JP3274471B2 - バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 - Google Patents

バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規インドリン−２−オン誘導体およびそ
の製造方法である。これら新規誘導体は、バソプレシン
および／またはオキシトシンレセプタに対する親和性を
有しており、したがって、医薬組成物の活性成分を構成
することができる。
バソプレシンは、その抗利尿効果および動脈圧の調節
におけるその効果が知られているホルモンである。それ
は、多くのレセプタ型:V1（V1a、V1bまたはV3）、V2を
刺激する。これらのレセプタは、肝臓、血管（冠状、腎
臓または大脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、中枢神経
系または下垂体にある。オキシトシンは、バソプレシン
のペプチド構造と類似のペプチド構造を有する。オキシ
トシンレセプタは、子宮の平滑筋上にも見られる；それ
らは、乳腺の筋上皮細胞上、中枢神経系中、および腎臓
中にも見られる。種々のレセプタの位置は、Jard S.et
al.,“Vasopression and Oxytocin Receptors:an Overv
iew in Progress"in Endocrinology,Imura H.and Shizu
rne K.,published by Experta Medica,Amsterdam,1988,
1183−1188、ならびに以下の文献:Presse Mdicale,19
87,16（10）,481−485、J.Lab.Clin.Med.,1989,114
（６）,617−632およびPharmacol.Rev.,1991,43（１）,
73−108に開示されている。したがって、バソプレシン
は、ホルモン効果、心臓血管効果、肝臓効果、腎臓効
果、抗利尿効果および凝集効果（aggregant effect）、
ならびに中枢神経系および末梢神経系、子宮および腸領
域、および眼系および肺系に対する効果を発揮する。オ
キシトシンは、分娩、乳汁分泌および性行動に関係して
いる。
バソプレシンのV2レセプタの拮抗物質（「AVP−２−
拮抗物質」または「V2拮抗物質」としても知られてい
る）は、フロセミドまたはヒドロクロロチアジドなどの
臨床的に慣用される利尿薬により誘発される電解質（Na
+またはK+）の損失を生じることなく水の腎臓再吸収に
対して特異的に作用する強力なアクアレティクス（aqua
retics）として推奨することができる。ヒドロクロロチ
アジドは、長期治療後、低カリウム血症および低ナトリ
ウム血症を生じる。
アルギニン−バソプレシン（AVPとしても知られてい
る）のV2レセプタの第１の拮抗物質、OPC−31260は、現
在、臨床開発中である。フロセミドなどの慣用の利尿薬
とOPC−31260との効果の比較により、かかる化合物は、
動物（Yoshitaka Y.et al.,Br.J.Pharmacol.,1992,105,
787−791）およびヒト（Akihiro O.et al.,J.Clin.Inve
st.,1993,92,2653−2659、およびAkihiro O.et al.,J.P
harmacol.Exp.Ther.,1995,272,546−551）の両方におい
て、水利尿を選択的に促進し、イオンの排出に対して高
用量で全く効果がないか、または非常にわずかな効果し
かないことを示す。
インドリン−２−オン誘導体は、文献に開示されてい
る。例えば、転換酵素を阻害する抗高血圧薬として有用
な誘導体を開示している特許ZA 830952またはカリウム
排出に対する効果を有する利尿性化合物を開示している
特許FR 1,509,373に開示されている。
バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタに
対して親和性を有する非ペプチド化合物のシリーズもま
た、多くの特許出願または特許に開示されている。これ
は、例えば、バソプレシン拮抗物質であり、血管拡張
薬、降圧薬、利尿薬および血小板抗凝集薬として有用で
あるカルボスチリル誘導体を開示しているEP 382,185;
特に月経困難において有用であるスピロピペリジン誘導
体を開示しているEP 444,945;特に腎機能障害におい
て、低ナトリウム血症、糖尿病において、または、高血
圧症の治療および予防において、ならびに血小板凝集の
阻害において有用であるベンゾアゼピン誘導体を開示し
ているEP 514,667;バソプレシン拮抗物質としてインド
ール誘導体を開示しているJP 03127732である。
ベンジルまたはスルホニルインドリン誘導体およびイ
ンドール誘導体もまた、バソプレシン拮抗物質として開
示されている。最後に、EP 469,984、EP 526,348、EP 6
36,608、EP 636,609、WO 93/15051およびWO 95/18105に
開示されているが、これらの文献には、AVP−２レセプ
タに関して選択的に活性である化合物は、開示されてい
ない。
今、ある種のインドリノンがバソプレシンおよび／ま
たはオキシトシンレセプタに対して優れた親和性を示す
ことが見いだされた。これらの新規インドリン−２−オ
ンは、強力かつ選択的なAVP−２−拮抗物質である。さ
らにまた、それらの構造および特に種々の極性官能基、
特に塩形成性官能基の存在を考慮すると、これらの分子
は、水に容易に分散可能および／または溶解可能であ
り、改良された薬理活性をそれらに与え、注射可能な医
薬投与形態の調製を容易にすることも可能である。
したがって、態様の一によると、本発明は、式： ［式中、 R1およびR2は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；
ハロゲン；（C1−C7）アルキル；（C1−C7）ポリフルオ
ロアルキル；（C1−C7）アルコキシ；（C1−C7）アルキ
ルチオ；（C1−C7）ポリフルオロアルコキシ；（C3−
C7）シクロアルキルオキシ；（C3−C7）シクロアルキル
チオ；シクロアルキルがC3−C7であるシクロアルキルメ
トキシもしくはシクロアルキルメチルチオ；フェノキ
シ；ベンジルオキシ；ニトロ；またはシアノを表し； R3およびR4は、お互いに独立して、フェニル基を１回
以上置換し、各々独立して、水素；ハロゲン；（C1−
C7）アルキル；（C2−C7）アルケニル；（C1−C7）ポリ
ハロアルキル；フェニルもしくはベンジル；シアノ；ニ
トロ；−NR5R6基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシル;OR
7基;SR7基；−COOR8基；−CONR9R10基；または−CSNR9R
10基を表し、R3およびR4のうち少なくとも１つは、水素
以外であり； R5およびR6は、各々独立して、水素；（C1−C7）アル
キル；（C2−C7）アルケニル；フェニル；ベンジル；
（C1−C7）アルキルカルボニル；（C1−C7）アルキルチ
オカルボニル；（C3−C7）シクロアルキルカルボニル；
（C3−C7）シクロアルキルチオカルボニル；ベンゾイ
ル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；（C1−
C7）アルキルオキシカルボニル；フェノキシカルボニ
ル；ベンジルオキシカルボニル；非置換であるかまたは
R9およびR10により置換されているカルバモイルもしく
はチオカルバモイルを表すか、またはR5およびR6は、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ
ン基、ピロリン基、ピロール基、インドリン基、インド
ール基およびピペリジン基から選択される複素環基を形
成し； R7は、（C1−C7）アルキル；（C2−C7）アルケニル；
フェニル；ベンジル；（C3−C7）シクロアルキル；（C1
−C7）ポリフルオロアルキル；ホルミル；（C1−C7）ア
ルキルカルボニル；ベンゾイル；またはベンジルカルボ
ニルを表し； R8は、水素；（C1−C7）アルキル；フェニル；または
ベンジルを表し； R9およびR10は、各々独立して、水素；（C1−C7）ア
ルキル；（C1−C7）ポリフルオロアルキル；（C2−C7）
アルケニル；所望によりヒドロキシ（C1−C4）アルキル
により置換されていてもよい（C3−C7）シクロアルキ
ル；ピリジル；フェニル；チエニル；フリルを表すか；
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、非置換であるかまたは（C1−C4）ア
ルキルにより置換されているピロリジン基、ピペリジン
基もしくはピペラジン基から選択される複素環基；また
は（C4−C7）アザシクロアルキル基を形成し； Ｗは、−CH2−基または−SO2−基を表し； Cyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望
により１個以上の（C1−C7）アルキル基により（該基
は、同一炭素原子を１回以上置換することができる）ま
たはC3−C6スピロシクロアルキルにより縮合または置換
されていてもよい非芳香族の飽和または不飽和C3−C12
炭化水素環を形成し； Ｔは、所望により（C3−C6）シクロアルキレンにより
中断されていてもよい（C1−C4）アルキレン（該アルキ
レンは、所望により（C1−C3）アルキルにより同一炭素
原子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；ま
たはＴは、直接結合を表し； Ｚは、−NR11R12基；−+NR11R12（C1−C4）アルキル
（A-）（ここで、（A-）は、陰イオン、好ましくは、Cl
-、Br-、I-またはCH3SO4 -である）；−Ｎ（Ｏ）R11R12;
−COOR11基；−NR11COR12基；ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ；−CONR11R12基を表し;Tがメチレンまたは直
接結合を表す場合、Ｚは、−NR11R12;−+NR11R12（C1−
C4）アルキル；−Ｎ（Ｏ）R11R12;−NR11COR12;ベンジ
ルオキシカルボニルアミノであり得ず； R11およびR12は、各々独立して、水素；（C1−C7）ア
ルキル；（C1−C4）アルコキシ；（C3−C7）シクロアル
キル；フェニル；シクロアルキルがC3−C7である（C1−
C3）アルキレンシクロアルキル；または（C1−C3）アル
キレンフェニルを表し、該基は、所望によりR13により
一置換または多置換されていてもよいか；または R11およびR12は、所望により、それらが結合している
窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、モ
ルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサヒドロアゼピ
ン（該複素環は、所望により、R13により一置換または
多置換されていてもよい）；またはチオモルホリン1,1
−ジオキシドもしくはチオモルホリン１−オキシドから
選択される複素環を形成してもよいか；または、R
12は、ピロリドンまたはピペリドンを表し； R13は、ヒドロキシル基；（C1−C4）アルキル；（C1
−C4）アルコキシ；メルカプト；（C1−C4）アルキルチ
オ；（C1−C4）アルキルスルフィニル；（C1−C4）アル
キルスルホニル；ベンジルオキシ；ヒドロキシアルキル
オキシ;NR14R15（ここで、R14およびR15は、各々独立し
