CZ126798A3 - Deriváty indolin-2-onu, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Deriváty indolin-2-onu, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ126798A3
CZ126798A3 CZ981267A CZ126798A CZ126798A3 CZ 126798 A3 CZ126798 A3 CZ 126798A3 CZ 981267 A CZ981267 A CZ 981267A CZ 126798 A CZ126798 A CZ 126798A CZ 126798 A3 CZ126798 A3 CZ 126798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
indolin
tert
compound
group
Prior art date
Application number
CZ981267A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295585B6 (cs
Inventor
Loíc Foulon
Georges Garcia
Gal Claudine Serradeil-Le
Gérard Valette
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of CZ126798A3 publication Critical patent/CZ126798A3/cs
Publication of CZ295585B6 publication Critical patent/CZ295585B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Deriváty indolin-2-onu, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahuji
Oblast techniky
Vynález se týká nových indolin-2-onových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických kompozic, které je obsahují. Tyto nové deriváty obecně vykazuji afinitu k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu a mohou tedy představovat účinnou složku ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Vasopresin je hormon, který je znám pro svůj antidiuretický účinek a účinek na regulaci arteriálního tlaku. Je známo, že stimuluje řadu receptorů typu Vx (VXa, VXb nebo V3) , V2. Tyto receptory jsou lokalizovány v játrech, cévách (koronárních, renálních nebo cerebrálních), v krevních destičkách, v ledvinách, v děloze, v suprarenálních žlázách, v centrálním nervovém systému nebo hypofýz.e. Oxytocin má peptidovou strukturu podobnou struktuře vasopresinu. Receptory oxytocinu se také nacházejí v hladkém svalstvu dělohy; také se nacházejí v myoepiteliálních buňkách prsních žláz, v centrálním nervovém systému a v ledvinách. Lokalizace různých receptorů je popsána v: Jard S. a kol., Vasopresin and Oxytocin Receptors: Overview in Progress v Endocrinology, Imura H. and Shizurne K. , publikováno v Experta • · • ·
Medica, Amsterdam, 1988,. 1183-1188 a v následujících článcích: Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 a Pharmacol. Rev. , 1991, 43 (1), 73-108. Vasopresin tedy vykazuje hormonální, kardiovaskulární, hepatické, renální, antidiuretické a agregační účinky na centrální a periferní nervový systém, na děložní a intestinální oblasti a na oční a plicní systém. Oxytocin hraje roli při porodu, laktaci a sexuálním chování.
Antagonisté V2 receptorů vasopresinu (také známí jako AVP-2antagonisté nebo V2 antagonisté)mohou být doporučeni jako účinná akvaretika, která působí specificky na renální reabsorpci vody bez toho, že by způsobovaly ztrátu elektrolytů (Na+ nebo K+) , jak tomu je v případě obvyklých diuretik, používaných klinicky, jako je furosemid nebo hydrochlorthiazid, čímž dochází po dlouhodobém používání k hypokalaemii a hyponatraemii.
První antagonista V2 receptorů arginin-vasopresinu (dále označovaného jako AVP), OPC-31260, je v současné době ve stadiu klinických zkoušek. Porovnání účinků OPC-31260 obvyklými diuretiky jako je furosemid ukazuje, že takováto sloučenina selektivně podporuje diurézu vody a nemá i při podávání ve velkých dávkách žádný, nebo má velmi malý, účinek na exkreci iontů a to jak u zvířat (Yoshitaka Y. a kol., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791), tak i u člověka (Akihiro O. a kol., J. Clin. Invest., 1993, 92, 2653-2659, a Akihiro O. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 546-551).
Deriváty indolin-2-onu byly popsány v literatuře. Jako příklad je možno uvést Patent ZA 830952, který popisuje deriváty, které jsou použitelné jako antihypertensiva, která inhibují konverzi enzymu nebo Patent FR 1,509,373, který popisuje diuretické sloučeniny, které mají účinek na exkreci draslíku.
Řada patentových přihlášek nebo patentů také popisuje sérii nepeptidových sloučenin, které mají afinitu k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu. Tak tomu je například u patentu EP 382,185, který popisuje karbostyrylové deriváty, které jsou vasopresinovými antagonisty a které jsou užitečné jako vasodilatanty, hypotensiva, diuretika a destičkové antiagreganty; EP 444,945, který popisuje spiropiperidinové deriváty které jsou užitečné obzvláště v případě dysmenorrhey; EP 514, 667, který popisuje benzazepinové deriváty které jsou užitečné obzvláště při poruchách renálni funkce, u hyponatraemie, diabetů nebo alternativně v léčeni a profylaxi hypertenze a při inhibici destičkové agregace, JP 03127732 který popisuje indolové deriváty jako vasopresinové antagonisty. Benzylové nebo sulfonylindolinové deriváty a indolové deriváty byly také popsány jako vasopresinovi antagonisté. V tomto případě je možno uvést dokumenty EP 469,984, EP 526,348, EP 636,608, EP 636,609, WO 93/15051 a WO 95/18105, ale tyto dokumenty nepopisují sloučeniny, které jsou selektivně účinné vzhledem k receptorům AVP-2.
Nyní bylo zjištěno, že jisté indolinony exhibuji afinitu vzhledem k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu. Tyto nové indolin-2ony jsou obecně účinní a selektivní AVP-2-antagonisté. Navíc, uváží-li se jejich struktura a především přítomnost různých polárních funkčních skupin, především salifikovatelných funkčních skupin, jsou tyto molekuly snadno dispergovatelné a/nebo rozpustné ve vodě, což jim propůjčuje zlepšený farmakologický účinek a také umožňuje snadnou přípravu injektovatelných farmaceutických dávkovačích forem.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových indolin-2-onů, které mají obecný vzorec:
ve kterém substituenty:
- Ri a R2 každý nezávisle představují vodík; hydroxyl; halogen;
(C1-C7) alkyl; (C1-C7) polyfluoralkyl; (C1-C7) alkoxy; (Ci~
C7) alkylthio; (C1-C7) polyf luoralkoxy; (C3-C7) -cykloalkyloxy; (C3-C7) cykloalkylthio; cykloalkylmethoxy nebo cykloalkylmethylthio, ve kterém cykloalkyl je C3-C7; fenoxy; benzyloxy; nitro; nebo kyano;
- R3 a R4, nezávisle jeden na druhém, substituují fenylovou skupinu jednou nebo vícekrát a každý nezávisle představují vodík; halogen; (C1-C7) alkyl; (C2-C7) alkenyl; (C1-C7) polyhaloalkyl; fenyl nebo benzyl; kyano; nitro; -NR5R6 skupinu; hydroxyamino; hydroxyl; OR7 skupinu; SR7 skupinu; -COORg skupinu, -CONR9R10 skupinu; nebo CSNRgRiO skupinu, přičemž alespoň jeden z radikálů R3 a R4 je jiný než vodík;
• ♦ • ·
- R5 a R6 každý nezávisle představuji vodík; (C1-C7) alkyl; (C2-
C7) alkenyl; fenyl; benzyl; (C1-C7) alkylkarbonyl; (CxC7) thiokarbonyl; · (C3-C7) cykloalkylkarbonyl; (C3C7)cykloalkylthiokarbonyl; benzoyl; thienylkarbonyl;
furylkarbonyl; (C1-C7)alkyloxykarbonyl; fenoxykarbonyl;
benzyloxykarbonyl; karbamoyl nebo thiokarbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem Rg a R10 nebo alternativně R5 a R6 vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny pyrrolidin, pyrrolin, pyrrol, indolin, indol a piperidin;
- R7 představuje (C1-C7) alkyl; (C2-C7) alkenyl; fenyl; benzyl; (C3C7) cykloalkyl; (C1-C7) polyfluoralkyl; formyl; (C1-C7) alkylkarbonyl; benzoyl; nebo benzylkarbonyl;
- R8 představuje vodík; (Ci~C7) alkyl; fenyl; nebo benzyl;
- Rg a R10 každý nezávisle představují vodík; (C1-C7) alkyl; (Ci~ C7) polyf luoralkyl; (C2-C7) alkenyl; (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný hydroxy(C1-C4)alkylem; pyridyl; fenyl; thienyl; furyl; nebo alternativně Rg a R10 vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny pyrrolidin, piperidin nebo piperazin, které jsou nesubstituované nebo substituované (C1-C4) alkylem; nebo (C4C7) azacykloalkyl;
- W představuje -CH2- nebo -S02~ skupinu;
Cy vytváří s uhlíkem, ke kterému je vázán nearomatický, nasycený nebo nenasycený C3-Ci2 uhlovodíkový kruh, který je popřípadě kondensovaný nebo substituovaný jednou nebo více (CxC7)alkylovými skupinami, přičemž uvedené skupiny substituují týž uhlíkový atom jednou nebo vícekrát nebo C3-C6 spirocykloalkylem;
• ·
- T představuje (C1-C4) alkylen, který je popřípadě přerušen (C3Οβ)cykloalkylenem, přičemž uvedené alkyleny jsou popřípadě substituované jednou nebo vícekrát na témž uhlíkovém atomu (Ci~ C3)alkylem; nebo alternativně T představuje přímou vazbu;
- Z představuje -NR11R12 skupinu; -+NRiiR],2 (C1-C4) - alkyl (A), kde (A“) je anion, výhodně Cl, Br, I nebo CH3SO4“; -N(O)RuRi2; -COORn skupinu; -NRuCORi2 skupinu; (C1-C4) alkyloxykarbonylamino;
benzyloxykarbonylamino; -CONRhR12 skupinu; přitom se rozumí, že pokud T představuje methylen nebo přímou vazbu, Z nemůže být NR11R12 Z -+NRnRi2 (C1-C4) alkyl; -N(O)RuRi2; -NRnCOR12; (ΟχC4)alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino;
- R11 a R12 každý nezávisle představují vodík; (C1-C7) alkyl; (Ci~ C4)alkoxy; (C3-C7) cykloalkyl; fenyl; (C1-C3) alkylencykloalkyl, ve kterém cykloalkyl je C3-C7 nebo (C1-C3) alkylenfenyl, přičemž je možné, aby uvedené skupiny byly popřípadě mono- nebo polysubstituované radikálem R13 ;
nebo alternativně Rn a Ri2 popřípadě vytvářejí s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, heterocyklus zvolený ze souboru, zahrnujícího heterocykly azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, piperazinon, morfolin, morfolinon, thiomorfolin a hexahydroazepin a tento heterocyklus je popřípadě mono- nebo polysubstituovaný radikálem Ri3; nebo thiomorfolin 1,1-dioxid nebo thiomorfolin 1-oxid ; nebo alternativně R12 představuje pyrrolidon nebo piperidon;
R13 představuje hydroxylovou skupinu; (C1-C4) alkyl; (Ci~ C4) alkoxy; thiol; (C1-C4) alkylthio; (C1-C4) alkylsulfinyl; (CxC4) alkylsulfonyl; benzyloxy; hydroxyalkyloxy; NR14R15 skupinu ve kterém Ri4 a R15 každý nezávisle představuji vodík nebo (Cx• ·
C4)alkyl nebo (C1-C4)alkyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl; karboxyl; (C1-C4)alkyloxykarbonyl; fenoxykarbonyl; benzyloxykarbonyl; karbamoyl; amidino; guanidino; imidazolyl; thienyl; pyridyl; indolyl; nebo tetrahydroisochinolyl;
a dále se vynález týká solí, solvátů nebo hydrátů sloučenin výše uvedeného obecného vzorce.
Mezi těmito sloučeninami jsou výhodné ty, které mají obecný vzorec (Ia):
ve kterém :
Ri až R4, W, T a Cy jsou jako bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce (I);
- Z představuje -NRnR12 skupinu; -+NRn R12 (C1-C4) -alkyl (A ) , kde (A) je anion, výhodně Cl, Br_, I- nebo CH3SO4\· -N(O)RUR12; COORn skupinu; -NRnCORi2 skupinu; (C1-C4) alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; -CONRnR12 skupinu;
- Rn a R12 každý nezávisle představují vodík; (C1-C7) alkyl; (C3
C7) cykloalkyl; fenyl; (C!-C3)alkylencykloalkyl, ve kterém cykloalkyl je C3-C7, nebo (C1-C3) alkylenfenyl, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě mono- nebo polysubstituované radikálem R13;
nebo alternativně Rn a Ri2 popřípadě vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, zvolený ze skupiny obsahující heterocykly azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, piperazinon, morfolin, morfolinon, thiomorfolin a hexahydroazepin, a tento heterocyklus je popřípadě mono- nebo polysubstituovaný radikálem Ri3; nebo thiomorfolin 1,1-dioxid nebo thiomorfolin 1-oxid;
- R13 představuje hydroxyl skupinu; (C1-C4) alkoxy; thiol; (CxC4) alkylthio; (C1-C4) alkylsulfinyl; (C1-C4) alkylsulfonyl; -NR14R15 skupinu ve které Ri4 a Ri5 každý nezávisle představuji vodík nebo (C1-C4)alkyl; karboxyl; karbamoyl; amidino; guanidino; imidazolyl; thienyl; pyridyl; indolyl; nebo tetrahydroisochinolyl;
a nebo soli sloučenin obecného vzorce (Ia).
Solváty a hydráty sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (Ia) jsou také výhodné.
Ve sloučeninách obecného vzorce (Ia), pokud R představuje methylen nebo přímou vazbu, Z nemůže být -NRnRi2; -+NRnR12 (CxC4) alkyl; -N(O)RnRi2; -NRnCOR12; (C1-C4) alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino.
Podle předkládaného vynálezu označeni „(C1-C7)alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl, mající od 1 do 7 atomů uhlíku a „ (CjC6)alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl, mající od 1 do 6 atomů uhlíku.
Nearomatický C3-C12 uhlovodíkový kruh zahrnuje popřípadě terpenické, nasycené nebo nenasycené, kondenzované nebo můstkové, mono- nebo polycyklické radikály. Tyto radikály jsou popřípadě mono- nebo polysubstituované (C1-C4)alkylem. Monocyklické radikály zahrnují cykloalkyly, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooctyl a cyklododecyl. Polycyklické radikály zahrnují například norbornan, adamantan, hexahydroindan, norbornen, dihydrofenalen, bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[3.3.1]nonan nebo tricyklo[5.2.1.02,6]děkan.
Konstituční fenylová
R7, Rg, Rg, R10, R11 disubstituovaná skupina substituentů Ri, R2, R3, a R12 může být nesubstituovaná, (C1-C7) alkylem, výhodně (C1-C7) alkoxy, výhodně methoxy trisubstituovaná (C1-C7)alkylem,
R41 Ρ-5λ Ρβ/· mono- nebo trifluoromethýlem, nebo halogenem nebo nebo halogenem.
methylem, nebo ethoxy, (C1-C7) alkoxy
Podle předkládaného vynálezu je pod výrazem „halogen míněn atom, zvolený ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, brom nebo jód, výhodně fluor nebo chlor.
Pokud sloučeninapodle vynálezu má jeden nebo více nesymetrických uhlíků, optické isomery této sloučeniny představují nedílnou součást vynálezu.
