JP2001302631A - バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規インドリン−２−オン誘導体およびその
製造方法を提供すること。 【解決手段】 式(Ｉ)［式中、Ｗは、−ＣＨ_２−基また
は−ＳＯ_２−基であり；Ｃyは、それが結合している炭
素と一緒になって、所望により１個以上のＣ _１−７アル
キル基により（該基は、単一の炭素原子を１回以上置換
することができる）またはＣ_３−６スピロシクロアルキ
ルにより縮合または置換されていてもよい飽和または不
飽和の非芳香族Ｃ_３−１２炭化水素環を形成し；Ｔは、
所望によりＣ_３−６シクロアルキレンにより中断されて
いてもよいＣ_１−４アルキレン（該アルキレンは、所望
によりＣ_１−３アルキルにより同一炭素原子上で１回以
上置換されていてもよい）を表すか；またはＴは、直接
結合を表し；Ｚは、特にアミノ基を表し；Ｒ_１およびＲ
_２ならびにＲ_３およびＲ_４は、水素または置換基、例え
ば、ハロゲン、アルキルなどを表す］で示されるインド
リン−２−オン誘導体。該誘導体は、バソプレシンおよ
び／またはオキシトシンレセプタ親和性を有する薬物に
おいて用いられる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規インドリン−
２−オン誘導体およびその製造方法である。これら新規
誘導体は、バソプレシンおよび／またはオキシトシンレ
セプタに対する親和性を有しており、したがって、医薬
組成物の活性成分を構成することができる。

【０００２】

【従来の技術】バソプレシンは、その抗利尿効果および
動脈圧の調節におけるその効果が知られているホルモン
である。それは、多くのレセプタ型：Ｖ_１（Ｖ_１ａ、Ｖ
_１ｂまたはＶ_３）、Ｖ_２を刺激する。これらのレセプタ
は、肝臓、血管（冠状、腎臓または大脳）、血小板、腎
臓、子宮、副腎、中枢神経系または下垂体にある。オキ
シトシンは、バソプレシンのペプチド構造と類似のペプ
チド構造を有する。オキシトシンレセプタは、子宮の平
滑筋上にも見られる；それらは、乳腺の筋上皮細胞上、
中枢神経系中、および腎臓中にも見られる。種々のレセ
プタの位置は、Jard S. et al.,“Vasopressin and Oxy
tocin Receptors: an Overview in Progress”in Endoc
rinology, Imura H. and Shizurne K., published by E
xperta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188、ならび
に以下の文献：Presse Medicale, 1987, 16 (10), 481-
485、 J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632
およびPharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108 に開示
されている。したがって、バソプレシンは、ホルモン効
果、心臓血管効果、肝臓効果、腎臓効果、抗利尿効果お
よび凝集効果（aggregant effect）、ならびに中枢神経
系および末梢神経系、子宮および腸領域、および眼系お
よび肺系に対する効果を発揮する。オキシトシンは、分
娩、乳汁分泌および性行動に関係している。

【０００３】バソプレシンのＶ_２レセプタの拮抗物質
（「ＡＶＰ−２−拮抗物質」または「Ｖ_２拮抗物質」と
しても知られている）は、フロセミドまたはヒドロクロ
ロチアジドなどの臨床的に慣用される利尿薬により誘発
される電解質（Ｎa^＋またはＫ ^＋）の損失を生じること
なく水の腎臓再吸収に対して特異的に作用する強力なア
クアレティクス（aquaretics）として推奨することがで
きる。ヒドロクロロチアジドは、長期治療後、低カリウ
ム血症および低ナトリウム血症を生じる。

【０００４】アルギニン−バソプレシン（ＡＶＰとして
も知られている）のＶ_２レセプタの第１の拮抗物質、Ｏ
ＰＣ−３１２６０は、現在、臨床開発中である。フロセ
ミドなどの慣用の利尿薬とＯＰＣ−３１２６０との効果
の比較により、かかる化合物は、動物（Yoshitaka Y. e
t al., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791）およ
びヒト（Akihiro O. et al., J. Clin. Invest., 1993,
92, 2653-2659、および Akihiro O. et al., J. Pharm
acol. Exp. Ther., 1995, 272, 546-551）の両方におい
て、水利尿を選択的に促進し、イオンの排出に対して高
用量で全く効果がないか、または非常にわずかな効果し
かないことを示す。

【０００５】インドリン−２−オン誘導体は、文献に開
示されている。例えば、転換酵素を阻害する抗高血圧薬
として有用な誘導体を開示している特許 ZA 830952 ま
たはカリウム排出に対する効果を有する利尿性化合物を
開示している特許 FR 1,509,373 に開示されている。

【０００６】バソプレシンおよび／またはオキシトシン
レセプタに対して親和性を有する非ペプチド化合物のシ
リーズもまた、多くの特許出願または特許に開示されて
いる。これは、例えば、バソプレシン拮抗物質であり、
血管拡張薬、降圧薬、利尿薬および血小板抗凝集薬とし
て有用であるカルボスチリル誘導体を開示している EP
382,185；特に月経困難において有用であるスピロピペ
リジン誘導体を開示している EP 444,945；特に腎機能
障害において、低ナトリウム血症、糖尿病において、ま
たは、高血圧症の治療および予防において、ならびに血
小板凝集の阻害において有用であるベンゾアゼピン誘導
体を開示している EP 514,667；バソプレシン拮抗物質
としてインドール誘導体を開示している JP 03127732
である。

【０００７】ベンジルまたはスルホニルインドリン誘導
体およびインドール誘導体もまた、バソプレシン拮抗物
質として開示されている。最後に、EP 469,984、EP 52
6,348、EP 636,608、EP 636,609、WO 93/15051 および
WO 95/18105 に開示されているが、これらの文献には、
ＡＶＰ−２レセプタに関して選択的に活性である化合物
は、開示されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】今、ある種のインドリ
ノンがバソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプ
タに対して優れた親和性を示すことが見いだされた。こ
れらの新規インドリン−２−オンは、強力かつ選択的な
ＡＶＰ−２−拮抗物質である。さらにまた、それらの構
造および特に種々の極性官能基、特に塩形成性官能基の
存在を考慮すると、これらの分子は、水に容易に分散可
能および／または溶解可能であり、改良された薬理活性
をそれらに与え、注射可能な医薬投与形態の調製を容易
にすることも可能である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】したがって、態様の一に
よると、本発明は、式：

【化６】 ［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、水素；ヒド
ロキシル；ハロゲン；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_１−
Ｃ_７)ポリフルオロアルキル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキ
シ；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルチオ；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポリフル
オロアルコキシ；(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルオキシ；
(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルチオ；シクロアルキルがＣ
_３−Ｃ_７であるシクロアルキルメトキシもしくはシクロ
アルキルメチルチオ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ニ
トロ；またはシアノを表し；Ｒ_３およびＲ_４は、お互い
に独立して、フェニル基を１回以上置換し、各々独立し
て、水素；ハロゲン；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_２−
Ｃ_７)アルケニル；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポリハロアルキル；フ
ェニルもしくはベンジル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ_５Ｒ
_６基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシル；ＯＲ_７基；Ｓ
Ｒ_７基；−ＣＯＯＲ_８基；−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０基；また
は−ＣＳＮＲ_９Ｒ_１０基を表し、Ｒ_３およびＲ_４のうち
少なくとも１つは、水素以外であり；Ｒ_５およびＲ
_６は、各々独立して、水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；
(Ｃ_２−Ｃ _７)アルケニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ_１
−Ｃ_７)アルキルカルボニル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルチ
オカルボニル；(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルカルボニ
ル；(Ｃ _３−Ｃ_７)シクロアルキルチオカルボニル；ベン
ゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ
_１−Ｃ_７)アルキルオキシカルボニル；フェノキシカル
ボニル；ベンジルオキシカルボニル；非置換であるかま
たはＲ_９およびＲ_１０により置換されているカルバモイ
ルもしくはチオカルバモイルを表すか、またはＲ_５およ
びＲ_６は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、ピロリジン基、ピロリン基、ピロール基、インドリ
ン基、インドール基およびピペリジン基から選択される
複素環基を形成し；Ｒ_７は、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；
(Ｃ_２−Ｃ_７)アルケニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ_３
−Ｃ_７)シクロアルキル；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポリフルオロア
ルキル；ホルミル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルカルボニル；
ベンゾイル；またはベンジルカルボニルを表し；Ｒ
_８は、水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；フェニル；または
ベンジルを表し；Ｒ_９およびＲ_１０は、各々独立して、
水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポリフルオ
ロアルキル；(Ｃ_２−Ｃ_７)アルケニル；所望によりヒド
ロキシ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルにより置換されていてもよ
い(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；
チエニル；フリルを表すか；または、Ｒ_９およびＲ_１０
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
置換であるかまたは(Ｃ _１−Ｃ_４)アルキルにより置換さ
れているピロリジン基、ピペリジン基もしくはピペラジ
ン基から選択される複素環基；または(Ｃ_４−Ｃ_７)アザ
シクロアルキル基を形成し；Ｗは、−ＣＨ_２−基または
−ＳＯ_２−基を表し；Ｃyは、それが結合している炭素
と一緒になって、所望により１個以上の(Ｃ_１−Ｃ_７)ア
ルキル基により（該基は、同一炭素原子を１回以上置換
することができる）またはＣ_３−Ｃ_６スピロシクロアル
キルにより縮合または置換されていてもよい非芳香族の
飽和または不飽和Ｃ_３−Ｃ_１２炭化水素環を形成し；Ｔ
は、所望により(Ｃ_３−Ｃ_６)シクロアルキレンにより中
断されていてもよい(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキレン（該アルキ
レンは、所望により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルにより同一炭
素原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；
またはＴは、直接結合を表し；Ｚは、−ＮＲ_１１Ｒ_１２
基；−^＋ＮＲ_１１Ｒ_１２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル(Ａ⁻)
（ここで、(Ａ⁻)は、陰イオン、好ましくは、Ｃl⁻、
Ｂr⁻、Ｉ⁻またはＣＨ_３ＳＯ_４ ⁻である）；−Ｎ(Ｏ)
Ｒ_１１Ｒ_１２；−ＣＯＯＲ_１１基；−ＮＲ_１１ＣＯＲ
_１２基；ベンジルオキシカルボニルアミノ；−ＣＯＮＲ
_１１Ｒ_１２基を表し；Ｔがメチレンまたは直接結合を表
す場合、Ｚは、−ＮＲ_１１Ｒ_１２；−^＋ＮＲ_{１ １}Ｒ_１２
(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ_１１Ｒ_１２；−ＮＲ
_１１ＣＯＲ_１２；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルオキシカルボニ
ルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノであり得
ず；Ｒ_１１およびＲ_１２は、各々独立して、水素；(Ｃ
_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシ；(Ｃ_３−
Ｃ_７)シクロアルキル；フェニル；シクロアルキルがＣ
_３−Ｃ_７である(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキレンシクロアルキ
ル；または(Ｃ_１−Ｃ _３)アルキレンフェニルを表し、該
基は、所望によりＲ_１３により一置換または多置換され
ていてもよいか；またはＲ_１１およびＲ_１２は、所望に
より、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピ
ペラジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリ
ンおよびヘキサヒドロアゼピン（該複素環は、所望によ
り、Ｒ_１３により一置換または多置換されていてもよ
い）；またはチオモルホリン１,１−ジオキシドもしく
はチオモルホリン１−オキシドから選択される複素環を
形成してもよいか；または、Ｒ_１２は、ピロリドンまた
はピペリドンを表し；Ｒ_１３は、ヒドロキシル基；(Ｃ
_１−Ｃ_４)アルキル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシ；メルカ
プト；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルチオ；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキ
ルスルフィニル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルスルホニル；ベ
ンジルオキシ；ヒドロキシアルキルオキシ；ＮＲ_１４Ｒ
_１５（ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々独立して、
水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)ア
ルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルを表す）；カルボキシル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルオキ
シカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシ
カルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イ
ミダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；または
テトラヒドロイソキノリルを表す］で示される新規イン
ドリン−２−オンおよびその塩、溶媒和物または水和物
に関する。Ｒ_３およびＲ_４が水素である式(Ｉ)で示され
る化合物が公知化合物であり、Ｏ−Ｔ−Ｚが

【化７】 である該化合物が安定ではなく、従って、本発明に属し
ないことに注目すべきである。これらの化合物のうち、
下記式(Ｉａ)：

【化８】 ［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４、Ｗ、ＴおよびＣyは、式(Ｉ)で示
される化合物についての前記定義と同じであり；Ｚａ
は、−ＮＲ_１１Ｒ_１２基；−^＋ＮＲ_１１Ｒ_１２(Ｃ_１−
Ｃ_４)アルキル(Ａ ⁻)（ここで、(Ａ⁻)は、陰イオン、
好ましくは、Ｃl⁻、Ｂr⁻、Ｉ⁻またはＣＨ_３ＳＯ_４ ⁻
である）；−Ｎ(Ｏ)Ｒ_１１Ｒ_１２；−ＣＯＯＲ_１１基；
−ＮＲ_１１ＣＯＲ_１２基；ベンジルオキシカルボニルア
ミノ；−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表し；Ｒ_１１およびＲ
_１２は、各々独立して、水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；
（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ；(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキ
ル；フェニル；シクロアルキルがＣ_３−Ｃ_７である(Ｃ
_１−Ｃ_３)アルキレンシクロアルキル；または(Ｃ_１−Ｃ
_３)アルキレンフェニルを表し、該基は、所望によりＲ
_１３により一置換または多置換されていてもよいか；ま
たはＲ_１１およびＲ_１２は、所望により、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホ
リン、モルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサソド
ロアゼピン（該複素環は、所望によりＲ_１３により一置
換または多置換されていてもよい）；またはチオモルホ
リン１,１−ジオキシドまたはチオモルホリン１−オキ
シドから選択される複素環を形成し；Ｒ_１３は、ヒドロ
キシル基；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシ；チオール；(Ｃ_１
−Ｃ _４)アルキルチオ；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルスルフィ
ニル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルスルホニル；−ＮＲ_１４Ｒ
_１５基（ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々独立し
て、水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルを表す）；カルボ
キシル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダ
ゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；またはテト
ラヒドロイソキノリルを表す］で示される化合物および
その塩が好ましい。前記式(Ｉａ)で示される化合物の溶
媒和物および水和物もまた好ましい。式(Ｉａ)で示され
る化合物において、Ｒがメチレンまたは直接結合を表す
場合、Ｚは、−ＮＲ_１１Ｒ_１２；−^＋ＮＲ_１１Ｒ
_１２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ_１１Ｒ_１２；−
ＮＲ_１１ＣＯＲ_１２；ベンジルオキシカルボニルアミノ
であり得ない。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明によると、「(Ｃ_１−Ｃ_７)
アルキル」または「(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキル」は、各々、
炭素原子１〜７個または炭素原子１〜６個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルを意味すると解される。

