CH654841A5 - Appetitzuegelnde tripeptide und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

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CH654841A5
CH654841A5 CH5796/82A CH579682A CH654841A5 CH 654841 A5 CH654841 A5 CH 654841A5 CH 5796/82 A CH5796/82 A CH 5796/82A CH 579682 A CH579682 A CH 579682A CH 654841 A5 CH654841 A5 CH 654841A5
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Jozsef Dr Knoll
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Description

Die Erfindung betrifft appetitzügelnde Tripeptide der allgemeinen Formel I
X-Y-Pro-OH
(I),
worin
X für die Aminosäuregruppen Pyroglutamyl, L-2-Keto-imidazolidin- 4-carbonyl, L-Thiazolidin-4-carbonyl,
Y für die Aminosäuregruppen Glycyl, Alanyl, Valyl, Iso-leucyl, Prolyl, L-2-Aminobutyryl, Norvalyl, Norleucyl, L-2-Aminodecanoyl, L-Cyclohexylalanyl, Phenylalanyl, Trypto-phyle, Tyrosyl, Seryl, Threonyl, Methionyl, Glutamyl, Lysyl, Arginyl und Leucyl stehen, weiterhin deren mit Säuren gebil3o können mit einer in der Peptidchemie üblichen Methode, z.B. mit dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 168 431 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Erfmdungsgemäss geht man so vor, dass Prolin oder ein an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat davon mit den in der Peptidchemie übli-35 chen Verknüpfungsmethoden mit den Aminosäuren X und Y bzw. den geschützten Derivaten davon verknüpft und die Schutzgruppen von dem in geschützter Form erhaltenen Tripeptid auf bekannte Weise abgespaltet werden.
Nach einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäs-40 sen Verfahrens wird Prolin-methylester mit der an geschützten tert.-Butyloxycarbonyl-Y-OH Aminosäure acyliert, der erhaltene Dipeptid-methylester wird mit dioxanhaltiger Natriumhydroxidlösung verseift, und die tert.-Butyloxycarbo-nylgruppe wird durch Behandlung mit salzsaurem Äthylace-45 tat entfernt. Das so erhaltene Dipeptidsalz Y-Pro-OH-HCl wird dann mit Benzyloxycarbonyl-pyroglutaminsäure-pen-tafluorphenylester acyliert und die Benzyloxycarbonylgruppe vom geschützten Tripeptid durch katalytische Hydrogenolyse entfernt.
50 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit an sich bekannten Methoden, zweckmässig durch Säulenchromatographie oder einfachen Umschlag gereinigt. Dabei werden die Verbindungen in Form von entweder lyophilisierten Pulvern oder festen Pulvern erhalten, die zur Herstellung 55 von unterschiedlichen Medikamentformen geeignet sind.
Die anorexe Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde an Ratten so gemessen, dass den 96 Stunden lang hungernden Tieren intrazerebroventrikular (icv.) physiologisches Kochsalz (Kontrolle) bzw. die zu untersuchenden 60 Stoffe verabreicht wurden und nach 1 bzw. 5 Stunden die Nahrungsaufnahme durch die Versuchstiere gemessen wurde. Tabelle 1 enthält die Daten einiger Repräsentanten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), des TRH sowie des Tripeptides Glp-His-Gly-OH.
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Tabelle 1
Kontrolle Glp-His-Pr o-N H2
Glp-His-Gly-OH
Glp-Leu-Pro-OH
Glp-Abu-Pro-OH
Dosis (Hg)
300 300 300 300 300 300 300
Nahrungszuführung nach der Inj. (Std.)
5 1 5 1 5 1 5 5
Art der Verabreichung icv. icv. icv. icv. icv. icv. icv. icv.
Innerhalb von 24 Stunden verzehrte Nahrung (g) bei 96 Stunden lang hungernden Ratten
22,16 ±0,88 19,81 ±1,52 17,88 ±2,94 19,33 ±1,08 18,38 ±1,80 6,10 ±1,99 9,23 ±0,92 8,31 ±1,50
Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, dass unter den gegebenen Versuchsbedingungen weder das TRH noch das Glp-His-Gly-OH die Nahrungsaufnahme der Versuchstiere bedeutend senkten, während die einzelnen Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu einer beträchtlichen Senkung der Nahrungsaufnahme führten.
