination artificielle est utilisée, mais il peut être utilisé également pour d’autres oiseaux domestiques, pour des gibiers â plumes capturés et pour 10 des oiseaux d'agrément dans les conditions de reproduc tion naturelle ou d'insémination artificielle, c) Un nombre relativement faible d'animaux mâles doit être maintenu, nourri et soumis à des soins hygiéniques vétérinaires pour assurer le même nombre ou un nombre 15 accru de descendants, ce qui a pour résultat d'assurer l'expansion de la production dans des conditions économiques* On dispose d'une possibilité plus grande d'obtenir un grand nombre de descendants en l'espace d'une brève durée, à partir d'un mâle de grande valeur à 20 tous points de vue.

Le procédé qui fait l'objet de la présente invention sera décrit de façon plus détaillée dans les Exemples qui vont suivre, qui sont donnés â titre d'illustration de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif, 25 L'expression "yg/kg de poids corporel" est abrégée en "yg/kg".

EXEMPLES

EXEMPLE 1

Augmentation permanente de la production de sperme 30 de dindons élevés â l'échelle industrielle.

On a administré 0,5 yg/kg d'analogue D-Phe6--GnRH par voie intramusculaire à des dindons mâles sexuellement adultes, tous les 2 jours, en tout 3 fois. Le 20ême jour suivant le traitement, la production de sperme a atteint 35 une augmentation de 44 % et est restée â un taux supérieur

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10 comparé au témoin# pendant un mois environ (Figure 4),

Un mois et demi après le premier traitement, les mêmes animaux ont été traités de façon analogue par 0,5 yg/kg d’analogue éthylamide de (Asp-a-diéthylamide)*, 5 desGly^-GnRH tous les 2 jours, en tout trois fois. Ce traitement a provoqué une augmentation immédiate de 45 % de la production du sperme et a fourni un taux supérieur de façon significative comparé au témoin pendant 2 mois envi» ron (Figure 4). Il ressort clairement de la Figure 4 que 10 le nombre de spermatozoïdes par unité de volume est devenu également plus élevé de façon significative.

L'augmentation du taux de LH du sang a été suivie d'une augmentation du taux de testostérone (cf Tableau 3 ci-après).

15 TABLEAU 3

Effet d'un traitement dans chaque cas par 0,5 yg/kg d'analogue éthylamide de (Asp-a-diéthylamide) 6, desGly^-GnRH sur le taux de testostérone du plasma sanguin de dindons pendant la totalité de la période de production du sperme (trai-20 tements : des 2, 4 et 6 Mai, puis 23, 25 et 27 Juin).

Date du Testostérone ng/ml test Témoin (n®l5) Traités(n=i5) 2 Mai 2,65 + 1,05 2,43 - 1,22 25 23 Mai 2,80 + 1,10 4,06 : 1,62 22 Juin 2,34 + 0,89 3,25 - 1,11 18 Juillet 1,76 + 0,82 3,89 r 1,34 8 Septembre 2,76+1,18 2,53-1,00 30

Au cours d'une autre expérience on a traité des dindons adultes sexuellement par 0,5 yg/kg d'analogue éthylamide d' (Asp-a-diëthylamide) 6, desGly^-GnRH tous les 3 jours, 3 fois en tout. Ce traitement a également eu pour 35 effet une augmentation de la production du sperme (Tableau 4) .

π TABLEAU 4

Effet d'un traitement par l'analogue éthylamide de (Asp-a-diéthylamide)desGly^-GnRH administré tous les 3 jours, 3 fois en tout, sur la production du sperme chez des 5 dindons (traitements tl7, 20 et 23 Mai).

Date du Sperme ml/animal test Témoin (n=15) Traités (n®15) 10 17 Mai 0,18 + 0,07 0,20 + 0,06 20 Mai 0,20 ± 0,09 0,20 + 0,09 23 Mai 0,19 + 0,09 0,21 + 0,05 30 Mai 0,20 + 0,06 0,25 + 0,07 10 Juin 0,21 + 0,08 0,31 + 0,07 15 — 1 1 -------

Au cours d*une autre expérience, la production de sperme chez des dindons a été augmentée en administrant les ouatre composés suivants s

2o Composé "A" î D-Phe6-GnRH

Composé "B” : (Asp-a-anilide)6,deâGlyl0-GflRH Composé "C" ; éthylamide D-Phe6,desGly10-GnRH

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Composé ”D" : éthylamide de (Asp-a-diéthylamide) , desGlyl0-GnRH

25 La production de sperme a été augmentée par tous les analogues de GnRH testés.Le composé "D" s'est avéré comme étant le plus actif (Tableau 5).

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Les résultats obtenus au cours des expériences effectuées sur un grand nombre de différents animaux étayent de façon non ambiguë l'observation faite par la Demanderesse du fait que la production de sperme de dindons est maintenue 5 en utilisant des analogues de LH-RH à un taux élevé pendant plusieurs mois à la suite "d'une période latente" qui dure 3 semaines environ.

EXEMPLE 2

Modification de l'activité sexuelle et du taux 10 de testostérone du plasma sanguin de jars sous l'effet d'un analogue de GnRH Des jars élevés à l'échelle industrielle et reproduits de manière naturelle ont été traités par 0,5 Vg/kg d'analogue éthylamide D-Phe^jdesGly^-GnRH 15 tous les 2 jours, trois fois en tout. Aussi bien le taux de testostérone du plasma sanguin que la libido des animaux ont été augmentés de façon significative par le traitement, Ceci s’est manifesté par l'augmentation de l'activité d'accouplement (Tableau 6).