【００１１】非芳香族Ｃ_３−Ｃ_１２炭化水素環は、所望
により、テルペン系の、飽和または不飽和の、縮合また
は架橋した、単環または多環の基からなる。これらの基
は、所望により、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルにより一置換ま
たは多置換されていてもよい。単環の基としては、シク
ロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルおよびシクロドデシルが挙げられる。多環
の基としては、例えば、ノルボルナン、アダマンタン、
ヘキサヒドロインダン、ノルボルネン、ジヒドロフェナ
レン、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[３.３.
１]ノナンまたはトリシクロ[５.２.１.０ ^２,６]デカン
が挙げられる。

【００１２】Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ
_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２置換基の
構成成分であるフェニル基は、非置換であるか、または
(Ｃ _１−Ｃ_７)アルキル、好ましくはメチル、トリフルオ
ロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ、好ましくはメトキ
シもしくはエトキシ、またはハロゲンにより一置換また
は二置換されているか、または、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキ
ル、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシまたはハロゲンにより三置
換されていてもよい。

【００１３】本発明によると、ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素から選択される原子を表すと解さ
れ、好ましくは、フッ素または塩素である。

【００１４】本発明化合物が１個以上の不斉炭素を有す
る場合、この化合物の光学異性体は、本発明の絶対必要
な部分を形成する。

【００１５】本発明化合物が、例えば軸−赤道型または
Ｚ−Ｅの、立体異性を示す場合、本発明は、この化合物
の全ての立体異性体を含む。

【００１６】本発明の式(Ｉ)で示される化合物の塩とし
ては、ピクリン酸、シュウ酸もしくは光学活性酸、例え
ば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸もしくはシ
ョウノウスルホン酸などの式(Ｉ)で示される化合物を適
切に分離または結晶化することができる無機酸または有
機酸によるもの、ならびに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩またはパラトル
エンスルホン酸塩などの生理学的に許容される塩を形成
するものが挙げられる。

【００１７】式(Ｉ)で示される化合物の塩としては、ま
た、有機塩基または無機塩基による塩、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のごときアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくはナトリ
ウム塩およびカリウム塩、または、トロメタモールなど
のアミンによる塩、または、アルギニン、リシンまたは
いずれかの生理学的に許容されるアミンの塩などが挙げ
られる。

【００１８】式(Ｉ)で示される化合物および反応中間体
の分子に所望により存在していてもよい官能基は、永久
形態または一時的形態のいずれかで、所望の化合物の疑
わしくない合成を提供する保護基により保護されること
ができる。

【００１９】アミン、アルコール、フェノール、チオー
ルまたはカルボン酸の一時的な保護基は、Protective G
roups in Organic Synthesis, Greene T. W. and Wuts
P. G. M., published by John Wiley and Sons, 1991
および Protective Groups, Kocienski P. J., 1994, G
eorg Thieme Verlag に開示されているような保護基を
意味すると解される。

【００２０】例えば、アミンに対する一時的な保護基：
ベンジル、カルバメート（例えば、酸性媒質中で切断す
ることができるtert−ブチルオキシカルボニル、水素化
分解により切断することができるベンジルオキシカルボ
ニルなど）、カルボン酸に対する一時的保護基（塩基性
または酸性媒質中で加水分解することができるアルキル
エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルも
しくはtert−ブチルエステル、または水素化分解するこ
とができるベンジルエステル）、アルコールもしくはフ
ェノールに対する一時的保護基（例えば、テトラヒドロ
ピラニル、メトキシメチルまたはメチルエトキシメチ
ル、tert−ブチルおよびベンジルエーテルなど）が開示
されており、前掲の Protective Groups に開示された
よく知られている一般的な方法について言及されてい
る。

【００２１】本発明によると、水素化分解により酸性媒
質中または中性媒質中で切断できる一時的保護基が好ま
しいであろう。

【００２２】永久保護基は、前記切断条件下で安定であ
り、最終生成物に存在することができる保護基である。
かかるＯ−保護基またはＮ−保護基は、(Ｃ_１−Ｃ_７)ア
ルキル基またはフェニル基を構成する。永久Ｎ−保護基
としては、また、(Ｃ_１−Ｃ _５)アルカノイル基およびア
ロイル基、例えば、ベンゾイルも挙げられる。

【００２３】化合物(Ｉ)は、次なる一以上の他の段階で
生じる他の官能基の前駆基を含有することができる。

【００２４】種々の極性官能基、特に水における溶解度
および／または分散性を改良する塩形成性官能基が−Ｔ
−Ｚ基により担持されているのが好ましい式(Ｉ)で示さ
れる化合物。

【００２５】Ｒ_１置換基がインドリン−２−オンの５位
にあり、Ｒ_２が水素を表す式(Ｉ)で示される化合物は、
好ましい化合物である。

【００２６】Ｒ_１が５位にあり、塩素原子またはエトキ
シ基を表し、Ｒ_２が水素を表す式(Ｉ)で示される化合物
もまた好ましい。

【００２７】Ｒ_３が水素またはメトキシを表し、Ｒ_４が
ベンゼン環の４位でメトキシ基、ジエチルウレイド基、
tert−アミルカルバモイル基およびtert−ブチルカルバ
モイル基を表す式(Ｉ)で示される化合物は、好ましい化
合物である。これらの化合物のうち、Ｒ_３が２位にある
ものが好ましい。

【００２８】Ｃyがシクロヘキサンを表し、−Ｏ−Ｔ−
Ｚ基がスピロ炭素に関して該シクロヘキサンの４位にあ
る式(Ｉ)で示される化合物もまた好ましい。

【００２９】式：

【化９】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ、ＴおよびＺは、(Ｉ)に
ついての定義と同じである］で示される化合物、および
その塩、溶媒和物または水和物は、特に好ましい。

【００３０】式：

【化１０】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、ＴおよびＺは、(Ｉ)につい
ての定義と同じである］で示される化合物、およびその
塩、溶媒和物または水和物は、さらに好ましい。

【００３１】式：

【化１１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４は、(Ｉ)についての定義
と同じであり、Ｔは、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキレンを表し、
Ｚは、アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−
(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチルアミノ基、モルホ
リニル基またはカルボン酸基を表す］で示される化合
物、およびその塩、溶媒和物または水和物は、非常に好
ましい。

【００３２】式：

【化１２】 ［式中、Ｒ_１、ＴおよびＺは、(Ｉ)についての定義と同
じである］で示される化合物、およびその塩、溶媒和物
または水和物は、より好ましい。

【００３３】ＺがＺaの意味を有する式(Ｉ.１)、(Ｉ.
２)、(Ｉ.３)および(Ｉ.４)で示される化合物およびそ
の塩もまた好ましい。これらの化合物の溶媒和物および
水和物についても同様である。

【００３４】Ｒ_１が塩素原子またはエトキシ基を表し、
Ｔが(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキレンを表し、Ｚがアミノ基、２
−ヒドロキシエチルアミノ基、２−(２−ヒドロキシ)エ
チルオキシエチルアミノ基、モルホリニル基またはカル
ボン酸基を表す式(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)および
(Ｉ.４)で示される化合物は、特に好ましい。

【００３５】Ｒ_１が塩素原子またはエトキシ基を表し、
Ｒ_３が水素またはメトキシ基を表し；Ｒ_４がメトキシ、
ジエチルウレイド、tert−アミルカルバモイルおよびte
rt−ブチルカルバモイルを表す式(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、
(Ｉ.３)で示される化合物もまた好ましい。

【００３６】これらの化合物のうち、Ｔが(Ｃ_１−Ｃ_３)
アルキレンを表し、Ｚがアミノ基、２−ヒドロキシエチ
ルアミノ基、２−(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチル
アミノ基、モルホリニル基またはカルボン酸基を表す化
合物が好ましい。

【００３７】Ｃyがシクロヘキサンを表し、Ｏ−Ｔ−Ｚ
基がスピロ炭素に関して該シクロヘキサンの４位にある
式(Ｉ)、(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)および(Ｉ.４)で示
される化合物で示される生成物、特に、以下の化合物：
^＊５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチ
ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イ
ンドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−
[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−
[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシ
ベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エ
トキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２
−ヒドロキシエチル)アミノ)エチルオキシ)シクロヘキ
サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２
−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
ン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホリ
ノエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンジル]インド
リン−２−オン；^＊５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキ
シ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン；^＊５−エト
キシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチルオキシシク
ロヘキサン)−１−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル
−２−メトキシベンゼンスルホニル)インドリン−２−
オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−モルホ
リノエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−te
rt−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル
ホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−
スピロ−[４−(２−カルボキシエチルオキシ)シクロヘ
キサン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−
２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
ン；^＊５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウ
レイド)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピ
ロ−[４−(２−ジメチルアミノエチルオキシ)シクロヘ
キサン]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−
スピロ−[４−(２−(４−エトキシピペリジノ)エチルオ
キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インド
リン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−
(２−グリシルアミノエチルオキシ)シクロヘキサン]−
１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト
キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５
−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル
グリシルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−
[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシ
ベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５−ク
ロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)カルバモイルメチルオキシ)シクロヘキサン]−
１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト
キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５
−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ジメチルア
ミノブチリルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−
１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト
キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５
−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒドロキシ
エチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４
−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベン
ゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エチキ
シ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−γ−グルタミルア
ミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−t
ert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル
ホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−
スピロ−[４−(２−(−Ｌ−ピログルタミルアミノ)エチ
ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イ
ンドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−
[４−(２−(２−(２−ヒドロキシエチルオキシ)エチル
アミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ
−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン
スルホニル]インドリン−２−オン；およびその医薬的
に許容される塩、溶媒和物または水和物は、非常に好ま
しく、特に、医薬製剤における使用に適している。

【００３８】本発明化合物は、以下のスキーム１に従っ
て製造することができる。

【化１３】

【００３９】本発明の別の課題は、以下のことを特徴と
する本発明の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であ
る：（１）式：

【化１４】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ、ＣyおよびＴ
は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｘは、離脱
基、例えばハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはヨ
ウ素、またはスルホン酸誘導体、例えばトシルオキシま
たはメシルオキシなどである］で示される化合物を式Ｚ
Ｈ(１)［式中、Ｚは、Ｘを置換する能力を有する求核基
を含有する式(Ｉ)についての定義と同じであり、例え
ば、第一または第二アミン、好ましくは第二アミンであ
る］で示される誘導体と、例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの極
性溶媒中、０℃〜１２０℃の温度で反応させるか、また
は、別法として、Ｘが還元可能な基、例えばアジドを表
す場合、次いで、アミノに還元させるか；または（２）
Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式：

【化１５】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｗ、Ｒ_３、Ｒ_４およびＣyは、式
(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔ'は、Ｔ−ＣＨ_２
−を表す］で示される化合物を、０℃〜１００℃の温度
で希酢酸などの酸性溶媒中で酸化クロムなどの酸化剤
と、または二クロム酸アルカリ金属または過マンガン酸
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属と反応させる
か、または（３）式：

【化１６】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｃy、ＴおよびＺは、式(Ｉ)につ
いての定義と同じである］で示される化合物を式：

【化１７】 ［式中、Ｗ、Ｒ_３およびＲ_４は、式(Ｉ)についての定義
と同じであり、Ｈalは、ハロゲン原子を表す］で示され
る化合物と、例えば水素化ナトリウムなどの水素化金属
または例えばカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシドの存在下、−４０℃〜２５℃の温度
で、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で反応せさる
か、または（４）Ｚ＝−ＣＯＯＨである場合、式：

【化１８】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＣyは、式(Ｉ)についての定
義と同じであり、Ｔ'は、Ｔ−ＣＨ_２を表す］で示され
る化合物を、式(II' Ａ)の式(Ｉ)への転換について前記
した酸化剤と反応させ、次いで、得られた式：

【化１９】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)について
の前記定義と同じである］で示される酸を所望によりカ
ルボン酸に対する保護基により保護して、式：

【化２０】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ＣyおよびＴは、式(Ｉ)について
の定義と同じであり、Ｐは、tert−ブチルなどのアルキ
ルまたはベンジルから選択される保護基を表す］で示さ
れる中間体を得、最後に、この化合物(II' ＢＰ)を式
(２)で示される誘導体の作用に付し、脱保護後、化合物
(Ｉ)を得；これを所望により当業者によく知られている
技術に従ってその塩の１つに転換する。

【００４０】化合物(II Ａ)および(II Ｂ)は、以下のス
キーム２に従って化合物(III)から製造することができ
る：

【化２１】 化合物(II Ａ)は、−４０℃〜２５℃の温度で、水素化
ナトリウムなどの水素化金属またはカリウムtert−ブト
キシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの無水
溶媒中、インドリン−２−オン(III)から、Ｗが−ＳＯ
_２−基を表す場合にはハロゲン化ベンゼンスルホニルを
用いて、Ｗが−ＣＨ_２−基を表す場合にはハロゲン化ベ
ンジルを用いて製造することができる。