Die erfindungsgemässen Peptide sowie deren Salze können in Form der üblichen Medikamente in der Therapie eingesetzt werden. Solche Medikamente enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit für enterale oder parenterale Dosierung geeigneten anorganischen oder organischen Trägerstoffen. Die Medikamente können auch feste Lyophilisate sein, wenn als Trägerstoff mit den Peptiden nicht reagierende Stoffe, z.B. Kohlenhydrate, in Betracht kommen können. Weiterhin kommen dünne oder konzentrierte Suspensionen oder Emulsionen in Frage, die auch unterschiedliche Konservierungs- und Stabilisierungshilfsstoffe enthalten können.
Die praktische Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird anhand von zwei allgemeinen Beispielen veranschaulicht werden. Die mit einer dieser Methoden hergestellten Verbindungen sind mit ihren physikalischen Konstanten in einer Tabelle zusammengefasst.
Die in den Beispielen angewendeten Abkürzungen entsprechen den in der Literatur angenommenen Abkürzungen [J. Biol. Chem. 247,977 (1972)]. Weitere Abkürzungen: Abu = L-2-Aminobuttersäure; Ada = L-2-Aminodecansäure; Cha = L-Cyclohexylalanin; Kic = L-2-Keto-imidazolidin-4-carbonsäure; Tea = L-Thiazolidin-4-carbonsäure.
Bei der Herstellung der Verbindungen erfolgte das Eindampfen immer im Apparat Rotavapor «R» nach Büchi. Der Schmelzpunkt wurde in einem Apparat nach Dr. Tottoli (Büchi) bestimmt. Die Dünnschichtchromatogramme wurden auf einer nach Stahl hergestellten Silicagelschicht vom Typ Kieselgel G (Merck) angefertigt. Zur Entwicklung der Chro-matogramme wurden folgende Lösungsmittelgemische verwendet:
(1) Äthylacetat: PAW = 3:2
(2) Äthylacetat: PAW =1:1
(3) n-Butanol:Essigsäure:Wasser = 3:1:1
PAW = Pyridin:Essigsäure: Wasser = 20:6:11
Das Entwickeln der Dünnschichtchromatogramme erfolgt einerseits mit Ninhydrin, andererseits mit der Chlor-To-lidin-KJ-Methode.
Zur Reinigung der einzelnen Stoffe wurden mit Silicagel vom Typ Kieselgel G mit einer Korngrösse von 0,062-0,2 mm gefüllte Säulen verwendet.
Beispiel 1 ( Methode «A» )
L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin
1. Schritt
L-Leucyl-L-prolinHCl
5,5 g (33 mMol) Pro-OMe-HCl werden in 80 ml Dichlor-
methan gelöst, die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, und unter Rühren werden zuerst 4,52 ml (33 mMol) Triäthylamin, dann 6,93 g (30 mMol) Boc-Leu-OH zugesetzt. Nach dem Auflösen der Reagenzien wird der Lösung die 40 ml Dichlormethan 20 enthaltende Lösung von 6,18 g (30 mMol) Dicyclohexylcar-bodiimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt, dann das Dicyclohexylcarbamid abfiltriert. Das Filtrat wird dreimal mit 30 ml n Salzsäurelösung, dreimal mit 30 ml n Natriumwasserstoffcarbonat-Lösung 25 und einmal mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Die dichlorme-thanhaltige Lösung wird über trockenem Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft. Die so erhaltenen 9,7 g ölartiges Boc-Leu-Pro-OMe werden in 43 ml Dioxan gelöst und der Lösung unter Rühren 43 ml n Natriumhydroxid-Lösung zu-30 gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann durch das Zusetzen von n Salzsäurelösung neutralisiert. Nach dem Abdestillieren von Dioxan wird die erhaltene wässrige Lösung in Gegenwart von 60 ml Chloroform mit konzentrierter Salzsäurelösung auf einen 35 pH-Wert von 2 angesäuert. Nach dem Abtrennen wird die wässrige Lösung noch zweimal mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt, und über trockenem Natriumsulfat getrocknet. Die nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltenen 9% öliges Boc-Leu-Pro-OH werden in 25 ml Äthylacetat gelöst und zu 40 der Lösung werden 25 ml 5 n salzsaures Äthylacetat gegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird nach dem Verdünnen mit Äther der ausgeschiedene Niederschlag filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So werden 6,48 g (81,5%, auf Boc-45 Leu-OH berechnet) H-Leu-Pro-OHHCl erhalten, das ein chromatographisch einheitlicher, weisser, wasseranziehender
Stoff ist. R^ = 0,20; R^ = 0,41.