て、水素または（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）ア
ルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルを表す）；カルボキシル；（C1−C4）アルキルオキシ
カルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシカ
ルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミ
ダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；またはテ
トラヒドロイソキノリルを表す］ で示される新規インドリン−２−オンおよびその塩、溶
媒和物または水和物に関する。
これらの化合物のうち、下記式（I a）： ［式中、 R1〜R4、Ｗ、ＴおよびCyは、式（Ｉ）で示される化合
物についての前記定義と同じであり； Zaは、−NR11R12基；−+NR11R12（C1−C4）アルキル
（A-）（ここで、（A-）は、陰イオン、好ましくは、Cl
-、Br-、I-またはCH3SO4 -である）；−Ｎ（Ｏ）R11R12;
−COOR11基；−NR11COR12基；ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ；−CONR11R12基を表し； R11およびR12は、各々独立して、水素；（C1−C7）ア
ルキル；（C3−C7）シクロアルキル；フェニル；シクロ
アルキルがC3−C7である（C1−C3）アルキレンシクロア
ルキル；または（C1−C3）アルキレンフェニルを表し、
該基は、所望によりR13により一置換または多置換され
ていてもよいか；または R11およびR12は、所望により、それらが結合している
窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、モ
ルホリノン、チオモルホリンおよびヘキサソドロアゼピ
ン（該複素環は、所望によりR13により一置換または多
置換されていてもよい）；またはチオモルホリン1,1−
ジオキシドまたはチオモルホリン１−オキシドから選択
される複素環を形成し； R13は、ヒドロキシル基；（C1−C4）アルコキシ；チ
オール；（C1−C4）アルキルチオ；（C1−C4）アルキル
スルフィニル；（C1−C4）アルキルスルホニル；−NR14
R15基（ここで、R14およびR15は、各々独立して、水素
または（C1−C4）アルキルを表す）；カルボキシル；カ
ルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チ
エニル；ピリジル；インドリル；またはテトラヒドロイ
ソキノリルを表す］ で示される化合物およびその塩が好ましい。
前記式（I a）で示される化合物の溶媒和物および水
和物もまた好ましい。
式（I a）で示される化合物において、Ｒがメチレン
または直接結合を表す場合、Ｚは、−NR11R12;−+NR11R
12（C1−C4）アルキル；−Ｎ（Ｏ）R11R12;−NR11CO
R12;ベンジルオキシカルボニルアミノであり得ない。
本発明によると、「（C1−C7）アルキル」または
「（C1−C6）アルキル」は、各々、炭素原子１〜７個ま
たは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキルを意味すると解される。
非芳香族C3−C12炭化水素環は、所望により、テルペ
ン系の、飽和または不飽和の、縮合または架橋した、単
環または多環の基からなる。これらの基は、所望によ
り、（C1−C4）アルキルにより一置換または多置換され
ていてもよい。単環の基としては、シクロアルキル、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
およびシクロドデシルが挙げられる。多環の基として
は、例えば、ノルボルナン、アダマンタン、ヘキサヒド
ロインダン、ノルボルネン、ジヒドロフェナレン、ビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン、ビシクロ［3.3.1］ノナンまた
はトリシクロ［5.2.1.02,6］デカンが挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およ
びR12置換基の構成成分であるフェニル基は、非置換で
あるか、または（C1−C7）アルキル、好ましくはメチ
ル、トリフルオロメチル、（C1−C7）アルコキシ、好ま
しくはメトキシもしくはエトキシ、またはハロゲンによ
り一置換または二置換されているか、または、（C1−
C7）アルキル、（C1−C7）アルコキシまたはハロゲンに
より三置換されていてもよい。
本発明によると、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素から選択される原子を表すと解され、好まし
くは、フッ素または塩素である。
本発明化合物が１個以上の不斉炭素を有する場合、こ
の化合物の光学異性体は、本発明の絶対必要な部分を形
成する。
本発明化合物が、例えば軸−赤道型またはＺ−Ｅの、
立体異性を示す場合、本発明は、この化合物の全ての立
体異性体を含む。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、ピ
クリン酸、シュウ酸もしくは光学活性酸、例えば酒石
酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸もしくはショウノ
ウスルホン酸などの式（Ｉ）で示される化合物を適切に
分離または結晶化することができる無機酸または有機酸
によるもの、ならびに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩またはパラトルエ
ンスルホン酸塩などの生理学的に許容される塩を形成す
るものが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、また、有機
塩基または無機塩基による塩、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩またはカルシウム塩のごときアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、好ましくはナトリウム塩お
よびカリウム塩、または、トロメタモールなどのアミン
による塩、または、アルギニン、リシンまたはいずれか
の生理学的に許容されるアミンの塩などが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物および反応中間体の分子に
所望により存在していてもよい官能基は、永久形態また
は一時的形態のいずれかで、所望の化合物の疑わしくな
い合成を提供する保護基により保護されることができ
る。
アミン、アルコール、フェノール、チオールまたはカ
ルボン酸の一時的な保護基は、Protective Groups in O
rganic Synthesis,Greene T.W.and Wuts P.G.M.,publis
hed by John Wiley and Sons,1991およびProtective Gr
oups,Kocienski P.J.,1994,Georg Thieme Verlagに開示
されているような保護基を意味すると解される。
例えば、アミンに対する一時的な保護基：ベンジル、
カルバメート（例えば、酸性媒質中で切断することがで
きるtert−ブチルオキシカルボニル、水素化分解により
切断することができるベンジルオキシカルボニルな
ど）、カルボン酸に対する一時的保護基（塩基性または
酸性媒質中で加水分解することができるアルキルエステ
ル、例えば、メチルエステル、エチルエステルもしくは
tert−ブチルエステル、または水素化分解することがで
きるベンジルエステル）、アルコールもしくはフェノー
ルに対する一時的保護基（例えば、テトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチルまたはメチルエトキシメチル、tert
−ブチルおよびベンジルエーテルなど）が開示されてお
り、前掲のProtective Groupsに開示されたよく知られ
ている一般的な方法について言及されている。
本発明によると、水素化分解により酸性媒質中または
中性媒質中で切断できる一時的保護基が好ましいであろ
う。
永久保護基は、前記切断条件下で安定であり、最終生
成物に存在することができる保護基である。かかるＯ−
保護基またはＮ−保護基は、（C1−C7）アルキル基また
はフェニル基を構成する。永久Ｎ−保護基としては、ま
た、（C1−C5）アルカノイル基およびアロイル基、例え
ば、ベンゾイルも挙げられる。
化合物（Ｉ）は、次なる一以上の他の段階で生じる他
の官能基の前駆基を含有することができる。
種々の極性官能基、特に水における溶解度および／ま
たは分散性を改良する塩形成性官能基が−Ｔ−Ｚ基によ
り担持されているのが好ましい式（Ｉ）で示される化合
物。
R1置換基がインドリン−２−オンの５位にあり、R2が
水素を表す式（Ｉ）で示される化合物は、好ましい化合
物である。
R1が５位にあり、塩素原子またはエトキシ基を表し、
R2が水素を表す式（Ｉ）で示される化合物もまた好まし
い。
R3が水素またはメトキシを表し、R4がベンゼン環の４
位でメトキシ基、ジエチルウレイド基、tert−アミルカ
ルバモイル基およびtert−ブチルカルバモイル基を表す
式（Ｉ）で示される化合物は、好ましい化合物である。
これらの化合物のうち、R3が２位にあるものが好まし
い。
Cyがシクロヘキサンを表し、−Ｏ−Ｔ−Ｚ基がスピロ
炭素に関して該シクロヘキサンの４位にある式（Ｉ）で
示される化合物もまた好ましい。
式： ［式中、R1、R3、R4、Ｗ、ＴおよびＺは、（Ｉ）につい
ての定義と同じである］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和
物は、特に好ましい。
式： ［式中、R1、R3、R4、ＴおよびＺは、（Ｉ）についての
定義と同じである］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和
物は、さらに好ましい。
式： ［式中、R1、R3およびR4は、（Ｉ）についての定義と同
じであり、Ｔは、（C1−C3）アルキレンを表し、Ｚは、
アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−（２−
ヒドロキシ）エチルオキシエチルアミノ基、モルホリニ
ル基またはカルボン酸基を表す］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和
物は、非常に好ましい。
式： ［式中、R1、ＴおよびＺは、（Ｉ）についての定義と同
じである］ で示される化合物、およびその塩、溶媒和物または水和
物は、より好ましい。
ＺがZaの意味を有する式（I.1）、（I.2）、（I.3）
および（I.4）で示される化合物およびその塩もまた好
ましい。これらの化合物の溶媒和物および水和物につい
ても同様である。
R1が塩素原子またはエトキシ基を表し、 Ｔが（C1−C3）アルキレンを表し、Ｚがアミノ基、２
−ヒドロキシエチルアミノ基、２−（２−ヒドロキシ）
エチルオキシエチルアミノ基、モルホリニル基またはカ
ルボン酸基を表す式（I.1）、（I.2）、（I.3）および
（I.4）で示される化合物は、特に好ましい。
R1が塩素原子またはエトキシ基を表し、 R3が水素またはメトキシ基を表し； R4がメトキシ、ジエチルウレイド、tert−アミルカル
バモイルおよびtert−ブチルカルバモイルを表す式（I.