【００４１】化合物(II Ａ)は、また、公知の一般的な
方法に従ってアルコール(II' Ａ)から製造することもで
きる。例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 801
によるトリフェニルホスフィン／四塩化炭素系、また
は Carbohyd. Red., 1978, 61, 511 によるピリジンの
存在下でのトリフェニルホスフィン／Ｃ(Ｈal)_４系［こ
こで、Ｈalは、ハロゲンを表す］、または、不活性溶媒
中、塩基の存在下でハロゲン化アリール−またはアルキ
ルスルホニルとの反応によることが開示されている。Ｘ
基は、交換することができる：例えば、スルホネート基
は、J. Chem. Soc., 1949, 326 により、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ化アルカリ金属との反応によりヨウ素誘
導体などのハロゲン化物に転換することができる。Ｘが
ハロゲンを表す場合、ハロゲン化物(II Ａ）は、J. Me
d. Chem., 1995, 38, 130-136 に開示されている方法に
従って、硝酸イオンによる置換によりアルコール(II'
Ａ)に転換し、次いで、パラジウム−炭などの金属触媒
の存在下で還元することができる。

【００４２】式(II' Ａ)で示される化合物は、また、化
合物(III)の化合物(II Ａ)への転換について前記した条
件下で反応物(２)との反応により、対応するインドリン
−２−オン(III')から製造することもできる。(III')の
アルコール基は、例えば、EP636,608 に従って、メチル
またはテトラヒドロピラニルなどの保護基により、一時
的に保護されるであろう（化合物III' Ｐ）。

【００４３】化合物(II Ｂ)は、求核基および離脱基の
性質に従って、０℃〜１２０℃の温度で、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルな
どの極性溶媒中、例えば第一または第二アミンなどのＺ
Ｈ誘導体(１)による離脱基Ｘの置換によりインドリン−
２−オン(III)から製造することができる。

【００４４】−Ｔ−Ｚが−Ｔ−ＣＯＯＨを表す化合物(I
I Ｂ)は、(II' Ａ)の(Ｉ)への転換について記載した条
件に従ってアルコール(III')を酸化することによりＴ'
がＴ−ＣＨ_２−を表すアルコール(III')から製造され
る。

【００４５】化合物(III)は、新規であり、本発明の一
部を形成する。それらは、以下の反応スキーム３に従っ
て製造することができる：

【化２２】

【００４６】したがって、インドリン−２−オン(III)
は、例えばJ. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596 に開
示されている方法に従って穏やかな条件下でのアセター
ル(IV)の還元によるか、エーテルまたは例えばジクロロ
メタンなどの塩素化溶媒中でトリメチルシリルクロリド
の存在下でのホウ水素化亜鉛の作用によるか、または、
J. Org. Chem., 1993, 58, 6756-6765 に開示されてい
る方法に従ってエーテルまたはジクロロメタン中でトリ
フルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下で
のジメチルスルフィド・ＢＨ_３複合体の作用により、あ
るいは、(II' Ａ)の(II Ａ)への転換について前記した
方法に従ってアルコール(III')：

【化２３】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、ＣyおよびＴは、(Ｉ)についての
定義と同じである］から得ることができる。

【００４７】アセタール(IV)は、よく知られている反応
により、例えば脱水媒体中で酸性触媒によりアルコール
を用いてケトン(Ｖ)から製造される。該製造は、Synthe
sis,1972, 419 に従って、水の共沸除去によるかまたは
モレキュラーシーブの存在下で行うことができる。

【００４８】ケトン(Ｖ)は、酢酸媒体中の酸化クロムま
たは酢酸エチルもしくはジクロロメタンなどの不活性溶
媒中のクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化クロム
複合体のごとき酸化剤を含む当業者によく知られている
多くの方法に従って、または、別法としてアセタール(I
V')の加水分解によって、対応する第二アルコール(VI)
から製造することができる。

【００４９】アルコール(VI)は、ヒドロキシル基が例え
ばメトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基によ
って保護された対応する化合物から得ることができる。
これらの化合物は、EP 636,608 に開示されているか、
または、同様に得られる。式：

【化２４】 で示されるこのように保護された化合物を、−５℃〜７
０℃の温度で、メタノールもしくはエタノールのような
アルコール中、またはテトラヒドロフランのようなエー
テル中での酸性加水分解に付す。

【００５０】化合物(III')は、以下のスキーム４に従っ
て製造することができる：

【化２５】

【００５１】アセタール(IV)からの化合物(III)の製造
に関して、化合物(III')は、ヒドラジド(VII)から得ら
れるジオキソランなどの環状アセタール(IV')から製造
することができる。

【００５２】ハロゲン化物(III)は、化合物(II Ａ)の化
合物(II' Ａ)への転換について前記した方法に従って(I
II'）に転換することもできる。

【００５３】別法として、前記方法に従った化合物(II'
Ａ)の化合物(II Ａ)への転換に関して、アルコール(II
I')は、また、第三アミンの存在下の不活性溶媒中また
はピリジン中でのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化
フェニルスルホニルとの反応により、Ｘがアルキルまた
はベンゼンスルホネートなどの離脱基である化合物(II
I)に転換することもできる。

【００５４】化合物(III')は、アルコール基が前記のと
おり保護されている化合物(III' Ｐ)に転換することが
できる。また、化合物(III' Ｐ)を、前記反応に従っ
て、Ｘが一時的に保護されているアルコールである化合
物(II Ａ)に転換することもできる。

【００５５】Ｔが少なくとも−ＣＨ_２ＣＨ_２−と等しい
化合物(IV')は、(Ｖ)の(IV)への転換について記載した
条件に従ったジオールＨＯ−Ｔ−ＯＨとの反応によりケ
トン(Ｖ)から製造することができる。化合物(IV')は、
また、Moore R. F. et al., J. Chem. Soc., 1951, 347
5-3478 により開示されているブルナー反応により、例
えば、酸化カルシウムなどの酸化金属または酸化アルカ
リ土類金属の存在下、キノリンなどの溶媒中で加熱する
ことにより、対応するヒドラジド(VII)から直接得るこ
ともできる。該反応は、また、低温で、テトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒中で事前に製造されたリチウム塩
を用いて開始して、Wolff J. et al., Tetrahedron, 19
86, 42, (15), 4267-4272 により開示されている方法に
従って、テトラリン、ナフタレンまたは１,２,３,４−
テトラメチルベンゼンなどの不活性溶媒中で加熱するこ
とにより行うこともできる。

【００５６】これらのフェニルヒドラジド誘導体(VII)
は、当業者によく知られている慣用的な方法に従って、
塩基の存在下、公知の化合物または公知の方法に従って
製造された化合物であるフェニルヒドラジン(IX)、およ
び、クロロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸イソブ
チルの反応により得られたエステル、塩化物または混酸
無水物などのカルボン酸誘導体(VIII)から得ることがで
きる。酸(VIII)は、知られているか、または、公知の方
法に従って製造される。

【００５７】Ｔが−ＣＨ_２−を表し、Ｚが−ＣＯＯＺ_１
基を表し、ここで、Ｚ_１が水素、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル
またはベンジルを表す化合物(Ｉ)の合成についての別法
は、公知の生成物またはEP 636,609 に従って製造され
た生成物である式：

【化２６】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＷおよびＣyは、
(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるアルコー
ルの使用からなり、これを、Carbohydrate Research, 1
975,44, C₅-C₇ においてトリフルオロメタンスルホン酸
アルキルについて開示された方法に従って、２,６−ジ
−tert−ブチルピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロ
メタンまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒中、トリ
フルオロメタンスルホン酸銀と、Ａlkが(Ｃ_１−Ｃ_４)ア
ルキルを表す対応するハロゲン化誘導体との反応により
in situ で生じた式ＣＦ_３ＳＯ_２Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯ
Ａlk(３)で示されるトリフルオロメタンスルホネートな
どの強力なアルキル化剤でアルキル化する。

【００５８】このようにして得られたエステルは、前記
した一般的な条件下で交換または切断することができ
る。

【００５９】アルコール(II Ｃ)は、以下のスキーム５
に従って製造することができる：

【化２７】

【００６０】アルコール(II Ｃ)は、化合物(XI)の化合
物(VI)への転換についてと同一の条件下で脱保護するこ
とにより、保護された化合物(Ｘ)から製造することがで
きる。

【００６１】化合物(Ｘ)は、化合物(II Ｂ)の(Ｉ)への
転換および化合物(III)の(II Ａ)への転換について前記
した条件に従ってハロゲン化物(２)を用いて、EP 636,6
08に開示された方法に従って化合物(XI)から得られる。

【００６２】式(Ｉ)で示される化合物は、また、Ｚにつ
いて定義した多官能性基を担持している式(Ｉ)で示され
る別の化合物に転換することもでき、特に、−ＮＲ_１１
ＣＯＲ_１２または−ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２については、該
反応は、例えば Bodansky M.in Principles of Peptide
Synthesis 2nd ed., 1993 および Bodansky M. inPept
ide Chemistry, Springer Verlag によって開示されて
いるペプチド合成についての公知の方法に従って行われ
る；したがって、これらの方法により、アミノ酸によっ
て担持されるかもしれない不斉中心のラセミ化を回避す
ることができる。

【００６３】式(１)で示される反応物ＺＨは、市販品で
あるか、または、公知の方法に従って製造される。

【００６４】式(２)：

【化２８】 で示される誘導体は、また、公知の方法に従って製造さ
れる。特に、Ｗ＝−ＳＯ _２−であり、Ｒ_３およびＲ_４が
(Ｉ)についての前記定義と同じであるハロゲン化ベンゼ
ンスルホニルは、公知の方法によって製造される。した
がって、例えば、４−ジメチルアミノベンゼンスルホニ
ルクロリドは、Sukenik C. N. et al., J.Am. Chem. So
c., 1977, 99, 851-858 に従って製造される。さらに一
般的には、ジメチルアミノ基により置換されていたハロ
ゲン化ベンゼンスルホニルは、公知であるか、または、
公知の方法によって製造される；４−ベンジルオキシベ
ンゼンスルホニルクロリドは、EP 229,566 に従って製
造される。

【００６５】アルコキシベンゼンスルホニルクロリド
は、ハロゲン化アルキルをヒドロキシベンゼンスルホン
酸ナトリウムと反応させることにより製造されたアルコ
キシベンゼンスルホン酸ナトリウムから製造される。

【００６６】ハロゲン化ベンゼンスルホニルは、同基に
より置換されているアニリン誘導体からCol. Czechoslo
v. Chem. Commun., 1984, 49, 1184 に従って得られ、
該アニリン誘導体自体は、対応するニトロ誘導体から得
られる。

【００６７】４位の置換基が−ＮＨＣＯＮ(ＣＨ_２ＣＨ
_３)_２基を表すハロゲン化ベンゼンスルホニル(２)は、
クロロスルホン酸を、アニリンとジエチルカルバモイル
クロリドとの反応により得られるＮ',Ｎ'−ジエチル−
Ｎ−フェニル尿素と反応させることにより製造すること
ができる。

【００６８】Ｒ_３またはＲ_４がＮ−置換カルバモイルを
表す場合、Ｒ_３がＮ−ベンジルカルバモイルなどのカル
ボン酸前駆体である化合物(２)を縮合させ、水素化分解
により保護基を脱保護し、次いで、所望のアミンと縮合
させるか、または、別法としては、直接、Ｒ_３が所望の
意義を有する化合物(２)を製造することができる。該反
応は、一般に、対応するニトロ誘導体の還元により得ら
れる正しく選択されたアニリンから行われる。

【００６９】該アニリンを慣用条件下で亜硝酸によりジ
アゾ化し、J. Heterocyclic Chem.,1986, 23, 1253 に
従って、塩化第二銅の存在下、ＳＯ_２と反応させる。

【００７０】Ｗが−ＣＨ_２−を表すハロゲン化ベンジル
は、公知であるか、または、公知の方法に従って製造さ
れる。例えば、J. V. Rajanbabu, J. Org. Chem., 198
6, 51, 1704-1712 およびEP 636,609 に挙げられている
刊行物に開示されている。

【００７１】ハロメチルベンゼン誘導体は、一般に、Ｎ
−ハロスクシンイミドを対応するメチルベンゼン誘導体
と反応させることによって、EP 229,566 に従って製造
することができる。

【００７２】該反応は、過酸化ジベンゾイルの存在下、
四塩化炭素などの溶媒中で行われる。エーテル中で三臭
化リンと反応させることによるかまたは塩化チオニルと
反応させることにより、対応するヒドロキシメチルベン
ゼン誘導体からハロメチルベンゼン誘導体を製造するこ
ともできる。

【００７３】化合物(３)は、Chem. Reviews, 1977, 77
に従って、ヨード酢酸アルキルおよび銀塩などのトリフ
ルオロメタンスルホン酸の塩から得られる。

【００７４】化合物(Ｉ)の第四アンモニウム、Ｎ−オキ
シドおよびＳ−オキシド誘導体、ならびにスルホンは、
本発明の一部であり、各々、慣用的には、ハロゲン化ア
ルキルとの反応により、または不活性溶媒中での過酸化
水素または過酢酸もしくはメタクロロ過安息香酸などの
過酸での酸化により製造される。

【００７５】式(Ｉ)で示される化合物は、不斉炭素を含
むことができる酸誘導体またはアミド誘導体と反応させ
ることにより各々アミド官能基に転換することができる
アミンまたは酸官能基を含有することができる。特にペ
プチド合成において、当業者によく知られている非ラセ
ミ化結合反応を挙げることができ、Wunsch E. in Metho
den der Organischen Chemie (Synthese von Peptide
n), 1974, 15, band 1 +2, Thieme Verlag, Stuttgart
または Jones J. H., in The Peptides, 1979,1, 65-10
4, Gross E., Meienhofer J., Academic Press、または
M. Bodansky,Principles of Peptide Synthesis and P
eptide Chemistry, 1993, Springer Verlag が挙げられ
る。

【００７６】前記式(Ｉ)で示される化合物は、１以上の
水素原子、炭素原子またはハロゲン原子、特に、塩素原
子またはフッ素原子がチタンまたは炭素−１４などのそ
れらの放射性同位体によって置換されたものをも含む。
かかる標識化合物は、調査、代謝もしくは薬物動態学的
研究、またはレセプタリガンドとしての生化学的試験に
おいて有用である。