50
2. Schritt
Benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolin 2,09 g (7,87 mMol) H-Leu-Pro-OHHCl, 2,2 ml Triäthylamin und 3,38 g (7,87 mMol) Benzyloxycarbonyl-L- py-roglutaminsäure- pentafluor-phenylester werden in 50 ml Chloroform gelöst und nach 10 Minuten werden 1,1 ml (7,87 mMol) Triäthylamin zugesetzt, und die Lösung wird bei 60 Raumtemperatur nachtsüber stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 10 ml n Salzsäurelösung und zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird mit Äther kristallisiert und 3,15 g Roh-65 produkt werden erhalten, das aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert wird. So werden 2,7 g (73,5%) chromatographisch einheitliches Z-Glp-Leu-Pro-OH erhalten. Schmelzpunkt: 98-100 °C.
55
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3. Schritt
4,13 g (8,7 mMol) Z-Glp-Leu-Pro-OH werden in 80 ml Äthanol gelöst und durch die Lösung wird nach dem Zusetzen von 0,8 g 10%igem Knochenkohle-Palladium-Katalysator 1 Stunde lang Wasserstoffgas geblasen. Nach dem Abfiltern des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der amorphe Rückstand mit Äther verrieben filtriert. Die 2,8 g Rohprodukt werden in 20 ml Wasser gelöst, mit Knochenkohle geklärt, und die Lösung wird lyophilisiert. So werden 2,6 g (91 %) amorphes, chromatographisch einheitliches Glp-
Leu-Pro-OH erhalten. R^ = 0,33.
Beispiel 2 (Methode «B») L-Pyroglutamyl-glycyl-L-prolin 1. Schritt Glycyl-L-prolin
5,33 g (22 mMol) H-Pro-OBzlHCl und 4,2 g (20 mMol) Z-Gly-OH werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, der Lösung werden 3,08 ml Triäthylamin zugesetzt, auf 0 °C gekühlt und unter Rühren wird eine 30 ml Dichlormethan enthaltende Lösung von 4,12 g (20 mMol) Dicyclohexylcarbodi-imid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt, dann nachtsüber in den Kühlschrank gestellt. Dann wird das Dicyclohexylcarbamid abfiltriert und das Filtrat zweimal mit 30 ml n Salzsäurelösung, zweimal mit 30 ml n Natriumwasserstoff-carbonatlösung und 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Die dichlormethanhaltige Lösung wird über trok-kenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltenen 8,5 g öliges Z-Gly-Pro-OBzl werden in 170 ml Äthanol gelöst und durch die Lösung wird durch das Zusetzen von 1,5 g 10%igem Knochenkohle-Palladium Wasserstoff geblasen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann wird das Filtrat ein10
gedampft. So werden 2,12 g (62%, auf Z-Gly-OH berechnet) H-Gly-Pro-OH erhalten, das chromatographisch einheitlich ist. Rf = 0,19.
2. Schritt
Benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamyl-glycyl-L-prolin 2,15 g (5 mMol) Z-Glp-OPfp und 0,86 g (5 mMol) H-Gly-Pro-OH werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Der Suspension werden 0,7 ml Triäthylamin, nach einer halben Stunde weitere 0,7 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung zwei-mal mit 7 ml n Salzsäurelösung, zweimal mit 7 ml Natrium-wasserstoffcarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther kristallisiert filtriert und das Rohprodukt (1,4 g) aus dem Gemisch von Äthanol-Äthylacetat 20 umkristallisiert. So werden 1,23 g (53%) chromatographisch einheitliches Z-Glp-Gly-Pro-OH erhalten.
3. Schritt
0,35 g (0,84 mMol) Z-Glp-Gly-Pro-OH werden in 30 ml 2S Äthanol gelöst und durch die Lösung wird durch das Zusetzen von 0,05 g 10%igem Knochenkohle-Palladium-Katalysator Wasserstoffgas geblasen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben filtriert. So werden 0,22 g Produkt erhal-30 ten, das mit Äthylacetat behandelt und filtriert wird. Ausbeute: 0,17 g (71,5%) chromatographisch einheitlicher amorpher Stoff. Rf = 0,06; Rf = 0,25.