1）、（I.2）、（I.3）で示される化合物もまた好まし
い。
これらの化合物のうち、Ｔが（C1−C3）アルキレンを
表し、Ｚがアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、
２−（２−ヒドロキシ）エチルオキシエチルアミノ基、
モルホリニル基またはカルボン酸基を表す化合物が好ま
しい。
Cyがシクロヘキサンを表し、Ｏ−Ｔ−Ｚ基がスピロ炭
素に関して該シクロヘキサンの４位にある式（Ｉ）、
（I.1）、（I.2）、（I.3）および（I.4）で示される化
合物で示される生成物、特に、以下の化合物： ＊５−クロロ−３−スピロ−［４−（２−モルホリノ
エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−te
rt−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスル
ホニル］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−アミノエ
チルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルオ
キシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］
インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−モルホリ
ノエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−
tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］
インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカル
バモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−
スピロ−［４−（２−モルホリノエチルオキシ）シクロ
ヘキサン］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−（４−カルボキシメチ
ルオキシシクロヘキサン）−１−（４−Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）イ
ンドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−モルホリ
ノエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−
tert−アミルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンス
ルホニル］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−カルボキ
シエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−
tert−アミルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンス
ルホニル］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−１−［４−（N',N'−ジエチルウレ
イド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
ロ−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）シクロ
ヘキサン］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−エ
トキシピペリジノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−
１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メ
トキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−グリシル
アミノエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−
（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベン
ゼンスルホニル］インドリン−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（N,N−
ジメチルグリシルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサ
ン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オ
ン； ＊５−クロロ−３−スピロ−［４−（Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルバモイルメチルオキシ）シク
ロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン
−２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−ジ
メチルアミノブチリルアミノ）エチルオキシ）シクロヘ
キサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−
２−オン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサ
ン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オ
ン； ＊５−エチキシ−３−スピロ−［４−（２−（−Ｌ−
γ−グルタミルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサ
ン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オ
ン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（−Ｌ−
ピログルタミルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサ
ン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オ
ン； ＊５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチルアミノ）エチル
オキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブ
チルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニ
ル］インドリン−２−オン； およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和
物は、非常に好ましく、特に、医薬製剤における使用に
適している。
本発明化合物は、以下のスキーム１に従って製造する
ことができる。
本発明の別の課題は、以下のことを特徴とする本発明
の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である： （１）式： ［式中、R1、R2、R3、R4、Ｗ、CyおよびＴは、式（Ｉ）
についての定義と同じであり、Ｘは、離脱基、例えばハ
ロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはヨウ素、または
スルホン酸誘導体、例えばトシルオキシまたはメシルオ
キシなどである］ で示される化合物を式ZH（１）［式中、Ｚは、Ｘを置換
する能力を有する求核基を含有する式（Ｉ）についての
定義と同じであり、例えば、第一または第二アミン、好
ましくは第二アミンである］で示される誘導体と、例え
ばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはア
セトニトリルなどの極性溶媒中、０℃〜120℃の温度で
反応させるか、または、別法として、Ｘが還元可能な
基、例えばアジドを表す場合、次いで、アミノに還元さ
せるか；または （２）Ｚ＝−COOHである場合、式： ［式中、R1、R2、Ｗ、R3、R4およびCyは、式（Ｉ）につ
いての定義と同じであり、T'は、Ｔ−CH2−を表す］ で示される化合物を、０℃〜100℃の温度で希酢酸など
の酸性溶媒中で酸化クロムなどの酸化剤と、または二ク
ロム酸アルカリ金属または過マンガン酸アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属と反応させるか、または （３）式： ［式中、R1、R2、Cy、ＴおよびＺは、式（Ｉ）について
の定義と同じである］ で示される化合物を式： ［式中、Ｗ、R3およびR4は、式（Ｉ）についての定義と
同じであり、Halは、ハロゲン原子を表す］ で示される化合物と、例えば水素化ナトリウムなどの水
素化金属または例えばカリウムtert−ブトキシドなどの
アルカリ金属アルコキシドの存在下、−40℃〜25℃の温
度で、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で反応させ
るか、または （４）Ｚ＝−COOHである場合、式： ［式中、R1、R2およびCyは、式（Ｉ）についての定義と
同じであり、T'は、Ｔ−CH2を表す］ で示される化合物を、式（II' A）の式（Ｉ）への転換
について前記した酸化剤と反応させ、次いで、得られた
式： ［式中、R1、R2、CyおよびＴは、式（Ｉ）についての前
記定義と同じである］ で示される酸を所望によりカルボン酸に対する保護基に
より保護して、式： ［式中、R1、R2、CyおよびＴは、式（Ｉ）についての定
義と同じであり、Ｐは、tert−ブチルなどのアルキルま