【００７７】バソプレシンのＶ１レセプタに対する本発
明化合物の親和性は、Lynch C. J.et al., J. Biol. Ch
em., 1985, 260 (5), 2844-2851 に開示されている方法
を用いることによって、in vitro で決定された。この
方法は、ラット肝臓膜のＶ１部位に結合したトリチウム
標識バソプレシンの置換を研究することからなる。

【００７８】同様に、オキシトシンレセプタに対する本
発明化合物(１)の親和性は、ElandsJ. et al., in Eur.
J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207 により開示され
た方法と同様の方法に従って、妊娠中のラットの乳腺か
らの膜標本のレセプタに結合した放射性ヨウ素標識オキ
シトシン類似体の置換により in vitro で決定された。

【００７９】Ｖ_２レセプタに対する本発明の化合物(Ｉ)
の親和性は、Crause P. et al., Molecular and Cellul
ar Endocrinology, 1982, 28, 529-541 および Stassen
F.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233,
50-54 から変更された方法に従って、ウシ腎臓膜標本
上で測定した。

【００８０】本発明化合物は、膜標本のレセプタへのト
リチウム標識アルギニン−バソプレシンの結合を阻害す
る。本発明化合物のＩＣ_５０値は、低く、一般に、１０
^−５〜１０^−９Ｍの範囲である。

【００８１】経口投与した本発明化合物のバソプレシン
レセプタに対する作用活性または拮抗活性は、Br. J. P
harmacol., 1992, 105, 787-791 に開示されている方法
に従って、正常に水分補給したラット（スプレーグ−ド
ーリー種）において評価した。１０mg／kg以下の用量で
式(Ｉ)で示される化合物およびこれらの化合物のいくつ
かについて一般に観察された利尿効果は、式(Ｉ)で示さ
れる化合物が一連の強力なＶ_２拮抗物質を構成すること
を示す。

【００８２】本発明化合物は、種々の経路により、特に
経口経路により投与した後に活性になる。

【００８３】これらの化合物について毒性の徴候は、薬
理学的に活性な用量で全く観察されず、したがって、そ
れらの毒性は、それらの医薬品としての医薬的用途に適
合する。

【００８４】本発明化合物は、バソプレシンおよび／ま
たはオキシトシンの効果を選択的に真似るかまたは阻害
することができる。これらの化合物のうち、バソプレシ
ンレセプタの拮抗物質は、中枢および末梢循環、特に冠
循環、腎臓循環および胃循環の調節、ならびに水調節お
よび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出に介入す
ることができる。バソプレシン作用物質は、好都合に
は、尿崩症の治療においてバソプレシンまたはその類似
体に取って代わることができる；それらは、また、遺尿
症の治療および止血の調節：血友病もしくはヴォン・ヴ
ィレブランド症候群の治療または血小板凝集解毒薬にお
いて用いることもできる（Laszlo F. A.,Pharmacol. Re
v., 1991, 43, 73-108, Drug Investigation, 1990, 2
(suppl. 5), 1-47）。該ホルモン自体：バソプレシンお
よびオキシトシンならびにそれらのペプチドまたは非ペ
プチド類似体のいくつかは、治療において用いられ、そ
れらの有効性を示した（Vasopressin. Gross P. et a
l., published by John Libbey Eurotext, 1993, 特に
243-257 および 549-562. Laszlo F. A. and LaszloF.
A. Jr., Clinical Perspectives for Vasopressin Anta
gonists, Drug NewsPerspect., 1993, 6 (8); North W.
G., J. Clin. Endorinol., 1991, 73, 1316-1320. Leg
ros J. J. et al., Prog. NeuroPharmacol. Biol. Psyc
hiat., 1988,12, 571-586; Andersson K. E. et al., D
rugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; Stump D. L. et
al., Drugs, 1990, 39, 38-53; Caltabiano S. et al.,
Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Mura Y. et al., Cl
in. Nephrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, 8
(5), A587: 3398）。

【００８５】アクアレティックプロフィルを有するこの
タイプのＶ_２拮抗分子は、広範囲の治療指標を有してお
り、心不全、低ナトリウム血症、水分障害、水分貯留な
どの治療における重要な革新を構成する。このタイプの
化合物は、好都合には、全ての病因において慣用的な利
尿薬と取って代わることができ、それらは、ヒトおよび
動物において推奨される。また、かかる分子に関して、
例えばβ−遮断薬、転換酵素の阻害薬またはアンギオテ
ンシンIIレセプタの拮抗物質などの他の治療群からの抗
高血圧薬と組み合わせて高血圧症の治療を認識すること
が可能である。

【００８６】したがって、本発明化合物は、特に、ヒト
および動物において、中枢神経系および末梢神経系、心
臓血管系、内分泌系および肝臓系、腎臓領域、胃領域、
腸領域および肺領域の病訴の治療において、眼科学にお
いて、ならびに性行動の障害において有用である。

【００８７】したがって、本発明の別の課題は、本発明
化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物また
は水和物の有効用量および好適な賦形剤を含有してなる
医薬組成物である。

【００８８】該賦形剤は、医薬製剤および所望の投与方
法に従って選択される。

【００８９】経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、局所投与、気管内投与、鼻腔内投与、
経皮投与、直腸投与または眼内投与のための本発明医薬
組成物において、前記式(Ｉ)で示される活性成分または
その可能な塩、溶媒和物または水和物は、前記障害また
は疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに、
慣用の医薬ビヒクルとの混合物として、単位投与製剤と
して投与することができる。適切な投与単位投薬は、錠
剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口溶
液剤または懸濁液剤などの経口経路による製剤、舌下投
与製剤、バッカル投与製剤、気管内投与製剤または鼻腔
内投与製剤、筋肉内投与製剤または静脈内投与製剤なら
びに直腸投与製剤からなる。局所適用のためには、本発
明化合物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤または
洗眼剤において用いることができる。

【００９０】所望の予防効果または治療効果を得るため
に、活性成分の用量は、１日につき体重kg当たり０.０
１〜５０mgを変動することができる。

【００９１】各単位用量は、医薬的ビヒクルと組み合わ
せて活性成分０.５〜１０００mg、好ましくは１〜５０
０mgを含有することができる。この単位用量は、日用量
０.５〜５０００mg、好ましくは１〜２５００mgを投与
するように１日当たり１〜５回投与することができる。

【００９２】固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、
主活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医
薬的ビヒクルと混合される。該錠剤は、スクロース、セ
ルロース誘導体または他の適切な物質で被覆することが
できるか、または、別法としては、それらは、持続作用
性または遅延作用性を有するように、かつ、予め決定さ
れた量の活性成分を連続的に放出するように処理するこ
とができる。

【００９３】ゼラチンカプセル剤における調製物は、活
性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟
カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことによっ
て得られる。

【００９４】シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の
調製物または滴下剤の形態で投与するための調製物は、
活性成分を、甘味料、好ましくは無カロリー甘味料、防
腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、な
らびに味覚を与える薬物および適当な色素と混合して含
有することができる。

【００９５】水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤も
しくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁
化剤、および甘味料または矯味剤との混合物として活性
成分を含有することができる。

【００９６】直腸投与のためには、直腸温度で溶融する
結合剤、例えばカカオ脂またはポリ(エチレングリコー
ル)を用いて調製される坐剤に頼らなければならない。

【００９７】非経口投与のためには、薬理学的に適して
いる分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレン
グリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸
濁液剤、等張性生理食塩水または無菌注射溶液剤が用い
られる。

【００９８】活性成分は、また、所望により１以上のビ
ヒクルもしくは添加剤、別法としては、ポリマーまたは
シクロデキストリン（パッチまたは持続放出組成物）な
どのマトリックスを用いて、マイクロカプセル剤の形態
で製剤化することができる。

【００９９】本発明の組成物は、種々のバソプレシン依
存性またはオキシトシン依存性病訴、バソプレシンまた
はオキシトシン分泌の機能不全、特に喫煙者における、
高血圧症、肺高血圧症、心不全、循環機能不全、心筋梗
塞、アテローム性動脈硬化症または冠血管痙攣などの心
臓血管病訴、不安定アンギナおよびＰＴＣＡ（経皮経管
冠動脈形成術）、心臓虚血、止血障害、特に血友病また
はヴォン・ヴィレブランド症候群；中枢神経系の病訴、
片頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳水腫、鬱病、不安、病
的飢餓、精神病的状態または記憶障害、例えば：腎臓病
および腎機能不全、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壊死、ネ
フローゼ症候群、低ナトリウム血症、低カリウム血症、
糖尿病、シュヴァルツ−バーター症候群または腎結石
症；胃系の病訴、例えば、胃痙攣、肝硬変、癌、嘔吐の
病状、例えば、化学療法による悪心を含む悪心、乗り物
酔い、または別に、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（Ｓ
ＩＡＤＨ）、尿崩症、および遺尿症；肝系の病訴、例え
ば、肝硬変；腹水および異常な水分貯留、副腎障害なら
びに特に高コルチコイド症（hypercorticism）および高
アルドステロン血症を含む障害全ての治療または予防に
おいて用いることができる。本発明の組成物は、また、
この適応症のために既に用いられた通常の利尿剤に好都
合に取って代わることによる、体重過剰および肥満にお
ける性行動障害の治療において用いることもできる。女
性においては、本発明の組成物は、月経困難または早期
分娩の治療に用いることができる。本発明の組成物は、
小細胞肺癌、低ナトリウム血性脳障害、レーノー病、メ
ニエール症候群、肺症候群、緑内障の治療および白内障
の予防および術後治療、特に腹部手術、心臓手術または
出血性手術の後の治療において用いることもできる。

【０１００】本発明の組成物は、前記式(Ｉ)で示される
生成物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物また
は水和物に加えて、前記障害または疾患の治療に用いる
ことができる他の活性成分を含有することができる。

【０１０１】したがって、本発明の別の課題は、一の成
分が本発明化合物である多くの活性成分を組み合わせて
含有する医薬組成物である。

【０１０２】したがって、本発明によると、本発明化合
物を、転換酵素の阻害剤、アンギオテンシンII拮抗物質
またはレニン阻害物質などのレニン−アギオテンシン系
に対して作用する化合物と組み合わせて含有してなる医
薬組成物を調製することができる。本発明化合物は、ま
た、例えば、末梢血管拡張剤、カルシウム阻害剤、β−
遮断薬、α_１−遮断薬または利尿剤を組み合わせること
ができる。かかる組成物は、特に、高血圧症または心不
全の治療に有用であろう。本発明の２つの化合物を合わ
せることもできる：Ｖ_１レセプタの特異的拮抗物質とオ
キシトシンの特異的拮抗物質またはＶ_１拮抗物質とＶ_２
拮抗物質またはＶ_２拮抗物質とＶ_１作用物質。

【０１０３】本発明の組成物は、好都合には、前記式
(Ｉ.１)、(Ｉ.２)、(Ｉ.３)または(Ｉ.４)で示される生
成物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または
水和物のうちの１つを含有する。これらの化合物の各々
は、特異的なアンギオテンシンII拮抗物質、好ましくは
イルベサルタン（irbesartan）と組み合わせることもで
きる。

【０１０４】これらの組み合わせは、本発明化合物の治
療活性を増強することができるであろう。

【０１０５】以下の製造例および実施例は、本発明を制
限することなく説明する。

【０１０６】核磁気共鳴スペクトルは、２００ＭＨz
で、特記しない限りＤＭＳＯ−ｄ６で行った。化学シフ
トは、ppmで表した。

【０１０７】以下の略符号を用いる： ｓ＝一重項 ｍ＝多重項 ｔ＝三重項 ｑ＝四重項

【０１０８】

【実施例】

【０１０９】 製造例１ 式(ＶＩ)で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘ
キサン)インドリン−２−オン［化合物VI.１］ EP 636,608 に従って製造した５−エトキシ−３−スピ
ロ−(４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン)インド
リン−２−オン２２gのメタノール１３０mlおよび濃塩
酸（３６％）９ml中溶液を４０℃で３時間加熱する。該
反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を連続的に濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生
成物の極性異性体を得る；融点＝２２５℃。濾液に水５
０mlを添加し、次いで、連続的に、メタノールを蒸発さ
せ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発させて、所望の生成物を異性体の混合物の
形態で得る；融点＝１７０℃。

【０１１０】５−クロロ−３−スピロ−(４−ヒドロキ
シシクロヘキサン)インドリン−２−オン［化合物VI.
２］ EP 636,608 に開示された方法に従って５−クロロイン
ドリン−２−オンから製造した５−クロロ−３−スピロ
−(４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン)インドリ
ン−２−オンから前記と同一の方法に従って製造を行
う。ジクロロメタンで抽出した後、所望の生成物を異性
体の混合物の形態で単離する；融点＝２６０℃。

【０１１１】製造例２ 式(Ｖ)で示されるケトン ５−エトキシ−３−スピロ−(４−オキソシクロヘキサ
ン)インドリン−２−オン［化合物Ｖ.１］ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘ
キサン)インドリン−２−オン(VI.１)（異性体の混合
物）３.８gおよびピリジン５.８mlを酢酸エチル２５０m
lに溶解させ、中性アルミナ２９gに吸着させたクロロク
ロム酸ピリジニウム６.３gを添加する。次いで、該反応
混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過し、濾
液から溶媒を蒸発させる。活性炭の存在下、トルエンか
らの再結晶後、所望の生成物３.４gを単離する；融点＝
１６８℃。

【０１１２】５−クロロ−３−スピロ−(４−オキソシ
クロヘキサン)インドリン−２−オン［化合物Ｖ.２］ ５−クロロ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘキ
サン)インドリン−２−オン(VI.２)から化合物(Ｖ.１)
の製造と同一の方法に従ってこの化合物を製造する；融
点＝２２０℃。

【０１１３】製造例３ 式(IV)で示されアセタール ５−エトキシ−３−スピロ−[４,４−ジ(２−クロロエ
チルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン［化
合物IV.１］ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−オキソシクロヘキサ
ン)インドリン−２−オン(Ｖ.１)３gをトルエン３０ml
および２−クロロエタノール４.６mlに溶解させ、５Å
モレキュラーシーブ２０gおよびメタンスルホン酸０.２
２gを添加する。該反応混合物を２０℃で１８時間ゆっ
くりと撹拌し、次いで、濾過し、モレキュラーシーブを
ジクロロメタンで洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで、
ジエチルエーテルから所望の生成物を結晶化させる；融
点＝１７０℃。

