JP2000273085A - 三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副反応が少なく、穏やかな条件で進行す
る三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の製造方法
の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 で表されるインドール誘導体を、(1)水素化トリアルキ
ルスズと反応させるか、または(2)パラジウム触媒を用
いて環化させ、ヨウ素存在下、サマリウムで還元するこ
とによる、式２： 【化２】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の
製造方法。［式中、ＲおよびＲ^１は、独立して水素原子
またはカルボキシルの保護基を表す。Ｒ^５ｉは、水素原
子またはメチルを表す。Ｘは、アルキル、ハロゲン原子
またはシアノを表す。Ｘ^１は、臭素原子またはヨウ素原
子を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬の中間
体等として有用な三環性インドール−２−カルボン酸誘
導体の製造方法の製造方法に関する。

【0002】

【従来の技術】特開平7-188166号公報には、ＮＭＤＡ受
容体のグリシン部位の選択的拮抗剤として有用な三環性
インドール−２−カルボン酸誘導体が記載されており、
その製造方法の１つとして、式１：

【化11】 ［式中、ＲおよびＲ^１は、独立して水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を表す。Ｒ^５ｉは、水素原子または
メチルを表す。Ｘは、アルキル、ハロゲン原子またはシ
アノを表す。Ｘ^１は、臭素原子またはヨウ素原子を表
す。］で表されるインドール誘導体を、分子内ヘック反
応で環化し、さらに水素添加することによる三環性イン
ドール−２−カルボン酸誘導体の製造が記載されてい
る。しかし、この水素添加は非常に反応が遅く、そのた
め圧力を上げる等の過酷な条件を必要とし、さらにＸが
ハロゲンの場合はその反応中にハロゲンが脱離するとい
う副反応も進行する。

【0003】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、副反応が少なく、穏やかな条件で進行する
三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の製造方法を
提供することにある。

【0004】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、式１のインドール誘導
体を、(1)水素化トリアルキルスズと反応させるか、ま
たは(2)パラジウム触媒を用いて環化させ、ヨウ素存在
下、サマリウムで還元すれば、副反応が少なく、穏やか
な条件で三環性インドール−２−カルボン酸誘導体を製
造することができることを見いだして、本発明を完成し
た。

【0005】すなわち、本発明は、以下の通りである。 [１] 式１で表されるインドール誘導体を、(1)水素化
トリアルキルスズと反応させるか、または(2)パラジウ
ム触媒を用いて環化させ、ヨウ素存在下、サマリウムで
還元することによる、式２：

【化12】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の
製造方法。［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^5ｉ、ＸおよびＸ
^１は、前記と同義である。］

【0006】［２］ 式：

【化13】 で表されるインドール誘導体を、ヨウ素存在下、サマリ
ウムで還元することによる、式２で表される三環性イン
ドール−２−カルボン酸誘導体の製造方法。［式中、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^5ｉおよびＸは、前記と同義である。］ ［３］ ＲおよびＲ^１が独立してアルキルであり、Ｒ
^５ｉが水素原子であり、Ｘが塩素原子である［１］また
は［２］記載の製造方法。

【0007】［４］ 式１で表されるインドール誘導体を、
(1)水素化トリアルキルスズと反応させるか、または(2)
パラジウム触媒を用いて環化させ、ヨウ素存在下、サマ
リウムで還元して、式２で表される三環性インドール−
２−カルボン酸誘導体とし、Ｒで表されるカルボキシル
基の保護基を脱保護し、式３：

【化14】 で表されるアミンと縮合し、さらに必要に応じて保護基
を脱保護することによる、式４：

【化15】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体ま
たはその薬学上許容される塩の製造方法。［式中、Ｒ、
Ｒ^１、Ｒ^5ｉ、ＸおよびＸ^１は、前記と同義である。Ｒ
^２は、水素原子またはアルキルを表す。Ｊ^０は、保護さ
れた酸性基又は生体内で酸性基に変換され得る基を表
す。Ｅ^０は、保護された塩基性基又は生体内で塩基性基
に変換され得る基を表す。Ｊは、酸性基又は生体内で酸
性基に変換され得る基を表す。Ｙは、単結合、アルキレ
ン、アルケニレン、置換されたアルキレン、または式：
Ｙ^１−Ｑ−Ｙ^２（Ｙ^１は単結合またはアルキレンを表
し、Ｙ^２はアルキレンを表し、Ｑは酸素原子または硫黄
原子を表す。）を表す。Ｅは、塩基性基又は生体内で塩
基性基に変換され得る基を表す。Ｚは、アルキレンを表
す。]

【0008】［５］ 式４の三環性インドール−２−カルボ
ン酸誘導体が、式５：

【化16】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体で
ある［４］記載の製造方法。

【0009】［６］ 式４の三環性インドール−２−カルボ
ン酸誘導体またはその薬学上許容される塩が、式６：

【化17】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の
塩酸塩一水和物である［４］記載の製造方法。

【0010】「アルキル」としては、例えば炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられ、具体例としては
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ペンチルおよび
ｎ−ヘキシルが挙げられる。「ハロゲン原子」として
は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子が挙げられ、とくに塩素原子が挙げられる。「カ
ルボキシルの保護基」としては、生体内で容易に加水分
解して水素原子に置き換わる基または所望化合物の合成
中の好ましくない副反応を予防するために用いられる保
護基を意味する。生体内で容易に加水分解して水素原子
に置き換わる基としては、アルキルおよび置換されたア
ルキルが挙げられ、このアルキルとしては前記のアルキ
ルと同じものが挙げられる。置換されたアルキルの置換
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ
などの炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、
アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、ピバロイルオキ
シなどの炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルカノイ
ルオキシ、ベンゾイルオキシなどの炭素数１１までのア
ロイルオキシが挙げられる。合成中の好ましくない副反
応を予防するために用いる保護基としては、非置換また
は置換されたベンジル、例えば、前記のアルキルおよび
置換されたアルキルのほかに、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジルおよびｐ−ニトロベンジルが挙げられる。

【0011】「塩基性基」とは、生体内で容易にプロトン化
されてカチオンとなる基が挙げられ、具体例としては−
ＮＨ_２、−ＮＨＲ^３Ｅ、−ＮＲ^３ＥＲ^４Ｅ、−ＮＨ−Ｃ
(＝ＮＨ)−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ^３Ｅお
よび−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ^３ＥＲ^４Ｅ(Ｒ^３Ｅおよ
びＲ^４Ｅは、互いに独立してアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニルまたはシクロアルキルアルキルである
か、またはＲ^３ＥとＲ ^４Ｅは、互いに結合して窒素原子
と共に環状アミンを形成する)で表される基が挙げられ
る。「保護された塩基性基」の保護基としては、上記塩
基性基の通常の保護基(例えば“Protective groups in
Organic Syntheses” Theodora W.Greene, John Wiley
& Sons 1991に記載のもの等)が挙げられる。具体的に
は、アミノ、グアニジノ等の通常の保護基がが挙げられ
る。「シクロアルキル」としては、例えば炭素数３〜７
のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等が挙げられる。「シクロアルキルアル
キル」としては、例えば炭素数１３以下のシクロアルキ
ルアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルプロピル等が挙げられる。「アルケニル」
としては、例えば炭素数３〜６の直鎖または分枝鎖アル
ケニルでそのオレフィン炭素は塩基性基の窒素原子と直
接には結合していないものが挙げられ、具体例としては
アリル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられ
る。