たはベンジルから選択酸れる保護基を表す］ で示される中間体を得、最後に、この化合物（II' BP）
を式（２）で示される誘導体の作用に付し、脱保護後、
化合物（Ｉ）を得；これを所望により当業者によく知ら
れている技術に従ってその塩の１つに転換する。
化合物（II A）および（II B）は、以下のスキーム２
に従って化合物（III）から製造することができる： 化合物（II A）は、−40℃〜25℃の温度で、水素化ナト
リウムなどの水素化金属またはカリウムtert−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下、ジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの無水溶媒
中、インドリン−２−オン（III）から、Ｗが−SO2−基
を表す場合にはハロゲン化ベンゼンスルホニルを用い
て、Ｗが−CH2−基を表す場合にはハロゲン化ベンジル
を用いて製造することができる。
化合物（II A）は、また、公知の一般的な方法に従っ
てアルコール（II' A）から製造することもできる。例
えば、Angew.Chem.Int.Ed.,1975,14,801によるトリフェ
ニルホスフィン／四塩化炭素系、またはCarbohyd.Red.,
1978,61,511によるピリジンの存在下でのトリフェニル
ホスフィン/C（Hal）４系［ここで、Halは、ハロゲンを
表す］、または、不活性溶媒中、塩基の存在下でハロゲ
ン化アリール−またはアルキルスルホニルとの反応によ
ることが開示されている。Ｘ基は、交換することができ
る：例えば、スルホネート基は、J.Chem.Soc.,1949,326
により、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属と
の反応によりヨウ素誘導体などのハロゲン化物に転換す
ることができる。Ｘがハロゲンを表す場合、ハロゲン化
物（II A）は、J.Med.Chem.,1995,38,130−136に開示さ
れている方法に従って、硝酸イオンによる置換によりア
ルコール（II' A）に転換し、次いで、パラジウム−炭
などの金属触媒の存在下で還元することができる。
式（II' A）で示される化合物は、また、化合物（II
I）の化合物（II A）への転換について前記した条件下
で反応物（２）との反応により、対応するインドリン−
２−オン（III'）から製造することもできる。（III'）
のアルコール基は、例えば、EP 636,608に従って、メチ
ルまたはテトラヒドロピラニルなどの保護基により、一
時的に保護されるであろう（化合物III' P）。
化合物（II B）は、求核基および離脱基の性質に従っ
て、０℃〜120℃の温度で、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの極性溶媒
中、例えば第一または第二アミンなどのZH誘導体（１）
による離脱基Ｘの置換によりインドリン−２−オン（II
I）から製造することができる。
−Ｔ−Ｚが−Ｔ−COOHを表す化合物（II B）は、（I
I' A）の（Ｉ）への転換について記載した条件に従って
アルコール（III'）を酸化することによりT'がＴ−CH2
−を表すアルコール（III'）から製造される。
化合物（III）は、新規であり、本発明の一部を形成
する。それらは、以下の反応スキーム３に従って製造す
ることができる： したがって、インドリン−２−オン（III）は、例えば
J.Org.Chem.,1987,52,2594−2596に開示されている方法
に従って穏やかな条件下でのアセタール（IV）の還元に
よるか、エーテルまたは例えばジクロロメタンなどの塩
素化溶媒中でトリメチルシリルクロリドの存在下でのホ
ウ水素化亜鉛の作用によるか、または、J.Org.Chem.,19
93,58,6756−6765に開示されている方法に従ってエーテ
ルまたはジクロロメタン中でトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルの存在下でのジメチルスルフィド
・BH3複合体の作用により、あるいは、（II' A）の（II
A）への転換について前記した方法に従ってアルコール
（III'）： ［式中、R1、R2、CyおよびＴは、（Ｉ）についての定義
と同じである］ から得ることができる。
アセタール（IV）は、よく知られている反応により、
例えば脱水媒体中で酸性触媒によりアルコールを用いて
ケトン（Ｖ）から製造される。該製造は、Synthesis,19
72,419に従って、水の共沸除去によるかまたはモレキュ
ラーシーブの存在下で行うことができる。
ケトン（Ｖ）は、酢酸媒体中の酸化クロムまたは酢酸
エチルもしくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のク
ロロクロム酸ピリジニウムのような酸化クロム複合体の
ごとき酸化剤を含む当業者によく知られている多くの方
法に従って、または、別法としてアセタール（IV'）の
加水分解によって、対応する第二アルコール（VI）から
製造することができる。
アルコール（VI）は、ヒドロキシル基が例えばメトキ
シメチル基またはテトラヒドロピラニル基によって保護
された対応する化合物から得ることができる。これらの
化合物は、EP 636,608に開示されているか、または、同
様に得られる。式： で示されるこのように保護された化合物を、−５℃〜70
℃の温度で、メタノールもしくはエタノールのようなア
ルコール中、またはテトラヒドロフランのようなエーテ
ル中での酸性加水分解に付す。
化合物（III'）は、以下のスキーム４に従って製造す
ることができる： アセタール（IV）からの化合物（III）の製造に関し
て、化合物（III'）は、ヒドラジド（VII）から得られ
るジオキソランなどの環状アセタール（IV'）から製造
することができる。
ハロゲン化物（III）は、化合物（II A）の化合物（I
I' A）への転換について前記した方法に従って（III'）
に転換することもできる。
別法として、前記方法に従った化合物（II' A）の化
合物（II A）への転換に関して、アルコール（III'）
は、また、第三アミンの存在下の不活性溶媒中またはピ
リジン中でのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化フェ
ニルスルホニルとの反応により、Ｘがアルキルまたはベ
ンゼンスルホネートなどの離脱基である化合物（III）
に転換することもできる。
化合物（III'）は、アルコール基が前記のとおり保護
されている化合物（III' P）に転換することができる。
また、化合物（III' P）を、前記反応に従って、Ｘが一
時的に保護されているアルコールである化合物（II A）
に転換することもできる。
Ｔが少なくとも−CH2CH2−と等しい化合物（IV'）
は、（Ｖ）の（IV）への転換について記載した条件に従
ったジオールHO−Ｔ−OHとの反応によりケトン（Ｖ）か
ら製造することができる。化合物（IV'）は、また、Moo
re R.F.et al.,J.Chem.Soc.,1951,3475−3478により開
示されているブルナー反応により、例えば、酸化カルシ
ウムなどの酸化金属または酸化アルカリ土類金属の存在
下、キノリンなどの溶媒中で加熱することにより、対応
するヒドラジド（VII）から直接得ることもできる。該
反応は、また、低温で、テトラヒドロフランなどの不活
性溶媒中で事前に製造されたリチウム塩を用いて開始し
て、Wolff J.et al.,Tetrahedron,1986,42,（15）,4267
−4272により開示されている方法に従って、テトラリ
ン、ナフタレンまたは1,2,3,4−テトラメチルベンゼン
などの不活性溶媒中で加熱することにより行うこともで
きる。
これらのフェニルヒドラジド誘導体（VII）は、当業
者によく知られている慣用的な方法に従って、塩基の存
在下、公知の化合物または公知の方法に従って製造され
た化合物であるフェニルヒドラジン（IX）、および、ク
ロロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸イソブチルの
反応により得られたエステル、塩化物または混酸無水物
などのカルボン酸誘導体（VIII）から得ることができ
る。酸（VIII）は、知られているか、または、公知の方
法に従って製造される。
Ｔが−CH2−を表し、Ｚが−COOZ1基を表し、ここで、
Z1が水素、（C1−C3）アルキルまたはベンジルを表す化
合物（Ｉ）の合成についての別法は、公知の生成物また
はEP 636,609に従って製造された生成物である式： ［式中、R1、R2、R3、R4、ＷおよびCyは、（Ｉ）につい
ての定義と同じである］ で示されるアルコールの使用からなり、これを、Carboh
ydrate Research,1975,44,C5−C7においてトリフルオロ
メタンスルホン酸アルキルについて開示された方法に従
って、2,6−ジ−tert−ブチルピリジンなどの塩基の存
在下、ジクロロメタンまたは四塩化炭素などのハロゲン
化溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銀と、Alkが
（C1−C4）アルキルを表す対応するハロゲン化誘導体と
の反応によりin situで生じた式CF3SO2O−CH2−COOAlk
（３）で示されるトリフルオロメタンスルホネートなど
の強力なアルキル化剤でアルキル化する。
このようにして得られたエステルは、前記した一般的
な条件下で交換または切断することができる。
アルコール（II C）は、以下のスキーム５に従って製
造することができる： アルコール（II C）は、化合物（XI）の化合物（VI）へ
の転換についてと同一の条件下で脱保護することによ
り、保護された化合物（Ｘ）から製造することができ
る。
化合物（Ｘ）は、化合物（II B）の（Ｉ）への転換お
よび化合物（III）の（II A）への転換について前記し