【０１１４】５−エトキシ−３−スピロ−[４,４−ジ
(３−クロロプロピルオキシ)シクロヘキサン]インドリ
ン−２−オン［化合物IV.２］ 同ケトン(Ｖ.１)および３−クロロプロパノールから化
合物(IV.１)の製造と同一の方法に従って製造を行う；
融点＝１４７℃。

【０１１５】５−クロロ−３−スピロ−[４,４−ジ(２
−クロロエチルオキシ)シクロヘキサン]−インドリン−
２−オン［化合物IV.３］ 化合物(Ｖ.２)および２−クロロエタノールから化合物
(VI.１)の製造と同一の方法に従って製造を行う；融点
＝１７４℃。

【０１１６】製造例４ 式(III)で示される誘導体 ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−クロロプロピル
オキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン（異性体
の混合物）［化合物III.１］］ ０℃で、ジクロロメタン３ml中のアセタール(IV.２)０.
５５gにホウ水素化亜鉛のジエチルエーテル中０.２９Ｍ
溶液（Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415
に開示されている方法に従って製造した）２.２mlを、
次いで、トリメチル−クロロシラン０.３４mlをゆっく
りと添加する。該反応混合物を２０℃で１６時間撹拌
し、次いで、連続して飽和ＮaＨＣＯ_３溶液１０mlを添
加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮaＣl溶液で
洗浄する。ＭgＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた後、油状
物０.４gを単離し、該油状物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（８／２（ｖ／ｖ））で溶離する。所望の生成物を樹脂
の形態で単離する（異性体の混合物）。^１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl_３，２００ＭＨz：７.７５（ｓ，
１Ｈ），７.０３（ｄ，０.２５Ｈ），６.８３（ｄ，０.
７５Ｈ），６.７９−６.６５（ｍ，３Ｈ），４.０６−
３.９（ｑ，２Ｈ），３.７２−３.５８（ｍ，４Ｈ），
３.５４−３.５０（ｍ，１Ｈ），２.１８−１.５３
（ｍ，１０Ｈ），１.３７（ｔ，３Ｈ）。

【０１１７】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ク
ロロエチルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オ
ン（異性体の混合物）［化合物III.２］ 化合物(IV.１)から化合物(III.１)の製造と同一の方法
に従って製造を行う。^１ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣl_３，２００ＭＨz：８（ｓ，１
Ｈ），６.８５−６.６３（ｍ，３Ｈ），４.０３−３.９
３（ｑ，２Ｈ），３.８１−３.７４（ｍ，２Ｈ），３.
７０−３.５８（ｍ，３Ｈ），２.２１−１.５５（ｍ，
８Ｈ），１.４（ｔ，３Ｈ）。

【０１１８】５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−クロ
ロエチルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン
（異性体の混合物）［化合物III.３］ 化合物(IV.３)から化合物(III.１)の製造と同一の方法
に従って製造を行う。^１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：１０.４
９（ｓ，０.２５Ｈ），１０.３９（ｓ，０.７５Ｈ），
７.４０（ｓ，１Ｈ），７.２１−７.１６（ｄ，１
Ｈ），６.８１−６.７７（ｄ，１Ｈ），３.７（ｍ，４
Ｈ），３.５５（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.６１（ｍ，
８Ｈ）。

【０１１９】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ト
シルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン［化
合物III.４］ ０℃で、ピリジン１３０ml中、製造例１０に記載した化
合物(III' １)１９.２５gに塩化トシル１７.９７gを添
加する。該反応混合物を２０℃で３時間撹拌する。該反
応混合物を水６５０mlに注ぎ、次いで、３０分間撹拌す
る。濾過し、水で洗浄し、無水リン酸の存在下、真空
下、４０℃で乾燥させた後、所望の生成物２８.０６gを
単離する。極性異性体(III' １)から得た生成物は、１
５２℃で溶融する。

【０１２０】製造例５ 式(II Ａ)で示される誘導体 ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−
[４−(２−クロロエチルオキシ)シクロヘキサン]インド
リン−２−オン（異性体の混合物）［化合物II Ａ.１］ 塩素化誘導体(III.２)０.７５gおよび４−(Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド０.７５gのテトラヒドロフラン９０ml中冷却
溶液（−６０℃）にカリウムtert−ブトキシド０.２９g
を添加する。温度を２０℃に上昇させ、反応混合物を２
時間撹拌し、次いで、１５％ＮaＣl溶液３０mlを添加
し、連続的に、酢酸エチルで抽出し、有機相を１５％Ｎ
aＣl溶液で洗浄し、有機相をＭgＳＯ_４で乾燥させ、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８５／１５
（ｖ／ｖ））混合物で溶離して、所望の生成物を樹脂の
形態で単離する。^１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：８（ｍ，
２Ｈ），７.５（ｍ，３Ｈ），７.０４（ｓ，０.７５
Ｈ），６.８５（ｍ，１.２５Ｈ），４.０（ｑ，２
Ｈ），３.６（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｓ，４Ｈ），３.
５８（ｓ，３Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），１.９−１.６
（ｍ，８Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ），１.２８（ｔ，３
Ｈ）。

【０１２１】５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエ
チルウレイド)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３
−スピロ−[４−(２−トシルオキシエチルオキシ)シク
ロヘキサン]インドリン−２−オン［化合物II Ａ.２］ ０℃で、トリエチルアミン０.１８mlおよび５−エトキ
シ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)−２−メト
キシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−ヒ
ドロキシエチルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２
−オン（EP 0,636,608 において製造した）０.２５gの
無水テトラヒドロフラン３ml中溶液に塩化トシル０.２
５gを添加する。該反応混合物を２０℃で４８時間撹拌
し、飽和ＮaＨＣＯ_３溶液１０mlを添加し、次いで、連
続的に、酢酸エチルで抽出し、有機相をＭgＳＯ_４で乾
燥させ、溶媒を蒸発させ、該残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーに付す。溶離液：ジクロロメタン／メ
タノール（９９／１（ｖ／ｖ）、次いで、９５／５）；
融点＝８０℃。

【０１２２】５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−
３−スピロ−[４−(２−トシルオキシエチルオキシ)シ
クロヘキサン]インドリン−２−オン［化合物II Ａ.
３］ ５−エトキシ−１−[４−(２−ヒドロキシエチルオキ
シ)シクロヘキサン]インドリン−２−オンから開始して
化合物(II Ａ.２)の製造と同様の方法で、または、化合
物(II Ａ.１)の製造について記載した条件下で４−(Ｎ
−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼン
スルホニルクロリドを化合物(III.４)と反応させること
により、所望の生成物を単離する；融点＝１４２℃。

【０１２３】製造例６ 式(II'Ａ)で示されるアルコー
ル ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ヒドロキシエチ
ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イ
ンドリン−２−オン［化合物II' Ａ.１］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ニトロオキ
シエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル]インドリン−２−オン［化合物II' Ａ.１］ 化合物(II Ａ.１)０.６g、硝酸銀０.８gおよびヨウ化ナ
トリウム０.２５gのアセトニトリル１０ml中混合物を還
流させながら４８時間加熱する。濾過により塩を分離
し、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０
（ｖ／ｖ））混合物で溶離することにより所望の生成物
を単離する；融点＝８０℃（水和物）。ｂ）上記硝酸塩
０.５g、シクロヘキサン０.５mlおよび１０％パラジウ
ム−炭０.５gをエタノール１５ml中で還流させながら１
時間加熱し、次いで、濾過により触媒を分離し、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メ
タノール（９９／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。所
望の生成物の異性体混合物を単離する；融点＝１２０℃
（半水和物）、次いで、イソプロピルエーテルおよび酢
酸エチル（１／１；ｖ／ｖ）の混合物から極性異性体を
結晶化させる；融点＝１８９℃（水和物）。

【０１２４】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−ヒ
ドロキシプロピルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−
(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベンゼ
ンスルホニル]インドリン−２−オン［化合物II' Ａ.
２］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−メトキシメ
チルオキシプロピルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４
−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシベン
ゼンスルホニル]インドリン−２−オン製造例５に記載
した方法に従って、製造例１０の５−エトキシ−３−ス
ピロ−[４−(３−メトキシメチルオキシプロピルオキ
シ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン(III'.２Ｐ)
をＮ−tert−アミルカルバモイル−２−メトキシスルホ
ニルクロリドと縮合させて、所望の生成物を得、これを
以下の段階にそのまま添加する。 ｂ）ａ）で製造した化合物０.５gのメタノール１.５ml
および濃塩酸（３６％）０.２ml中混合物を５０℃で１
時間加熱する。水５mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、
次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル
（１／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成
物を単離する；融点＝１２０℃。

【０１２５】製造例７ 式(II.Ｂ)で示されるインドリ
ン−２−オン ５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチル
オキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン（異性体
の混合物）［化合物II Ｂ.１］ 化合物(III.３)０.５７g、モルホリン０.５gおよびＮa
Ｉ ０.２７gのジメチルホルムアミド６ml中混合物を８
５℃で２４時間加熱する。該反応混合物に水１０mlを添
加し、飽和ＮaＨＣＯ_３溶液１０mlを添加し、次いで、
連続的に、酢酸エチルで２回抽出し、有機相をＭgＳＯ
_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、次い
で、ジクロロメタン／メタノール（９８／２（ｖ／
ｖ））混合物で溶離して、油状物の形態で所望の生成物
０.５gを単離する。^１ Ｈ ＮＭＲ：１０.４（ｓ，１Ｈ），７.４（ｓ，１
Ｈ），７.２（ｄ，１Ｈ），６.８（ｄ，１Ｈ），３.６
（ｍ，７Ｈ），２.４（ｍ，６Ｈ），１.９−１.６
（ｍ，８Ｈ）。

【０１２６】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｎ
−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−(ベンジルオキ
シカルボニルメチル)アミノ)エチルオキシ)シクロヘキ
サン]インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合
物II Ｂ.２］ アセトニトリル８０ml中、トシラート(III.４)（異性体
の混合物）１.５g、グリシンベンジルエステル塩酸塩
０.６６gおよび炭酸ナトリウム０.３５gを６０℃で４８
時間加熱する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸
エチル４０mlに取り、有機相を水で洗浄し、Ｎa_２ＳＯ
_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタ
ノール（９９／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離し、樹脂を
単離し、これをジオキサン２０mlに溶解させる。ジオキ
サン１０mlに溶解させたＭgＯ ０.１３gおよびジ炭酸ジ
−tert−ブチル０.５３９gを５℃で添加し、該反応混合
物を２０℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留
物を酢酸エチルに取り、有機相を、連続的に、pＨ＝２
の緩衝溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄す
る。Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シ
クロヘキサン（５／５（ｖ／ｖ））混合物で溶離するこ
とにより精製した後、所望の生成物を樹脂の形態で得
る。^１ Ｈ ＮＭＲ：１０.１２（ｓ，０.３Ｈ）；１０.０３
（ｓ，０.７Ｈ）；７.３０（ｍ，５Ｈ）；６.８８
（ｄ，１Ｈ）；６.７０（ｄ，２Ｈ）；５.１４（ｓ，
０.７Ｈ）；５.１２（ｓ，０.３Ｈ）；４.０５（ｍ，２
Ｈ）；３.９５（ｑ，２Ｈ）；３.３〜３.６（ｍ，５
Ｈ）；１.４〜２.１（ｍ，８Ｈ）；１.２〜１.４（ｍ，
１２Ｈ）。

【０１２７】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｎ
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エチルオキシ)
シクロヘキサン]インドリン−２−オン［化合物II Ｂ.
３］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチ
ルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン 化合物(III.４)（極性異性体(III'１)から得た）１.５g
およびアジ化ナトリウム０.２３gのジメチルホルムアミ
ド１５ml中混合物を５０℃で１６時間加熱する。水３０
mlを添加し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相をＮa
_２ＳＯ_４で乾燥させ、約２０mlの体積になるまで、減圧
下、溶媒を一部蒸発させる。該溶液を、リンドラー触媒
（パラジウム−ＣaＣＯ_３）０.６gの存在下、１０^６Ｐa
の圧力下、６０℃で水素添加する。触媒を濾去し、減圧
下、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノー
ル（９０／１０（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。酢酸エ
チル中で塩基を再結晶させ、次いで、酢酸エチル中で塩
酸塩形成した後、所望の生成物の水和物塩酸塩を単離す
る；融点＝１６８℃。 ｂ）約＋５℃で、ジオキサン２０ml中の前記化合物０.
２７gに、２Ｎ水酸化ナトリウム０.４ml、酸化マグネシ
ウム０.０５gおよびジオキサン７mlに溶解させたジ炭酸
ジ−tert−ブチル０.１９gを連続的に添加する。２０℃
で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、次いで、残留物
を酢酸エチルに取り、有機相を、連続的に、pＨ＝２の
緩衝溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄す
る。Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、所望の
生成物を樹脂の形態で単離する。^１ Ｈ ＮＭＲ：１０.０２（ｓ，１Ｈ）；６.９１（ｓ，
１Ｈ）；６.６８（ｓ，２Ｈ）；３.９２（ｑ，２Ｈ）：
３.５５−３.３５（ｍ，３Ｈ）；３.０５（ｍ，２
Ｈ）；２.０５−１.４５（ｍ，８Ｈ）；１.３６（ｓ，
９Ｈ）；１.２７（ｔ，３Ｈ）。

【０１２８】製造例８ 式(VII)で示されるヒドラジド Ｎ'−(４−エトキシフェニル)−４,４−エチレンジオキ
シシクロヘキサン)カルボヒドラジド［化合物VII.１］ −４０℃で、４,４−エチレンジオキシシクロヘキサン
酸ナトリウム２.６３gのテトラヒドロフラン２０ml中混
合物にクロロギ酸イソブチル１.６５mlを、次いで、ト
リエチルアミン１.８mlを添加する。該反応混合物を０
℃で２時間撹拌し、次いで、−２０℃で、４−エトキシ
フェニルヒドラジン塩酸塩２.４gを添加し、該反応混合
物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水１００mlを添加
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、連続的に、水、
ＫＨＳＯ_４溶液（pＨ２）および飽和炭酸カリウム溶液
で洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させる。ジエチ
ルエーテルから結晶化した後、所望の生成物を得る；融
点＝１５８℃。