【0012】「生体内で塩基性基に変換され得る基」として
は、例えば−ＮＨＬ、−ＮＬＲ ^３Ｅ、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ
Ｌ)−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)−ＮＨＲ^３Ｅおよび
−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＬ)−ＮＲ^３ＥＲ^４Ｅ(Ｒ^３ＥおよびＲ
^４Ｅは前記と同じ意味を表し、Ｌは生体内で加水分解さ
れる基、例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニ
ルである。)で表される基が挙げられる。「アルカノイ
ル」としては、例えば炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルカノイルが挙げられ、具体例としてはホルミル、ア
セチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルおよびピバロイ
ルが挙げられる。「アルコキシカルボニル」としては、
例えば炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシカル
ボニルが挙げられ、具体例としてはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニルおよび
ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「酸性基」とし
ては、例えば生体内で容易に脱プロトン化しアニオンと
なる基が挙げられ、具体例としてはカルボキシルおよび
テトラゾリルが挙げられる。「保護された酸性基」の保
護基としては、上記酸性基の通常の保護基(例えば“Pro
tective groups in Organic Syntheses” Theodora W.G
reene, John Wiley& Sons 1991に記載のもの等)が挙げ
られる。具体的には、カルボキシルの保護基等が挙げら
れる。「生体内で酸性基に変換され得る基」とは、生体
内で加水分解により酸性基を生じる基をいい、具体例と
しては−ＣＯＯＲ^３Ｊ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ(ＯＨ)
Ｈ、−ＣＯＮＨＲ^３Ｊ、−ＣＯＮ(ＯＨ)Ｒ^３Ｊ、−ＣＯ
Ｎ(ＯＲ^３Ｊ)Ｒ^４Ｊおよび−ＣＯＮＲ^３ＪＲ^４Ｊ(Ｒ
^３ＪおよびＲ^４Ｊは、互いに独立してアルキル、シクロ
アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルアルキルを
表すか、またはＲ^３ＪおよびＲ^４Ｊは、窒素原子と共に
結合して環状アミンを形成する。)で示される基が挙げ
られる。

【0013】Ｒ^３ＥとＲ^４Ｅ、またはＲ^３ＪとＲ^４Ｊが結合
して形成する環状アミンとしては、例えばアゼチジン、
ピロリジン、ピペリジンなどの３〜７員環状アミンや、
ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンなどの
酸素原子または窒素原子などの他のヘテロ原子を含有し
た５〜７員環状アミンが挙げられる。「アルキレン」と
しては、例えば炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
レンが挙げられ、具体例としては、メチレン、ジメチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチルトリメ
チレン、３−メチルトリメチレン、１,１−ジメチルメ
チレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げら
れる。「アルケニレン」としては、例えば炭素数２〜６
の直鎖または分枝鎖アルケニレンが挙げられ、具体例と
してはビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレ
ン、３−ブテニレン、２−エチル−３−ブテニレン、４
−ペンテニレン、３−メチル−４−ペンテニレンおよび
１−ヘキセニレンが挙げられる。「置換されたアルキレ
ン」の置換基としては、例えば水酸基、−ＯＲ^３Ｓ、−
ＯＣＯＲ^３Ｓ、アミノ、−ＮＨＣＯＲ^３Ｓ、−ＮＨＣＯ
_２Ｒ^３Ｓ、カルボキシルおよびＣＯ_２Ｒ^３Ｓ(Ｒ^３Ｓは
アルキル基、シクロアルキル、アルケニルまたはシクロ
アルキルアルキルを表す。)で表される基が挙げられ、
置換されたアルキレンの具体例としては、−ＣＨ(ＯＨ)
−、−ＣＨ(ＯＡｃ)−、−ＣＨ(ＣＯ_２−ｔ−Ｂｕ)−お
よび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＯ_２Ｅｔ)−で表される基が
挙げられる。置換基とＪで示される基は同一炭素原子に
結合しているのが望ましい。Ｙ^１−Ｑ−Ｙ^２の具体例と
しては、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ
_２−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ
(ＣＨ_３)−が挙げられる。

【0014】式４の三環性インドール−２−カルボン酸誘導
体には、光学異性体が存在するが、分離された純粋な光
学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ
混合物、およびジアステレオマーとしてのそれらの混合
物等のすべてを含む。式４の三環性インドール−２−カ
ルボン酸誘導体の薬学上許容される塩としては、例えば
無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が
挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸等が挙げられる。また、式４の三環性インドール−２
−カルボン酸誘導体は、塩基との塩とすることもでき
る。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン等
の塩基性アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属等が挙げられる。式４の三環性インド
ール−２−カルボン酸誘導体またはその薬学上許容され
る塩には、それらの溶媒和物も含まれる。それらの溶媒
和物としては、例えば、水和物、エタノール和物等が挙
げられる。特に、式６の三環性インドール−２−カルボ
ン酸誘導体の塩酸塩一水和物は、安定であり、製剤化に
おいて取り扱いが容易である。

【0015】以下に、本発明の製造方法を説明する。式１の
インドール誘導体を、(1)水素化トリアルキルスズと反
応させるか、または(2)パラジウム触媒を用いて環化さ
せ、ヨウ素存在下、サマリウムで還元することで、式２
の三環性インドール−２−カルボン酸誘導体を製造する
ことができる。式１のインドール誘導体は、例えば、特
開平7-188166号公報に記載の方法と同様にして製造する
ことができる。 (1)式１のインドール誘導体は、不活性溶媒中、水素化
トリアルキルスズと反応させることで、式２の三環性イ
ンドール−２−カルボン酸誘導体を製造することができ
る。水素化トリアルキルスズとしては、例えば水素化ト
リブチルスズが挙げられ、その使用量としては、式１の
インドール誘導体に対して１〜３モルが挙げられ、好ま
しくは１．１〜１．５モルが挙げられる。アゾビスイソ
ブチロニトリル等のラジカル開始剤の存在下、反応させ
るのが好ましい。ラジカル開始剤の使用量としては、式
１のインドール誘導体に対して０．０１〜０．５モルが
挙げられ、好ましくは０．１〜０．３モルが挙げられ
る。不活性溶媒としては、例えばクロロベンゼン等の芳
香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル等が挙げ
られ、その使用量としては、例えば式１のインドール誘
導体に対して２０〜１００重量倍が挙げられる。反応温
度としては、例えば８０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げ
られる。