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EXEMPLE 3 5 Augmentation de la production du sperme chez les jars

Des jars "Hongrois" et "Landais" élevés dans des conditions naturelles et divisés en petits groupes ont été traités par 0,5 yg/kq d'analogue éthylamide D-Phe^, ‘ 10 desGly^^-GnRH, tous les 2 jours, 3 fois en tout. Le trai tement a eu pour résultat une augmentation de la production du soerme qui a duré pendant environ un mois et demi (cf Tableau 7). Dans le cas des jars "hongrois", le volume du sperme a été augmenté de façon significative et simultanément 15 la qualité du sperme a également été améliorée, c'est-à-dire que le nombre des spermatozoïdes par unité de volume de sperme et leur motilité ont été augmentés tandis que le nombre de spermatozoïdes morts ou déficients a été diminué.

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Accroissement de 1»activité sexuelle de perroquets mâles.

On a injecté 0,1 yg/kg d’analogue êthylamide 5 de (Asp-u-diêthylamide ) ^,desGly^-GnRH à des perroquets arara mâles sexuellement inactifs, élevés dans des conditions naturelles, S raison d’injections tous les 3 jours, 3 fois en tout. Le pénis des animaux a été augmenté de façon significative sous l’effet de ce traitement. Les animaux ont 10 orêsenté une modification étholoçioue caractéristique (ils ont recherché une femelle) et l’augmentation de leur activité sexuelle s’est manifestée également par des copulations répétées.

EXEMPLE 5 15 Accroissement de la production du sperme de lapins mâles en utilisant un analogue de GnRH Dans cette expérience on a utilisé des lapins angora mâles présentant une faible libido, S partir desquels on n'avait pas pu obtenir de sperme. La motilité des cel-20 Iules de leur sperme était inférieure à 75 % ; de ce fait ces animaux ne pouvaient pas être utilisés pour la reproduction. On a traité 234 de ces animaux par 3 yg d’analogue êthylamide D-Phe^desGly^-GriRH tous les 2 jours, 3 fois en tout. Alors que l'activité sexuelle des animaux térroins n’a pas 25 été modifiée de façon substantielle, les observations suivantes ont été faites sur les animaux traités,pendant une période de 4 semaines après le traitement : la libido des animaux a été augmentée de façon significative ; leur production de sperme a atteint 80 % (pesée en ml) du poids moyen 30 de sperme obtenu à partir de mâles bons reproducteurs utilisés pour la reproduction ; de plus, la motilité caractëris-tloue de l'aptitude ä l’insémination des spermatozoïdes était supérieure en moyenne de 10 % à la valeur moyenne (76 %) du sperme obtenu â partir de mâles bons reproducteurs. 35 Ces effets ont pu être observés pendant plusieurs semaines; 18 ainsi la quantité de sperme utilisable pour l'insémination artificielle a été augmentée de 2,5 fois.

EXEMPLE 6

Accroissement de I1activité sexuelle d’un taureau S Un taureau de 2 ans, pesant 1010 Xgs, en état de reproduire et présentant de façon correspondante un bon système musculaire, une bonne construction des pattes et un caractère sexuel mâle bien défini,a été choisi pour la reproduction en 1985. Les 16 et 23 Octobre ainsi que le 10 1er Novembre 1985 des tests visant & lui faire couvrir des vaches femelles en rut et un taureau mannequin ont été effectués. L’animal n'a fait aucune saillie dans aucun des cas et n*a montré d'intérêt ni pour les femelles ni pour le mâle.

Le diagnostic établi par le vétérinaire a été s impotentia 15 coeundi.

Le taureau a été traité le 29 Novembre ainsi que 1¾ 2 et 4 Décembre 1985, en tout 3 fois, par 300 pg chaque fois d1analogue D-Phe6-GnRH. Le 6 Décembre 1985 le taureau a couvert deux fois une vache en rut et a répété cette 20 action le 7 Janvier 1986. Le 21 Janvier 1986 le taureau a sailli une vache qui n’était plus en rut. La puissance sexuelle de l’animal était irréprochable même au bout de 5 semaines après le traitement.

Claims

4 19 » REVENDICATION Composé utile pour l’augmentation de l'activité sexuelle d'oiseaux et de mammifères domestiques utiles mâles et pour préparer des spermatozoïdes convenant à la reproduc-5 tion de ces oiseaux et de ces mammifères, lequel, composé est caractérisé en ce qu'il présente la formule générale (I) Ci-après, Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Xj -Leu-Arg-Pro-X4 ( I ) dans laquelle,
10 Xj représente un groupe glycyle, un aminoacide ou un dérivé d'aminoacide naturel ou synthétique de configuration D, un groupe -Asp-0 de configuration L, dans lequel, Q est fixé à la fraction α-carbonyle du groupe aspartyle et représente un groupe alkylamide en C1 à Cj, un 15 groupe arylaraide, un groupe alcoxy en Cj â ou un groupe benzyloxy ; et X4 représente un groupe glycylamide ou un groupe alkylamide en Cj à C4, lequel composé est ante 3 être administré 3 des oiseaux ou 20 à des iranmifères domestiques utiles, sexuellement adultes, mâles, 3 au moins 2 et au plus 4 reprises, à raison de doses de 0,1 à 5 Ug/kg de poids corporel, 3 des intervalles de temps de 30 heures 3 72 heures.