【０１２９】Ｎ'−フェニル−４,４−エチレンジオキシ
シクロヘキサンカルボヒドラジド［化合物VII.２］ 同様に、該フェニルヒドラジンから化合物(VII.２)を単
離する；融点＝１５８℃。

【０１３０】製造例９ 式(IV')で示されるアセタール ５−エトキシ−３−スピロ−(４,４−エチレンジオキシ
シクロヘキサン)インドリン−２−オン［化合物IV'.
１］ −５０℃で、ヒドラジド(VII.１)１gのテトラヒドロフ
ラン１６ml中懸濁液にブチルリチウムのヘキサン中１.
６Ｍ溶液２.１５mlを添加する。該反応混合物を１５分
間撹拌し、テトラリン１６mlを添加する。テトラヒドロ
フランを留去し、１８０℃で４５分間加熱する。次い
で、室温で酢酸エチル２０mlを添加し、次いで、連続的
に、水で洗浄し、有機相をＭgＳＯ_４で乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３
（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。ジエチルエーテルから
結晶化させることにより、所望の生成物を単離する；融
点＝１８３℃。同生成物は、また、５Åモレキュラーシ
ーブおよび触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在
下、シクロヘキサン中、５−エトキシ−３−スピロ−
(４−オキソシクロヘキサン)インドリン−２−オン［化
合物Ｖ.１］をエチレングリコールと反応させることに
よっても得られる。

【０１３１】５−エトキシ−３−スピロ−(４,４−プロ
ピレンジオキシシクロヘキサン)インドリン−２−オン
［化合物IV'.２］ 対応するヒドラジドから化合物(IV'.１)の製造について
前記したと同一の方法に従って、または、５Åモレキュ
ラーシーブおよび触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の
存在下、シクロヘキサン中、５−エトキシ−３−スピロ
−(４−オキソシクロヘキサン)インドリン−２−オン
（化合物Ｖ.１）を１,３−プロパンジオールと反応させ
ることにより製造を行う；融点＝２１６℃。

【０１３２】３−スピロ−(４,４−エチレンジオキシシ
クロヘキサン)インドリン−２−オン［化合物IV'３］ 対応するヒドラジド(VII.２)から開始して、化合物(IV'
１)の製造についての前記と同一の方法に従って製造を
行う；融点＝２１８℃。

【０１３３】製造例１０ 式(III')および(III'Ｐ)で示
されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−ヒドロキシエチ
ルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン［化合
物III'.１］ ０℃で、ジクロロメタン２０ml中、アセタール(IV'.１)
３.１gにホウ水素化亜鉛のジエチルエーテル中０.２５
Ｍ溶液（Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-141
5 に開示された方法に従って製造した）２０.２mlを、
次いで、トリメチルシリルクロリド２.８mlをゆっくり
と添加する。該反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、
次いで、飽和ＮaＨＣＯ_３溶液２０mlを添加し、連続的
に、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、ＭgＳＯ_４
で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（６７／３４（ｖ／ｖ））混合物で溶離することによ
り精製する。所望の生成物の異性体混合物を単離し、次
いで、ジエチルエーテルから極性異性体を結晶化する；
融点＝１２５℃。

【０１３４】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−ヒ
ドロキシプロピルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−
２−オン［化合物III'.２］ アセタール(IV'.２)から化合物(III'.１)の製造につい
て前記した同一の方法に従って製造を行う。所望の生成
物の極性異性体が得られる；融点＝１８０℃（半水和
物）。

【０１３５】５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−メ
トキシメチルオキシプロピルオキシ)シクロヘキサン]イ
ンドリン−２−オン［化合物III'.２Ｐ］ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(３−ヒドロキシプロ
ピルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン(II
I'.２)１g、ジメトキシメタン７.７ml、ＬiＢr０.０６
５gおよびパラ−トルエンスルホン酸０.０７gのジクロ
ロメタン１５ml中溶液を室温で２４時間撹拌し、飽和Ｎ
aＣl溶液１０mlを添加する。分離を行い、有機相をＭg
ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を留去し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル
（１／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成
物の極性異性体を得る；融点＝８９℃。

【０１３６】製造例１１ 式(Ｘ)で示される保護された
アルコール ５−エトキシ−３−スピロ−(４−メトキシメチルオキ
シシクロヘキサン)−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカル
バモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリ
ン−２−オン［化合物Ｘ.１］ EP 636,608 に従って製造した５−エトキシ−３−スピ
ロ−(４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン)インド
リン−２−オン（式(XI)で示される化合物）のテトラヒ
ドロフラン８０ml中冷却溶液（−４０℃）にカリウムte
rt−ブトキシド０.２８３gを添加する。該温度を０℃に
上昇させ、次いで、該混合物を−４０℃に冷却し、テト
ラヒドロフラン７ml中の(２−メトキシ−４−Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル)ベンゼンスルホニルクロリド０.
７３gを添加する。該反応混合物を室温で２時間撹拌
し、次いで、連続的に、水２０mlを添加し、酢酸エチル
で抽出し、ＭgＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得
られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））
混合物で溶離することにより精製する。所望の生成物の
最小極性異性体を単離する；融点＝１６５℃。次いで、
極性異性体を単離する；融点＝１５６℃。

【０１３７】製造例１２ 式(IIｃ)で示されるアルコー
ル ５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシシクロヘ
キサン)−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−
２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
ン［化合物IIｃ.１］ 化合物(Ｘ.１)の極性異性体のメタノール１.２mlおよび
濃塩酸（３６％）０.２４ml中混合物を５０℃で１時間
加熱する。該反応混合物に水８mlを添加し、次いで、連
続的に、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＭgＳＯ_４
で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶離することに
より精製した後、所望の生成物を得る；融点＝２６８℃
（極性異性体）。同様の方法で、(Ｘ.１)に従って製造
した最小極性異性体から、所望の生成物の最小極性異性
体を単離する；融点＝１３０℃（半水和物）。化合物(I
Iｃ.２)。

【０１３８】製造例１３ 式(２)で示される反応物 ２−メトキシ−４−Ｎ−tert−アミルカルバモイルベン
ゼンスルホニルクロリド［反応物(２).１］ ａ）Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−ニトロベン
ズアミド １０℃で、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリ
ド（対応する酸２５gおよび塩化チオニルから、４時間
還流させながら、次いで、真空下で蒸発させて得られ
た）２７gのジクロロメタン２５０ml中溶液にtert−ア
ミルアミン３０mlを添加する。該反応混合物を２０℃で
３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸溶液１００mlを添加
し、有機相を沈降により分離し、洗浄し、ＭgＳＯ_４で
乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶
離して、所望の生成物３１gを得る；融点＝６５℃。同
様の方法で、Ｎ−tert−ブチルアミンから、Ｎ-tert−
ブチル−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミドを分離
する；融点＝１１８℃。 ｂ）Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−アミノベン
ズアミド ａ）で得たＮ−tert−アミル−３−メトキシ−４−ニト
ロベンズアミド３１g、１０％パラジウム−炭２０gおよ
びシクロヘキセン７６mlのエタノール３１０ml中混合物
を還流させながら３時間加熱する。該混合物を濾過し、
濾液を蒸発させて、所望の生成物２５gを得る；融点＝
１０８℃。同様の方法で、化合物Ｎ−tert−ブチル−３
−メトキシ−４−ニトロベンズアミドから、Ｎ−tert−
ブチル−３−メトキシ−４−アミノベンズアミドを製造
する；融点＝１６０℃。 ｃ）２−メトキシ−４−tert−アミルカルバモイルベン
ゼンスルホニルクロリド ０℃で、Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−アミノ
ベンズアミド２５gの酢酸１０３mlおよび３６％塩酸１
８７ml中溶液に亜硝酸ナトリウム７.９gの水３１ml中溶
液を添加する。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次
いで、０℃で貯蔵したこの溶液を、０℃で二酸化硫黄約
６９gで飽和した酢酸１４０mlおよび水２５ml中の塩化
第二銅６.８gの懸濁液に添加する。該反応混合物を０℃
で３時間、次いで、２０℃で１６時間撹拌し、該混合物
を氷７５０gに注ぎ、次いで、２０℃で１時間撹拌す
る。沈殿物を濾去し、次いで、連続的に、水で洗浄し、
真空下で４８時間乾燥させて、所望の生成物１９gを得
る；融点＝１０４℃。

【０１３９】４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド［反応物(２).
２］ 同様の方法で、Ｎ−tert−ブチル−３−メトキシ−４−
アミノベンズアミドから、所望の反応物を単離する；融
点＝１４８℃。

【０１４０】３−メトキシ−４−ベンジルオキシカルボ
ニルベンゼンスルホニルクロリド［反応物(２).３］ 前記と同様の反応を用いることにより、４−アミノ−３
−メトキシ安息香酸のベンジルエステル（融点＝７２
℃、塩酸媒体中のスズによる対応するニトロ誘導体の還
元により得られる；融点＝８８℃）から、所望の反応物
を単離する；融点５５℃。

【０１４１】Ｎ−tert−ブチル−４−ブロモメチル−３
−メトキシベンズアミド［反応物(２).４］ Ｎ−tert−ブチル−４−メチル−３−メトキシベンズア
ミド３g、Ｎ−ブロモスクシンイミド２.４gおよび過酸
化ベンゾイル０.１６gの四塩化炭素４０ml中混合物を、
可視スペクトル中で４８時間照射しつつ、３０℃で撹拌
する。溶媒を蒸発させ、次いで、連続的に、水２５mlを
添加し、ジエチルエーテルで抽出し、ＭgＳＯ_４で乾燥
させ、溶媒を蒸発させ、該残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル
（８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。イソプロピル
エーテルからの結晶化後、所望の反応物を単離する；融
点＝１１４℃。

【０１４２】実施例１ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−
[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン]イ
ンドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化２９】 最小極性異性体。 製造例５に従って得た塩素化誘導体(II Ａ.１)０.６g、
モルホリン０.２６gおよびヨウ化ナトリウム０.１５gの
ジメチルホルムアミド６ml中混合物を、不活性雰囲気
下、６０℃で４０時間加熱する。真空下、溶媒を蒸発さ
せ、次いで、連続的に、残留物を５％ＮaＨＣＯ_３水溶
液２０ml中に取り、酢酸エチルで抽出し、有機相を１０
％ＮaＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を
蒸発させ、樹脂を単離し、これを、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール
（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。所望の生成
物の最小極性異性体を単離する（Ｒf＝０.５；シリカＴ
ＬＣ；ジクロロメタン／メタノール（５／５（ｖ／
ｖ）））。アセトン中でフマル酸塩を製造し、ジエチル
エーテルから結晶化する；融点＝１５３℃（実施例
１）。^１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：８.０
（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ），７.４（ｓ，１
Ｈ），６.８８（ｄ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），
６.６（ｓ，２Ｈ，フマル酸），４.０（ｑ，２Ｈ），
３.６（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｍ，７Ｈ），２.４５
（ｍ，６Ｈ），２−１.４（ｍ，８Ｈ），１.３４（ｓ，
９Ｈ），１.３（ｔ，３Ｈ）。

【０１４３】実施例２ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−
tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンス
ルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチル
オキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３０】 最大極性異性体。 前記条件下、前記実施例１に従って製造した生成物の最
大極性異性体を単離する；Ｒf＝０.４３；融点＝２１２
℃−２１６℃。^１ Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００ＭＨz：８.０
（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ），７.４（ｓ，１
Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，１Ｈ），
６.６（ｓ，２Ｈ，フマル酸），４.０（ｑ，２Ｈ），
３.６（ｓ，３Ｈ），３.５（ｍ，６Ｈ），３.４０
（ｍ，１Ｈ），２.４５（ｍ，６Ｈ），１.９−１.６
（ｍ，８Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ），１.３（ｔ，３
Ｈ）。 アセトン中でフマル酸塩を製造し、ジエチルエーテルか
ら結晶化する；融点＝１７２℃（実施例２）。エタノー
ル中、一水和化したリン酸を塩基と反応させることによ
り、一水和化したリン酸二水素塩を製造する；融点＝１
７０℃。エタノール中、水性硝酸を塩基と反応させるこ
とにより、硝酸塩を製造する；融点＝１５５℃。

【０１４４】実施例３ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド)
−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−[４
−(２−ジメチルアミノエチルオキシ)シクロヘキサン]
インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３１】 前記製造例５に従って得たトシル化誘導体(II Ａ.２)
０.２３gのアセトニトリル３.３mlおよび４０％ジメチ
ルアミン水溶液０.２３ml中混合物を２０℃で４８時間
撹拌する。飽和ＮaＨＣＯ_３溶液１mlを添加し、連続的
に、酢酸エチルで抽出し、ＭgＳＯ_４で乾燥させ、溶媒
を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニ
ア（２４５／５／０.２（ｖ／ｖ／ｖ））混合物で溶離
する；（Ｒf＝０.５；シリカＴＬＣ；ジクロロメタン／
メタノール／水性アンモニア（８５／１５／１（ｖ／ｖ
／ｖ）））；融点１０３℃。

【０１４５】実施例４ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アミノエチルオ
キシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イ
ンドリン−２−オン（異性体の混合物） （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−アジドエチ
ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニ
ル]インドリン−２−オン（異性体の混合物） 前記製造例５に従って得た塩素化誘導体(II Ａ.１)０.
５g、アジ化ナトリウム０.０６gおよびヨウ化ナトリウ
ム０.１２６gのジメチルホルムアミド５ml中混合物を、
不活性雰囲気下、１００℃で２時間加熱する。該反応混
合物に水１０mlを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出
し、連続的に、有機相を水で洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾
燥させ、溶媒を一部濃縮して体積を２０mlにして、アジ
ド溶液を得、これを以下の反応にそのまま用いる。 ｂ）ａ）で得た溶液を、パラジウム／ＣaＣＯ_３（リン
ドラー触媒；５％Ｐd）０.２gの存在下、１０^６Ｐa下、
４０℃で６０時間水素添加する。触媒を濾過により分離
し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（８／
２（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。所望の生成物を塩基
形態で単離し、アセトン中、フマル酸で塩形成し、イソ
プロピルエーテルから結晶化して、所望の生成物を得
る；融点＝１３８℃（一水和物）。同様の方法で、化合
物(II Ａ.３)から、同一の段階により、所望の生成物の
極性異性体を単離する。この半水和化塩酸塩は、１７４
℃で溶融する。