Pokud sloučenina podle vynálezu vykazuje stereoisomerismus, například axiálně-ekvatoriálního typu nebo Z-E, vynález také zahrnuje všechny stereoisomery této sloučeniny.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu zahrnují soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného
vzorce (I), jako je kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo popřípadě opticky aktivní kyselina, například kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mandlová nebo kyselina sulfokafrová, které vytvářejí fyziologicky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, maleinan, fumaran, 2-naftalensulfonan nebo paratoluensulfonan.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) také zahrnují soli s organickými nebo anorganickými bázemi, například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou soli sodíku, draslíku nebo vápníku, přičemž soli sodíku a draslíku jsou výhodné nebo aminy, jako je trometamol, nebo alternativně soli argininu, lysinu nebo jakéhokoli fysiologicky přijatelného aminu.
Funkční skupiny popřípadě přítomné v molekule sloučenin obecného vzorce (I) a reakčních meziproduktů mohou být chráněny, buďto stálou nebo dočasnou formou, ochrannými skupinami, které umožňují jednoznačnou syntézu očekávané sloučeniny.
Pod dočasnými ochrannými skupinami pro aminy, alkoholy, fenoly, thioly nebo karboxylové kyseliny se rozumí ochranné skupiny, jako jsou skupiny, popsané v „Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. a Wuts P. G. M., vydal John Wiley and Sons, 1991 a v „Protective Groups, Kocienski P. J. , 1994, Georg Thieme Verlag.
Je možné například jako dočasné ochranné skupiny uvést pro aminy benzyly, karbamáty (jako je terč.-butyloxykarbonyl, které mohou být odštěpeny v kyselém prostředí nebo benzyloxykarbonyl, který může být odštěpen hydrolýzou), pro karboxylové kyseliny (alkylestery, jako jsou methyl, ethyl nebo terc.-butyl estery, které mohou být . hydrolyzovány v bázickém nebo v kyselém prostředí, nebo benzylestery, které mohou být hydrolyzovány), pro • 4 ·· ·· 4
4· · 44 •4
4
•44 •· · · •4 • 4 · · 44
4 4 ·· 44 alkoholy nebo pro fenoly, jako je tetrahydropyranyl, methoxymethyl nebo methylethoxymethyl, terc.-butyl a benzyl ethery) a může být podána reference na dobře známé metody, popsané v Protective Groups, citované výše. Pro použití podle předkládaného vynálezu jsou výhodné dočasné ochranné skupiny které mohou být odštěpeny v kyselém prostředí nebo v neutrálním prostředí hydrolýzou.
Stálé ochranné skupiny jsou ty, které jsou stabilní za podmínek štěpení, uvedených výše a které jsou schopné být přítomny ve finálních produktech. Takovéto O-ochranné nebo N-ochranné skupiny se skládají z (C1-C7) alkylových nebo fenylových skupin. Stálé Nochranné skupin také zahrnují (C1-C5) alkanoylové skupiny a aroylové skupiny jako je benzoyl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat prekursorové skupiny dalších funkcionálních skupin, které jsou vytvářeny následovně v jedné nebo větším počtu dalších etap.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých jsou různé polární funkční skupiny, obzvláště salifikovatelné funkční skupiny, které zlepšují rozpustnost a/nebo disponibilitu ve vodě, jsou výhodně neseny -T-Z skupinami.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém substituent Ri je v poloze 5 indolin-2-onu a ve kterém R2 představuje vodík. Výhodné jsou také sloučeniny, obecného vzorce (I), ve kterém Ri je v poloze 5 a představuje chlórový atom nebo ethoxy skupinu a R2 představuje vodík.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R3 představuje vodík nebo methoxy a R4 představuje methoxy, diethylureido, terč.-amylkarbamoyl a terč.-butylkarbamoyl skupinu • · · • · · • · · · • · · · • · · · ···· · · • · ·· v poloze 4 benzenového kruhu. Mezi nimi jsou výhodné sloučeniny, ve kterých R3 je v poloze 2.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Cy představuje cyklohexan a -O-T-Z skupina je v poloze 4 uvedeného cyklohexanu vzhledem ke spiro uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce:
R.
.O-T-Z
(M) ve kterém Rlz R3, R4, W, T a Z jsou takové, jaké byly definovány pro obecný vzorec (I) a jejich soli, solváty nebo hydráty jsou obzvláště výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce:
»· * · ♦· ♦ · · « · ··· · · * * • · · · · · 4 « ♦·· • ···· · · · ···* · *»· ·9
9 9 9 9 9 99
9999 9 99 9 9999
ve kterém Rx, R3, R4, Taž jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a jejich soli, solváty nebo hydráty jsou ještě výhodněj ší.
Sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém Ri, R3 a R4 jsou takové, jaké byly definovány pro obecný vzorec (I), T představuje (Ci~C3) alkylen a Z představuje amino skupinu, 2-hydroxyethylamino, 2-(2-hydroxy)ethyloxy- ethylamino, • · • · morfolinyl nebo karboxylovou skupinu, a jejich soli, solváty nebo hydráty jsou mimořádně výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce:
och3 (1.4)
CONHC(CH3)3 ve kterém Rx, T a Z jsou takové, jaké byly vzorec (I) a jejich soli, solváty nebo definovány pro obecný hydráty jsou velmi výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce (1.1), (1.2), (1.3) a (1.4) ve kterém
Z má význam Za a. jejich soli jsou také výhodné sloučeniny. To platí i pro solváty a hydráty těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce (1.1), (1.2), (1.3) a (1.4) ve kterém:
- Ri představuje chlórový atom nebo ethoxy skupinu,
- T představuje (C1-C3) alkylen a Z představuje amino skupinu, 2hydroxyethylamino, 2-(2-hydroxy)ethyloxyethylamino, morfolinyl nebo karboxylovou skupinu, jsou obzvláště výhodné.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (1.1), (1.2), (1.3) ve kterém :
- Ri představuje chlórový atom nebo ethoxy skupinu;
- R3 představuje vodík nebo methoxy skupinu;
R4 představuje methoxy, diethylureido, terč.-amylkarbamoyl terč.-butylkarbamoyl, jsou také výhodné.
Mezi těmito sloučeninami jsou výhodné ty, ve kterých T představuje (Ci~C3) alkylen a Z představuje amino skupinu, 2hydroxyethylamino, 2-(2-hydroxy)ethyloxyethylamino, morfolinyl nebo karboxylovou skupinu.
Produkty obecného vzorce (I), (1.1), (1.2), (1.3) a (1.4) ve kterém Cy představuje cyklohexan pro které O-T-Z skupina je v poloze 4 uvedeného cyklohexanu vzhledem ke spiro uhlíku, obzvláště sloučeniny uvedené níže:
- 5-chlor-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklo-hexan]-1-[4-(Nterc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen- sulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen-sulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N-methyl-N-(2-hydroxy- ethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butyl- karbamoyl)2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]-
1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulf onyl ] -3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-(4-karboxymethyloxycyklohexan)-l-(4-N-terc.butylkarbamoy1-2-methoxybenzensulfonyl)-indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(Nterc.-amylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-karboxyethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(Nterc.-amylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-l-[4-(Ν',N'-diethylureido)-2-methoxy- benzensulfonyl]3-spiro-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)- cyklohexan]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-ethoxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoethyloxy)-cyklohexan]-1-[4(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimethylglycylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
« ·· ·» • · · · · · · • · · · r · · ···· • ······ · · ··· 9 ··· ·· • · Λ · · · ·· «··· · «· · ·· · ·
- 5-chloro-3-spiro-[4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-dimethylaminobutyryl- amino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2- hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro- [4-(2- (-L-y-glutamylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylcarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(-L-pyroglutamylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylaminolethyloxylcyklohexanl-I-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty jsou velmi výhodné a jsou obzvláště vhodné pro použití ve farmaceutických formulacích.
Sloučeniny' podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle Schéma 1 uvedeného níže.
- 18 SCHÉMA 1 ♦ to to toto toto ♦ · · · to · · • · · · · · · · • ····· · ···« · ·· · · · · • to · ·« ··
• · « · ♦ · · · · · φ · · <·· ···· ··· · · · · · ··« • ···· · · · ···· * ··· · · « · * · · · · · ···· * ·· » · · ··
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu ve kterém:
(1) buď sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Ri, R2, R3, Ro W, Cy a T jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a ve kterém X je nukleofugní skupina jako je halogen, výhodně brom, chlor nebo jód nebo deriváty kyseliny sulfonové, jako je tosyloxy nebo mesyloxy, se nechá reagovat s derivátem obecného vzorce ZH (1), ve kterém Z je taková, jaká byla definována v obecném vzorci (I) a obsahující nukleofilní skupinu schopnou přemístit X, například primární nebo sekundární amin, výhodně sekundární amin, v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při teplotách 0 °C až 120 °C nebo alternativně X představuje reducibilní skupinu, jako je azido, která je následně redukována na amino;
(2) nebo, pokud Z = -COOH, se sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Rx, R2, W, R3, R4 a Cy jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a- Τ' představuje T-CH2-, nechá reagovat s oxidačním činidlem, jako je oxid chromitý v kyselém rozpouštědle, jako je zředěná kyselina octová při teplotách mezi 0° C a 100 °C, dichromátem alkalického kovu nebo permangananem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy;
(3) nebo sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Rlz R2, Cy, T a Z jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I), se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce:
• · ve kterém W, R3 a R4 jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a Hal představuje atom halogen, v přítomnosti hydrid kovu, jako je například hydrid sodíku nebo alkoxid alkalického kovu, jako je například terč.-butoxid draslíku, při teplotách mezi -40 °C a 25 °C, v bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran;
(4) nebo, pokud Z = -COOH, se sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Ri, R2 a Cy jsou jako bylo definováno výše v obecném vzorci (I) a Tr představuje T-CH2, nechá reagovat s oxidačním činidlem popsaným výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce (ΙΙΆ) na sloučeniny obecného vzorce (I), potom se takto získaná kyselina obecného vzorce:
cy
O-T-COOH
O (II B) • · ♦ · · 9 999 9
9 9 9 9 9 9 99
999 9 999 9999
9999 99 9 9999 9 999 99
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 ve kterém Ri, R2, Cy a T jsou jako bylo definováno výše pro obecný vzorec (I), se následně popřípadě chrání ochrannou skupinou pro karboxylovou skupinu, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce:
ve kterém Ri, R2, Cy a T jsou takové, jako bylo definováno v obecném vzorci (1) a P představuje ochrannou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkyl, jako je terc.-butyl nebo benzyl, a konečně je tato sloučenina (IIBP) vystavena působení derivátu obecného vzorce (2), aby se po zbavení ochrany získala sloučenina obecného vzorce (I); která je popřípadě přeměněna na jednu ze svých solí technikami, dobře známými odborníkům.
Sloučeniny obecného vzorce (II A) a obecného být připraveny ze sloučenin obecného vzorce následujícího Schéma 2:
vzorce (II B) mohou postupem podle
SCHÉMA 2
• · ·· · to · · · to · • to to • ·
2-onu obecného vzorce (III) pomocí benzensulfonyl halidu, pokud W představuje -SO2- skupinu nebo pomocí benzyl halidu, pokud W představuje -CH2- skupinu, v bezvodém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti hydridu kovu, jako je hydrid sodíku nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je například terč.-butoxid draslíku, při teplotách mezi -40 a 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (II A) mohou být také připraveny z alkoholů obecného vzorce . (II' A) použitím známých metod. Je možno uvést například systém trifenylfosfin/chlorid uhličitý podle Angew. Chem. Int. Ed. , 1975, 14, 801 nebo trifenylfosfin/C(Hal) 4 systém, ve kterém Hal representuje halogen, v přítomnosti pyridinu podle Karbohyd. Res., 1978, 61, 511 nebo reakcí s arylnebo alkylsulfonyl halidem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Skupiny X mohou být vyměněny: například sulfonová skupina může být přeměněna na s jodidem alkalického podle J. Chem.
halid obecného vzorce kovu,
1949, (II halid, jako je derivát jódu, reakci jako je jodid sodný, postupujíce 326. Pokud X představuje A) může být přeměněn na (II' A) substitucí nitrátovým iontem, redukován v přítomnosti kovového katalyzátoru, který byl popsán v J. Med.
halogen, alkohol obecného vzorce následně paládium
1995, 38, na uhlíku způsobem,
130-136.
který je jako je Chem.
Sloučeniny obecného vzorce (II') mohou být také připraveny z odpovídajících indolin-2-onů (III') reakcí s reaktanty (2) za podmínek popsaných výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce (III) na sloučeniny obecného vzorce (IIA). Alkoholová skupina (III') bude dočasně chráněna (sloučeniny III'P), například ochrannou skupinou jako je methyl nebo tetrahydropyranyl podle EP 636,608.
- 24 Sloučeniny (IIB) mohou být připraveny z indolin-2-onu (III) substitucí nukleofugní skupinou X derivátem ZH (1), jako je například primární nebo sekundární amin v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při
teplotách mezi 0 °C nukleofugní skupiny. a 120 °C podle povahy nukleofilní a
Sloučeniny (IIB) pro které -T-Z představuje -T-COOH jsou
připraveny z alkoholů (III') ve kterém T' představuje T-CH2-
oxidací alkoholu (III' ) za podmínek popsaných prop konverzi
sloučenin obecného vzorce (II') na sloučeniny obecného vzorce (I) ·
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou nové a tvoří část vynálezu.
Mohou být připraveny následujícím reakčním schématem 3 uvedeném dále:
SCHÉMA 3
obecného
Indolin-2-ony redukcí acetalů obecného vzorce například postupujíce podle metody,
1987, 52, 2594-2596, působením ) tedy (IV) za popsané borohydridu mohou být získány mírných podmínek, v J. Org. Chem., zinečnatého v přítomnosti trimethylsilylchloridu v etherech nebo chlorovaných rozpouštědlech, jako je například dichlormethan nebo působením komplexu dimethylsulfid.BH3 v přítomnosti trimethylsilyltriflátu v etherech nebo dichlormethanu postupujíce podle metod popsaných v J. Org. Chem., 1903, 58, 6756-6765, nebo z alkoholů obecného vzorce (III'):
• · · * ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · · ···· · ··· · · • · · · · · · • ·· · ·· ·· ve kterém Rx,
R2,
Cy a T jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I), postupuj íce podle metod uvedených výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce (II' A) na sloučeniny obecného vzorce (II A).
Acetaly obecného vzorce (IV) byly získány dobře známými reakcemi, například z keton, s alkoholem kyselou katalýzou v dehydrujicim prostředí. Příprava může být prováděna azeotropickým odstraněním vody nebo v přítomnosti molekulárních sít, postupujíce podle Syntézu, 1972, 419.
Ketony obecného vzorce (V) mohou být připraveny z odpovídajících sekundárních alkoholů obecného vzorce (VI) postupujíce podle početných metod dobře známých odborníkům, které například činidla, jako je oxid chromitý v kyseliny octové nebo komplexy oxidu chromitého, zahrnuj í prostředí jako je pyridinium chlorchromát, v inertních rozpouštědlech, j ako j e ethylacetát nebo dichlormethan nebo alternativně hydrolýzou acetalů obecného vzorce (IV).