【0016】(2)式１のインドール誘導体は、不活性溶媒
中、パラジウム触媒を用いて環化させ、ヨウ素存在下、
サマリウムで還元することで、式２の三環性インドール
−２−カルボン酸誘導体を製造することができる。パラ
ジウム触媒を用いた環化反応において、パラジウム触媒
としては、例えばテトラキストリフェニルフォスフィン
パラジウム等が挙げられ、その使用量としては、例えば
式１のインドール誘導体に対し０．００１〜０．０５モ
ルが挙げられる。この反応では副生するヨウ化水素を中
和または除去するために炭酸水素ナトリウム等の塩基ま
たは銀(I)塩を共存させることが好ましく、特に銀(I)塩
を共存させるのが好ましい。銀(I)塩としては、例えば
燐酸銀(I)等が挙げられ、その使用量としては、式１の
インドール誘導体に対し１〜５モルが挙げられ、好まし
くは１．１〜３モルが挙げられる。不活性溶媒として
は、例えばＤＭＦ等のアミド、ＴＨＦ等のエーテル、ア
セトン等のケトン、アセトニトリル等のニトリル等が挙
げられ、その使用量としては、例えば式１のインドール
誘導体に対して５〜２０重量倍が挙げられる。反応温度
としては、例えば４０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げら
れる。ヨウ素存在下のサマリウムでの還元において、サ
マリウムの使用量としては、原料のインドール誘導体に
対し２〜５モルが挙げられ、好ましくは２〜３モルが挙
げられる。ヨウ素の使用量としては、例えば式１のイン
ドール誘導体に対し０．１〜１モルが挙げられる。反応
溶媒としては、メタノール、イソプロパノール等のアル
コールあるいはアルコールと不活性溶媒との混合溶媒が
挙げられ、不活性溶媒としてはＴＨＦ等のエーテル、Ｄ
ＭＦ等のアミド等が挙げられる。不活性溶媒に対するア
ルコールの比としては、例えば１〜１０％の範囲が挙げ
られる。反応溶媒の使用量としては、例えば原料のイン
ドール誘導体に対して５〜２０重量倍が挙げられる。反
応温度としては、例えば０℃から室温の範囲が挙げられ
る。

【0017】式４の三環性インドール−２−カルボン酸誘導
体は、上で得られた式２の三環性インドール−２−カル
ボン酸誘導体のＲで表されるカルボキシルの保護基を脱
保護し、式３のアミンと縮合し、さらに必要に応じて保
護基の脱保護および／または塩化することで製造するこ
とができる。Ｒで表されるカルボキシルの保護基を選択
的に脱保護するには、式２の三環性インドール−２−カ
ルボン酸誘導体において、Ｒのカルボキシルの保護基が
Ｒ^１のカルボキシルの保護基よりもより脱保護しやすい
ものを選ぶことで容易に実施することができる。例え
ば、ＲおよびＲ^１のカルボキシルの保護基が共にアルキ
ルである式２の三環性インドール−２−カルボン酸誘導
体を使用する場合は、酢酸中適当量の濃塩酸と反応させ
ることで実施することができる。濃塩酸の当量としては
１から１０当量の範囲が望ましい。反応温度としては室
温から８０℃の範囲が挙げられる。式３のアミンとの縮
合は、例えば特開平7-188166号公報に記載の方法と同様
にして実施することができる。また、式３のアミンは、
特開平7-188166号公報に記載の方法と同様にして製造す
ることができる。好ましい式３のアミンとしては、例え
ば２−（１−Ｒ−モルフォリノカルボニルエチル−１−
オキシ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルア
ニリンが挙げられる。保護基の脱保護は、通常の方法
(例えば“Protective groups in Organic Syntheses”
Theodora W.Greene, John Wiley & Sons 1991に記載の
もの等)に従って実施することができる。

【0018】式４の三環性インドール−２−カルボン酸誘導
体の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エ
タノール、アセトン等の溶媒中で、塩酸、シュウ酸、メ
タンスルホン酸等の薬学上許容される塩と混合すること
で製造することができる。式４の三環性インドール−２
−カルボン酸誘導体を光学活性体として製造するには、
例えば、Ｒが水素原子である式２の三環性インドール−
２−カルボン酸誘導体を光学活性アミンとの塩を形成さ
せることで、光学分割することができる。光学活性アミ
ンとしては、例えばｌ−ノルエフェドリンが挙げられ
る。具体的には、Ｒが水素原子である式２の三環性イン
ドール−２−カルボン酸誘導体に当量のｌ−ノルエフェ
ドリンをイソプロパノール等のアルコール等中、混合さ
せて塩を形成させ、さらに必要に応じてイソプロパノー
ル等のアルコール等中、再結晶化させ、フリー化するこ
とで、光学分割することができる。

【0019】式４の三環性インドール−２−カルボン酸誘導
体等の溶媒和物は、その溶媒と共に加熱することで製造
することができる。例えば、水和物は、水または水と親
水性有機溶媒との混合溶媒中、２０〜８０℃で保温する
ことで、製造することができる。親水性有機溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール、アセトン
等のケトン、ＤＭＦ等のアミド系溶媒等が挙げられ、水
との混合比としては、５０％以下、好ましくは２０％以
下が挙げられる。

【0020】式４の三環性インドール−２−カルボン酸誘導
体等は、通常の投与経路、例えば、経口、筋肉内、静脈
内、皮下、腹腔内、鼻腔内または脳内投与により投与す
ることができる。投与量及び投与回数は、動物種、投与
経路、症状の程度、体重等によって異なり、特に限定さ
れないが、ヒトにおいては、通常成人１日あたり約１μ
ｇ〜１ｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇを１日１回もし
くはそれ以上の回数で投与される。投与剤形としては、
例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤、経鼻剤等が挙げられる。製剤化の際は、通
常の製剤担体を用い、常法により製造することができ
る。経口用製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さら
に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを
加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
などとすることができる。注射剤を調製する場合は、必
要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤など
を添加し、常法により注射剤とすることができる。

【0021】

【実施例】以下に、実施例により本発明をより詳細に説
明するが、本発明はこれらに限られるものではない。反応工程Ａ

【化18】

【0022】［Ａ−１］３−ヨード−４−クロロ−６−ニトロトルエン 窒素気流下、4-クロロ-2-ニトロトルエン（343 g, 2.00
mol）を濃硫酸（1960g, 20.0 mol, 10 eq.）に溶解し
た。この溶液に、氷冷下、I₂（204 g, 0.800 mol, 0.4
eq.）および、NaIO₃（158 g, 0.800 mol, 0.4eq.）をゆ
っくりと加え、６時間攪拌した。この反応液に、氷冷
下、水（2 L）をゆっくり滴下し、トルエン（2.5 L）で
抽出した。有機層は10％Na₂S₂O₃水溶液で処理し、水（1
L, ２回）、NaHCO₃水溶液（1 L, ２回）で洗浄し、Na₂
SO₄で乾燥し、濃縮することで粗Ａ−１（548 g, 純度62
%）を黄色液状物質として得た。このものは精製するこ
となしに次の反応に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 2.56 (3H, s), 7.74 (1H,
d, J=2.0Hz), 8.06 (1H,d, J=2.0Hz).