た条件に従ってハロゲン化物（２）を用いて、EP 636,6
08に開示された方法に従って化合物（XI）から得られ
る。
式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｚについて定義
した多官能性基を担持している式（Ｉ）で示される別の
化合物に転換することもでき、特に、−NR11COR12また
は−CONR11R12については、該反応は、例えばBodansky
M.in Principles of Peptide Synthesis 2nd ed.,1993
およびBodansky M.in Peptide Chemistry,Springer Ver
lagによって開示されているペプチド合成についての公
知の方法に従って行われる；したがって、これらの方法
により、アミノ酸によって担持されるかもしれない不斉
中心のラセミ化を回避することができる。
式（１）で示される反応物ZHは、市販品であるか、ま
たは、公知の方法に従って製造される。
式（２）： で示される誘導体は、また、公知の方法に従って製造さ
れる。特に、Ｗ＝−SO2−であり、R3およびR4が（Ｉ）
についての前記定義と同じであるハロゲン化ベンゼンス
ルホニルは、公知の方法によって製造される。したがっ
て、例えば、４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルク
ロリドは、Sukenik C.N.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1977,9
9,851−858に従って製造される。さらに一般的には、ジ
メチルアミノ基により置換されていたハロゲン化ベンゼ
ンスルホニルは、公知であるか、または、公知の方法に
よって製造される;4−ベンジルオキシベンゼンスルホニ
ルクロリドは、EP 229,566に従って製造される。
アルコキシベンゼンスルホニルクロリドは、ハロゲン
化アルキルをヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム
と反応させることにより製造されたアルコキシベンゼン
スルホン酸ナトリウムから製造される。
ハロゲン化ベンゼンスルホニルは、同基により置換さ
れているアニリン誘導体からCol.Czechoslov.Chem.Comm
un.,1984,49,1184に従って得られ、該アニリン誘導体自
体は、対応するニトロ誘導体から得られる。
４位の置換基が−NHCON（CH2CH3）２基を表すハロゲ
ン化ベンゼンスルホニル（２）は、クロロスルホン酸
を、アニリンとジエチルカルバモイルクロリドとの反応
により得られるN',N'−ジエチル−Ｎ−フェニル尿素と
反応させることにより製造することができる。
R3またはR4がＮ−置換カルバモイルを表す場合、R3が
Ｎ−ベンジルカルバモイルなどのカルボン酸前駆体であ
る化合物（２）を縮合させ、水素化分解により保護基を
脱保護し、次いで、所望のアミンと縮合させるか、また
は、別法としては、直接、R3が所望の意義を有する化合
物（２）を製造することができる。該反応は、一般に、
対応するニトロ誘導体の還元により得られる正しく選択
されたアニリンから行われる。
該アニリンを慣用条件下で亜硝酸によりジアゾ化し、
J.Heterocyclic Chem.,1986,23,1253に従って、塩化第
二銅の存在下、SO2と反応させる。
Ｗが−CH2−を表すハロゲン化ベンジルは、公知であ
るか、または、公知の方法に従って製造される。例え
ば、J.V.Rajanbabu,J.Org.Chem.,1986,51,1704−1712お
よびEP 636,609に挙げられている刊行物に開示されてい
る。
ハロメチルベンゼン誘導体は、一般に、Ｎ−ハロスク
シンイミドを対応するメチルベンゼン誘導体と反応させ
ることによって、EP 229,566に従って製造することがで
きる。
該反応は、過酸化ジベンゾイルの存在下、四塩化炭素
などの溶媒中で行われる。エーテル中で三臭化リンと反
応させることによるかまたは塩化チオニルと反応させる
ことにより、対応するヒドロキシメチルベンゼン誘導体
からハロメチルベンゼン誘導体を製造することもでき
る。
化合物（３）は、Chem.Reviews,1977,77に従って、ヨ
ード酢酸アルキルおよび銀塩などのトリフルオロメタン
スルホン酸の塩から得られる。
化合物（Ｉ）の第四アンモニウム、Ｎ−オキシドおよ
びＳ−オキシド誘導体、ならびにスルホンは、本発明の
一部であり、各々、慣用的には、ハロゲン化アルキルと
の反応により、または不活性溶媒中での過酸化水素また
は過酢酸もしくはメタクロロ過安息香酸などの過酸での
酸化により製造される。
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素を含むことが
できる酸誘導体またはアミド誘導体と反応させることに
より各々アミド官能基に転換することができるアミンま
たは酸官能基を含有することができる。特にペプチド合
成において、当業者によく知られている非ラセミ化結合
反応を挙げることができ、Wunsch E.in Methoden der O
rganischen Chemie（Synthese von Peptiden）,1974,1
5,band 1 ＋ 2,Thieme Verlag,StuttgartまたはJones
J.H.,in The Peptides,1979,1,65−104,Gross E.,Meien
hofer J.,Academic Press、またはM.Bodansky,Principl
es of Peptide Synthesis and Peptide Chemistry,199
3,Springer Verlagが挙げられる。
前記式（Ｉ）で示される化合物は、１以上の水素原
子、炭素原子またはハロゲン原子、特に、塩素原子また
はフッ素原子がチタンまたは炭素−14などのそれらの放
射性同位体によって置換されたものをも含む。かかる標
識化合物は、調査、代謝もしくは薬物動態学的研究、ま
たはレセプタリガンドとしての生化学的試験において有
用である。
バソプレシンのV1レセプタに対する本発明化合物の親
和性は、Lynch C.J.et al.,J.Biol.Chem.,1985,260
（５）,2844−2851に開示されている方法を用いること
によって、in vitroで決定された。この方法は、ラット
肝臓膜のV1部位に結合したトリチウム標識バソプレシン
の置換を研究することからなる。
同様に、オキシトシンレセプタに対する本発明化合物
（１）の親和性は、Elands J.et al.,in Eur.J.Pharmac
ol.,1987,147,197−207により開示された方法と同様の
方法に従って、妊娠中のラットの乳腺からの膜標本のレ
セプタに結合した放射性ヨウ素標識オキシトシン類似体
の置換によりin vitroで決定された。
V2レセプタに対する本発明の化合物（Ｉ）の親和性
は、Crause P.et al.,Molecular and Cellular Endocri
nology,1982,28,529−541およびStassen F.L.et al.,J.
Pharmacol.Exp.Ther.,1982,233,50−54から変更された
方法に従って、ウシ腎臓膜標本上で測定した。
本発明化合物は、膜標本のレセプタへのトリチウム標
識アルギニン−バソプレシンの結合を阻害する。本発明
化合物のIC50値は、低く、一般に、10-5〜10-9Mの範囲
である。
経口投与した本発明化合物のバソプレシンレセプタに
対する作用活性または拮抗活性は、Br.J.Pharmacol.,19
92,105,787−791に開示されている方法に従って、正常
に水分補給したラット（スプレーグードーリー種）にお
いて評価した。10mg/kg以下の用量で式（Ｉ）で示され
る化合物およびこれらの化合物のいくつかについて一般
に観察された利尿効果は、式（Ｉ）で示される化合物が
一連の強力なV2拮抗物質を構成することを示す。
本発明化合物は、種々の経路により、特に経口経路に
より投与した後に活性になる。
これらの化合物について毒性の徴候は、薬理学的に活
性な用量で全く観察されず、したがって、それらの毒性
は、それらの医薬品としての医薬的用途に適合する。
本発明化合物は、バソプレシンおよび／またはオキシ
トシンの効果を選択的に真似るかまたは阻害することが
できる。これらの化合物のうち、バソプレシンレセプタ
の拮抗物質は、中枢および末梢循環、特に冠循環、腎臓
循環および胃循環の調節、ならびに水調節および副腎皮
質刺激ホルモン（ACTH）の放出に介入することができ
る。バソプレシン作用物質は、好都合には、尿崩症の治
療においてバソプレシンまたはその類似体に取って代わ
ることができる；それらは、また、遺尿症の治療および
止血の調節：血友病もしくはヴォン・ヴィレブランド症
候群の治療または血小板凝集解毒薬において用いること
もできる（Laszlo F.A.,Pharmacol.Rev.,1991,43,73−1
08,Drug Investigation,1990,2（suppl.5）,1−47）。
該ホルモン自体：バソプレシンおよびオキシトシンなら
びにそれらのペプチドまたは非ペプチド類似体のいくつ
かは、治療において用いられ、それらの有効性を示した
（Vasopressin.Gross P.et al.,published by John Lib
bey Eurotext,1993,特に243−257および549−562.Laszl
o F.A.and Laszlo F.A.Jr.,Clinical Perspectives for
Vasopressin Antagonists,Drug News Perspect.,1993,
6（８）;North W.G.,J.Clin.Endorinol.,1991,73,1316
−1320.Legros J.J.et al.,Prog.NeuroPharmacol.Biol.