Alkoholy obecného vzorce (VI) mohou být získány z odpovídající sloučeniny ve které je hydroxylová skupina chráněna, například methoxymethylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou popsány v EP 636,608 nebo jsou získány podobným způsobem. Takto chráněné sloučeniny obecného vzorce:
• ·
(XI) jsou vystaveny kyselé hydrolýze v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol nebo v etheru, jako je tetrahydrofuran, při teplotách mezi -50 a 70 °C. Sloučeniny obecného vzorce (III') mohou být připraveny podle Schéma 4 uvedeného níže:
SCHÉMA 4
(ix)
Η (lil)
Stejně tak jak opři přípravě sloučenin obecného vzorce (III) z acetalů obecného vzorce (IV) mohou být sloučeniny obecného vzorce (III') připraveny z cyklických acetalů obecného vzorce (IV), jako je dioxolan, který je získán hydrazidu obecného vzorce (VII).
Halid obecného vzorce (III) také může být konvertován na sloučeninu obecného vzorce (III'), postupujíce podle metod uvedených výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce (II A) na sloučeniny obecného vzorce (II' A).
Naopak, a podobně jako při konverzi sloučenin obecného vzorce (ΙΓΑ) na sloučeniny obecného vzorce (II A) postupujíce podle již citovaných metod, alkoholy obecného vzorce (III') mohou být takto ·< · *>9 • 99 99 9
9 9 · 9 99
99999999999
9 9 99
9999 9 99· ·· ·· » · · 9
999 • 9 99 9»
99
9999 konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (III), kde X je nukleofugni skupina jako je alkyl nebo benzensulfonan reakcí s alkylhalidem nebo fenylsulfonylhalidem v inertních rozpouštědlech v přítomnosti terciálního aminu nebo v pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce (III') mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce (III'P) ve kterých alkoholová skupina je chráněna jak bylo uvedeno výše. Sloučeniny obecného vzorce (III'P) mohou být také konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (II A), kde X je dočasně chráněný alkohol, postupujíce podle reakcí, které byly popsány výše.
Sloučeniny obecného vzorce (IV'), ve kterém T přinejmenším rovno -CH2CH2- mohou být připraveny z ketonů obecného vzorce (V) reakcí s diol HO-T-OH za podmínek, uvedených pro konverzi sloučenin obecného vzorce (V) na sloučeniny obecného vzorce (IV). Sloučeniny obecného vzorce (IV ) mohou také být získány přímo z odpovídajících hydrazidů obecného vzorce (VII) Brunnerovou reakcí, kterou popsal Moore R. F. a kol., J. Chem. Soc., 1951, 3475-3478, například zahříváním v rozpouštědlech jako je chinolin, v přítomnosti oxidu kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je oxid vápenatý. Reakce také může být prováděna zahříváním v inertních rozpouštědlech, jako je tetralin, naftalen nebo 1,2,3,4-tetramethylbenzen, postupujíce podle metod které popsal Wolff J. a kol., Tetrahedron, 1986, 42, (15), 4267-4272, vycházejíce z lithné soli připravené předem v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a při nízké teplotě.
Tyto fenylhydrazidové deriváty obecného vzorce (VII) mohou být získány z fenylhydrazinu obecného vzorce (IX), který je známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými metodami a z derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce (VIII), jako jsou estery, chloridy nebo smíšené anhydridy získané reakcí alkyl • · · · chloromravenčanu, výhodně isobutyl chloromravenčanu, v přítomnosti báze, postupujíce podle běžných obecných metod, které jsou dobře známy odborníkům. Kyseliny obecného vzorce (VIII) jsou známy nebo jsou připraveny známými metodami.
Alternativa pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém T představuje -CH2- a Z představuje -COOZx skupinu, ve které Ζχ představuje vodík, (C1-C3)alkyl nebo benzyl, zahrnuje použití alkoholu obecného vzorce :
ve kterém Rlz R2, R3, R4, W a Cy jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I), což jsou známé produkty nebo produkty připravené podle EP 636,609, které jsou alkylovány silnými alkylačními činidly, jako je trifiuoromethanesulfonan obecného vzorce CF3SO2O-CH2-COOAlk obecného vzorce (3), vytvořený in sítu reakcí triflátu stříbrného s odpovídajícím halogenovaným derivátem, ve kterém Alk představuje (C1-C4)alkyl, v halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chlorid uhličitý, v přítomnosti báze, jako je 2,6-di-terc.-butylpyridin, postupujíce podle metod popsaných pro alkyltrifluormethanesulfonany in Carbohydrate Résearch, 1975, 44, C5-C7,
Takto získané estery mohou být vyměněny nebo štěpeny za již výše uvedených obecných podmínek.
mohou
Alkoholy obecného vzorce následujícího Schématu 5:
SCHÉMA
Alkoholy obecného vzorce (I sloučenin- obecného vzorce
C) mohou stejných podmínek jako při (XI) na sloučeniny obecného vzorce (VI).
být připraveny (X) zbavením ochranných konverzi sloučenin z chráněných skupin za obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce (X) jsou získány ze sloučenin obecného • · vzorce (XI) postupujíce podle metod popsaných v EP 636,608 s halidy obecného vzorce (2) za podmínek již popsaných pro konverzi sloučenin obecného vzorce (II B) na sloučeniny obecného vzorce (I) a sloučenin obecného vzorce (III) na sloučeniny obecného vzorce (II A) .
Sloučenina obecného vzorce (I) může být také konvertována na jinou sloučeninu obecného vzorce (I), nesoucí polyfunkční zbytek jako byl definován pro Z, obzvláště -NR11COR12 nebo -C0NRnRi2, přičemž reakce jsou prováděny postupujíce podle známých metod pro syntézu peptidů, popsaných například v Bodansky Μ., Principles of Peptid Synthesis, 2nd ed., 1993 a Bodansky M., Peptid Chemistry, Springer Verlag; tyto metody tedy umožňují vyhnout se racemizaci asymetrických center, které jsou popřípadě nesena aminokyselinami.
Reaktanty ZH obecného vzorce (1) jsou komerčně dostupné nebo připravené známými metodami.
Deriváty obecného vzorce (2):
jsou také připraveny známými metodami. Konkrétně benzensulfonylhalidy, ve kterých W = -SO2- a R3 a R4 jsou jako bylo definováno výše pro obecný vzorec (I) jsou připraveny známými metodami. Tak například 4dimethylaminobenzensulfonylchlorid je připraven podle Sukenik C. N. a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858. Obecněji, benzensulfonylhalidy, substituované dimethylamino skupinou jsou známé a nebo jsou připraveny známými metodami; 433 ·· · • · benzyloxybenzensulfonylchlorid je připraven podle EP 229, 566.
Alkoxybenzensulfonylchlorid je připraven z alkoxybenzen-sulfonanu sodného, který je sám získán reakcí alkylhalidu se hydroxybenzensulfonanem sodným.
Benzensulfonylhalidy jsou získány podle Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, z anilinových derivátů substituovaných stejnou skupinou a uvedený anilinový derivát je sám získán z odpovídajícího nitro derivátu.
Benzensulfonylhalid obecného vzorce (2), ve kterém substituent v poloze 4 představuje -NHCON (CH2CH3) 2 skupinu může být získán reakcí chlorsulfonové kyseliny s N',N'-diethyl-N-fenylmočovinou, která je sama získána reakcí anilinu s diethylkarbamoylchloridem.
V případě že R3 nebo R4 představují N-substituovaný karbamoyl, je možno kondenzovat sloučeninu obecného vzorce (2), ve kterém R3 je prekurzor karboxylové kyseliny, jako je N-benzylkarbamoyl, odstranit ochrannou skupinu hydrolýzou a potom kondenzovat s požadovaným aminem nebo alternativně přímo připravit sloučeninu obecného vzorce (2), ve kterém R3 má požadovanou hodnotu. Reakce je obecně prováděna ze správně zvolených anilinů, které jsou samy získány redukcí odpovídajících nitro derivátů.
Aniliny jsou diazotizovány za obvyklých podmínek kyselinou dusitou a ponechány reagovat se S02 v přítomnosti chloridu měďnatého postupujíce podle J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1253.
Benzylhalidy, ve kterých W představuje -CH2- jsou známy nebo připraveny známými metodami. Je možno například uvést J. V. Rajanbabu, J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712 publikace citované • · 4 4 • · • 4 · 4 ·
v EP 636,609.
Deriváty halomethylbenzenu mohou být obecně být připraveny reakci N-halosukcinimidů s odpovídajícími deriváty methylbenzenu a postupujíce podle EP 229,566.
Reakce je prováděna v rozpouštědle, jako je chlorid uhličitý, v přítomnosti dibenzoylperoxidu. Je také možno připravit halomethylbenzenové deriváty z odpovídajících hydroxymethylbenzenových derivátů reakcí s bromidem fosforitým v etheru nebo reakcí s thionylchloridem. Sloučeniny obecného vzorce (3) jsou získány z alkyljodacetátu a ze soli trifluormethansulfonové kyseliny, jako je stříbrná sůl, postupujíce podle Chem. Reviews, 1977, 77.
Kvarterní ammonia, N-oxidové a S-oxidové deriváty a sulfonany sloučenin obecného vzorce (I) představuji součást vynálezu a jsou připraveny obvyklým způsobem reakcí buď s alkylhalidem nebo oxidací peroxidem vodíku nebo perkyselinou, jako je kyselina peroctová nebo kyselina metachlorperbenzoová, v inertních rozpouštědlech.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat aminy nebo kyselé funkční skupiny, které mohou být přeměněny na amidové funkční skupiny reakcí buď s deriváty kyselin nebo s deriváty amidů, které mohou zahrnovat asymetrické uhlíky. Je možno uvést neracemizované vazebné reakce, které jsou dobře známy odborníkům, obzvláště v peptidové syntéze, je například možno uvést Wunsch E. v Metoden der Organischen Chemie (Synthese von Peptiden), 1974, 15, díl 1 + 2, Thieme Verlag, Stuttgart nebo Jones J. H., v The Peptides, 1979, 1, 65-104, Gross E., Meienhofer J., Academie Press, nebo M. Bodansky, Principles of Peptid Syntesis and Peptid Chemistry, 1993, Springer Verlag.
♦ · • · • · · • · · · · • ·
• ······ • · ·
Sloučeniny obecného vzorce (I), uvedené výše, také zahrnuji sloučeniny ve kterých jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, obzvláště chlóru nebo fluóru, je nahrazeno jejich odpovídajícími radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Takto označené sloučeniny jsou užitečné ve výzkumu, metabolických nebo farmakokinetických studiích nebo v biochemických testech jako receptorové ligandy.
Afinita sloučenin podle předkládaného vynálezu na VI receptory vasopresinu byla určena in vitro použitím metod popsaných v Lynch C. J. a kol., J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Tyto metod spočívají ve studiu přemisťování tritiovaného vasopresinu, vázaného k VI místům krysích jaterních membrán.
Podobně byla určena afinita sloučenin obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu k oxytocinovým receptorům in vitro přemisťováním rádiojodovaného oxytocinového analogu, vázaným k receptorům membránových přípravků z prsních žláz těhotných krys, postupujíce podle technik podobných metodám, které jsou popsány v Elands J. a kol., v Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207.
Afinita sloučenin obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu k V2 receptorům byla měřena na přípravku z hovězí jaterní membrány, postupujíce podle metod upravených z Crause P. a kol., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 a z Stassen F. L. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 5054. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují vazbu tritiovaného arginin-vasopresinu k receptorům membránového přípravku. Hodnoty IC50 sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou nízké a obecně se pohybují od 10”5 to 10~9 M.
• ·
Agonistický nebo antagonistický účinek na receptory vasopresinu u sloučenin podle předkládaného vynálezu, podávaných orálně, byl určen u normálně hydratovaných krys (kmen Sprague-Dawley) , postupujíce podle technik, popsaných v Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791. Diuretický účinek, obecně pozorovaný u sloučenin obecného vzorce (I) a u některých sloučenin v dávkách menších nebo rovných 10 mg/kg, ukazují, že sloučeniny obecného vzorce (I) představují účinné V2 antagonisty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné při podávání různými cestami, obzvláště při podávání orální cestou.
U těchto sloučenin' nebyly pozorovány známky toxicity při podávání ve farmakologicky účinných dávkách a jejich toxicita je tedy slučitelná s jejich lékařským použitím jako léku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožňují buď napodobit nebo inhibovat selektivně účinky vasopresinu a/nebo oxytocinu. Z těchto sloučenin antagonisté vasopresinových receptorů mohou intervenovat při obzvláště koronárního, vody a uvolňování Vasopresinoví agonisté j eho při nebo regulaci of centrálního a renálního a gastrického adrenokortikotropního mohou výhodně nahradit analogy v léčení diabetes insipidus; mohou léčení von enuresie a při
Willebrandova
Laszlo F.
protilátky,
Investigation, 1990, vasopresin a.oxytocin analogy jsou používány (Vasopresin, 1993, regulaci syndromu Pharmacol.
periferního oběhu, oběhu a v regulaci hormonu (ACTH).
vasopresin nebo také být použity léčení hemofilie hemostázy, nebo destičkové agregační
Rev., 1991, 43, 73-108, Drug 5), 1-47. Samotné hormony (suppl. některé jejich peptidové nebo nepeptidové v terapii a je prokázána jejich účinnost
Gross P. a kol., publikoval obzvláště 243-257 a 549-562, Laszlo
Jr., Clinical Perspectives for Vasopresin
John Libbey Eurotext,
F. A. a Laszlo F. · A.
Antagonists, Drug News
Perspect., 1993, 6 (8); North W.G., J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320, Legros J. J. a kol., Prog. NeuroPharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571-586; Andersson K. E. a kol., Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; Stump D. L. a kol., Drugs, 1990, 39, 38-53; Caltabiano S. a kol., Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Můra Y. a kol., Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, 8 (5), A587: 3398) .
Tento typ V2 antagonistických molekul s akvaretickým profilem má široké spektrum terapeutických indikací a představuje významnou inovaci v léčení srdeční nedostatečnosti, hyponatremie, poruch regulace vody, zadržování vody a podobně. Tento typ sloučenin může výhodně nahradit konvenční diuretika při všech patologiích, při nichž jsou doporučovány u člověka i u zvířat. Těchto molekul je také možno využít při léčbě hypertenze v kombinaci s antihypertensivy z jiných terapeutických tříd jako jsou například β-blokery, inhibitory konverze enzymu nebo alternativně antagonisté receptorů angiotensinu II.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy užitečné obzvláště při léčení poruch centrálních a periferních nervových systémů, kardiovaskulárního systému, endokrinního a hepatického systému, renálni oblasti, gastrické, intestinální a pulmonární oblasti, v oftalmologii a při poruchách sexuálního chování u člověka i u zvířat.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické kompozice, obsahující účinnou dávku sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu a vhodné excipienty. Uvedené excipienty jsou zvoleny podle farmaceutické formulace a požadovaného způsobu podávání.