【0023】［Ａ−２］（２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロフェニル）ピル
ビン酸メチル 窒素雰囲気下、調整したKOMe（188 g, 2.69 mol, 4 e
q.）／メタノール（560mL）溶液に、トルエン（280 m
L）および(CO₂CH₃)₂（318 g, 2.69 mol, 4 eq.）を加
え、室温で20分間撹拌した。この溶液に上述の粗Ａ−１
（200 g）のトルエン（280 mL）の溶液を室温で滴下
し、4時間撹拌した。メタノール（200〜300 mL）で適宜
希釈しながら、氷冷下、攪拌した5N塩酸（600 mL）中に
ゆっくり注入した。酢酸エチル（1 L）と水（600 mL）
を加えて、分液抽出を行い、水層は酢酸エチル／トルエ
ン（2:1, 300 mL）で再度抽出した。有機層を合わせて
濃縮し、さらにトルエン（500 mL）を加えて再度濃縮す
ることで、粗Ａ−２（374 g）を褐色液状物質として得
た。このものは精製することなしに次の反応に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 3.95 (3H, s), 4.70 (2H,
s), 8.01 (1H, d, J=2.0Hz), 8.15 (1H, d, J=2.0Hz).

【0024】［Ａ−２］（２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロフェニル）ピル
ビン酸メチル 窒素雰囲気下、28% NaOMe／メタノール溶液（324 g, 1.
68 mol, 5 eq.）に、(CO₂CH₃)₂（199 g, 1.68 mol, 5 e
q.）を加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に上述の
粗Ａ−１（100 g）のメタノール（340 mL）の溶液を室
温で滴下し、16時間撹拌した。メタノール（100〜200 m
L）で適宜希釈しながら、氷冷下、攪拌した5N塩酸（300
mL）中にゆっくり注入した。酢酸エチル／トルエン
（2:1, 750mL）と水（400 mL）を加え、分液抽出を行
い、水層は酢酸エチル／トルエン（2:1, 150 mL）で再
度抽出した。有機層を合わせて濃縮し、さらにトルエン
（300mL）を加えて再度濃縮することで、粗Ａ−２（165
g）を褐色液状物質として得た。このものは精製するこ
となしに次の反応に用いた。

【0025】［Ａ−３］４−ヨード−６−クロロインドール−２−カルボン酸メ
チル 窒素気流下、SnCl₂ H₂O（299 g, 1.33 mol, 3 eq.)／ジ
メトキシエタン（410mL）溶液に、室温で上述の粗Ａ−
２(220 g)のジメトキシエタン（410 mL）の溶液をゆっ
くり滴下し、１時間攪拌した。その後、この溶液に、氷
冷下、20% TiCl ₃水溶液（682 g, 0.884 mol）をゆっく
り滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル／トルエン(2 :
1)（2.4 L）および6N塩酸（1.4 L）を加え、室温に昇温
した後、分液した。有機層を1N塩酸（1.4 L）で洗浄
し、溶媒を留去することにより粗Ａ−３（158 g）を得
た。この粗Ａ−３をアセトニトリル（1.55 L)に懸濁さ
せて30分間加熱還流し、さらに30℃付近で1時間攪拌し
た。析出物をろ取し、ろ上物を氷冷アセトニトリル（15
0 mL, 60 mL x 2）で洗浄し、減圧乾燥することでＡ−
３（75.9 g, 4-クロロ-2-ニトロトルエンから収率51%)
を淡黄色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ: 3.89 (3H, s), 6.91 (1H,
s), 7.48 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz), 12.5 (1
H, br.s).

【0026】［Ａ−４］４−（２−ホルミルエチル）−６−クロロインドール−
２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−３（87.5 g, 261 mmol）／DMF（440
mL）溶液に、NaHCO₃（43.9 g, 522 mmol, 2.0 eq.）、
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（59.5g, 261 mmo
l, 1.0 eq.）、Pd(OAc)₂（1.17 g, 5.22 mmol, 0.02 e
q.）およびアリルアルコール（30.3 g, 522 mmol, 2.0
eq.）を加え、40-50℃で2時間撹拌をした。反応液を室
温まで放冷し、Na₂S₂O₃.5H₂O（2.6 g, 10.4 mmol）の水
（18 mL）溶液を加え、室温で20分間激しく攪拌した。
次に、活性炭（4.4 g）を加え、15分間攪拌した後、ろ
過した。ろ上物をDMF（60 mL）で洗浄し、得られたろ液
と洗液を合わせ、氷冷下、攪拌しながら水（1.5 L）を
ゆっくり滴下し、室温で30分間攪拌した。固体をろ取
し、水（300 mL, 2回）で洗浄し、減圧乾燥することに
よりＡ−４（62.5 g）を黄白色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 2.90 (2H, t, J=7.4Hz), 3.
20 (2H, t, J=7.4Hz), 3.96 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=
1.7Hz), 7.22 (1H, d, J=1.7Hz), 7.29 (1H, d,J=1.3H
z), 9.06 (1H, br.s), 9.86 (1H, t, J=1.0Hz).

【0027】［Ａ−５］４−（４−エトキシカルボニル−３−ブテニル）−６−
クロロインドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、室温で、t-BuOK（39.9 g, 356 mmol, 1.
1 eq.）のＴＨＦ（516mL）懸濁液にエチルジエチルホス
ホノアセテート（79.8 g, 356 mmol, 1.1 eq.）をゆっ
くり滴下し、30分間攪拌した。この溶液に、室温でＡ−
４（86.0 g, 324 mmol）／ＴＨＦ（860 mL）溶液をゆっ
くり滴下し、1.5時間攪拌した。水（1.2L）を加え、酢
酸エチル／トルエン(1:1)（1.8 L）で抽出を行い、水
（1.2Ｌ ×2）で2回洗浄し、濃縮することで、Ａ−５
（111 g）を白色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.
63 (2H, m), 3.02 (2H,m), 3.96 (3H, s), 4.19 (2H,
q, J=7.2Hz), 5.87 (1H, d, J=15.8Hz), 6.95 (1H, d,
J=1.65Hz), 7.02 (1H, dt, J=15.8,6.9Hz), 7.21 (1H,
t, J=1.0Hz), 7.29 (1H, s), 9.02 (1H, br.s).

【0028】［Ａ−６］３−ヨード−４−（４−エトキシカルボニル−３−ブテ
ニル）−６−クロロインドール−２−カルボン酸メチル 窒素気流下、水冷下、NaI（53.6 g, 357 mmol, 1.2 e
q.）をＤＭＦ（400 mL）に加えて攪拌し、さらにNCS（4
7.7g, 357 mmol, 1.2 eq.）／ＤＭＦ（400 mL）溶液を
ゆっくり加えて、室温で1時間攪拌した。この反応混合
物にＡ−５（100 g, 298 mmol）／ＤＭＦ（400 mL）溶
液をゆっくり滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液に1
0% Na₂S₂O₃水溶液（600 mL）と水（2200 mL）をゆっく
り滴下し、室温で2時間攪拌した。固体をろ取し、水（5
00 mL×3回）洗浄し、減圧乾燥することでＡ−６（128
g, 93%）を黄白色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 2.
61 (2H, m), 3.44 (2H,m), 3.99 (3H, s), 4.21 (2H,
q, J=7.2Hz), 5.94 (1H, d, J=15.8Hz), 6.94 (1H, d,
J=1.7Hz), 7.10 (1H, dt, J=15.8,6.9Hz), 7.32 (1H,
d, J=1.7Hz), 9.35(1H, br.s).