Psychiat.,1988,12,571−586;Andersson K.E.et al.,Dr
ugs Today,1988,24（７）,509−528;Stump D.L.et al.,
drugs,1990,39,38−53;Caltabiano S.et al.,Drugs Fut
ure,1988,13,25−30;Mura Y.et al.,Clin.Nephrol.199
3,40,60−61;Faseb J.,1994,8（５）,A587:3398）。
アクアレティックプロフィルを有するこのタイプのV2
拮抗分子は、広範囲の治療指標を有しており、心不全、
低ナトリウム血症、水分障害、水分貯留などの治療にお
ける重要な革新を構成する。このタイプの化合物は、好
都合には、全ての病因において慣用的な利尿薬と取って
代わることができ、それらは、ヒトおよび動物において
推奨される。また、かかる分子に関して、例えばβ−遮
断薬、転換酵素の阻害薬またはアンギオテンシンIIレセ
プタの拮抗物質などの他の治療群からの抗高血圧薬と組
み合わせて高血圧症の治療を認識することが可能であ
る。
したがって、本発明化合物は、特に、ヒトおよび動物
において、中枢神経系および末梢神経系、心臓血管系、
内分泌系および肝臓系、腎臓領域、胃領域、腸領域およ
び肺領域の病訴の治療において、眼科学において、なら
びに性行動の障害において有用である。
したがって、本発明の別の課題は、本発明化合物また
はその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物の
有効用量および好適な賦形剤を含有してなる医薬組成物
である。
該賦形剤は、医薬製剤および所望の投与方法に従って
選択される。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内
投与、局所投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与、
直腸投与または眼内投与のための本発明医薬組成物にお
いて、前記式（Ｉ）で示される活性成分またはその可能
な塩、溶媒和物または水和物は、前記障害または疾患の
予防または治療のために、動物およびヒトに、慣用の医
薬ビヒクルとの混合物として、単位投与製剤として投与
することができる。適切な投与単位投薬は、錠剤、ゼラ
チンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口溶液剤また
は懸濁液剤などの経口経路による製剤、舌下投与製剤、
バッカル投与製剤、気管内投与製剤または鼻腔内投与製
剤、筋肉内投与製剤または静脈内投与製剤ならびに直腸
投与製剤からなる。局所適用のためには、本発明化合物
は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤または洗眼剤に
おいて用いることができる。
所望の予防効果または治療効果を得るために、活性成
分の用量は、１日につき体重kg当たり0.01〜50mgを変動
することができる。
各単位用量は、医薬的ビヒクルと組み合わせて活性成
分0.5〜1000mg、好ましくは１〜500mgを含有することが
できる。この単位用量は、日用量0.5〜5000mg、好まし
くは１〜2500mgを投与するように１日当たり１〜５回投
与することができる。
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主活性成分
を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的ビヒク
ルと混合される。該錠剤は、スクロース、セルロース誘
導体または他の適切な物質で被覆することができるか、
または、別法としては、それらは、持続作用性または遅
延作用性を有するように、かつ、予め決定された量の活
性成分を連続的に放出するように処理することができ
る。
ゼラチンカプセル剤における調製物は、活性成分を希
釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟カプセルま
たはゼラチン硬カプセル中に注ぐことによって得られ
る。
シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の調製物また
は滴下剤の形態で投与するための調製物は、活性成分
を、甘味料、好ましくは無カロリー甘味料、防腐剤とし
てメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに味
覚を与える薬物および適当な色素と混合して含有するこ
とができる。
水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤
剤、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤、およ
び甘味料または矯味剤との混合物として活性成分を含有
することができる。
直腸投与のためには、直腸温度で溶融する結合剤、例
えばカカオ脂またはポリ（エチレングリコール）を用い
て調製される坐剤に頼らなければならない。
非経口投与のためには、薬理学的に適している分散剤
および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコール
またはブチレングリコールを含有する水性懸濁液剤、等
張性生理食塩水または無菌注射溶液剤が用いられる。
活性成分は、また、所望により１以上のビヒクルもし
くは添加剤、別法としては、ポリマーまたはシクロデキ
ストリン（パッチまたは持続放出組成物）などのマトリ
ックスを用いて、マイクロカプセル剤の形態で製剤化す
ることができる。
本発明の組成物は、種々のバソプレシン依存性または
オキシトシン依存性病訴、バソプレシンまたはオキシト
シン分泌の機能不全、特に喫煙者における、高血圧症、
肺高血圧症、心不全、循環機能不全、心筋梗塞、アテロ
ーム性動脈硬化症または冠血管痙攣などの心臓血管病
訴、不安定アンギナおよびPTCA（経皮経管冠動脈形成
術）、心臓虚血、止血障害、特に血友病またはヴォン・
ヴィレブランド症候群；中枢神経系の病訴、片頭痛、脳
血管痙攣、脳出血、脳水腫、鬱病、不安、病的飢餓、精
神病的状態または記憶障害、例えば：腎臓病および腎機
能不全、水腫、腎血管痙攣、腎皮質壊死、ネフローゼ症
候群、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、シ
ュヴァルツ−バーター症候群または腎結石症；胃系の病
訴、例えば、胃痙攣、肝硬変、癌、嘔吐の病状、例え
ば、化学療法による悪心を含む悪心、乗り物酔い、また
は別に、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（SIADH）、尿
崩症、および遺尿症；肝系の病訴、例えば、肝硬変；腹
水および異常な水分貯留、副腎障害ならびに特に高コル
チコイド症（hypercorticism）および高アルドステロン
血症を含む障害全ての治療または予防において用いるこ
とができる。本発明の組成物は、また、この適応症のた
めに既に用いられた通常の利尿剤に好都合に取って代わ
ることによる、体重過剰および肥満における性行動障害
の治療において用いることもできる。女性においては、
本発明の組成物は、月経困難または早期分娩の治療に用
いることができる。本発明の組成物は、小細胞肺癌、低
ナトリウム血性脳障害、レーノー病、メニエール症候
群、肺症候群、緑内障の治療および白内障の予防および
術後治療、特に腹部手術、心臓手術または出血性手術の
後の治療において用いることもできる。
本発明の組成物は、前記式（Ｉ）で示される生成物ま
たはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物
に加えて、前記障害または疾患の治療に用いることがで
きる他の活性成分を含有することができる。
したがって、本発明の別の課題は、一の成分が本発明
化合物である多くの活性成分を組み合わせて含有する医
薬組成物である。
したがって、本発明によると、本発明化合物を、転換
酵素の阻害剤、アンギオテンシンII拮抗物質またはネリ
ン障害物質などのレニン−アギオテンシン系に対して作
用する化合物と組み合わせて含有してなる医薬組成物を
調製することができる。本発明化合物は、また、例え
ば、末梢血管拡張剤、カルシウム阻害剤、β−遮断薬、
α１−遮断薬または利尿剤を組み合わせることができ
る。かかる組成物は、特に、高血圧症または心不全の治
療に有用であろう。本発明の２つの化合物を合わせるこ
ともできる:V1レセプタの特異的拮抗物質とオキシトシ
ンの特異的拮抗物質またはV1拮抗物質とV2拮抗物質また
はV2拮抗物質とV2作用物質。
本発明の組成物は、好都合には、前記式（I.1）、
（I.2）、（I.3）または（I.4）で示される生成物また
はその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物の
うちの１つを含有する。これらの化合物の各々は、特異
的なアンギオテンシンII拮抗物質、好ましくはイルベサ
ルタン（irbesartan）と組み合わせることもできる。
これらの組み合わせは、本発明化合物の治療活性を増
強することができるであろう。
以下の製造例および実施例は、本発明を制限すること
なく説明する。
核磁気共鳴スペクトルは、200MHzで、特記しない限り
DMSO−d6で行った。化学シフトは、ppmで表した。
以下の略符号を用いる： ｓ＝一重項 ｍ＝多重項 ｔ＝三重項 ｑ＝四重項 製造例１ 式（VI）で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−（４−ヒドロキシシクロヘ
キサン）インドリン−２−オン［化合物VI.1］ EP 636,608に従って製造した５−エトキシ−３−スピ
ロ−（４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン）イン
ドリン−２−オン22gのメタノール130mlおよび濃塩酸
（36％）9ml中溶液を40℃で３時間加熱する。該反応混
合物を冷却し、次いで、沈殿物を連続的に濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物の極
性異性体を得る；融点＝225℃。濾液に水50mlを添加
し、次いで、連続的に、メタノールを蒸発させ、ジクロ
ロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させて、所望の生成物を異性体の混合物の形態で得
る；融点＝170℃。
５−クロロ−３−スピロ−（４−ヒドロキシシクロヘキ
サン）インドリン−２−オン［化合物VI.2］ EP 636,608に開示された方法に従って５−クロロイン
ドリン−２−オンから製造した５−クロロ−３−スピロ
−（４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン）インド
リン−２−オンから前記と同一の方法に従って製造を行
う。ジクロロメタンで抽出した後、所望の生成物を異性
体の混合物の形態で単離する；融点＝260℃。
製造例２ 式（Ｖ）で示されるケトン ５−エトキシ−３−スピロ−（４−オキソシクロヘキサ
ン）インドリン−２−オン［化合物V.1］ ５−エトキシ−３−スピロ−（４−ヒドロキシシクロ
ヘキサン）インドリン−２−オン（VI.1）（異性体の混
合物）3.8gおよびピリジン5.8mlを酢酸エチル250mlに溶
解させ、中性アルミナ29gに吸着させたクロロクロム酸
ピリジニウム6.3gを添加する。次いで、該反応混合物を
25℃で16時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液から溶媒を
蒸発させる。活性炭の存在下、トルエンからの再結晶
後、所望の生成物3.4gを単離する；融点＝168℃。
５−クロロ−３−スピロ−（４−オキソシクロヘキサ
ン）インドリン−２−オン［化合物V.2］ ５−クロロ−３−スピロ−（４−ヒドロキシシクロヘ
キサン）インドリン−２−オン（VI.2）から化合物（V.