4
4 4 4 4
4 4
4 • 4
4
4
• 444 ·
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublingválni, subkutánni, intramuskulárni, intravenózní, topické, intratracheální, intranasální, transdermální, rektální nebo intraokularní podávání mohou být účinné složky obecného vzorce (I) uvedeného výše nebo jejich možné soli, solváty nebo hydráty podávány jako jednotkové formulace, jako směsi s konvenčními farmaceutickým vehikuly a to zvířatům a člověku pro profylaxi nebo léčení výše uvedených poruch nebo nemocí. Vhodné dávkovači jednotky zahrnují formulace pro podávání cestou orální, jako jsou tablety, želatinové kapsule, prášky, granule a orální roztoky nebo suspense, formulace pro podávání sublingválni, bukální, intratracheální nebo intranasální, subkutánni, formulace pro podávání intramuskulárni nebo intravenózní a formulace pro podáváni rektální. Pro topické aplikace mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu používány v krémech, mastech, roztocích nebo očních vodách.
Aby se dosáhlo požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku, dávka účinné složky se může měnit mezi 0,01 a 50 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Každá jednotková dávka může obsahovat od 0,5 do 1000 mg, výhodně od 1 do 500 mg účinné složky v kombinaci s farmaceutickým vehikulem. Tato jednotková dávka může být podávána 1 až 5 krát za den tak, aby celková denní dávka činila 0,5 až 5000 mg a výhodně 1 až 2500 mg.
Pokud je pevná kompozice připravena ve formě tablet, hlavní farmaceutická složka je smísena s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearan horečnatý, talek, arabská guma a podobně. Tablety mohou být pokrývány sacharózou, deriváty celulózy derivát nebo dalšími vhodnými látkami nebo mohou být alternativně ošetřeny tak, že mají trvalý nebo prodloužený a tak, že nepřetržitě uvolňují předem určené množství účinné látky.
···· ·
Přípravek ve formě želatinových kapsli byl získán smícháním aktivní složky s ředidlem a vlitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru nebo ve formě pro podávání po kapkách může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, výhodně s nekalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako s antiseptickým činidlem stejně tak jako s činidle, které dává přípravku vhodnou chuť a barvu.
Vodou dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergujícím činidlem nebo smáčecím činidlem nebo suspensním činidlem,.jako je polyvinylpyrrolidon, stejně tak jako se sladidlem nebo činidlem, upravujícím chuť.
Pro rektální podávání jsou používány čípky, které jsou připraveny s vazebnými činidly, které tají, při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo póly(ethylen glycoly).
Pro parenterální podávání jsou používány vodné suspense, isotonické solné roztoky nebo sterilní injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky přípustná disperzní a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná složka také může být podávána v mikrokapslích, popřípadě jedním nebo více vehikuly nebo aditivy nebo alternativně s matricemi, jako je polymer nebo cyklodexťrin (náplasti nebo kompozice s trvalým vylučováním).
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci různých na vasopresinu závislých nebo na oxytocinu závislých poruchách a při dysfunkcích sekrece vasopresinu nebo oxytocinu, při kardiovaskulárních poruchách jako je hypertenze, pulmonární hypertenze, srdeční nedostatečnost, oběhová nedostatečnost, infarkt myokardu, ateroskleróza nebo koronární vasospasmus, obzvláště u kuřáků, nestabilních angín a
PTCA (perkutánní transluminální koronární ischemie, poruch hemostázy, obzvláště Willebrandova syndromu; poruch centrálního například migrén, cerebrálního hemorhagie, cerebrálních edémů, psychotických stavů nebo poruch dysfunkce, kortikální angioplastie), srdeční hemofilie nebo von nervového systému jako cerebrální bulimie, renální jako jsou nekróza, renální vasospasmatu, depresí, úzkosti, paměti; renopatií edémy, renální vasospasmus, nefrotický syndrom, hyponatraemie, Schwartz-Bartterův syndrom nebo renální jako hypokalaemie, diabetes, lithiasie; poruchy gastrického systému, jako je vasospasmus, hepatocirhóza, vředy, patologické například nauzea, v to počítaje nauzeu způsobenou chemoterapií, mořská nemoc nebo alternativně syndrom nedostatečné sekrece gastrický zvracení, antidiuretického hormonu (SIADH), diabetes insipidus a enuresis; poruchy hepatického systému jako je cirhóza jater; abdominální ascites a všechny poruchy indukující abnormální zadržování vody, suprarenální poruchy (Cushingova nemoc) a obzvláště hyperkorticismus a hyperaldosteronémii. Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčení poruch sexuálního chování, nadváhy a obezity výhodným nahrazením obvyklých diuretik, které jsou při těchto indikacích obvykle používány. U žen mohou být kompozice podle předkládaného vynálezu použity pro léčení dysmenorrhey nebo předčasných porodních stahů. Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou také být použity při léčení plicní rakoviny s malými buňkami, hyponatremických encefalopatií, Raynaudovy nemoci, Meniérova syndromu, pulmonárního syndromu, glaukomu a při prevenci kataraktů a v pooperačním léčení, obzvláště po abdominálních, srdečních nebo ·· « ·· to ·· ·· ··· · ♦ to ···· ··· · to·· · tototo • ···· · · · ···· · ··· · · • · ··· · · to ···· · ·· · ·· ·· hemoragických chirurgických zákrocích.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat kromě látek obecného vzorce (I) uvedených výše nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů také další účinné složky, které mohou být použity při léčení poruch nebo chorob, uvedených výše.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou proto farmaceutické kompozice obsahující větší počet účinných složek v kombinaci, přičemž jednou z nich je sloučenina podle předkládaného vynálezu.
Podle předkládaného vynálezu tedy mohou být připraveny farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci se sloučeninou, která působí na systém renin-angiotensin, jako inhibitor konverze enzymu, antagonista angiotensinu II nebo reninový inhibitor. Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být například kombinována s periferním vasodilatantem, inhibitorem vápníku, β-blokerem, ct] — blokerem nebo diuretikem. Takové kompozice jsou užitečné obzvláště při léčení hypertenze nebo srdečního selháni. Mohou také být kombinovány dvě sloučeniny podle předkládaného vynálezu: specifický antagonista receptorů Vý se specifickým antagonistou oxytocinu nebo Vi antagonista a V2 antagonista nebo V2 antagonista a Vi agonista.
Kompozice podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují látku obecného vzorce (1.1), (1.2), (1.3) nebo (1.4) uvedenou výše nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů. Každá z těchto sloučenin může také být kombinována se specifickým antagonistou angiotensinu II, výhodně s irbesartanem. Tyto kombinace umožňuji zesílit terapeutické účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Následující Přípravy a Příklady ilustruji vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Nukleární magnetická resonanční spektra byla získávána v DMSO-d6 pokud není uvedeno jinak a to při 200 MHz a chemické posuny byly vyjadřovány v ppm. Jsou použity následující zkratky:
s = singlet m = multiplet t = triplet q = kvintuplet
PŘÍPRAVA I Alkoholy obecného vzorce (VI)
5-ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)indolin-2- on. Sloučenina (VI.1)
Roztok 22 g 5-ethoxy-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyklohexan)indolin-2-on, připraveného podle EP 636, 608 v 130 ml methanolu a 9 ml koncentrovaného kyseliny chlorovodíkové (36 %) bylo zahříváno při teplotě 400 po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a precipitát byl potom postupně odfiltrován, proplachován diethyletherem a sušen, čímž se získal polární isomer očekávaného produktu. Teplota táni = 225 °C. Do filtrátu bylo přidáno 50 ml vody a potom byl postupně methanol odpařen, extrakce byla prováděna dichlormethanem a organické fáze byly promývány vodou, sušeny a odpařeny, čímž se získal očekávaný
• ____ • » · · • · • · 9 · * « ·♦
produkt ve formě směsi isomerů. Teplota táni = 170
5-chloro-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)indolin-2-on.
Sloučenina (VI. 2)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako výše z 5-chloro-3spiro-(4-methoxy- methyloxycyklohexan)indolin-2-onu připraveného z 5-chloro-indolin-2-onu metodou popsanou v EP 636, 608.
Očekávaný produkt byl isolován po extrakci dichlormethanem ve formě směsi isomerů. Teplota tání = 260 °C.
PŘÍPRAVA II Ketony obecného vzorce (V)
5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (V. 1 )
3,8 g 5-ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)-indolin-2-onu (VI.I) (směs isomerů) a 5,8 ml pyridinu byly rozpuštěny v 250 ml ethylacetátu a bylo přidáno 6,3 g pyridinium chlorchromanu, adsorbovaného na 29 g neutrálního kysličníku hlinitého. Reakční směs byla potom míchána při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin, potom byla prováděna filtrace a rozpouštědlo bylo odpařeno z filtrátu.
3,4 g očekávaného produktu bylo isolováno po rekrystalizaci z toluenu za přítomnosti aktivního uhlí. Teplota tání = 168 °C.
5-chloro-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (V.2) Tato sloučenina byla připravena podle téhož postupu jako při přípravě sloučeniny (V. 1) z 5-chloro-3-spiro-(4hydroxycyklohexan)indolin-2-onu (VI. 2). Teplota tání = 220 °C.
PŘÍPRAVA III Acetaly obecného vzorce (IV)
5-ethoxy-3-spiro-[4,4-di(2-chlorethyloxy)-cyklohexan]indolin-2on. Sloučenina (IV. 1) g 5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan]indolin-2-onu (V.l) byly rozpuštěny v 30 ml toluenu a 4,6 ml 2-chlorethanolu, bylo přidáno 20 g 5 A molekulárního síta a 0,22 g kyseliny methansulfonové. Reakční směs byla pomalu míchána po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C, potom byla prováděna filtrace a molekulární síto bylo proplachováno dichlormethanem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt byl potom krystalizován z diethyletheru. Teplota táni = 170. °C.
5-ethoxy-3-spiro- [4,4-di(3-chlorpropyloxy)cyklo-hexan]indolin-2on. Sloučenina (IV. 2)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny (IV. 1) ze stejného . ketonu (V. 1) a 3-chlorpropanolu. Teplota tání = 147°C.
5-chloro-3-spiro- [4,4-di(2-chlorethyloxy)-cyklohexan]-indolin-2on. Sloučenina (IV.3)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny (IV.1) ze Sloučeniny (V. 2) a 2-chlorethanolu. Teplota tání = 174 °C.
PŘÍPRAVA IV Deriváty obecného vzorce (III)
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-chlorpropyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs isomerů). Sloučenina (III. I)
- 45 2,2 ml 0,29 M roztoku borohydridu zinečnatého v diethyletheru (připraveného metodou popsanou v Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415) bylo pomalu přidáváno při teplotě 0 °C do 0,55 g acetalu (IV. 2) v 3 ml dichlormethanu, následované 0,34 ml trimethyl-chlorsilanu. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 200 °C a potom bylo postupně přidáno 10 ml nasyceného roztoku NaHCO3, extrakce byla prováděna ethylacetátem a organické fáze byly promývány nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad MgSO4 a odpaření bylo isolováno 0,4 g oleje, který byl chromatografován na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Očekávaný produkt byl isolován (směs isomerů) ve formě pryskyřice.
XH NMR, CDC13, 200 MHZ: 7,75 (s, IH) , 7,03 (d, 0,25H), 6,83 (d,
0,75H), 6,79-6,65 (m, 3H), 4,06-3,9 (q, 2H), 3,72-3,58 (m, 4H),
3,54-3,50 (m, IH), 2,18-1,53 (m, 1OH) , 1,37 (t, 3H) .
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs isomerů). Sloučenina (III. 2)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny (III. 1) ze Sloučeniny (IV. 1).
XH NMR CDC13, 200 MHz : 8 (s, IH) , 6, 85-6, 63 (m, 3H) , 4,03-3,93 (q, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 3H), 2,21-1,55 (m, 8H), 1,4 (t, 3H).
5-chloro-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs isomerů). Sloučenina (III. 3)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny III. 1 ze Sloučeniny (IV. 3).
4 • · ·
XH NMR DMSO-d6 200 MHz : 10, 49 (s, 0,25H), 10,39 (s, 0,75H), 7,40
(s, IH) , 7,21-7,16 (d, IH) , 6,81-6,77 (d, IH), 3,7 (m, 4H), 3,55
(m, IH) , 1,96-1,61 (m, 8H) .
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-tosyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on.
Sloučenina (III. 4)
17,97 g tosylchloridu bylo přidáno při teplotě 0 °C do 19, 25 g sloučeniny (111'1) popsané v přípravě X v 130 ml pyridinu. Reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla vlita do 650 ml vody a potom míchána po dobu 30 minut. 28,06 g očekávaného produktu bylo isolováno po isolaci, promýváních vodou a sušení při teplotě 40 °C za vakua v přítomnosti oxidu fosforečného. Produkt, získaný z polárního isomeru (III'I) taje při teplotě 152 °C.
PŘÍPRAVA V Deriváty obecného vzorce (II A) 5-ethoxy-l-[4-(Nterc.-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]-3-spíro-[4—(2— chlorethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on (směs isomerů). Sloučenina (IIA.l)
0,29 g ochlazeného
0,75 g chloridu v terč.-butoxidu draselného bylo přidáno do roztoku, na -60 °C, 0,75 g chlorovaného derivátu (III. 2) a
4-(N-terc.-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl 90 ml °C, přidáno tetrahydrofuranu.
reakční směs vystoupit na potom bylo prováděna extrakce ethylacetátem, roztokem 15% NaCl, organické rozpouštědlo bylo odpařeno a silikagelu, přičemž vymývání směsí cyklohexan/ethylacetát, ml 15% byla
NaCl
Teplota míchána roztoku po byla ponechána dobu 2 hodin, postupně byla byly promývány sušeny nad MgSO4, chromatografováno na 85/15 (objemově) fáze organické fáze byly reziduum bylo bylo prováděno čímž byl isolován očekávaný produkt ·« ♦ « · ·4
4 4 ··· · · ·· *44 4 4 4 4 ···· • ······ 444444 ····· • 4 4 4 4 · ·· • · · · · · ♦ · 4 4· · ve formě pryskyřice.
1H NMR DMSO-d6 200 MHz: 8 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,04 (s, 0,75H),
6,85 (m, 1,25H), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,5 (m, IH), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,34 (s, 9H) , 1,28 (t, 3H).
5-ethoxy-l-[4-(Ν',N'-diethylureido)-2-methoxy-benzensulfonyl ]-3spiro-[4-(2-tosyloxyethyloxy)- cyklohexannindolin-2-on.
Sloučenina (II A.2).
0,25 g tosylchloridu bylo přidáno při teplotě 0 °C do roztoku 0,18 ml triethylaminu a 0,25 g of 5-ethoxy-l-[4-(N',N'diethylureido)-2-methoxybenzen-sulfonyl]-3-spiro-[4-(2hydroxyethyloxy)cyklohexan-indolin-2-onu (připraveného v EP 0,636,608) v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C, bylo přidáno 10 ml nasyceného roztoku NaHCCb a potom byla postupně prováděna extrakce ethylacetátem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, eluent: 99/1 (objemově) a potom 95/5 dichlormethan/methanol.