【0029】［Ａ−７］３−エトキシカルボニルメチリデン−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボ
ン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−６（6.00 g, 13.0 mmol）とPd(PP
h₃)₄（300 mg, 0.26 mmol, 0.02 eq.）を室温でＤＭＦ
（60 mL）に溶解した。Ag₃PO₄（4.35 g, 10.4 mmol）と
水（12 mL）を加え、87〜89℃で3.5時間撹拌した。この
反応混合物を放冷し、活性炭（300 mg）を加え、室温で
15分間攪拌した。ろ過し、ろ上物を酢酸エチル／トルエ
ン(1:1)（50 mL）で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて、さ
らに酢酸エチル／トルエン(1:1)（50 mL）と水（50 m
L）を加え分液した。有機層を水（30mL x 2回）で洗浄
し、活性炭（300 mg）とMgSO₄を添加して攪拌し、ろ過
して減圧濃縮することでＡ−７（4.67 g）を茶褐色固体
として得た。

【0030】［Ａ−８］３−エトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸
メチル 窒素雰囲気下、Ａ−６（45.0 g, 97.5 mmol）／モノク
ロロベンゼン（1.8 L）溶液を加熱還流し、これに水素
化トリ-n-ブチルスズ（34.0 g, 117 mmol, 1.2 eq.）と
アゾビスイソブチロニトリル（4.00 g, 24.4 mmol, 0.2
5 eq.）／モノクロロベンゼン（200 mL）溶液を滴下
し、還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放
冷し、溶媒を減圧留去し、アセトニトリル（300 mL）、
ヘキサン（300 mL）および活性炭（4.5 g）を加え、室
温で30分間激しく攪拌した。その後、ろ過し、アセトニ
トリル層を分離し、ヘキサン層をさらにアセトニトリル
（100mL）で抽出した。合わせたアセトニトリル層をヘ
キサン（300 mL x 3）で洗浄し、アセトニトリル層を減
圧濃縮することで、Ａ−８（31.3 g）を得た。

【0031】［Ａ−８］３−エトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸
メチル 窒素雰囲気下、Ａ−７（1.72 g, 5.14 mmol）をＴＨＦ
（12 mL）に溶解し、メタノール（0.640 mL, 15.8 mmo
l, 3.1 eq.）とサマリウム（1.58 g, 10.5 mmol,2.0 e
q.）を加えた。この反応混合物に0〜3℃で、ヨウ素（1.
21 g, 4.78 mmol,0.9 eq.）／ＴＨＦ（5 mL）溶液をゆ
っくり滴下し、2時間撹拌した。トリエチルアミン（1.3
3 mL, 9.56 mmol, 2.0 eq.）を加え、反応混合物を室温
まで暖め3時間撹拌した。反応混合物を0〜5℃で、1N塩
酸（30 mL）をゆっくり滴下し、酢酸エチル（30 mL）を
加え、室温で15分間激しく攪拌し、分液した。有機層を
1N塩酸（15 mL x 2回）、10% Na₂S₂O₃水溶液（15 mL x
2回）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、活性炭（85 m
g）とMgSO₄（260 mg）を添加して室温で10分間攪拌し
た。ろ過して減圧濃縮することでＡ−８（1.67 g）を得
た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 2.
01 (1H, m), 2.17 (1H,m), 2.48 (1H, dd, J=14.9,10.5
Hz), 2.73 (1H, dd, J=14.9,4.0Hz), 2.82 (1H,m), 3.0
0 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.18 (2H,
q, J=7.3Hz), 6.88 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.70 (1H,
br.s).

【0032】［Ａ−９］３−カルボキシルメチル−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−８（122.8 g, 365.7 mmol）を酢酸
（620 mL）に80℃で溶解し、濃塩酸（245 mL）を加え、
80℃で3.5時間撹拌した。室温まで冷却し、水（1250 m
L）を加え、ＴＨＦ／酢酸エチル (1:3)（4900 mL）で抽
出した。有機層を、水（1250 mL x 2）で洗浄後、活性
炭（6.5 g）を添加して室温で10分間攪拌し、ろ過し、
減圧濃縮して粗Ａ−９（111.3 g）を得た。粗Ａ−９（1
11.3 g）にアセトニトリル（490 mL）を加え1時間還流
し、その後室温まで放冷し、析出した結晶をろ取しアセ
トニトリル（60 mL x 3）で洗浄し、減圧乾燥すること
でＡ−９（57.8 g, 55.8%）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ: 1.88 (1H, m), 2.11 (1H,
br.d, J=12.5Hz), 2.37(1H, dd, J=15.2, 10.6Hz), 2.
56 (1H, dd, J=15.2, 4.3Hz), 2.80 (1H, br.d,J=17.2H
z), 2.94 (1H, br.t, J=13.9Hz), 3.77 (1H, m), 3.88
(3H, s), 6.84(1H, s), 7.17 (1H, s), 11.60 (1H, s),
12.17 (1H, br.s).

【0033】［Ａ−１０］３−（Ｓ）−３−カルボキシルメチル−１，３，４，５
−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カル
ボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−９(21.0 g, 68.24 mmol)をイソプロ
ピルアルコール(1050mL)に加え、還流下溶解させ、L-
(-)-ノルエフェドリン (10.32 g, 68.24 mmol)／イソプ
ロピルアルコール (210 mL)溶液を加え、10分加熱還流
させ、ゆっくり冷却し、室温で攪拌した。結晶をろ取
し、氷冷イソプロピルアルコール(50 mL×2回)洗浄し、
減圧乾燥することで、粗Ａ−１０のL-(-)-ノルエフェド
リン塩 (14.78 g, 79.7%ee)を得た。窒素雰囲気下、粗
Ａ−１０のL-(-)-ノルエフェドリン塩 (29.4 g, 78.6%e
e)をイソプロピルアルコール(590 mL)に加え、4時間加
熱還流させ、ゆっくり冷却し、室温で攪拌した。結晶を
ろ取し、氷冷イソプロピルアルコール(60 mL×2回)で洗
浄し、減圧乾燥することでＡ−１０のL-(-)-ノルエフェ
ドリン塩 (25.11 g, 98.5 %ee)で得た。Ａ−１０のL-
(-)-ノルエフェドリン塩 64.19 gを1N塩酸500 mLと酢酸
エチル／ＴＨＦ(3:1) 2 Lで溶解し、分液した。この有
機層を水(500 mL×2回)で洗浄し、活性炭 3.0 gおよびM
gSO₄を加え、ろ過し、溶媒を留去し、濃縮残査をアセト
ニトリルで洗浄し、減圧乾燥することで、Ａ−１０ (4
1.89 g, 97.3 %, 98.1 %ee）を得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ: 1.88 (1H, m), 2.11 (1H,
br.d, J=12.5Hz), 2.37(1H, dd, J=15.2, 10.6Hz), 2.
56 (1H, dd, J=15.2, 4.3Hz), 2.80 (1H, br.d,J=17.2H
z), 2.94 (1H, br.t, J=13.9Hz), 3.77 (1H, m), 3.88
(3H, s), 6.84(1H, s), 7.17 (1H, s), 11.60 (1H, s),
12.17 (1H, br.s).