1）の製造と同一の方法に従ってこの化合物を製造す
る；融点＝220℃。
製造例３ 式（IV）で示されアセタール ５−エトキシ−３−スピロ−［4,4−ジ（２−クロロエ
チルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン
［化合物IV.1］ ５−エトキシ−３−スピロ−（４−オキソシクロヘキ
サン）インドリン−２−オン（V.1）3gをトルエン30ml
および２−クロロエタノール4.6mlに溶解させ、５Åモ
レキュラーシーブ20gおよびメタンスルホン酸0.22gを添
加する。該反応混合物を20℃で18時間ゆっくりと撹拌
し、次いで、濾過し、モレキュラーシーブをジクロロメ
タンで洗浄する。溶媒を蒸発させ、次いで、ジエチルエ
ーテルから所望の生成物を結晶化させる；融点＝170
℃。
５−エトキシ−３−スピロ−［4,4−ジ（３−クロロプ
ロピルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン
［化合物IV.2］ 同ケトン（V.1）および３−クロロプロパノールから
化合物（IV.1）の製造と同一の方法に従って製造を行
う；融点＝147℃。
５−クロロ−３−スピロ−［4,4−ジ（２−クロロエチ
ルオキシ）シクロヘキサン］−インドリン−２−オン
［化合物IV.3］ 化合物（V.2）および２−クロロエタノールから化合
物（VI.1）の製造と同一の方法に従って製造を行う；融
点＝174℃。
製造例４ 式（III）で示される誘導体 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（３−クロロプロピ
ルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン（異
性体の混合物）［化合物III.1］］ ０℃で、ジクロロメタン3ml中のアセタール（IV.2）
0.55gにホウ水素化亜鉛のジエチルエーテル中0.29M溶液
（Chem.Pharm.Bull.,1984,32（４）,1411−1415に開示
されている方法に従って製造した）2.2mlを、次いで、
トリメチル−クロロシラン0.34mlをゆっくりと添加す
る。該反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで、連続
して飽和NaHCO3溶液10mlを添加し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥さ
せ、蒸発させた後、油状物0.4gを単離し、該油状物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（8/2（v/v））で溶離する。所望
の生成物を樹脂の形態で単離する（異性体の混合物）。
1H NMR,CDCl3,200MHz:7.75（s,1H）,7.03（d,0.25
H）,6.83（d,0.75H）,6.79−6.65（m,3H）,4.06−3.9
（q,2H）,3.72−3.58（m,4H）,3.54−3.50（m,1H）,2.1
8−1.53（m,10H）,1.37（t,3H）。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−クロロエチル
オキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン（異性
体の混合物）［化合物III.2］ 化合物（IV.1）から化合物（III.1）の製造と同一の
方法に従って製造を行う。
1H NMR,CDCl3,200MHz:8（s,1H）,6.85−6.63（m,3
H）,4.03−3.93（q,2H）,3.81−3.74（m,2H）,3.70−3.
58（m,3H）,2.21−1.55（m,8H）,1.4（t,3H）。
５−クロロ−３−スピロ−［４−（２−クロロエチルオ
キシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン（異性体
の混合物）［化合物III.3］ 化合物（IV.3）から化合物（III.1）の製造と同一の
方法に従って製造を行う。
1H NMR,DMSO−d6 200MHz:10.49（s,0.25H）,10.39
（s,0.75H）,7.40（s,1H）,7.21−7.16（d,1H）,6.81−
6.77（d,1H）,3.7（m,4H）,3.55（m,1H）,1.96−1.61
（m,8H）。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−トシルオキ
シ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン［化合物II
I.4］ ０℃で、ピリジン130ml中、製造例10に記載した化合
物（III' 1）19.25gに塩化トシル17.97gを添加する。該
反応混合物を20℃で３時間撹拌する。該反応混合物を水
650mlに注ぎ、次いで、30分間撹拌する。濾過し、水で
洗浄し、無水リン酸の存在下、真空下、40℃で乾燥させ
た後、所望の生成物28.06gを単離する。極性異性体（II
I' 1）から得た生成物は、152℃で溶融する。
製造例５ 式（II A）で示される誘導体 ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
ロ−［４−（２−クロロエチルオキシ）シクロヘキサ
ン］インドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物
II A.1］ 塩素化誘導体（III.2）0.75gおよび４−（Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド0.75gのテトラヒドロフラン90ml中冷却溶液
（−60℃）にカリウムtert−ブトキシド0.29gを添加す
る。温度を20℃に上昇させ、反応混合物を２時間撹拌
し、次いで、15％NaCl溶液30mlを添加し、連続的に、酢
酸エチルで抽出し、有機相を15％NaCl溶液で洗浄し、有
機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル（85/15（v/v））混合物で溶離して、所
望の生成物を樹脂の形態で単離する。
1H NMR,DMSO−d6 200MHz:8（m,2H）,7.5（m,3H）,7.
04（s,0.75H）,6.85（m,1.25H）,4.0（q,2H）,3.6（s,3
H）,3.66（s,4H）,3.58（s,3H）,3.5（m,1H）,1.9−1.6
（m,8H）,1.34（s,9H）,1.28（t,3H）。
５−エトキシ−１−［４−（N',N'−ジエチルウレイ
ド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピロ
−［４−（２−トシルオキシエチルオキシ）シクロヘキ
サン］インドリン−２−オン［化合物II A.2］ ０℃で、トリエチルアミン0.18mlおよび５−エトキシ
−１−［４−（N',N'−ジエチルウレイド）−２−メチ
ルベンゼンスルホニル］−３−スピロ−［４−（２−ヒ
ドロキシエチルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−
２−オン（EP 0,636,608において製造した）0.25gの無
水テトラヒドロフラン3ml中溶液に塩化トシル0.25gを添
加する。該反応混合物を20℃で48時間撹拌し、飽和NaHC
O3溶液10mlを添加し、次いで、連続的に、酢酸エチルで
抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、
該残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付す。
溶離液：ジクロロメタン／メタノール（99/1（v/v）、
次いで95/5）；融点＝80℃。
５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
ロ−［４−（２−トシルオキシエチルオキシ）シクロヘ
キサン］インドリン−２−オン［化合物II A.3］ ５−エトキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オンから開始
して化合物（II A.2）の製造と同様の方法で、または、
化合物（II A.1）の製造について記載した条件下で４−
（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベン
ゼンスルホニルクロリドを化合物（III.4）と反応させ
ることにより、所望の生成物を単離する；融点＝142
℃。
製造例６ 式（II' A）で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−ヒドロキシエ
チルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］インドリン−２−オン［化合物II' A.1］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−ニトロオ
キシエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ
−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼン
スルホニル］インドリン−２−オン［化合物II' A.1］ 化合物（II A.1）0.6g、硝酸銀0.8gおよびヨウ化ナト
リウム0.25gのアセトニトリル10ml中混合物を還流させ
ながら48時間加熱する。濾過により塩を分離し、溶媒を
蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（80/20（v/v））混合
物で溶離することにより所望の生成物を単離する；融点
＝80℃（水和物）。
ｂ）上記硝酸塩0.5g、シクロヘキサン0.5mlおよび10％
パラジウム−炭0.5gをエタノール15ml中で還流させなが
ら１時間加熱し、次いで、濾過により触媒を分離し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン
／メタノール（99/1（v/v））混合物で溶離する。所望
の生成物の異性体混合物を単離する；融点＝120℃（半
水和物）、次いで、イソプロピルエーテルおよび酢酸エ
チル（1/1;v/v）の混合物から極性異性体を結晶化させ
る；融点＝189℃（水和物）。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−te
rt−アミルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスル
ホニル］インドリン−２−オン［化合物II' A.2］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−［４−（３−メトキシ
メチルオキシプロピルオキシ）シクロヘキサン］−１−
［４−（Ｎ−tert−アミルカルバモイル）−２−メトキ
シベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン 製造例５に記載した方法に従って、製造例10の５−エ
トキシ−３−スピロ−［４−（３−メトキシメチルオキ
シプロピルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−
オン（III'.2P）をＮ−tert−アミルカルバモイル−２
−メトキシスルホニルクロリドと縮合させて、所望の生
成物を得、これを以下の段階にそのまま添加する。
ｂ）ａ）で製造した化合物0.5gのメタノール1.5mlおよ
び濃塩酸（36％）0.2ml中混合物を50℃で１時間加熱す
る。水5mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、次いで、溶
媒を蒸発させ、次いで、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1（v/
v））混合物で溶離した後、所望の生成物を単離する；
融点＝120℃。
製造例７ 式（II.B）で示されるインドリン−２−オン ５−クロロ−３−スピロ−［４−（２−モルホリノエチ
ルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン（異
性体の混合物）［化合物II B.1］ 化合物（III.3）0.57g、モルホリン0.5gおよびNaI0.2
7gのジメチルホルムアミド6ml中混合物を85℃で24時間
加熱する。該反応混合物に水10mlを添加し、飽和NaHCO3
溶液10mlを添加し、次いで、連続的に、酢酸エチルで２
回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノ
ール（98/2（v/v））混合物で溶離して、油状物の形態
で所望の生成物0.5gを単離する。
1H NMR:10.4（s,1H）,7.4（s,1H）,7.2（d,1H）,6.8
（d,1H）,3.6（m,7H）,2.4（m,6H）,1.9−1.6（m,8
H）。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−Ｎ−tert−ブ
チルオキシカルボニル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチル）アミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］イ
ンドリン−２−オン（異性体の混合物）［化合物II B.
2］ アセトニトリル80ml中、トシラート（III.4）（異性
体の混合物）1.5g、グリシンベンジルエステル塩酸塩0.