Teplota tání = 80 °C.
5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl] 3-spiro-[4-(2-tosyloxyethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on.
Sloučenina (II A. 3)
Očekávaný produkt byl isolován stejným způsobem jako při přípravě sloučeniny (II A. 2) vycházejíce z 5-ethoxy-l-[4-(2hydroxyethyloxy)cyklohexan~indolin-2-onu nebo reakcí 4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl chloridu se sloučeninou (III. 4) za podmínek, popsaných při přípravě sloučeniny (II A. 1) . Teplota tání = 142 °C.
• · • ·
PŘÍPRAVA VI Alkoholy obecného vzorce (ΙΓΑ)
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-hydroxyethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.butykarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on. Sloučenina (II' A. 1)
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-nitrooxyethyloxy)cyklo-hexan]-1-[4-(Nterc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen-sulfonyl]indolin-2-on.
Sloučenina (II1A. 1)
Směs 0,6 g sloučeniny(II A. 1), 0,8 g dusičnanu stříbrného a 0,25 g jodidu sodného in 10 ml acetonitrilu bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Soli byly separovány filtrací a rozpouštědla byla odpařena. Očekávaný produkt byl isolován chromatografií na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 80/20 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 80 °C (hydrát).
b) 0,5 g výše uvedeného dusičnanu, 0,5 ml cyklohexenu a 0,5 g 10% paládia na aktivním uhlí bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodinu v 15 ml ethanolu, katalyzátor byl potom separován filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem a potom 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Byla isolována směs isomerů očekávaného produktu. Teplota tání = 120 °C (hemihydrát) . Poté následoval polární isomer, který byl krystalizován ze směsi isopropyletheru a eťhylacetátu (1/1; objemově). Teplota tání = 189 °C (hydrát).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-hydroxypropyloxy)-cyklohexan]-1-[4 -(Nterc.-amylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]indolin-2-on.
Sloučenina (II' A. 2)
4
4444 • 4 4 4 4 44
444 4444 • 444444 444444 ····4
4 444444
4444 4 44 · ··44
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-methoxymethyloxy-propyloxy)cyklohexan]1-[4-(N-terc.-amylcarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2- on.
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-methoxymethyloxypropyloxy)cyklohexan]indolin-2-on (III'. 2P) z Přípravy X byl kondenzován s N-terc.-amylkarbamoyl-2-methoxysulfonyl chloridem postupem, popsaným v Přípravě V, čímž se získal očekávaný produkt, který byl použit tak, jak byl získán, v následující fázi.
b) Směs 0,5 g sloučeniny získané v a) v 1,5 ml methanolu a 0,2 ml of koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36%) byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 5 ml vody, extrakce byla prováděna ethylacetátem, rozpouštědla byla potom odpařeno a očekávaný produkt byl potom isolován po chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 1/1 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 120 °C.
PŘÍPRAVA VII Indolin-2-on obecného vzorce (II.B)
5-chloro-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on (směs isomerů). Sloučenina (II B. 1)
Směs 0,57 g sloučeniny (III. 3), 0,5 g morfolinu a 0,27 g Nal v 6 ml dimethylformamidu bylo zahříváno po dobu 24 hodin při teplotě 85 °C. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a potom byla postupně prováděna dvakrát extrakce ethylacetátem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem a potom 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol, čímž bylo isolováno 0,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
XH NMR : 10,4 (s, IH) , 7,4 (s, IH) , 7,2 (d, IH), 6,8 (d, IH), 3,6 (m, 7H) , 2,4 (m, 6H) , 1,9-1,6 (m, 8H) .
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-N-terc.-butyloxykarbonyl-N(benzyloxykarbonylmethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs isomerů). Sloučenina (II B. 2)
1,5 g tosylátu (III. 4) (směs isomerů), 0,66 g benzyl glycinát hydrochloridu a 0,35 uhličitanu sodného v 80 ml acetonitrilu bylo zahříváno při teplotě 60 °C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, reziduum bylo vyjmuto 40 ml ethylacetátu, organická fáze byla promývána vodou, sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum byl chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol a byla isolována pryskyřice, která byla rozpuštěna v 20 ml dioxanu. Bylo přidáno 0,13 g of MgO a 0,539 g of di-terc.-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 10 ml dioxanu při teplotě 5 °C a reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, reziduum bylo vyjmuto ethylacetátem, organická fáze byla promývána postupně roztokem pufru pH = 2, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou.
Sušení bylo prováděno nad Na2S04 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Po čištěni chromatografií na silikagelu, přičemž vymýváni bylo prováděno 5/5 (objemově) směsí ethylacetát/cyklohexan, byl očekávaný produkt získán ve formě pryskyřice.
XH NMR: 10,12 (s, 0,3H); 10,03 (s, 0,7H); 7,30 (m, 5H) ; 6,88 (d, IH) ; 6,70 (d, 2H); 5,14 (s, 0,7H); 5,12 (s, 0,3H); 4,05 (m, 2H) ;
3,95 (q, 2H) ; 3,3 až 3,6 (m, 5H) ; 1,4 až 2,1 (m, 8H) ; 1,2 až 1,4 (m, 12H).
- 51 ΦΦΦ · · · · · ·· • φ · φφφ φ · φ · • φ φ φφφφ φφφφ φ ·····» φφφφφφ φ··φ φ φ φ · · · φφφ • ΦΦΦ φ φφ · · · · φ
5-ethoxy-3-spiro- [4-(2-N-terc.-butyloxykarbonylamino)ethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on. Sloučenina (II B. 3)
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]- indolin-2on.
Směs 1,5 g sloučeniny (III.4) (získána z polárního isomerů (111'1)) a 0,23 g azidu sodného v 15 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 30 ml vody, extrakce byla prováděna dvakrát ethylacetátem. Organické fáze byly sušeny nad Na2SO4, rozpouštědlo bylo částečně odpařeno za sníženého tlaku na objem zhruba 20 ml. Uvedený roztok byl vodíkován při teplotě 60 °C za tlaku 106 Pa v přítomnosti 0,6 g Lindlarova katalyzátoru (paladium nad CaCO3) . Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymýváni bylo prováděno 90/10 (objemově) směsi dichlormethan/methanol. Hydrát hydrochloridu očekávaného produktu byl isolován po rekrystalizaci v ethylacetátu, následované hydrochlorací v ethylacetátu . Teplota táni = 168 °C.
b) Postupně bylo přidáno 0,4 ml 2N hydroxidu sodného, 0,059 oxidu horečnatého a 0,19 g of di-terc.-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 7 ml dioxanu při teplotě okolo + 5 °C do 0,27 g předchozí sloučeniny v 20 ml dioxanu. Po mícháni po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C bylo rozpouštědlo odpařeno a potom bylo reziduum vyjmuto ethylacetátem, organická fáze byla promývána postupně roztokem pufru pH = 2 a nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Sušeni bylo prováděno na Na2SO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt byl isolován ve formě ♦ · pryskyřice.
XH NMR: 10,02 (s, IH) ; 6,91 (s, IH) ; 6,68 (s, 2H) ; 3, 92 (q, 2H) ;
3,55-3,35 (m, 3H); 3,05 (m, 2H); 2,05-1,45 (m, 8H); 1,36 (s,
1,27 (t, 3H).
PŘÍPRAVA VIII Hydrazidy obecného vzorce (VII)
N'-(4-ethoxyfenyl)-4,4-ethylendioxycyklohexan)karbohydrazid. Sloučenina (VII.1)
Bylo přidáno 1,6 5 ml of isobutylchlormravenčanu při teplotě -40 °C do směsi 2,63 g 4,4-ethylendioxycyklohexanoátu sodného v 20 ml tetrahydrofuranu, následováno 1,8 ml triethylaminu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom bylo přidáno 2,4 g 4-ethoxyfenylhydrazin hydrochloridu při teplotě -20 °C, reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom bylo přidáno 100 ml vody a extrakce byla prováděna ethylacetátem. Organické fáze byly promývány postupně vodou, roztokem KHSO4 (pH 2) a nasyceným roztokem uhličitanu draselného, sušeny nad MgSO4 a odpařeny. Očekávaný produkt byl získán po krystalizaci z diethyletheru. Teplota táni = 158 °C.
N'.-fenyl-4,4-ethylendioxycyklohexánkarbohydrazid. Sloučenina (VII.2)
Sloučenina (VII.2) byla isolována podobným způsobem z fenylhydrazinu. Teplota tání = 158 °C.
PŘÍPRAVA IX Acetaly obecného vzorce (IV)
5-ethoxy-3-spiro-(4, 4-ethylendioxycyklohexan)- indolin-2-on.
Sloučenina IV. 1 • · • · · · ·
2,15 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu bylo přidáno při teplotě -50 °C do suspense 1 g hydrazidu (VII.1) v 16 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a bylo přidáno 16 ml tetralinu. Tetrahydrofuran byl oddestilován a zahřívání bylo prováděno při teplotě 180 °C po dobu 45 minut. 20 ml ethylacetátu bylo potom přidáno při teplotě okolí a potom, postupně, bylo prováděno promýváni vodou, organická fáze byla sušena nad MgSO4, rozpouštědla byla oddestilována za vakua a reziduum byl chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 7/3 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Očekávaný produkt byl isolován krystalizací z diethyletheru. Teplota táni = 183 °C.
Stejný produkt byl také získán reakci 5-ethoxy-3-spiro-(4oxocyklohexan)indolin-2-onu (Sloučenina V.l) s ethylenglykolem v cyklohexanu v přítomnosti 5 A molekulárního síta a katalytického množství kyseliny para-toluensulfonové.
5-ethoxy-3-spiro-(4,4-propylendioxycyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (IV. 2)
Příprava byla prováděna stejnou procedurou, jaká byla popsána výše pro přípravu sloučeniny (IV. 1) z odpovídajícího hydrazidu nebo reakcí 5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2-onu (Sloučenina (V. 1)) s 1,3-propanediolem v cyklohexanu v přítomnosti 5 A molekulárního síta a katalytického množství kyseliny para-toluensulfonové. Teplota tání = 216 °C.
3-spiro-(4, 4-ethylendioxycyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina
IV 3 • · · · • 9 99
99 9 9
9 ♦ • · 99 • · • · · · • · ♦ · ·
9 9 99
9 9 99
9999*99
9 99
9999 999
Příprava byla prováděna použitím téže procedury jako pro sloučeniny (IV1), vycházejíce z odpovídajícího (VII.2). Teplota tání = 218 °C.
přípravu hydrazinu
PŘÍPRAVA X Alkoholy obecného vzorce (III') a (III' P)
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-hydroxyethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on.
Sloučenina (III'. 1)
20,2 ml (připraveného metodou popsanou v (4) , acetalu IV . 1 v 20 ml
1411-1415) bylo pomalu a při teplotě 0 v dichlormethanu, Reakční směs byla potom bylo přidáno 20 ml . rozpouštědla trimethylsilyl chloridu, hodin , při teplotě 20 °C, roztoku NaHCCh a byla prováděna ethylacetátem, rozpouštědlo bylo odpařeno chromatografii na silikagelu, 67/34 (objemově) směsí
0,25M roztoku borohydridu zinečnatého v diethyletheru Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 °C přidáno do 3,1 g následováno 2,8 ml míchána po dobu 16 nasyceného byla postupně odpařena, extrakce sušení bylo prováděno nad MgSCh, a reziduum bylo přičemž vymývání bylo (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Byla směs isomerů očekávaného produktu, následována polárním který byl krystalizován z diethyletheru. Teplota táni = 125 purifikováno prováděno isolována isomerem, °C.
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-hydroxypropyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on.
Sloučenina (III'. 2)
Příprava byla prováděna stejnou procedurou, jaká výše pro přípravu sloučeniny (III'. 1) z acetalu získán polární isomer očekávaného produktu. Teplota (semihydrát).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-methoxymethyloxypropyloxy)cyklohexan]indolin-2-on. Sloučenina (III'. 2P) φφ φφ φ I · Φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ
- 55 φ · · φ · · • φ φ φφφ φφφ φ φφφ φ φφφφφφ φ φ··φ φ φ φ φφφ • ΦΦ φ ♦ φφ φ
Roztok 1 g 5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-hydroxy- propyloxy)cyklohexan]indolin-2-onu (III'. 2), 7,7 ml dimethoxymethanu, 0,065 g of LiBr a 0,07 g kyseliny para-toluensulfonové v 15 ml dichlormethanu byl míchán po dobu 24 hodin při teplotě okolí a bylo přidáno 10 ml nasyceného roztoku NaCl. Byla prováděna separace a organická fáze byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo oddestilovánó, čímž se získal polární isomer očekávaného produktu po chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 1/1 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 89 °C.
PŘÍPRAVA XI Chráněné alkoholy obecného vzorce (X)
5-ethoxy-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyklohexan)-1-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on. Sloučenina (X. 1)
0,283 g terč.-butoxidu draselného bylo přidáno do roztoku, ochlazeného na -40 °C, 5-ethoxy-3-spiro-(4-methoxy-methyloxycyklohexan)indolin-2-onu (sloučenina obecného vzorce (XI)), připraveného podle EP 636,608, v 80 ml tetrahydrofuranu. Teplota byla ponechána vystoupit na 0 °C, směs byla potom ochlazena na 40 °C a bylo přidáno 0,73 g (2-methoxy-4-N-terc.butylkarbamoyl)benzensulfonyl chloridu v 7 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí a potom bylo postupně přidáno 20 ml vody, extrakce byla prováděna ethylacetátem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl purifikován chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Byl isolován nejméně polární, isomer očekávaného produktu, teplota tání = 165 °C, následovaný polárním • 9
9999 isomerem, teplota tání = 156 °C.
PŘÍPRAVA XII Alkoholy obecného vzorce (líc)
5-ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)-1-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on. Sloučenina (IIc.l)
Směs polárního isomeru 0,24 ml koncentrované zahříváno při teplotě 50 bylo přidáno 8 ml dichlormethanem, rozpouštědla byla čistění sloučeniny (: kyseliny °C po dobu potom byla fáze methanolu a chlorovodíkové (36%) bylo hodiny. Do reakční směsi postupně prováděna extrakce byly
Očekávaný silikagelu,
Teplota tání vody a organické odpařena.
chromatografií na prováděno dichlormethanem. isomer).
sušeny produkt přičemž
268 nad MgSO4 a byl získán po vymývání bylo °C (polární
Stejným způsobem byl z nejméně polárního podle (X. 1) isolován nejméně polární produktu. Teplota tání = 130 °C (semihydrát).
isomeru isomer připraveného očekávaného
PŘÍPRAVA XIII Reaktanty obecného vzorce (2)
2-methoxy-4-N-terc.-amylkarbamoylbenzensulfonyl chlorid. Reaktant (2) . 1
a) N-terc.-amyl-3-methoxy-4-nitrobenzamid • · • 4
4 4 · · ·····
4 4 4 4 4 4 4 ··· • ···· · 4 4 444· · ··· ·4 • · · · · · ·4 • 4 · 4 4 · · 4 4 44 4 ml terč.-amylaminu bylo přidáno při teplotě 10 °C do roztoku g 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloridu (získán z 25 g odpovídající kyseliny a thionylchloridu při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin, následované odpařením dichlormethanu.