Mit Hilfe der obigen zwei ausführlich beschriebenen Me-3S thoden hergestellte neue Verbindungen sind in Tabelle 2 enthalten.
l aoeuez Tripeptide
Methode
Schmelzpunkt °C
Rf
Rf
Rf
Glp-Ala-Pro-OH
A
234-236 (zerf.)
0,12
0,31
Glp-Val-Pro-OH
A
amorph
0,20
Glp-Ile-Pro-OH
A
amoprh
0,26
Glp-Pro-Pro-OH
A
188-191 (zerf.)
0,07
0,25
Glp-Abu-Pro-OH
A
248-250 (zerf.)
0,11
Glp-Nva-Pro-OH
A
183-186
0,19
Glp-Nle-Pro-OH
A
amorph
0,26
Glp-Ada-Pro-OH
A
amorph
0,35
Glp-Cha-Pro-OH
A
amorph
0,30
Glp-Phe-Pro-OH
A
amorph
0,22
Glp-Trp-Pro-OH
A
204-206 (zerf.)
0,27
Glp-Tyr-Pro-OH(a)
A
132-134 (zerf.)
0,22
Glp-Ser-Pro-OH(b)
A
144-146 (zerf.)
0,07
0,25
Glp-Thr-Pro-OH(c)
A
179-181 (zerf.)
0,12
0,31
Glp-Met-Pro-OH(d)
A
amorph
0,22
Glp-Gln-Pro-OH(e)
A
amorph
0,07
0,23
Glp-Lys-Pro-OHra
A
165-167 (zerf.)
0,16
Glp-Arg-Pro-OH(s)
A
297-298 (zerf.)
0,17
Glp-Gly-Pro-OH
B
amorph
0,06
0,25
Kic-Leu-Pro-OH
A
amorph
0,37
Tca-Leu-Pro-OH(h>
A
157-160
0,48
(a) unter Verwendung von Tyr (But);
<b) unter Verwendung von Ser (Bzl);
(c) unter Verwendung von Thr (Bzl);
(d) die Entfernung der Schutzgruppe Z erfolgt mit TFA;
(e) in Form eines geschützten Tripeptides mit Säulenchromatographie gereinigt;
(f) unter Verwendung von Lys (Z);
(g) unter Verwendung von Arg (N02);
(h) unter Verwendung von Boc-Tca.
C

Claims (4)

  1. 654 841
    PATENTANSPRÜCHE 1. Appetitzügelnde Tripeptide der allgemeinen Formel I
    X-Y-Pro-OH
    (I),
    worin
    X für die Aminosäuregruppen Pyroglutamyl, L-2-Keto-imidazolidin-4-carbonyl, L-Thiazolidin-4-carbonyl,
    Y für die Aminosäuregruppen Glycyl, Alanyl, Valyl, Iso-leucyl, Prolyl, L-2-Aminobutyryl, Norvalyl, Norleucyl, L-2-Aminodecanoyl, L-Cyclohexylalanyl, Phenylalanyl, Tryp-tophyl, Tyrosyl, Seryl, Threonyl, Methionyl, Glutamyl, Lysyl, Arginyl, und Leucyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von appetitzügelnden Tri-peptiden der allgemeinen Formel I
    X-Y-Pro-OH
    (I),
    worin
    X für die Aminosäuregruppen Pyroglutamyl, L-2-Keto-imidazolidin- 4-carbonyl, L-Thiazolidin-4-carbonyl,
    Y für die Aminosäuregruppen Glycyl, Alanyl, Valyl, Iso-leucyl, Prolyl, L-2-Aminobutyryl, Norvalyl, Norleucyl, L-2-Aminodecanoyl, L-Cyclohexylalanyl, Phenylalanyl, Tryp-tophyl, Tyrosyl, Seryl, Threonyl, Methionyl, Glutamyl,
    Lysyl, Arginyl und Leucyl stehen, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass Prolin oder ein an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat davon mit den Aminosäuren X und Y bzw. den geschützten Derivaten davon verknüpft und die Schutzgruppen von dem in geschützter Form erhaltenen Tripeptid abgespaltet werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Prolin-methylester mit der geschützten tert.-Butyloxy-carbonyl-Y- OH-Aminosäure acyliert, der erhaltene Dipep-tid-methylester, zweckmässig mit dioxanhaltiger Natriumhydroxidlösung, verseift, die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutz-gruppe, zweckmässig durch die Behandlung mit salzsaurem Athylacetat, entfernt, das so erhaltene Dipeptid oder dessen Säureadditionssalz mit Benzyloxycarbonyl- pyroglutamin-säure- pentafluorphenylester acyliert und die Schutzgruppe vom erhaltenen geschützten Tripeptid, zweckmässig durch katalytische Hydrogenolyse, entfernt wird.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Tripeptiden der allgemeinen Formel I, worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, enthaltend appetitzügelnde Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff der Formel I mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt zu einem pharmazeutischen Präparat umgesetzt wird.