【0034】反応工程Ｂ

【化19】

【0035】［Ｂ−１］Ｓ−２−ヒドロキシプロピオン酸モルホリノアミド 窒素雰囲気下、攪拌したL-乳酸メチル (50.0 g, 0.48 m
ol)とモルホリン (46mL, 0.528 mol)の中に、氷冷下、6
0%水素化ナトリウム(1.92 g, 0.048 mol)をゆっくり加
え、50℃で3時間攪拌した。トルエンを加えて減圧留去
する操作を3回繰り返すことで、Ｂ−１を得た。

【0036】［Ｂ−２］Ｓ−２−トシルオキシプロピオン酸モルホリノアミド 窒素下、60%水素化ナトリウム(20.17 g, 0.504 mol)を
ＴＨＦ(400 mL)に懸濁したものを氷冷にしたところへ、
得られたＢ−１／ＴＨＦ(400 mL)溶液をゆっくり滴下
し、徐々に昇温し50℃で30分攪拌した。この反応混合物
を氷冷し、p-トルエンスルホニルクロリド(109.87g, 0.
576 mol)／ＴＨＦ(400 mL)溶液をゆっくり滴下し、2時
間攪拌した。この反応混合物に1N塩酸を加えてpHを1と
し、酢酸エチル約500 mLで抽出した。有機層を、水と飽
和食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し減圧留去し
た。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル約100 mlとヘ
キサン約30 mLを加えて、析出した結晶をろ取し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥させることで、Ｂ−２(10
9.7 g）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.81 (d, 2H, J=8.3Hz),
7.35 (d, 2H, J=8.3Hz),5.27 (q, 1H, J=6.6Hz), 3.63
(m, 4H), 3.57 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.46 (s, 3H),
1.47 (d, 3H, J=6.6Hz).

【0037】［Ｂ−３］５−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノール 窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸
(50.0 g, 0.273 mol)をジクロロエタン(1000 mL)に加
え、トリメトキシボラン (45.39 g, 0.437 mol)と三フ
ッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (61.99 g, 0.437 mo
l)を加え、ボランピリジン錯体 (38.05 g, 0.410 mol)
をゆっくり滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物
を氷冷し、メタノール(100 mL)を滴下し、攪拌し、減圧
留去した。トルエン(400 mL)を加え、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(300 mL)で3回抽出した。水層を合わせ、濃塩
酸でpHを1とし、酢酸エチル(500 mLと300 mL)で抽出し
た。有機層を水(300 mL×2回)と飽和食塩水で洗浄し、M
gSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒留去することで、Ｂ−３(4
3.25 g, 93.6 %）を得た。¹ H-NMR(270 MHz, CDCl₃)δ: 10.65 (s, 1H), 8.09 (d,
1H, J=8.6Hz), 7.17 (d,1H, J=1.7Hz), 6.96 (dd, 1H,
J=8.6, 1.7Hz), 4.77 (s, 2H), 1.94 (br.s, 1H).

【0038】［Ｂ−４］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
ヒドロキシメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−３(43.00 g, 0.254 mol)とＢ−２(8
3.58 g, 0.267 mol)をＤＭＦ(150 mL)に溶解させ、炭酸
カリウム (52.71 g, 0.381 mol)を加え、50℃で6時間攪
拌した。この反応混合物に水約400 mLを加えてジクロロ
メタン300 mLで2回抽出した。有機層を合わせて5%炭酸
カリウム水溶液、1N塩酸水と水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、ろ過し、溶媒留去することで、Ｂ−４(93.24 g, 11
8 %, 99.3 %ee）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.80 (d, 1H, J=8.3Hz),
7.11 (d, 1H, J=1.6Hz),7.02 (dd, 1H, J=8.3, 1.6Hz),
5.09 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.72 (d, 2H, J=5.6Hz), 4.1
5 (t, 1H, J=5.6Hz), 3.87 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.
51 (m, 3H), 1.67 (d, 3H, J=6.9Hz).

【0039】［Ｂ−５］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
メタンスルホニルオキシメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−４(93.0 g, 0.300 mmol)をジクロロ
メタン (500 mL)に溶解させ、トリエチルアミン (50.1
mL, 0.360 mol)を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロ
ライド(36.05 g, 0.315 mol)をゆっくり滴下し、攪拌し
た。この反応混合物に1N塩酸水約300 mLを加え、分液
し、有機層を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶
媒留去することで、Ｂ−５(96.97 g, 83.3 %）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.85 (d, 1H, J=8.2Hz),
7.11 (d, 1H, J=1.7Hz),7.09 (dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz),
5.24 (s, 2H), 5.08 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.92(m, 1H),
3.69 (m, 4H), 3.48 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.70
(d, 3H, J=6.9Hz).

【0040】［Ｂ−６］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
フタルイミドメチルニトロベンゼン 窒素下、Ｂ−５(96.74 g, 0.249 mol)をＤＭＦ (800 m
L)に溶解したところに、フタルイミドカリウム(50.75
g, 0.274 mol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混
合物に水1000 mLを加えて、酢酸エチル／トルエン(2:1)
を700 mLで2回抽出した。この有機層を合わせて、水(40
0 mL×3回)と飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ
過し、溶媒留去し、濃縮残査を107.9 g得た。この濃縮
残査をジエチルエーテル約400 mLとトルエン約50 mLを
加えて結晶化させ、析出した結晶をろ取しジエチルーテ
ルで洗浄し、減圧乾燥させることで、Ｂ−６(73.61 g)
を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.87 (m, 2H), 7.80 (d,
1H, J=7.3Hz), 7.75 (m,2H), 7.10 (d, 1H, J=1.7Hz),
7.08 (dd, 1H, J=7.3, 1.7Hz), 5.02 (q, 1H, J=6.9H
z), 4.88 (d, 1H, J=15.2Hz), 4.81 (d, 1H, J=15.2H
z), 3.88 (m, 1H), 3.71-3.51 (m, 4H), 3.49-3.31 (m,
3H), 1.65 (d, 3H, J=6.9Hz).

【0041】［Ｂ−７］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
アミノメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−６(73.4 g, 0.167 mol)／ＴＨＦ(80
0 mL)溶液に、ヒドラジン1水和物(32.4 mL, 0.668 mol)
とp-トルエンスルホン酸１水和物(3.18 g, 0.0167 mol)
を加え、還流下で約6時間攪拌した。反応混合物を室温
まで冷却し、5%炭酸カリウム水溶液1000 mLを加えてpH
を10とし、ジクロロメタン(500 mL×2回,200 mL)で抽出
した。有機層を合わせて、水1 Lで洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、ろ過し、溶媒留去することで、Ｂ−７(47.30 g, 9
1.5 %）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.83 (d, 1H, J=8.3Hz),
7.13 (s, 1H), 7.05 (d,1H, J=8.3Hz), 5.09 (q, 1H, J
=6.9Hz), 3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (m, 4H),
3.56-3.38 (m, 3H), 1.69 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.50 (b
r.s, 2H).