Reakční směs byla míchána za
Po dobu 30 v 250 ml minut při teplotě 20 °C, potom bylo přidáno
100 ml
IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, organická fáze byla separována usazováním, promývána a sušena nad MgS04, rozpouštědlo bylo potom odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem, čímž se získalo 31 g očekávaného produktu. Teplota tání = 65 °C.
Stejným způsobem a z N-terc.-butylaminu byl připraven N-terc.butyl-3-methoxy-4-nitrobenzamid. Teplota tání = 118 °C.
b) N-terc.-amyl-3-methoxy-4-aminobenzamid
Směs 31 g N-terc.-amyl-3-methoxy-4-nitro-benzamidu získaná v a), 20 g 10% paládia na aktivním uhlí a 76 ml cyklohexenu v 310 ml ethanolu bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen, čímž se získalo 25 g očekávaného produktu. Teplota tání = 108 °C.
Stejným způsobem, ze sloučeniny N-terc.-butyl-3-methoxy-4nitrobenzamid, byl připraven N-terc,-butyl-3-methoxy-4-aminobenzamid. Teplota tání = 160 °C.
c ) 2-methoxy-4-terč.-amylkarbamoylbenzensulfonyl chlorid.
Roztok 7,9 g dusitanu sodného v 31 ml vody byl přidán při teplotě 0 °C do roztoku 25 g N-terc.-amyl-3-methoxy-4-aminobenzamídu v 103 ml kyseliny octové a 187 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a • to
• · • toto • «··· · • to ·· · • ·· potom byl tento roztok, uchovávaný při teplotě 0 °C, přidán do suspense 6,8 g chloridu měďnatého v 25 ml vody a 140 ml kyseliny octové nasycené při teplotě 0 °C přibližně 69 g oxidu siřičitého. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a směs byla vlita na 750 g ledu a následně míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 20 °C. Precipitát byl odfiltrován a potom postupně proplachován vodou a sušen za vakua po dobu 48 hodin, čímž se získalo 19 g očekávaného produktu. Teplota tání = 104 °C.
4-N-terč.-Butylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl chlorid.
Reaktant (2).2
Stejným způsobem byl z N-terc.-butyl-3-methoxy-4-amino- benzamid isolován očekávaný reaktant. Teplota tání = 148 °C.
3-Methoxy-4-benzyloxykarbonylbenzensulfonyl chlorid. Reaktant (2) . 3
Použitím stejné reakce jako výše a z benzylesteru kyseliny 4amino-3-methoxybenzoové (teplota tání = 72 °C, vzniklé redukcí odpovídájícího nitro derivátu cínem v prostředí kyseliny chlorovodíkové, teplota tání = 88 °C) , byl isolován očekávaný reaktant. Teplota tání = 55 °C.
N-terc.-Butyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzamid. Reaktant (2).4
Směs 3 g N-terc.-butyl-4-methyl-3-methoxý-benzamidu, 2,4 g of Nbromosukcinimidu a 0,16 g benzoylperoxidu v 40 ml tetrachloridu uhlíku byla míchána při teplotě 30 °C, zatímco byla ozařována ve viditelném spektru po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo postupně přidáno 25 ml vody, extrakce byla prováděna diethyletherem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Očekávaný reaktant byl isolován po krystalizaci z isopropyletheru. Teplota tání = 114 °C.
PŘÍKLAD 1
5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklo-hexan]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = CONHC(CH3)3 ;
T-Z = CH2CH2
nejméně polární isomer.
Směs 0,6 g chlorovaného derivátu (II A. 1), získaného podle
Přípravy V, 0,26 g morfolinu a 0,15 g jodidu sodného v 6 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 60 °C v inertní atmosféře po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a potom bylo reziduum postupně vyjmuto v 20 ml 5% vodného roztoku
NaHCO3, extrakce byla prováděna ethylacetátem, organické fáze byly promývány 10% roztokem NaCl a sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a byla isolována pryskyřice, která byla chromatografována na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno
98/2 (objemově) směsí nejméně polární isomer TLC; 95/5 (objemově) dichlormethan/ methanol. očekávaného produktu (Rf dichlormethan/methanol).
Byl isolován = 0,5; silica
Fumaran byl připraven v acetonu a byl krystalizován z diethyletheru. Teplota tání = 153 °C (Příklad 1).
·♦ · • β
XH NMR DMSO-d6 200 MHz: 8,0 (m, 2H ) , 7,5 (m, 2H) 7,4 (s, IH) , 6, 88
(d, IH), 6,82 (s, IH), 6, 6 (s, 2H kyselina fumarová) , 4,0 (q.
2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,55 (m, 7H) 2, 45 (m, 6H), 2-1,4 (m, 8H) , 1,34
(s, 9Η) , 1,3 (t, 3Η) .
PŘÍKLAD 2
5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3;
T-Z = -CH2CH2
nejpolárnější isomer.
Nejpolárnější isomer produktu získaného výše postupem podle Příkladu 1 byl isolován za výše uvedených podmínek; Rf = 0,43. Teplota tání = 212 °C-216 °C.
XH NMR, DMSO-d6, 200 MHz : 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, IH), 7,03 (s, IH) ; 6,84 (d, 1H) , 6,6 (s, 2H, kyselina fumarová) , 4,0 (q, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,5 (m, 6H) , 3,40 (m, IH) , 2,45 (m, 6H) , 1,9-1,6 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,3 (t, 3H) .
Fumaran byl připraven v acetonu a byl krystalizován z diethyletheru. Teplota tání = 172 °C. (Příklad 2).
Monohydrovaný dihygenofosfát byl připraven reakcí monohydratované kyseliny fosforečné s bází v ethanolu. Teplota táni = 170 °C.
Nitrát byl připraven reakcí vodné kyseliny dusičné s bází v ethanolu. Teplota tání = 155 °C.
«· 0 • * 0 0 0 0 ···· 0 0 9
0 0 0 0 » 0 • ·t
0 00 ·0000 • 0·
0 »· • 0 0 9 • 0 00 • 0000 « >0 0 • 0 0·
PŘÍKLAD 3
5-ethoxy-1- [4 - (N',N'-diethylureido)-2-methoxy-benzensulfonyl] - 3spiro-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on.
(I) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 =
4-NHCON
T - Z = -CH2CH2
CH2H5
Směs 0,23 g tosylovaného derivátu (II. 2) získaného výše podle Přípravy V 3,3 ml acetonitrile a 0,23 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C. Bylo přidáno 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a byla postupně prováděna extrakce ethylacetátem, sušeni bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymýváni bylo.prováděno směsí dichlormethan/methanol/hydroxid ammonný (245/5/0,2 objemově); (Rf = 0,5; silica TLC; 85/15/1 objemově dichlormethan/methanol/ hydroxid ammonný). Teplota táni = 103 °C.
PŘÍKLAD 4
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen-sulfonyl]indolin-2-on (směs isomerů).
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2
H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 - 4-CONHC (CH3) 3; T-Z - -CH2CH2NH2 e · • Φ t φ φ φ Φ φ ·
a)
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-azidoethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on (směs isomerů).
Směs 0,5 g chlorovaného derivátu (II A. 1) získaného výše podle Přípravy V, 0,06 g azidu sodného a 0,126 g jodidu sodného v 5 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 100 °C v inertní atmosféře po dobu 2 hodin. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody, extrakce byla potom prováděna ethylacetátem a organické fáze byly postupně promývány vodou a sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo částečně koncentrováno na objem 20 ml, čímž se získal roztok azidu, který byl v následující reakci používán tak, jak byl připraven.
b) Roztok získaný v a) byl vodíkován při teplotě 40 °C po dobu 60 hodin za tlaku 106 Pa v přítomnosti 0,2 g paládium/CaC03 (Lindlarův katalyzátor; 5% Pd). Katalyzátor byl separován filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Očekávaný produkt byl isolován v základní formě a byl salifikován kyselinou fumarovou v acetonu a krystalizován z isopropyletheru, čímž se získal očekávaný produkt. Teplota tání = 138 °C (monohydrát).
Stejným způsobem, ze sloučeniny (II A. 3) a použitím týchž kroků, byl isolován polární isomer očekávaného produktu, semihydratovaný hydrochlorid, který taje při teplotě 174 °C.
PŘÍKLAD 5
5-chloro-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(Nterc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
• ·
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T - Z = -CH2CH2 ---N O
0,073 g terč.-butoxidu draselného bylo ochlazeného na -30 °C, přidáno g sloučeniny (II B. 1) ml tetrahydrofuran.
do
0,21 °c, roztoku, získané výše Teplota byla směs byla potom ochlazena to -40 °C g of chloridu podle Přípravy VII ponechána vystoupit na 0 a bylo přidáno 0,19 karbamoyl)]benzensulfonyl
Reakční směs byla potom míchána po °C, bylo přidáno 15 ml vody a extrakce ethylacetátem, sušení rozpouštědlo bylo chromatografii na dichlormethanem a [2-methoxy-4-(N-terc.-butyl2 ml tetrahydrofuranu.
hodin při teplotě -10 byla postupně prováděna prováděno nad MgSO4, bylo purifikováno vymývání bylo prováděno dichlormethan/methanol.
dobu potom bylo reziduum odpařeno a silikagelu, přičemž potom 96/4 směsí
Polární isomer očekávaného produktu salifikován kyselinou fumarovou v krystalizován z diisopropyletheru. Teplota tání semihydrát).
byl isolován a acetonu. Fumaran
107 °C byl byl (triPŘÍKLAD 6
5-ethoxy-3-spiro-[4- (2-karboxyethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.amylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
- 64 CH3
R4 = 4-CONH---C ---C2H5 ; T - Z = -CH2CH2 ----COOH
CH3 g oxidu chromitého oxid bylo přidáno při teplotě 0 °C do směsi 1,5 g sloučeniny (II' A. 2) získané podle Přípravy VI v 9 ml kyseliny octové a 10 ml vody. Reakční směs byla míchána po dobu dvou hodin při teplotě 20 °C, potom bylo přidáno 80 ml vody a postupně byla prováděna extrakce ethylacetátem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo destilováno a očekávaný produkt isolován po chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání = 108 °C (semihydrát).
PŘÍKLAD 7
5-ethoxy-3-spiro-(4-ethoxykarbonylmethyloxycyklo-hexan)-1-[(4—N— terč.-butylkarbamoyl-2-methoxy)benzen-sulfonyl]indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3; T-Z = -CH2-COO-C2H5
0,47 g 2,6-di-terc.-butylpyridinu, 0,54 g trifluormethansulfonanu stříbrného a potom 0,27 ml ethyljodacetátu bylo přidáno při teplotě 0 °C do roztoku 0,75 g 5-ethoxy-3-spiro-(4hydroxycyklohexan)-1-[4-(N-terc.-butylcarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-onu (II. Cl) v 30 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C a potom byla reakční směs postupně filtrována, rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt isolován po • · • · i
chromatografii na silikagelu, přičemž vymýváni bylo prováděno cyklohexanem a potom 20/80 (objemově) směsí cyklohexan/dichlormethan a po rekrystalizaci z isopropanolu. Teplota táni = 165 °C.
PŘÍKLAD 8
5-ethoxy-3-spiro-(4-karboxymethyloxycyklohexan)-1-(4-N-terč.butylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl)-indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 - 2-OCH3; W - SO2;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3; T-Z = -CH2COOH
0,34g produktu získaného v Příkladu 7 a 0,01 g kyseliny paratoluensulf onové v 3 ml benzylalkoholu byly zahřívány při teplotě 65 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo postupně přidáno 1 ml vody a 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3, extrakce byla prováděna ethylacetátem, rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo přidáno 5 ml isopropanolu, 0,25 g 10% paládia na aktivním uhlí a 0,25 ml cyklohexenu. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin a potom byla postupně reakční směs filtrována, katalyzátor byl proplachován methylenchloridem, rozpouštědla byla odpařena čištěn chromatografii na a očekávaný produkt byl isolován a silikagelu, přičemž vymýváni bylo prováděno
98/2 (objemově) směsi dichlormethan/methanol.
Frakce očekávaného produktu byla rekrystalizována ze směsi 8/2 (objemově) isopropylether/ethylacetát. Teplota tání = 175 °C (semihydrát).
Příklady 9 až 23 popsané v Tabulce 1 podané níže byly připraveny podle výše uvedených Příkladů 1 až 8.
- 66 TABULKA 1
R<
Příkl. č. R1 w R4 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
9 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)2- XX 1 h2o 170
10 Cl SO2 -OCH3 -<CH2)2- fumaran 1.5 H2O 88
11 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2· x /-X N j ^.OOOCrt fumaran 2 H2O 160
12 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)3- 0 / (3) 80
13 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)3- /N // ''^0 fumaran 2 H2O 170
·· ·
TABULKA 1 (pokračování 1)
Příkl. č. *1 w R4 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
14 -oc2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2· -N(CH3)2 fumaran 1 h2o 150
15 -oc2h5 ch2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)2- 0 / fumaran 1 h2o 110
16 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- ť X I fumaran 1 H2O 165
17 -oc2h5 so2 ch3 I -CONHCCH2CH3 ch3 -(CH2)2- 0 \__-o - 65
18 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- xo fumaran 1.5 H2O 190
19 -oc2h5 so2 -CONHCÍCH;^ -(CH2)2- fumaran 4 H2O 208
20 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)2- ch, -Ň-p-^CH fumaran 1 H2O (2) 104
TABULKA 1 (pokračování 2)
Příkl. č. R1 w R4 T Z Soli, solváty Π) Tepl. tání °C
21 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH^ CH, I N(CH2)2OCH3 fumaran 1.5 H2O 100
22 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- \ < / V-nch3 dioxalát 1 H2O 224
23 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2> -NCCHjCHjOCHj), fumaran 1 H?O 98
24 H so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)3- COOH - 183
25 Cl so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)3- COOH - 163
26 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- I NH I COOC(CH3)3 h2o 114
27 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- Q oc2h5 HCI H2O (4) 150
28 -OC2H5 so2 -cooch2c6h5 -(CH2)2’ 9 OH H2O 80
• 9 • Φ Φ ·
Φ ♦ ·♦
ΦΦΦΦ ·
Φ Φ Φ
ΦΦ <99
- 69 ·· ·
9
99
99 999
9·
99999
9 Φ
Φ Φ ·
Φ ΦΦΦ • Φ Φ 9 9 φ
ΦΦ· ·· ·
TABULKA 1 (pokračování 3)
Příkl. č. R1 w r4 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
29 -OC2H5 SO2 -cooch2c6h5 -(CH2)2 9 och2c6h5 (4) 55
30 -OC^CgHs so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2 - 62
31 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2 -NCCH^Hs) (CH2)2O (CH9)9OH (5) 69
(1): Nejpolárnější isomery, pokud není uvedeno jinak (2) : Směs isomerů (3): Nejméně polární isomer (4): 4-hydroxypiperidinové ethery byly získány alkylací N-terc.butyloxykarbonyl-4-hydroxy-piperidinu a odpovídajícího halidu v přítomnosti hydridu sodného následovanou terč.-butyloxykarbonylové skupiny.
kyselou hydrolýzou (5): 2 (2 (N benzylamino)ethoxy)ethanol byl připraven redukcí aminace borohydridem sodným iminu, vzniklého z 2-(2• 4 aminoethoxy)ethanolu a benzaldehydu v methanolu a při teplotě °C
PŘÍKLAD 32
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl) -2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on (polární isomer).