    deten Additionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bzw. von appetitzügelnden Präparaten enthaltend diese Verbindungen.
    Reichelt et al. (Neuroscience 3,1207 (1978) ) gelang es, 5 aus dem Urin von an anorexia nervosa leidenden Patienten das Tripeptid Glp-His-Gly-OH (Gip = Pyroglutamyl) zu isolieren, das bei Tierversuchen eine anorexe Wirkung aufwies. Diese Erkenntnis lieferte einen weiteren Anhaltspunkt für die These, wonach in dem bisher unbekannten Mechanis-lo mus der Entstehung des Hungergefühls bzw. Sattheitsgefühls bestimmte Peptide eine bedeutende Rolle spielen können. Unter Berücksichtigung der strukturellen Ähnlichkeit des obigen Tripeptides zu TRH (thyrotropinfreisetzendes Hormon) (Glp-His-Pro-NH2) ist es vorstellbar, dass beide aus dem is gleichen Präkursormolekül entstehen. _
    Es wurde gefunden, dass für die anorexe Wirkung die freie Carboxylgruppe des C-Terminals notwendig ist, da Verbindungen, die an dieser Stelle eine Carboxamidogruppe enthalten, keine anorexe Wirkung aufweisen. Ebenfalls stellte sich 2o heraus, dass zur Erreichung der anorexen Wirkung zentrales Histidin nicht notwendig ist. Die beste Wirkung wiesen die Verbindungen auf, wo die zentrale Aminosäure eine aliphatische Seitenkette besitzt, während die C-Terminal-Amino-säure ein eine freie Carboxylgruppe enthaltendes Prolin ist. 25 Die der obigen Bestimmung entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    X-Y-Pro-OH
    (I)
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026955A1 (en) * 1995-03-02 1996-09-06 Vladislav Isakovich Deigin Peptide and a method of obtaining it
US6159940A (en) * 1996-02-28 2000-12-12 Immunotech Developments Inc. Method for modulating hemopoiesis

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
EP0442878A4 (en) * 1988-04-05 1991-10-23 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
RU2107692C1 (ru) * 1995-06-07 1998-03-27 Дейгин Владислав Исакович Пептид и способ его получения
ES2277787B1 (es) * 2006-01-02 2008-06-16 Universidad De Cadiz Empleo de tioprolina en tratamientos de reduccion de peso corporal.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2343037A1 (de) * 1973-08-25 1975-03-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit antidepressiver wirkung
US3959248A (en) * 1974-04-03 1976-05-25 Merck & Co., Inc. Analogs of thyrotropin-releasing hormone
LU73294A1 (de) * 1975-09-02 1977-05-11
US4066749A (en) * 1977-01-24 1978-01-03 Merck & Co., Inc. Tetrapeptide analog of TRH
HU180926B (en) * 1979-06-28 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026955A1 (en) * 1995-03-02 1996-09-06 Vladislav Isakovich Deigin Peptide and a method of obtaining it
US6051683A (en) * 1995-03-02 2000-04-18 Immunotech Developments Inc. Immune regulating peptides and method of obtaining them
US6159940A (en) * 1996-02-28 2000-12-12 Immunotech Developments Inc. Method for modulating hemopoiesis

Also Published As

Publication number Publication date
GB2109796A (en) 1983-06-08
FR2513994A1 (fr) 1983-04-08
HU184481B (en) 1984-08-28
DE3236484A1 (de) 1983-04-21
FR2513994B1 (fr) 1986-08-01
GB2109796B (en) 1985-01-30

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