【0042】［Ｂ−８］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−７(47.10g, 0.152 mol)／酢酸エチ
ル(800 mL)溶液に、(Boc)₂O (36.56 g, 0.167 mol)を加
えて室温で約1時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエン
約400 mLを加えて、加熱下溶解させ、室温で攪拌し、更
に氷冷下2時間攪拌し、結晶をろ取しトルエンで洗浄
し、減圧下50℃で乾燥させることで、Ｂ−８(58.09 g,
93.2 %, 99.7 %ee）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.82 (d, 1H, J=8.6Hz),
7.00 (m, 2H), 5.07 (m,1H), 5.06 (q, 1H, J=6.9Hz),
4.32 (d, 2H, J=6.4Hz), 3.91 (m, 1H), 3.69 (m, 4H),
3.55-3.37 (m, 3H), 1.68 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.46
(s, 9H).

【0043】［Ｂ−９］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン 窒素雰囲気下、Ｂ−８(20.0 g, 48.85 mmol)／酢酸エチ
ル (500 mL)溶液に、10% Pd/C (50%wet) 5.0 gを加え、
水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。窒素雰囲気下、M
gSO₄を加えて乾燥し、セライトを用いてPd/Cと共にろ去
し、溶媒留去することで、Ｂ−９(19.44 g, 105 %）を
得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 6.73 (d, 1H, J=7.6Hz),
6.70 (s, 1H), 6.66 (d,1H, J=7.6Hz), 4.98 (q, 1H, J
=6.6Hz), 4.80 (br.s, 1H), 4.14 (d, 2H, J=7.3Hz),
3.89 (br.s, 2H), 3.63-3.52 (m, 8H), 1.60 (d, 3H, J
=6.6Hz), 1.45 (s, 9H).

【0044】［Ｂ−１０］２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−
フタルイミドメチルアニリン Ｂ−６(11.0 g, 25 mmol)／ＤＭＦ(77 mL)溶液に、10％
Pd/C (50% wet, 2.0g)を加え、水素気流下、40 ℃で3.
5時間攪拌した。反応液をセライトを通してろ過し、ろ
上物をＤＭＦ(10 mL×2)で洗浄した。ろ液に水(75 mL)
を加え、室温まで冷却して析出した結晶をろ取し、水(1
0 mL×2)およびＴＨＦ(10 mL×2)で洗浄後、減圧乾燥す
ることで、Ｂ−１０(8.71 g, 85％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.71-7.78 (m, 2H), 7.59
-7.65 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J=1.8, 7.9Hz), 6.79
(d, 1H, J=1.8Hz), 6.57 (d, 1H, J=7.9Hz), 4.95(q, 1
H, J=6.7Hz), 4.62 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.41-3.6
8 (m, 8H), 1.52(d, 3H, J=6.7Hz).

【0045】反応工程Ｃ

【化20】

【0046】［Ｃ−１］３−（Ｓ）−３−（２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニ
ルエトキシ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル）アミノカルボニルメチル−１，３，４，５
−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カル
ボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−１０(39.0 g, 127 mmol)を酢酸エチ
ル(390 mL)およびＤＭＦ(0.196 mL)に加え、水冷下、オ
キサリルクロライド(16.9 g, 133 mmol)をゆっくり滴下
し、室温で2時間攪拌した。溶媒および過剰のオキサリ
ルクロライドを留去し、再び酢酸エチル260 mLに溶解さ
せた。Ｂ−９(57.68 g, 152 mmol)／酢酸エチル溶液
(約880 mL)にトリエチルアミン(26.5 mL, 190 mmol)を
加え、氷冷下、先ほど調整した活性化したＡ−１０／酢
酸エチル溶液をゆっくり滴下し、氷冷下、1時間攪拌
し、更に室温で1時間攪拌した。反応混合物に5%硫酸水
素カリウム水溶液 (500 mL)を加えてpHを2とし、酢酸エ
チル 800 mLを加え抽出した。有機層を水500 mL、飽和
重曹水400 mL、水500mLと飽和食塩水200 mLで洗浄し、M
gSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒留去することで、粗Ｃ−１
(88.51 g)を得た。この粗Ｃ−１をトルエン 450 mLに加
え、加熱して溶解させ、ゆっくり冷却し、更に室温で攪
拌した。結晶をろ取し、ろ液で共洗いし、トルエン80 m
Lで2回洗浄し、40℃で減圧乾燥することで、Ｃ−１(83.
04 g, 97.7 %）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 9.02 (s, 1H), 8.82 (s,
1H), 8.36 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d,
1H, J=8.3Hz), 6.86 (m, 1H), 4.95 (q, 1H, J=6.6H
z), 4.88 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.83
(s, 3H), 3.59 (m,6H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 1H),
2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H, J=14.0, 10.1Hz), 2.29
(m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.4
6 (s, 9H).

【0047】［Ｃ−２］３−（Ｓ）−３−［２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニ
ルエトキシ）−４−フタルイミドメチルフェニル］アミ
ノカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル クロロ蟻酸エチル(1.2 mL)／ＴＨＦ(6 mL)溶液を、-13
℃に冷却し、Ａ−１０(3.69 g）とトリエチルアミン(1.
86 mL)／ＴＨＦ(9 mL)溶液を滴下して30分間攪拌した。
ここにＢ−１０(5.40 g)／ＤＭＦ(65 mL)溶液を滴下
し、0〜5℃で1時間、室温で一夜攪拌した。反応混合物
に水(45 mL)と飽和食塩水(5 mL)を加え酢酸エチル(60 m
L)で抽出した。水層をさらに酢酸エチル(35 mL)で抽出
し、有機層を合せて2.5％ KHSO₄水溶液(30 mL)、食塩水
(15 mL)、飽和重曹水(15 mL)、飽和食塩水(15 mL)で洗
浄した。Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、結晶化さ
せ、ヘキサンを加えて攪拌し、結晶をろ取して減圧下で
乾燥することで、Ｃ−２(8.03 g,96％)を得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 8.81 (s, 1H), 8.62 (s,
1H), 8.28 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.6
0-7.70 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.4H
z), 6.94 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.79 (bs, 1H), 4.93 (q,
1H, J=6.6Hz), 4.64 (d, 1H, J=14.5 Hz), 4.62 (d, 1
H, J=14.5Hz), 3.80-3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.3
5-3.60 (m, 8H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2
H), 2.49 (dd, 1H, J=14.1, 10.1Hz), 2.15-2.25 (m, 1
H), 1.88-2.02 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J=6.6Hz).