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3; T-Z = CH2CH2NHCH2CH20H;
a)
0,33 g benzyloxyacetaldehydu a potom
0,46 triacetoxyborohydridu sodného bylo přidáno do roztoku 0,9 g hydrochloridu aminu z Příkladu 4 (polární isomer) v 8 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na 5 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin, bylo přidáno 10 ml IN HC1, extrakce byla prováděna ethylacetátem, organická fáze byla promývána nasyceným roztokem NaCl, sušena nad MgS04 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol.
b) 0,4 ml 1, 4 cyklohexadienu a .0,3 g (10 %) paládium/C bylo přidáno do benzyletheru získán dříve, rozpuštěno v 5 ml ledové kyseliny octové a zahříváno při teplotě 60 °C s probubláváním dusíkem po dobu 16 hodin postupujíce podle metody, popsané v J. Org. Chem. 43, 21 (1978).
Katalyzátor byl odfiltrován, do reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody a byla neutralizována nasyceným roztokem NaHCO3; extrakce byla prováděna ethylacetátem, promývání bylo prováděno vodou, sušení byl vedeno nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za • · sníženého tlaku. Reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Očekávaný produkt byl isolován ve formě hydrátu hydrochloridu přípravou hydrochloridu chlorovodíkovým isopropanolovým roztokem a krystalizací z diethyletheru. Teplota tání = 130 °C.
PŘÍKLAD 33
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.- butylkarbamoyl)2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
Očekávaná sloučenina ve formě trisemihydratovaného hydrochloridu byla isolována debenzylací sloučeniny z Příkladu 31 postupem, který byl popsán v Příkladu 32b) v ethanolu a přípravou hydrochloridu v ethyletheru. Teplota tání = 159 °C.
PŘÍKLAD 34
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-karboxy-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-OCOOH ;
T-Z =-CH2CH2N
OCH2C6H5 (který byl připraven selektivní debenzylací podle Tetrah.
Letters, 1986, 3753).
0,62 ml terč.-butyldimethylsilanu a 0,06 ml of triethylaminu bylo přidáno do 0,03 g roztoku paladiumacetátu v 4 ml dichlormethanu a reakční prostředí bylo mícháno po dobu 15 minut při teplotě 20 °C. Roztok 1 g sloučeniny popsané v Příkladu 29 v 2,6 ml dichlormethanu byl pomalu přidán a míchání bylo prováděno po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C. Byl přidán 1 ml kyseliny octové, následovaný filtrací, proplachováním dichlormethanem a filtrát byl promýván vodným roztokem chloridu ammonného a potom vodou. Očekávaný produkt byl isolován po odpaření rozpouštědla, krystalizaci z pentanu a sušení při teplotě 50 °C za vakua po dobu 5 hodin . Teplota tání = 120 °C.
PŘÍKLAD 35
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-(1-hydroxymethyl)cyklopentylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 =
4-CONH
r t-z .-ch2ch20 och2c6ch5
1,27 g oxalylchloridu bylo přidáno do suspense 0,7 g sloučeniny připravené v Příkladu 34 v 7 ml toluenu a 2,5 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C. Rozpouštědla byla odpařena, reziduum bylo sušeno po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C za vakua a bylo rozpuštěno v 20 ml toluenu a potom do tohoto roztoku, ochlazeného na asi -40 °C, bylo přidáno 1,16 g 1-amino-l-cyklopentane-methanolu v 30 ml toluenu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, bylo přidáno ·· ·· • »· · • 4 ·♦ • · · · 4 · • · · <· ·
• · · • · · « »··· ·
4· • *♦ • · ·4 • · ·· · ·
4· ·· · ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena za sníženého tlaku. Očekávaný produkt byl isolován po chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 95/5 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání = 103 °C.
PŘÍKLAD 36
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-hydroxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-(1-hydroxymethyl)cyklopentylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2
H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4
4-CONH
r
Očekávaný produkt byl isolován ve formě hydratované báze postupujíce podle procedury, popsané v Přikladu 32 b) a vycházejíce z Příkladu 35, po chromatografii na silikagelové koloně, vymýváni bylo prováděno 92/8 (objemově) směsi dichlormethan/methanol . Teplota tání = 109 °C.
PŘÍKLAD 37
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(benzyloxykarbonylmethylaminolethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
·· ·· · · · (I) : Rl - 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5
Reziduum bylo isolováno procedurou, která byla popsána v Příkladu 5, vycházejíce ze sloučeniny (II B. 2) a 2-methoxy-4-(N-terc . butylkarbamoyl)benzensufonyl chloridu, které byly míchány po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C v 3 ml roztoku ethylacetátu, který byl nasycen plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Očekávaný produkt byl získán po alkalinizaci a chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát; monohydratovaný hydrochiorid taje při teplotě 160 °C.
PŘÍKLAD 38
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(karboxymethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-(4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on (I) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOH
0,06 g sloučeniny z Příkladu 37, 6 g cyklohexenu, 0,05 g 10 % paládium/aktivní uhlí v 10 ml ethanolu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut, katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Očekávaný produkt byl isolován dihydratované formě po chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 90/10 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání = 199
C.
• ·
PŘÍKLAD 39
5-hydroxy-l-[4-(N-terc.-butylcarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan] indolin-2-on . (směs isomerů) (I) : Ri = 5-OH; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T-Z = -CH2CH2---N^ 3
Očekávaný produkt byl isolován v hydratované formě procedurou, která byla popsána v Příkladu 38, vycházejíce ze sloučeniny z Příkladu 30 . Teplota tání = 125 °C.
PŘÍKLAD 40
5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-N-oxidmorfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2; n
R4 = 4-CONHC (CH3) 3
T-Z = -CH2CH2
O
0,8 ml 30 % peroxidu vodíku bylo přidáno do 0,5 g sloučeniny popsané v Příkladu 2, rozpuštěné v 10 ml methanolu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo
• · • 4 4
4 • • 4
• • « •
• 4444 4 4
• 4 4
• · · • 4 4 4
4 44 44
4 4 4 • 4 4
4 4 · 4 4 ·♦
4 4444 4 44 4 4 4
4 4 • 4 4
4 • 4 ♦ ·
bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymýváni bylo prováděno 85/15 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Očekávaný produkt byl isolován v semihydratované formě po rekrystalizaci v 40/60 (objemově) směsi cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 189 °C.
PŘÍKLAD 41
Methylsulfát 5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-N-methylmorfoliniumethyloxy) cyklohexan]indolin-2-onu.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4=4-CONHC (CH3) 3
T-Z = -CH2CH2
0,05 ml dimethylsulfátu bylo přidáno do 0,25 g sloučeniny popsaní v Přikladu 2 a rozpuštěné v 2,5 ml acetonitrilu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt byl získán v semihydratované formě po krystalizaci v diethyletheru a sušeni při teplotě 40 °C za vakua po dobu 5 hodin. Teplota táni = 190 °C.
PŘÍKLAD 42
ΦΦ
φ φ
φ φ φ · • φ φφ • φ φ · · φ φ φ φφ ··
5-ethoxy-3-spiro- [4-(2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylglycyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl) -2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ;
T-Z = -CH2CH2-NHCOCH2NHCOOC (CH3) 3
0,28 g benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)-fosfonium hexafluorfosfátu a 0,24 ml triethylaminu a potom 0,35 g hydrochloridu sloučeniny z Příkladu 4 (polární isomer) bylo přidáno při teplotě 5 °C do roztoku 0,11 g N-a-terc.butyloxykarbonylglycinu v 2 ml acetonitrilu a mícháno při teplotě okolo 20 °C po dobu 4 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, reziduum bylo vyjmuto ethylacetátem, promýváno postupně KHSO4/K2SO4 pufrovým roztokem s pH = 2, vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a potom vodou. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Byl isolován očekávaný produkt. Teplota tání = 158 °C.
PŘÍKLAD 43
5-chloro-3-spiro- [4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethoxylcyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.-butyl-karbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-C1; R2 = H, R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T-Z = -CH2CONH (CH2) 3N (CH3) 2 • ·
Očekávaný produkt byl isolován v monohydratované hydrochloridové formě pomocí procedury, popsané v Příkladu 42 a vycházejíce z karboxylové kyseliny z Příkladu 25 a z 3-dimethylaminopropanamin. Teplota tání = 135 °C.
Sloučeniny 44 to 50 uvedené v Tabulce 2 podané níže byly připraveny podle procedury Příkladů 42 a 43 reakcí vhodně zvolených aminů nebo kyselin.
·· ·
TABULKA 2
CONHC(CH3)3
Příkl. č. R1 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
44 5-OC2H5 -<CH2)2- -NHCO(CH2)3N(CH3)2 HCI 151
45 5-OC2H5 -<CH2)2- -NHCO(CH2)3COOCH3 - 138
46 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCOCH2N(CH3)2 HCI H2O 144
47 5-OC2H5 -(ch2)2- -NHCO(CH2)2OCH3 1H2O 108
48 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCO(CH2)2CH (NHCOOC(CH3)3)COOC(CH3)3 (4) h2o 133
49 5-OC2H5 -<ch2)2- -NHCOCH(NHCOOCH2C6H5) (QH2)2COOCH2C6H5 (5) 108
50 H ch2 -CONH(CH2)2OH 0e5 H2O 183
to (4) vycházejíce z terc.-butylu Ν-α-terc.-butyloxyglutamátu v přirozené konfiguraci.
(5) z γ-benzylesteru kyseliny Ν-α-benzyloxykarbonylglutamové v přirozené konfiguraci.
PŘÍKLAD 51
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoethyloxy)-cyklohexan]-1-[ 4 — (4 — N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri
5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-C0NHC (CH3) 3 ; T-Z = -CH2CH2NHCOCH2NH2 ml nasyceného roztoku plynné kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu bylo při teplotě 5 °C přidáno do suspense 0,3 g sloučeniny z Příkladu 42 v 3 ml ethylacetátu a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno, krystalizace byla prováděna z diethyletheru, sušení bylo prováděno za vakua, čímž se získal očekávaný produkt ve formě dehydratovaného hydrochloridu. Teplota tání =169 °C.
PŘÍKLAD 52
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-karboxybutyramido)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T-Z =’-CH2CH2NHCO (CH2) 3COOH φφ Φ· • · · · • φ ·· φ φφφ · · • · · • Φ *♦
Á• Φ φ • · · • · · • φφφφ · φ * φφφφ · φφ · φ ·« • · ·♦ • φ ΦΦΦ· φ ·· ·· ·
Očekávaný produkt byl isolován ze sloučeniny z Příkladu 45 pomocí procedury z Příkladu 8 transesterifikací benzylalkoholem, následované hydrolýzou. Teplota tání = 117 °C.
PŘÍKLAD 53
5-ethoxy-3-spiro- [4-(2-L-y-glutamylamino)ethyloxy)- cyklohexan]-1[4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl)-2- methoxybenzensulfonyl]indolin-2on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ;
T-Z = -CH2CH2NHCOCH2CH2CH (NH2)COOH
Očekávaný produkt byl isolován ve formě hydrochloridu postupujíce podle procedury, popsané v Příkladu 51 a vycházejíce ze sloučeniny z Příkladu 48. Teplota tání = 230 °C.
PŘÍKLAD 54
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-L-pyroglutamylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4- (4-N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC (CH3) 3
T-Z =-CH2CH2NHCO
Směs 0,245 g sloučeniny z Příkladu 49, 0,5 ml cyklohexadienu a 0,25 ' g 10 % paládium/aktivní uhlí v 2 ml ethylacetátu bylo zahříváno na teplotu 80 °C. Katalyzátor byl separarován filtrací, odpařeni bylo prováděno za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto ethylacetátem a promýváno nasyceným kyselým uhličitanem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Vzniklé reziduum bylo vyjmuto diethyletherem. Teplota tání = 171 °C.

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzyl]indolin-2-on;
1. Sloučeniny obecného vzorce ve kterém:
Ri a R2 každý nezávisle představuji vodík; hydroxyl; halogen; (Ci-C7) alkyl; (Ci~C7)polyfluoralkyl; (Ci-C7) alkoxy;
(C1-C7) alkylthio; (C1-C7) polyf luoralkoxy; (C3-C7)cykloalkyloxy; (C3-C7) cykloalkylthio; cykloalkylmethoxy nebo cykloalkylmethylthio, ve kterém cykloalkyl je C3-C7; fenoxy; benzyloxy; nitro; nebo kyano;
- R3 a R4, nezávisle jeden na druhém, substituují fenylovou skupinu jednou nebo vícekrát a každý nezávisle představují vodík; halogen; (C1-C7) alkyl; (C2-C7) alkenyl; (CiC7)polyhaloalkyl; fenyl nebo benzyl; kyano; nitro; -NR5R6 skupinu; hydroxyamino; hydroxyl; 0R7 skupinu; SR7 skupinu; COOR8 skupinu, -CONR9R10 skupinu; nebo -CSNR9R10 skupinu, přičemž alespoň jeden z radikálů R3 a R4 je jiný než vodík;
- R5 a R6 každý nezávisle představují vodík; (C1-C7)alkyl;
(C2-C7) alkenyl; fenyl; benzyl; (C1-C7) alkylkarbonyl; (CxC7)thiokarbonyl; (C3-C7) cykloalkylkarbonyl; (C3C7)cykloalkylthiokarbonyl; benzoyl; thienylkarbonyl;
furylkarbonyl; (C1-C7) alkyloxykarbonyl; fenoxykarbonyl;
benzyloxykarbonyl; karbamoyl nebo thiokarbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem Rg a Ri0 nebo alternativně R5 a R6 vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny pyrrolidin, pyrrolin, pyrrol, indolin, indol a piperidin;
- R7 představuje (C1-C7) alkyl; (C2-C7) alkenyl; fenyl; benzyl;
(C3-C7) cykloalkyl; (C1-C7) polyf luoralkyl; formyl; (CiC7) alkylkarbonyl; benzoyl; nebo benzylkarbonyl;
- Rg představuje vodík; (C1-C7)alkyl; fenyl; nebo benzyl;
- Rg a R10 každý nezávisle představují vodík; (C1-C7) alkyl;
(C1-C7) polyf luoralkyl; (C2-C7) alkenyl; (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný hydroxy(C1-C4)alkylem; pyridyl; fenyl; thienyl; furyl; nebo alternativně Rg a Ri0 vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny pyrrolidin, piperidin nebo piperazin, které jsou nesubstituované nebo substituované (C1-C4) alkyly; nebo (C4C7) azacykloalkyl;
- W představuje -CH2- nebo -S02- skupinu;
• ·
- Cy vytváří s uhlíkem, ke kterému je vázán, nearomatický, nasycený nebo nenasycený C3-C12 uhlovodíkový kruh, který je popřípadě kondensovaný nebo substituovaný jednou nebo více (C1-C7)alkylovými skupinami, přičemž uvedené skupiny substituují týž uhlíkový atom jednou nebo vícekrát nebo C3-C6 spirocykloalkýlem;
- T představuje (C1-C4)alkylen, který je popřípadě přerušen (C3-Cg)cykloalkylenem, přičemž uvedené alkyleny jsou popřípadě substituované jednou nebo vícekrát na témž uhlíkovém atomu (Ci-C3) alkylem; nebo alternativně T představuje přímou vazbu;
- Z představuje -NR11R12 skupinu; -+NRnRi2 (C1-C4) - alkyl (A~) , kde (A“) je anion, výhodně Cl-, Br, I- nebo CH3SO4 -; N(O)RnRi2; -COOR11 skupinu; -NRuCORi2 skupinu; (CxC4) alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; -CONR11R12 skupinu; přitom se rozumí, že pokud T představuje methylen nebo přímou vazbu, Z nemůže být -NRnRi2 ; -+NRnRi2 (Ci~ C4) alkyl; -N (0) R11R12; -NRuCORi2; (C1-C4) alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino;
- Rn a Ri2 každý nezávisle představují vodík; (C1-C7) alkyl; (C1-C4) alkoxy; (C3-C7) cykloalkyl; fenyl; (CiC3)alkylencykloalkyl, ve kterém cykloalkyl je C3-C7 nebo (CiC3)alkylenfenyl, přičemž je možné, aby uvedené skupiny byly popřípadě mono- nebo polysubstituované radikálem R13;
nebo alternativně Rn a atomem, k němuž jsou souboru, zahrnujícího piperidin, piperazin, thiomorfolin a hexahydroazepin a
R12 popřípadě vytvářejí vázány, heterocykly piperazinon, heterocyklus azetidin, morfolin, s dusíkovým zvolený ze pyrrolidin, morfolinon, tento heterocyklus je
(2) nebo, pokud Z = -COOH, se sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Rx, R2, W, R3, R4 a Cy jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a Τ' představuje T-CH2-, nechá reagovat s oxidačním činidlem, jako je oxid chromitý v kyselém rozpouštědle, jako je zředěná kyselina octová při teplotách mezi 0° Ca 100 °C, dichromátem alkalického kovu nebo permangananem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy;
2. Sloučenina obecného vzorce
R.