【０１４６】実施例５ ５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチル
オキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチル
カルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イン
ドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−Ｃl；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３ ＝ ２−
ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ ＳＯ_２；

【化３２】 前記製造例７に従って得た化合物(II Ｂ.１)０.２１gの
テトラヒドロフラン２４ml中冷却溶液（−３０℃）にカ
リウムtert−ブトキシド０.０７３gを添加する。温度を
０℃に上昇させ、次いで、該混合物を−４０℃に冷却
し、テトラヒドロフラン２ml中の[２−メトキシ−４−
(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)]ベンゼンスルホニル
クロリド０.１９gを添加する。次いで、該混合物を−１
０℃で２時間撹拌し、水１５mlを添加し、次いで、連続
的に、酢酸エチルで抽出し、ＭgＳＯ _４で乾燥させ、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン
／メタノール（９６／４）混合物で溶離することにより
精製する。所望の生成物の極性異性体を単離し、アセト
ン中、フマル酸で塩形成する。ジイソプロピルエーテル
からフマル酸塩を結晶化する；融点１０７℃（三半水和
物）。

【０１４７】実施例６ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−カルボキシエチ
ルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミ
ルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]イ
ンドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３３】 製造例６に従って得た化合物(II' Ａ.２)１.５gの酢酸
９mlおよび水１０ml中混合物に酸化クロム１gを添加す
る。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水
８０mlを添加し、連続的に、酢酸エチルで抽出し、有機
相をＭgＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸留し、シリカゲル
上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタ
ノール（９９／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、所
望の生成物を単離する；融点＝１０８℃（半水和物）。

【０１４８】実施例７ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−エトキシカルボニル
メチルオキシシクロヘキサン)−１−[(４−Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル−２−メトキシ)ベンゼンスルホニ
ル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２−ＣＯＯ−Ｃ _２Ｈ_５ ０℃で、５−エトキシ−３−スピロ−(４−ヒドロキシ
シクロヘキサン)−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバ
モイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン
−２−オン(II.Ｃ１)０.７５gのジクロロメタン３０ml
中溶液に２,６−ジ−tert−ブチルピリジン０.４７g、
トリフルオロメタンスルホン酸銀０.５４g、次いで、ヨ
ード酢酸エチル０.２７mlを添加する。該反応混合物を
２０℃で４８時間撹拌し、次いで、連続的に、該反応混
合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付し、シクロヘキサン、次いで、シクロ
ヘキサン／ジクロロメタン（２０／８０（ｖ／ｖ））混
合物で溶離し、イソプロパノールから再結晶した後、所
望の生成物を単離する；融点１６５℃。

【０１４９】実施例８ ５−エトキシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチルオ
キシシクロヘキサン)−１−(４−Ｎ−tert−ブチルカル
バモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル)インドリ
ン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＯＯＨ ベンジルアルコール３ml中の実施例７で得た生成物０.
３４gおよびパラ−トルエンスルホン酸０.０１gを６５
℃で１６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、次いで、連続
的に、水１mlおよび飽和ＮaＨＣＯ_３溶液１mlを添加
し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させ、次いで、イ
ソプロパノール５ml、１０％パラジウム−炭０.２５gお
よびシクロヘキセン０.２５mlを添加する。該反応混合
物を８０℃で３時間加熱し、次いで、連続的に、該反応
混合物を濾過し、触媒を塩化メチレンで洗浄し、溶媒を
蒸発させ、所望の生成物を単離し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール
（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離することにより精
製する。所望の生成物のフラクションをイソプロピルエ
ーテル／酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））混合物から再
結晶する；融点＝１７５℃（半水和物）。前記実施例１
〜８に従って、下記表１に記載する実施例９〜２３を製
造する。

【０１５０】

【表１】

【０１５１】

【表２】

【０１５２】

【表３】

【０１５３】

【表４】

【０１５４】 （１）：特記した場合を除いて、最大極性異性体 （２）：異性体の混合物 （３）：最小極性異性体 （４）：水素化ナトリウム存在下でＮ−tert−ブチルオ
キシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび対応
するハロゲン化物をアルキル化し、次いで、tert−ブチ
ルオキシカルボニル基を酸性加水分解することにより、
４−ヒドロキシピペリジンエーテルを得る。 （５）：０℃で、メタノール中、２−(２−アミノエト
キシ)エタノールおよびベンズアルデヒドに由来するイ
ミンのホウ水素化ナトリウムによる還元アミノ化によ
り、２−(２−(Ｎ−ベンジルアミノ)エトキシ)エタノー
ルを製造した。

【０１５５】実施例３２ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒドロキ
シエチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−
[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト
キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン（極性
異性体） （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ _２ＣＨ
_２ＯＨ ａ）実施例４のアミン塩酸塩（極性異性体）０.９gのテ
トラヒドロフラン８ml中冷却溶液（５℃）にベンジルオ
キシアセトアルデヒド０.３３g、次いで、トリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム０.４６gを添加する。該反応混
合物を２０℃で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣl １０mlを添
加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮaＣl溶液で
洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８／２（ｖ
／ｖ））混合物で溶離する。 ｂ）前記で得たベンジルエーテルに１,４−シクロヘキ
サジエン０.４ml、(１０％)パラジウム／Ｃ ０.３gを添
加し、氷酢酸５mlに溶解させ、J. Org. Chem.43, 21 (1
978) に開示された方法に従って、窒素通気下、６０℃
で１６時間加熱する。触媒を濾過し、該反応混合物に水
１０mlを添加し、これを飽和ＮaＨＣＯ_３溶液で中和す
る；酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭgＳＯ_４で乾
燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ
ン／メタノール（９８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離す
る。塩酸性イソプロパノール溶液で塩酸塩を製造し、ジ
エチルエーテルから結晶化することにより、所望の生成
物を水和物塩酸塩の形態で単離する；融点＝１３０℃。

【０１５６】実施例３３ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(２−ヒド
ロキシエチルオキシ)エチルアミノ)エチルオキシ)シク
ロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバ
モイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン
−２−オン 実施例３２ｂ）に記載した方法に従ってエタノール中で
実施例３１の化合物を脱ベンジル化し、エチルエーテル
中で塩酸塩を製造することにより、所望の化合物を三半
水和化塩酸塩の形態で単離する；融点＝１５９℃。

【０１５７】実施例３４ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ベンジル
オキシピペリジノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１
−[４−カルボキシ−２−メトキシベンゼンスルホニル]
インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３４】 （Tetrah. Letters, 1986, 3753 に従って、選択的な脱
ベンジル化により製造した） ジクロロメタン４ml中の酢酸パラジウム溶液０.０３gに
tert−ブチルジメチルシラン０.６２mlおよびトリエチ
ルアミン０.０６mlを添加し、該反応媒体を２０℃で１
５分間撹拌する。実施例２９に記載した化合物１gのジ
クロロメタン２.６ml中溶液をゆっくりと添加し、２０
℃で４時間撹拌する。酢酸１mlを添加し、次いで、濾過
し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を、塩化アンモニウ
ム水溶液、次いで、水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、ペ
ンタンから結晶化させ、真空下、５０℃で５時間乾燥さ
せた後、所望の生成物を単離する；融点＝１２０℃。

【０１５８】実施例３５ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ベンジル
オキシピペリジノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１
−[４−(Ｎ−(１−ヒドロキシメチル)シクロペンチルカ
ルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル]インド
リン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３５】 実施例３４で製造した化合物０.７gのトルエン７mlおよ
びジクロロメタン２.５ml中懸濁液に塩化オキサリル１.
２７gを添加し、該反応混合物を２０℃で６時間撹拌す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を、真空下、２０℃で２時
間乾燥させ、トルエン２０mlに溶解させ、次いで、該溶
液を、１−アミノ−１−シクロペンタン−メタノール
１.１６gのトルエン３０ml中冷却溶液（約−４０℃）に
添加する。該反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、水３
０mlおよび酢酸エチル１００mlを添加する。有機相をＮ
a_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メ
タノール（９５／５（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、
所望の生成物を単離する；融点＝１０３℃。

【０１５９】実施例３６ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ヒドロキ
シピペリジノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４
−(Ｎ−(１−ヒドロキシメチル)シクロペンチルカルバ
モイル−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン
−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３６】 実施例３５から開始し、実施例３２ｂ）に記載の方法に
従って、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン／メタノール（９２／８（ｖ／
ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成物を水和化した
塩基の形態で単離する；融点＝１０９℃。

【０１６０】実施例３７ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(ベンジルオキ
シカルボニルメチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサ
ン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−
２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
ン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ
ＯＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５ 化合物(II Ｂ.２)および２−メトキシ−４−(Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル)ベンゼンスルホニルクロリドか
ら開始し、実施例５に記載の方法に従って、残留物を単
離し、酢酸エチル溶液３ml中、２０℃で２時間撹拌し、
これを、塩酸ガスで飽和する。アルカリ性化し、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／
酢酸エチル（８／２（ｖ／ｖ））混合物で溶離した後、
所望の生成物を得る；一水和化した塩酸塩は、１６０℃
で溶融する。

【０１６１】実施例３８ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(カルボキシメ
チルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−
(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ
ンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ
ＯＯＨ エタノール１０ml中の実施例３７の化合物０.０６g、シ
クロヘキサン６g、１０％パラジウム／炭０.０５gを１
時間３０分加熱還流させ、触媒を濾去し、減圧下、溶媒
を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン／メタノール（９０／１０（ｖ／
ｖ））混合物で溶離した後、所望の生成物を二水和化形
態で単離する；融点＝１９９℃。

【０１６２】実施例３９ ５−ヒドロキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ
−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン]
インドリン−２−オン（異性体の混合物） （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＨ；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３ ＝ ２−
ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ ＳＯ_２；

【化３７】 実施例３０の化合物から開始し、実施例３８に記載の方
法に従って、所望の生成物を水和化形態で単離する；融
点＝１２５℃。

【０１６３】実施例４０ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−
[４−(２−Ｎ−オキシドモルホリノエチルオキシ)シク
ロヘキサン]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３８】 メタノール１０mlに溶解した実施例２に記載の化合物
０.５gに３０％過酸化水素０.８mlを添加し、該反応混
合物を４５℃に１６時間加熱する。減圧下、溶媒を蒸発
させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５（ｖ／
ｖ））混合物で溶離する。シクロヘキサン／酢酸エチル
（４０／６０（ｖ／ｖ））から再結晶した後、所望の生
成物を半水和化形態で単離する；融点＝１８９℃。

【０１６４】実施例４１ ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]−３−スピロ−
[４−(２−Ｎ−メチルモルホリニウムエチルオキシ)シ
クロヘキサン]インドリン−２−オンの硫酸メチル塩 （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化３９】 アセトニトリル２.５mlに溶解した実施例２に記載の化
合物０.２５gに硫酸ジメチル０.０５mlを添加し、該反
応混合物を６０℃で２４時間加熱する。溶媒を蒸発さ
せ、ジエチルエーテルから結晶化し、真空下、４０℃で
５時間乾燥させた後、所望の生成物を半水和化形態で単
離する；融点＝１９０℃。

【０１６５】実施例４２ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−(Ｎ−tert
−ブトキシカルボニルグリシル)アミノ)エチルオキシ)
シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インド
リン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＣＯＣ
Ｈ_２ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ_３)_３ ５℃で、Ｎ−α−tert−ブチルオキシカルボニルグリシ
ン０.１１gのアセトニトリル２ml中溶液にベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート０.２８gおよび
トリエチルアミン０.２４ml、次いで、実施例４の化合
物の塩酸塩（極性異性体）０.３５gを添加し、約２０℃
で４時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチルに取り、連続的に、ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４
緩衝溶液（pＨ＝２）、水、飽和ＮaＨＣＯ_３溶液、次い
で、水で洗浄する。有機相をＭgＳＯ_４で乾燥させ、減
圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノー
ル（９９／１（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。所望の生
成物を単離する；融点＝１５８℃。

【０１６６】実施例４３ ５−クロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチルア
ミノプロピル)カルバモイルメトキシ)シクロヘキサン]
−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２
−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−Ｃl；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３ ＝ ２−
ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨＣ(Ｃ
Ｈ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＯＮＨ(ＣＨ_２)_３Ｎ(Ｃ
Ｈ_３)_２ 実施例４２に記載の方法に従って、実施例２５のカルボ
ン酸および３−ジメチルアミノプロパンアミンから開始
し、所望の生成物を一水和化塩酸塩形態で単離する；融
点＝１３５℃。適当に選択されるアミンまたは酸を反応
させることにより、実施例４２および４３の方法に従っ
て、表２に記載の化合物４４〜５０を製造する。

【０１６７】

【表５】

【０１６８】（４）天然配置のＮ−α−tert−ブチルオ
キシグルタミン酸tert−ブチルから開始 （５）天然配置のＮ−α−ベンジルオキシカルボニルグ
ルタミン酸のγ−ベンジルエステルから

【０１６９】実施例５１ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−グリシルアミノ
エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(４−Ｎ−te
rt−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル
ホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ
_２ＮＨ_２ ５℃で、実施例４２の化合物０.３gの酢酸エチル３ml中
懸濁液に塩酸ガスの酢酸エチル中飽和溶液３mlを添加
し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発さ
せ、ジエチルエーテルから結晶化し、真空下で乾燥させ
て、所望の生成物を二水和化した塩酸塩の形態で得る；
融点＝１６９℃。