【0048】［Ｃ−１］３−（Ｓ）−３−［２−（１−Ｒ−モルホリノカルボニ
ルエトキシ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルフェニル］アミノカルボニルメチル−１，３，４，５
−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カル
ボン酸メチル Ｃ−２(1.60 g)をＴＨＦ(4 mL)とメタノール(8 mL)に溶
解し、ヒドラジン１水和物 (0.56 mL)を加えて50℃で5
時間攪拌した。反応液に水(6 mL)、飽和重曹水(5 mL)を
加えて酢酸エチル(20 mL)で抽出した。水層をさらに酢
酸エチル(10 mL)で抽出し、有機層を合せて飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄しNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留去
し、残査(1.365 g)を得た。この濃縮残査(678 mg)を酢
酸エエチル(7 mL)に溶解し、Boc₂O(286 mg)／酢酸エチル
(0.5 mL)溶液を加え、室温で攪拌した。1時間後溶媒を
留去し、トルエン(4 mL)を加えて結晶化させることで、
Ｃ−１(740mg)を得た。

【0049】［Ｃ−３］３−（Ｓ）−３−（２−（１−Ｒ−カルボキシルエトキ
シ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）アミノカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下、Ｃ−１(86.4 g, 129 mmol)をＴＨＦ(440
mL)とメタノール(440mL)で溶解し、2N水酸化リチウム
水溶液(440 mL)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応
混合物を減圧下濃縮し、水相をトルエン300 mLで3回洗
浄し、硫酸水素カリウム(145 g)／水(1 L)溶液を加えて
pHを2とし、酢酸エチル／ＴＨＦ (3:1)(1000 mLと500 m
L×2回)で抽出した。有機層を合わせて、水700 mLと飽
和食塩水300 mLで洗浄し、活性炭4.0 gとMgSO₄ 1.0 gを
加えて、攪拌し、ろ過し、溶媒留去することで、粗Ｃ−
３(73.06 g)を得た。粗Ｃ−３(72.0 g)をアセトニトリ
ル360 mLに加え、加熱還流し、ゆっくり冷却し、更に1
時間室温下で攪拌した。結晶をろ取し、ろ液で共洗いの
後、氷冷アセトニトリル(30 mL×3回)で洗浄し、減圧乾
燥することで、Ｃ−３(70.25 g, 94.3%）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 12.99 (br.s, 2H), 11.42
(s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.3
1 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.84 (m, 3H), 4.75(q, 1H,
J=6.6Hz), 4.04 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.10 (m, 1
H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
1.56 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.40 (s, 9H).

【0050】［Ｃ−４］３−（Ｓ）−３−（２−（１−Ｒ−カルボキシルエトキ
シ）−４−アミノメチルフェニル）アミノカルボニルメ
チル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］
インドール−２−カルボン酸 塩酸塩 窒素雰囲気下、室温で、Ｃ−３(70.0 g, 119 mmol)を酢
酸280 mLに加え、1N塩酸／酢酸(240 mL, 239 mmol)を加
え、室温で2時間攪拌した。トルエン(1040 mL)を加えて
30分攪拌後、固体をろ取し、トルエン 50 mLで3回洗浄
し、減圧下乾燥させることで、Ｃ−４(61.24 g, 98.9
%）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO)δ: 12.83 (br.s, 2H), 11.
42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.39 (br.s, 3H), 8.05
(d, 1H, J=8.2Hz), 7.21 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.15(s, 1
H), 7.07 (dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 6.82 (s, 1H), 4.8
4 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.93 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.
81-2.59 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m,1H), 1.58
(d, 3H, J=6.9Hz).

【0051】［Ｃ−５］３−（Ｓ）−３−［２−（１−Ｒ−カルボキシルエトキ
シ）−４−アミノメチルフェニル］アミノカルボニルメ
チル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］
インドール−２−カルボン酸 塩酸塩 一水和物 Ｃ−４(400 mg)にイソプロパノール(4 mL)と水(0.4 mL)
を加え、80℃で１時間攪拌し、室温まで冷却し、30分間
攪拌した。結晶をろ過することで、Ｃ−５(261mg)を得
た。 融点：232〜237℃（分解）

【0052】

【発明の効果】本発明によって、副反応が少なく、穏や
かな条件で進行する三環性インドール−２−カルボン酸
誘導体の製造方法を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅染 卓志 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 永田 龍 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C204 AB01 BB04 CB20 DB25 EB02 FB01 GB16 GB24 4H039 CA11 CA40 CB10 CH20

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】 式１： 【化1】 で表されるインドール誘導体を、(1)水素化トリアルキ
   ルスズと反応させるか、または(2)パラジウム触媒を用
   いて環化させ、ヨウ素存在下、サマリウムで還元するこ
   とによる、式２： 【化2】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の
   製造方法。［式中、ＲおよびＲ^１は、独立して水素原子
   またはカルボキシルの保護基を表す。Ｒ^５ｉは、水素原
   子またはメチルを表す。Ｘは、アルキル、ハロゲン原子
   またはシアノを表す。Ｘ^１は、臭素原子またはヨウ素原
   子を表す。］
2. 【請求項2】 式： 【化3】 で表されるインドール誘導体を、ヨウ素存在下、サマリ
   ウムで還元することによる、式： 【化4】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の
   製造方法。［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^5ｉおよびＸは、請求
   項１における意義と同義である。］
3. 【請求項3】 ＲおよびＲ^１が独立してアルキルであ
   り、Ｒ^５ｉが水素原子であり、Ｘが塩素原子である請求
   項１または２記載の製造方法。
4. 【請求項4】 式１： 【化5】 で表されるインドール誘導体を、(1)水素化トリアルキ
   ルスズと反応させるか、または(2)パラジウム触媒を用
   いて環化させ、ヨウ素存在下、サマリウムで還元するこ
   とにより、式２： 【化6】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体と
   し、Ｒで表されるカルボキシルの保護基を脱保護し、式
   ３： 【化7】 で表されるアミンと縮合し、さらに必要に応じて保護基
   を脱保護することによる、式４： 【化8】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体ま
   たはその薬学上許容される塩の製造方法。［式中、Ｒ、
   Ｒ^１、Ｒ^5ｉ、ＸおよびＸ^１は、請求項１における意義
   と同義である。Ｒ^２は、水素原子またはアルキルを表
   す。Ｊ^０は、保護された酸性基又は生体内で酸性基に変
   換され得る基を表す。Ｅ^０は、保護された塩基性基又は
   生体内で塩基性基に変換され得る基を表す。Ｊは、酸性
   基又は生体内で酸性基に変換され得る基を表す。Ｙは、
   単結合、アルキレン、アルケニレン、置換されたアルキ
   レン、または式：Ｙ^１−Ｑ−Ｙ^２（Ｙ^１は単結合または
   アルキレンを表し、Ｙ^２はアルキレンを表し、Ｑは酸素
   原子または硫黄原子を表す。）を表す。Ｅは、塩基性基
   又は生体内で塩基性基に変換され得る基を表す。Ｚは、
   アルキレンを表す。]
5. 【請求項5】 式４の三環性インドール−２−カルボン
   酸誘導体が、式： 【化9】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体で
   ある請求項４記載の製造方法。
6. 【請求項6】 式４の三環性インドール−２−カルボン
   酸誘導体またはその薬学上許容される塩が、式： 【化10】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の
   塩酸塩一水和物である請求項４記載の製造方法。