W (1.1) ve kterém R3, R3, R4, W, T a Z jsou takové, jaké byly
- 87 definovány pro obecný vzorec (I) v nároku 1 nebo jedna z jejích solí, solvátů nebo hydrátů.
(3) nebo sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Ri, R2, Cy, T a Z jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I), se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce:
• φ
Hal-W— ve kterém W, R3 a R4 jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a Hal představuje atom halogenu, v přítomnosti hydridu kovu, jako je například hydrid sodný
nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je například terc.butoxid draselný, při teplotách mezi -40 °C a 25 °C, v bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran;
3. Sloučenina obecného vzorce:
(4) nebo, pokud Z = -COOH, se sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Ri, obecném vzorci
R2 a Cy jsou jako bylo definováno výše (I) a Τ' představuje T-CH2, nechá reagovat s oxidačním činidlem popsaným výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce (ΙΙΆ) na sloučeniny obecného vzorce (I), potom se takto získaná kyselina obecného vzorce:
H ve kterém Rx, R2, Cy a T jsou jako bylo definováno výše pro ·· · • · • · · · · obecný vzorec (I), se následně popřípadě chrání ochrannou skupinou pro karboxylovou skupinu, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce:
•T-C.OOP ve kterém Ri, R2, Cy a T jsou takové, jako bylo definováno v obecném vzorci (1) a P představuje ochrannou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího alkyl, jako je terc.-butyl nebo benzyl, a konečně je tato sloučenina (IIBP) vystavena působení derivátu obecného vzorce (2) , aby se po zbavení ochrany získala sloučenina obecného vzorce- (I), jedno z jejích kvarterních amonií, oxidů, sulfonů nebo solí.
4 4 4 • · · 4 · karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
4 4
4. Sloučenina obecného vzorce:
r4 ve kterém Ri, R3 a R4 jsou takové, jaké byly definovány pro obecný vzorec (I) v nároku 1, T představuje (C1-C3)alkylen a Z představuje amino skupinu, 2-hydroxyethylamino, 2-(2hydroxy)ethyloxyethylamino, morfolinyl nebo karboxylic skupinu nebo jedna z jejích solí, solvátů nebo hydrátů.
*4 ve kterém Ri, R3, R4, T a Z jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) v nároku 1 nebo jedna z jejích solí, solvátů nebo hydrátů.
4 4 4 popřípadě mono- nebo polysubstituovaný radikálem Ri3; nebo thiomorfolin 1,1-dioxid nebo thiomorfolin 1-oxid ; nebo alternativně Ri2 představuje pyrrolidon nebo piperidon;
R13 představuje hydroxylovou skupinu; (Ci-C4) alkyl; (CxC4) alkoxy; thiol; (Ci-C4) alkylthio; (Ci-C4) alkylsulfinyl; (CiC4) alkylsulfonyl; benzyloxy; hydroxyalkyloxy; -NR14R15 skupinu ve kterém R14 a R15 každý nezávisle představují vodík nebo (C1-C4) alkyl nebo (Cx-C4) alkyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl; karboxyl; (Ci~C4)alkyloxykarbonyl;
fenoxykarbonyl; benzyloxykarbonyl; karbamoyl; amidino; guanidino; imidazolyl; thienyl; pyridyl; indolyl; nebo tetrahydroisochinolyl;
a její soli.
4 4 ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 • 4 ·
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylaminolethyloxylcyklohexanl-I-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty.
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(-L-pyroglutamylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro- [4-(2- (-L-y-glutamylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylcarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-dimethylaminobutyryl- amino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-chloro-3-spiro-[4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimethylglycylamino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoethyloxy)-cyklohexan]-1[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-ethoxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-l-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-karboxyethyloxy)cyklohexan]-1-[4(N-terc.-amylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]-1-[4(N-terc.-amylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2on;
- 5-ethoxy-3-spiro-(4-karboxymethyloxycyklohexan)-1-(4-Nterc.-butylkarbamoy1-2-methoxybenzensulfonyl)-indolin-2-on;
- 5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl] -3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]-
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(N-terc.-butyl
- 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-1-[4-(Nterc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen-sulfonyl]indolin-2-on;
- 5-chlor-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklo-hexan]-1-[4(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen- sulfonyl]indolin2-on;
5. Sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Rx, T a Z jsou takové, jaké byly definovány pro
- 89 obecný vzorec (I) v nároku 1 nebo jedna z jejich solí, solvátů nebo hydrátů.
6. Sloučenina obecného vzorce ve kterém Rx, R2, Cy, T a X jsou takové, jaké byly definovány pro obecný vzorec (I) v nároku 1,
- X je nukleofugní skupina jako je halogen, výhodně bróm, chlór nebo jód nebo derivát kyseliny sulfonové jako je tosyloxy nebo mesyloxy;
- nebo alternativně X představuje reducibilní skupinu jako je azid, nebo jejich soli, solváty nebo hydráty.
7. Sloučenina jednoho z následujících vzorců:
8. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že (1) buď se sloučenina obecného vzorce:
ve kterém Ri, R2, R3, Ro W, Cy a T jsou takové, jaké byly definovány v obecném vzorci (I) a ve kterém X je nukleofugní skupina jako je halogen, výhodně brom, chlor nebo jód nebo deriváty kyseliny sulfonové, jako je tósyloxy nebo mesyloxy, se nechá reagovat s derivátem obecného vzorce ZH (1), ve kterém Z je taková, jaká byla definována v obecném vzorci (I) a obsahující nukleofilní skupinu schopnou přemístit X, například primární nebo sekundární amin, výhodně sekundární amin, v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitrile, při teplotách 0 °C až 120 °C nebo alternativně X představuje reducibilní skupinu, jako je azido, která je následně redukována na amíno;
9 až 14, obsahující ještě další účinnou složku.
9. Farmaceutická kompozice, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
10. Farmaceutická kompozice, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (1.1) podle nároku 2 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
11. Farmaceutická kompozice, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (1.2) podle nároku 3 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
• ·
12. Farmaceutická kompozice, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (1.3) podle nároku 4 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
13. Farmaceutická kompozice, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (1.4) podle nároku 5 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
14. Farmaceutická kompozice, obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 7.
15.
Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků
16.
Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že další účinná složka je specifický antagonista receptoru angiotensinu II.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že specifický antagonista receptoru angiotensinu II je irbesartan.
18. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci 5-ethoxy-l-[4-(N-terc.-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2onu a irbesartanu.
CZ19981267A 1995-10-24 1996-10-24 Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů CZ295585B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9512533A FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1995-10-24 Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ126798A3 true CZ126798A3 (cs) 1998-08-12
CZ295585B6 CZ295585B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=9483867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981267A CZ295585B6 (cs) 1995-10-24 1996-10-24 Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5994350A (cs)
EP (1) EP0873309B1 (cs)
JP (2) JP3274471B2 (cs)
KR (1) KR100298925B1 (cs)
CN (1) CN1106384C (cs)
AR (1) AR004225A1 (cs)
AT (1) ATE229940T1 (cs)
AU (1) AU715841B2 (cs)
BR (1) BR9611198A (cs)
CZ (1) CZ295585B6 (cs)
DE (1) DE69625517T2 (cs)
DK (1) DK0873309T3 (cs)
EE (1) EE04433B1 (cs)
ES (1) ES2191769T3 (cs)
FR (1) FR2740136B1 (cs)
HK (1) HK1016596A1 (cs)
HU (1) HUP9900331A3 (cs)
IL (1) IL124002A (cs)
IN (1) IN185328B (cs)
IS (1) IS1949B (cs)
MY (1) MY115864A (cs)
NO (1) NO310974B1 (cs)
NZ (1) NZ320352A (cs)
PL (1) PL187093B1 (cs)
RU (1) RU2167864C2 (cs)
SK (1) SK284546B6 (cs)
TR (1) TR199800719T2 (cs)
TW (1) TW474917B (cs)
UA (1) UA59345C2 (cs)
WO (1) WO1997015556A1 (cs)
ZA (1) ZA968945B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2775598A1 (fr) 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
HU225150B1 (en) * 1999-07-15 2006-07-28 Sanofi Aventis Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride
HUP9902376A3 (en) * 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing n-(1,1-dimethyl)-4-[[s'-ethoxi-4-cis-[2-(4-morpholino)-ethoxi]-2'-oxospiro[cyclohexane-1,3'-[3h]indole]-1'(2'h)yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts
HUP9902374A3 (en) * 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
HU225703B1 (en) * 1999-07-15 2007-06-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives
US20030103983A1 (en) * 2002-05-09 2003-06-05 Pressler Milton Lethan Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
US7056910B2 (en) * 2000-11-28 2006-06-06 Astellas Pharma Inc. 1,4,5.6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivatives or salts thereof
CA2432825A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Emory University Nonpeptide agonists and antagonists of vasopressin receptors
AU2002247127A1 (en) 2001-02-14 2002-08-28 Duke University Therapy for cerebral vasospasm
DK1421064T3 (da) * 2001-07-31 2005-08-29 Sanofi Aventis Fremgangsmåde til fremstilling af 3-spiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indolin-2'-on] derivater
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
FR2874921B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2874920B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one comme ligand des recepteurs de la vasopressine
MX2007007103A (es) * 2004-12-13 2008-03-10 Lilly Co Eli Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa.
JP2008526702A (ja) * 2004-12-31 2008-07-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
CN103271906A (zh) 2006-10-12 2013-09-04 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US7723372B2 (en) * 2008-03-19 2010-05-25 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP5570172B2 (ja) * 2008-10-08 2014-08-13 持田製薬株式会社 喫煙による循環機能不全の予防／改善または治療剤
NZ592275A (en) 2008-10-17 2013-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
MD4202C1 (ro) * 2012-03-21 2013-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a derivaţilor carbometoxi ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]
MD4201C1 (ro) * 2012-03-21 2013-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a derivaţilor carbonitrilici ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]
US9657021B2 (en) * 2013-03-08 2017-05-23 Wockhardt Limited Process for preparation of (2S, 5R)-7-oxo-6-sulphooxy-2[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]-octane
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800719T2 (xx) 1998-08-21
MY115864A (en) 2003-09-30
CN1202886A (zh) 1998-12-23
US5994350A (en) 1999-11-30
TW474917B (en) 2002-02-01
AU715841B2 (en) 2000-02-10
KR100298925B1 (ko) 2001-09-06
EP0873309A1 (fr) 1998-10-28
PL187093B1 (pl) 2004-05-31
NO981817L (no) 1998-04-23
PL326555A1 (en) 1998-09-28
ES2191769T3 (es) 2003-09-16
JPH11509232A (ja) 1999-08-17
AR004225A1 (es) 1998-11-04
JP3274471B2 (ja) 2002-04-15
AU7308096A (en) 1997-05-15
IS1949B (is) 2004-10-13
NO310974B1 (no) 2001-09-24
NO981817D0 (no) 1998-04-23
FR2740136B1 (fr) 1998-01-09
DK0873309T3 (da) 2003-03-17
IN185328B (cs) 2000-12-30
CZ295585B6 (cs) 2005-08-17
NZ320352A (en) 2000-01-28
HUP9900331A3 (en) 1999-11-29
ATE229940T1 (de) 2003-01-15
ZA968945B (en) 1997-05-29
RU2167864C2 (ru) 2001-05-27
FR2740136A1 (fr) 1997-04-25
JP2001302631A (ja) 2001-10-31
BR9611198A (pt) 1999-04-06
KR19990067056A (ko) 1999-08-16
CN1106384C (zh) 2003-04-23
US6046341A (en) 2000-04-04
SK49098A3 (en) 1998-09-09
HUP9900331A2 (hu) 1999-05-28
IS4714A (is) 1998-04-14
EP0873309B1 (fr) 2002-12-18
EE9800151A (et) 1998-12-15
DE69625517D1 (de) 2003-01-30
WO1997015556A1 (fr) 1997-05-01
DE69625517T2 (de) 2003-09-11
IL124002A (en) 2002-11-10
HK1016596A1 (en) 1999-11-05
UA59345C2 (uk) 2003-09-15
SK284546B6 (sk) 2005-06-02
EE04433B1 (et) 2005-02-15
MX9803269A (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ126798A3 (cs) Deriváty indolin-2-onu, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US6090818A (en) Indolin-2-one derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
AU679535B2 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
NZ264122A (en) Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments
CA2235686C (en) Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
MXPA98003269A (en) Derivatives of 3-espiro-indolin-2-ona as ligands of vasopressin and / or oxitoc receptors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121024