【０１７０】実施例５２ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−カルボキ
シブチルアミド)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−
[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト
キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ(Ｃ
Ｈ_２)_３ＣＯＯＨ ベンジルアルコールでエステル交換反応に付し、次い
で、水素化分解することにより、実施例８の方法に従っ
て、実施例４５の化合物から所望の生成物を単離する；
融点＝１１７℃。

【０１７１】実施例５３ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｌ−γ−グルタ
ミルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−
(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ
ンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；Ｒ_４ ＝ ４−ＣＯＮＨ
Ｃ(ＣＨ_３)_３；Ｔ−Ｚ ＝ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ
_２ＣＨ_２ＣＨ(ＮＨ_２)ＣＯＯＨ 実施例４８の化合物から開始し、実施例５１に記載の方
法に従って操作して、所望の生成物を塩酸塩の形態で単
離する；融点＝２３０℃。

【０１７２】実施例５４ ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−Ｌ−ピログルタ
ミルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−
(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベ
ンゼンスルホニル]インドリン−２−オン （Ｉ）：Ｒ_１ ＝ ５−ＯＣ_２Ｈ_５；Ｒ_２ ＝ Ｈ；Ｒ_３
＝ ２−ＯＣＨ_３；Ｗ ＝ＳＯ_２；

【化４０】 実施例４９の化合物０.２４５g、シクロヘキサジエン
０.５mlおよび１０％パラジウム／炭０.２５gの酢酸エ
チル２ml中混合物を８０℃で加熱する。濾過により触媒
を分離し、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取
り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。減圧下、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８／２
（ｖ／ｖ））混合物で溶離する。得られた残留物をジエ
チルエーテルに取る；融点＝１７１℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 5/00 5/00 7/04 7/04 7/10 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 13/12 13/12 15/00 15/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 27/06 27/06 27/12 27/12 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 413/12 413/12 (72)発明者 クロディーヌ・セラデール−ル・ガル フランス、エフ−31750エスカルケン、ア ヴニュ・デ・トルバドゥール45番 (72)発明者 ジェラール・ヴァレット フランス、エフ−31120ラクロワ−ファル ガルド、リュ・ドゥ・モンセギュール８番

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分として、式(Ｉ) 【化１】 ［式中、 Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、水素；ヒドロキシ
   ル；ハロゲン；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポ
   リフルオロアルキル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ；(Ｃ_１
   −Ｃ_７)アルキルチオ；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポリフルオロアル
   コキシ；(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキルオキシ；(Ｃ_３−
   Ｃ_７)シクロアルキルチオ；シクロアルキルがＣ_３−Ｃ
   _７であるシクロアルキルメトキシもしくはシクロアルキ
   ルメチルチオ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ニトロ；
   またはシアノを表し；Ｒ_３およびＲ_４は、各々互いに独
   立して、フェニル基を１回以上置換し、水素；ハロゲ
   ン；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_２−Ｃ_７)アルケニル；
   (Ｃ_１−Ｃ_７)ポリハロアルキル；フェニルもしくはベン
   ジル；シアノ；ニトロ；−ＮＲ_５Ｒ_６基；ヒドロキシア
   ミノ；ヒドロキシル；ＯＲ_７基；ＳＲ_７基；−ＣＯＯＲ
   _８基；−ＣＯＮＲ_９Ｒ_１０基；または−ＣＳＮＲ_９Ｒ
   _１０基を表し、Ｒ_３およびＲ_４のうち少なくとも１つ
   は、水素以外であり；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立し
   て、水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_２−Ｃ _７)アルケ
   ニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルカル
   ボニル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルチオカルボニル；(Ｃ_３
   −Ｃ_７)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ _３−Ｃ_７)シク
   ロアルキルチオカルボニル；ベンゾイル；チエニルカル
   ボニル；フリルカルボニル；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルオキ
   シカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシ
   カルボニル；非置換であるかまたはＲ_９およびＲ_１０に
   より置換されているカルバモイルもしくはチオカルバモ
   イルを表すか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合
   している窒素原子と一緒になって、ピロリジン基、ピロ
   リン基、ピロール基、インドリン基、インドール基およ
   びピペリジン基から選択される複素環基を形成し；Ｒ_７
   は、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_２−Ｃ_７)アルケニル；
   フェニル；ベンジル；(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル；
   (Ｃ_１−Ｃ_７)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ_１
   −Ｃ_７)アルキルカルボニル；ベンゾイル；またはベン
   ジルカルボニルを表し；Ｒ_８は、水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)ア
   ルキル；フェニル；またはベンジルを表し；Ｒ_９および
   Ｒ_１０は、各々独立して、水素；(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキ
   ル；(Ｃ_１−Ｃ_７)ポリフルオロアルキル；(Ｃ_２−Ｃ_７)
   アルケニル；所望によりヒドロキシ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキ
   ルにより置換されていてもよい(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアル
   キル；ピリジル；フェニル；チエニル；フリルを表す
   か；または、Ｒ_９およびＲ_１０は、それらが結合してい
   る窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは(Ｃ
   _１−Ｃ_４)アルキルにより置換されているピロリジン
   基、ピペリジン基およびピペラジン基から選択される複
   素環基；または(Ｃ_４−Ｃ_７)アザシクロアルキル基を形
   成し；Ｗは、−ＣＨ_２−基または−ＳＯ_２−基を表し；
   Ｃyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望
   により、縮合されているか、または、１個以上の(Ｃ_１
   −Ｃ_７)アルキル基により（該基は、同一炭素原子を１
   回以上置換することができる）またはＣ_３−Ｃ_６スピロ
   シクロアルキルにより置換されていてもよい非芳香族の
   飽和または不飽和Ｃ_３−Ｃ_１２炭化水素環を形成し；Ｔ
   は、所望により(Ｃ_３−Ｃ_６)シクロアルキレンにより中
   断されていてもよい(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキレン（該アルキ
   レンは、所望により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルにより同一炭
   素原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；
   またはＴは、直接結合を表し；Ｚは、−ＮＲ_１１Ｒ_１２
   基；−^＋ＮＲ_１１Ｒ_１２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル(Ａ⁻)
   （ここで、(Ａ⁻)は、陰イオンである）；−Ｎ(Ｏ)Ｒ
   _１１Ｒ_１２；−ＣＯＯＲ_{１ １}基；−ＮＲ_１１ＣＯＲ_１２
   基；ベンジルオキシカルボニルアミノ；−ＣＯＮＲ _１１
   Ｒ_１２基を表し；Ｔがメチレンまたは直接結合を表す場
   合、Ｚは、−ＮＲ_{１ １}Ｒ_１２；−^＋ＮＲ_１１Ｒ_１２(Ｃ
   _１−Ｃ_４)アルキル；−Ｎ(Ｏ)Ｒ_１１Ｒ_１２；−ＮＲ
   _１１ＣＯＲ_１２；ベンジルオキシカルボニルアミノであ
   り得ず；Ｒ_１１およびＲ_１２は、各々独立して、水素；
   (Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシ；(Ｃ
   _３−Ｃ_７)シクロアルキル；フェニル；シクロアルキル
   がＣ_３−Ｃ_７である(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキレンシクロアル
   キル；または(Ｃ_１−Ｃ _３)アルキレンフェニルを表し、
   該基は、所望によりＲ_１３により一置換または多置換さ
   れていてもよいか；またはＲ_１１およびＲ_１２は、所望
   により、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
   て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
   ン、ピペラジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモ
   ルホリンおよびヘキサヒドロアゼピン複素環（該複素環
   は、所望により、Ｒ_１３により一置換または多置換され
   ていてもよい）；またはチオモルホリン１,１−ジオキ
   シドまたはチオモルホリン１−オキシドから選択される
   複素環を形成してもよいか；または、Ｒ_１２は、ピロリ
   ドンまたはピペリドンを表し；Ｒ_１３は、ヒドロキシル
   基；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシ；
   メルカプト；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルチオ；(Ｃ_１−Ｃ_４)
   アルキルスルフィニル；(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルスルホニ
   ル；ベンジルオキシ；ヒドロキシアルキルオキシ；−Ｎ
   Ｒ_１４Ｒ_１５基（ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々
   独立して、水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルまたは(Ｃ
   _１−Ｃ_４)アルキルオキシカルボニルまたはベンジルオ
   キシカルボニルを表す）；カルボキシル；(Ｃ_１−Ｃ_４)
   アルキルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベ
   ンジルオキシカルボニル；カルバモイル；アミジノ；グ
   アニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピリジル；インド
   リル；またはテトラヒドロイソキノリルを表し；Ｒ_１、
   Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ
   _１０、Ｒ_１１およびＲ_１２置換基の構成成分であるフェ
   ニル基は、非置換であるか、または、(Ｃ_１−Ｃ_７)アル
   キル、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ、トリフルオロメチル、
   ハロゲンにより一置換または二置換されているか、また
   は、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ _１−Ｃ_７)アルコキシま
   たはハロゲンにより三置換されている］で示される化合
   物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶
   媒和物のうちの一を含有してなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 活性成分として、式(Ｉ.１) 【化２】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ、ＴおよびＺは、請求項
   １における式(Ｉ)についての定義と同じである］で示さ
   れる化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物も
   しくは溶媒和物のうちの一を含有してなる医薬組成物。
3. 【請求項３】 活性成分として、式(Ｉ.２) 【化３】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、ＴおよびＺは、請求項１に
   おける式(Ｉ)についての定義と同じである］で示される
   化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしく
   は溶媒和物のうちの一を含有してなる医薬組成物。
4. 【請求項４】 活性成分として、式(Ｉ.３) 【化４】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１における式
   (Ｉ)についての定義と同じであり、Ｔは、(Ｃ_１−Ｃ_３)
   アルキレンを表し、Ｚは、アミノ基、２−ヒドロキシエ
   チルアミノ、２−(２−ヒドロキシ)エチルオキシエチル
   アミノ、モルホリニルまたはカルボン酸基を表す］で示
   される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物
   もしくは溶媒和物のうちの一を含有してなる医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 活性成分として、式(Ｉ.４) 【化５】 ［式中、Ｒ_１、ＴおよびＺは、請求項１における式(Ｉ)
   についての定義と同じである］で示される化合物または
   その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の
   うちの一を含有してなる医薬組成物。
6. 【請求項６】 活性成分として以下の式(Ｉ)で示される
   化合物：^＊５−クロロ−３−スピロ−[４−(２−モルホ
   リノエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−te
   rt−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスル
   ホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−
   スピロ−[４−(２−アミノエチルオキシ)シクロヘキサ
   ン]−１−[４−(４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−
   ２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
   ン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ−メ
   チル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)エチルオキ
   シ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカル
   バモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリ
   ン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２
   −モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４
   −(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベン
   ジル]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−１−[４
   −(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベン
   ゼンスルホニル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノ
   エチルオキシ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン；
   ^＊５−エトキシ−３−スピロ−(４−カルボキシメチル
   オキシシクロヘキサン)−１−(４−Ｎ−tert−ブチルカ
   ルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル)インド
   リン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−
   (２−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン]−１−
   [４−(Ｎ−tert−アミルカルバモイル)−２−メトキシ
   ベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エ
   トキシ−３−スピロ−[４−(２−カルボキシエチルオキ
   シ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−アミルカル
   バモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリ
   ン−２−オン；^＊５−エトキシ−１−[４−(Ｎ',Ｎ'−
   ジエチルウレイド)−２−メトキシベンゼンスルホニル]
   −３−スピロ−[４−(２−ジメチルアミノエチルオキ
   シ)シクロヘキサン]インドリン−２−オン；^＊５−エト
   キシ−３−スピロ−[４−(２−(４−エトキシピペリジ
   ノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−(Ｎ−ter
   t−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホ
   ニル]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ−３−ス
   ピロ−[４−(２−グリシルアミノエチルオキシ)シクロ
   ヘキサン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)
   −２−メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−
   オン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(Ｎ,Ｎ
   −ジメチルグリシルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサ
   ン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−
   メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；
   ^＊５−クロロ−３−スピロ−[４−(Ｎ−(３−ジメチル
   アミノプロピル)カルバモイルメチルオキシ)シクロヘキ
   サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２
   −メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
   ン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(４−ジ
   メチルアミノブチリルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキ
   サン]−１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２
   −メトキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オ
   ン；^＊５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(２−ヒ
   ドロキシエチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]
   −１−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メ
   トキシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊
   ５−エトキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−γ−グ
   ルタミルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−
   [４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシ
   ベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エ
   トキシ−３−スピロ−[４−(２−(−Ｌ−ピログルタミ
   ルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−１−[４−
   (Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼ
   ンスルホニル]インドリン−２−オン；^＊５−エトキシ
   −３−スピロ−[４−(２−(２−(２−ヒドロキシエチル
   オキシ)エチルアミノ)エチルオキシ)シクロヘキサン]−
   １−[４−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−２−メト
   キシベンゼンスルホニル]インドリン−２−オン；また
   はその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物
   のうちの一を含有してなる医薬組成物。
7. 【請求項７】 別の活性成分をも含有する請求項１〜６
   のいずれか１項記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 別の活性成分がアンギオテンシンIIレセ
   プタの特異的拮抗物質である請求項７記載の医薬組成
   物。
9. 【請求項９】 アンギオテンシンIIレセプタの特異的拮
   抗物質がイルベサルタンである請求項８記載の医薬組成
   物。
10. 【請求項１０】 ５−エトキシ−１−[４−(Ｎ−tert−
    ブチルカルバモイル)−２−メトキシベンゼンスルホニ
    ル]−３−スピロ−[４−(２−モルホリノエチルオキシ)
    シクロヘキサン]インドリン−２−オンおよびイルベサ
    ルタンを組み合わせて含有してなる医薬組成物。
11. 【請求項１１】 バソプレシン依存性またはオキシトシ
    ン依存性病訴治療薬の製造のための請求項１〜５記載の
    式(Ｉ)、(Ｉ．１)、(Ｉ．２)、(Ｉ．３)または(Ｉ．４)
    で示される化合物の使用。
12. 【請求項１２】 緑内障治療薬の製造のための請求項１
    〜５記載の式(Ｉ)、(Ｉ．１)、(Ｉ．２)、(Ｉ．３)また
    は(Ｉ．４)で示される化合物の使用。