66gおよび炭酸ナトリウム0.35gを60℃で48時間加熱す
る。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル40ml
に取り、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒
を蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（99/1（v/
v））混合物で溶離し、樹脂を単離し、これをジオキサ
ン20mlに溶解させる。ジオキサン10mlに溶解させたMgO
0.13gおよびジ炭酸ジ−tert−ブチル0.539gを５℃で添
加し、該反応混合物を20℃で16時間撹拌する。溶媒を蒸
発させ、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を、連続的
に、pH＝２の緩衝溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよび水
で洗浄する。
Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シクロヘキ
サン（5/5（v/v））混合物で溶離することにより精製し
た後、所望の生成物を樹脂の形態で得る。
1H NMR:10.12（s,0.3H）;10.03（s,0.7H）;7.30（m,5
H）;6.88（d,1H）;6.70（d,2H）;5.14（s,0.7H）;5.12
（s,0.3H）;4.05（m,2H）;3.95（q,2H）;3.3〜3.6（m,5
H）;1.4〜2.1（m,8H）;1.2〜1.4（m,12H）。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−Ｎ−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシ）シクロヘ
キサン］インドリン−２−オン［化合物II B.3］ ａ）５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−アミノエ
チルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン 化合物（III.4）（極性異性体（III' 1）から得た）
1.5gおよびアジ化ナトリウム0.23gのジメチルホルムア
ミド15ml中混合物を50℃で16時間加熱する。水30mlを添
加し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相をNa2SO4で乾
燥させ、約20mlの体積になるまで、減圧下、溶媒を一部
蒸発させる。該溶液を、リンドラー触媒（パラジウム−
CaCO3）0.6gの存在下、106Paの圧力下、60℃で水素添加
する。触媒を濾去し、減圧下、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタン／メタノール（90/10（v/v））混合物で
溶離する。酢酸エチル中で塩基を再結晶させ、次いで、
酢酸エチル中で塩酸塩形成した後、所望の生成物の水和
物塩酸塩を単離する；融点＝168℃。
ｂ）約＋５℃で、ジオキサン20ml中の前記化合物0.27g
に、2N水酸化ナトリウム0.4ml、酸化マグネシウム0.05g
およびジオキサン7mlに溶解させたジ炭酸ジ−tert−ブ
チル0.19gを連続的に添加する。20℃で２時間撹拌した
後、溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を酢酸エチルに取
り、有機相を、連続的に、pH＝２の乾燥溶液、飽和重炭
酸ナトリウム溶液および水で洗浄する。Na2SO4で乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を樹脂の形態で単離
する。
1H NMR:10.02（s,1H）;6.91（s,1H）;6.68（s,2H）;
3.92（q,2H）:3.55−3.35（m,3H）;3.05（m,2H）;2.05
−1.45（m,8H）;1.36（s,9H）;1.27（t,3H）。
製造例８ 式（VII）で示されるヒドラジド N'−（４−エトキシフェニル）−4,4−エチレンジオキ
シシクロヘキサン）カルボヒドラジド［化合物VII.1］ −40℃で、4,4−エチレンジオキシシクロヘキサン酸
ナトリウム2.63gのテトラヒドロフラン20ml中混合物に
クロロギ酸イソブチル1.65mlを、次いで、トリエチルア
ミン1.8mlを添加する。該反応混合物を０℃で２時間撹
拌し、次いで、−20℃で、４−エトキシフェニルヒドラ
ジン塩酸塩2.4gを添加し、該反応混合物を０℃で２時間
撹拌し、次いで、水100mlを添加し、酢酸エチルで抽出
する。有機相を、連続的に、水、KHSO4溶液（pH2）およ
び飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、
蒸発させる。ジエチルエーテルから結晶化した後、所望
の生成物を得る；融点＝158℃。
N'−フェニル−4,4−エチレンジオキシシクロヘキサン
カルボヒドラジド［化合物VII.2］ 同様に、該フェニルヒドラジンから化合物（VII.2）
を単離する；融点＝158℃。
製造例９ 式（IV'）で示されるアセタール ５−エトキシ−３−スピロ−（4,4−エチレンジオキシ
シクロヘキサン）インドリン−２−オン［化合物IV'.
1］ −50℃で、ヒドラジド（VII.1）1gのテトラヒドロフ
ラン16ml中懸濁液にブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶
液2.15mlを添加する。該反応混合物を15分間撹拌し、テ
トラリン16mlを添加する。テトラヒドロフランを留去
し、180℃で45分間加熱する。次いで、室温で酢酸エチ
ル20mlを添加し、次いで、連続的に、水で洗浄し、有機
相をMgSO4で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘ
キサン／酢酸エチル（7/3（v/v））混合物で溶離する。
ジエチルエーテルから結晶化させることにより、所望の
生成物を単離する；融点＝183℃。
同生成物は、また、５Åモレキュラーシーブおよび触
媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下、シクロヘキ
サン中、５−エトキシ−３−スピロ−（４−オキソシク
ロヘキサン）インドリン−２−オン［化合物V.1］をエ
チレングリコールと反応させることによっても得られ
る。
５−エトキシ−３−スピロ−（4,4−プロピレンジオキ
シシクロヘキサン）インドリン−２−オン［化合物IV'.
2］ 対応するヒドラジドから化合物（IV'.1）の製造につ
いて前記したと同一の方法に従って、または、５Åモレ
キュラーシーブおよび触媒量のパラ−トルエンスルホン
酸の存在下、シクロヘキサン中、５−エトキシ−３−ス
ピロ−（４−オキソシクロヘキサン）インドリン−２−
オン（化合物V.1）を1,3−プロパンジオールと反応させ
ることにより製造を行う；融点＝216℃。
３−スピロ−（4,4−エチレンジオキシシクロヘキサ
ン）インドリン−２−オン［化合物IV'3］ 対応するヒドラジド（VII.2）から開始して、化合物
（IV' 1）の製造についての前記と同一の方法に従って
製造を行う；融点＝218℃。
製造例10 （式III'）および（III' P）で示されるアル
コール ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−ヒドロキシエ
チルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン
［化合物III'.1］ ０℃で、ジクロロメタン20ml中、アセタール（IV'.
1）3.1gにホウ水素化亜鉛のジエチルエーテル中0.25M溶
液（Chem.Pharm.Bull.,1984,32（４）,1411−1415に開
示された方法に従って製造した）20.2mlを、次いで、ト
リメチルシリルクロリド2.8mlをゆっくりと添加する。
該反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで、飽和NaHC
O3溶液20mlを添加し、連続的に、溶媒を蒸発させ、酢酸
エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シ
クロヘキサン／酢酸エチル（67/34（v/v））混合物で溶
離することにより精製する。所望の生成物の異性体混合
物を単離し、次いで、ジエチルエーテルから極性異性体
を結晶化する；融点＝125℃。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン
［化合物III'.2］ アセタール（IV'.2）から化合物（III'.1）の製造に
ついて前記した同一の方法に従って製造を行う。所望の
生成物の極性異性体が得られる；融点＝180℃（半水和
物）。
５−エトキシ−３−スピロ−［４−（３−メトキシメチ
ルオキシプロピルオキシ）シクロヘキサン］インドリン
−２−オン［化合物III'.2P］ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）シクロヘキサン］インドリン−２−オ
ン（III'.2）1g、ジメトキシメタン7.7ml、LiBr0.065g
およびパラ−トルエンスルホン酸0.07gのジクロロメタ
ン15ml中溶液を室温で24時間撹拌し、飽和NaCl溶液10ml
を添加する。分離を行い、有機相をMgSO4で乾燥させ、
溶媒を留去し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1（v/v））混合物
で溶離した後、所望の生成物の極性異性体を得る；融点
＝89℃。
製造例11 式（Ｘ）で示される保護されたアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−（４−メトキシメチルオキ
シシクロヘキサン）−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］イン
ドリン−２−オン［化合物X.1］ EP 636,608に従って製造した５−エトキシ−３−スピ
ロ−（４−メトキシメチルオキシシクロヘキサン）イン
ドリン−２−オン（式（XI）で示される化合物）のテト
ラヒドロフラン80ml中冷却溶液（−40℃）にカリウムte
rt−ブトキシド0.283gを添加する。該温度を０℃に上昇
させ、次いで、該混合物を−40℃に冷却し、テトラヒド
ロフラン7ml中の（２−メトキシ−４−Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル）ベンゼンスルホニルクロリド0.73gを
添加する。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次い
で、連続的に、水20mlを添加し、酢酸エチルで抽出し、
MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた油状物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキ
サン／酢酸エチル（8/2（v/v））混合物で溶離すること
により精製する。所望の生成物の最小極性異性体を単離
する；融点＝165℃。次いで、極性異性体を単離する；
融点＝156℃。
製造例12 式（II c）で示されるアルコール ５−エトキシ−３−スピロ−（４−ヒドロキシシクロヘ
キサン）−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−
２−オン［化合物II c.1］ 化合物（X.1）の極性異性体のメタノール1.2mlおよび
濃塩酸（36％）0.24ml中混合物を50℃で１時間加熱す
る。該反応混合物に水8mlを添加し、次いで、連続的
に、ジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタンで溶離することにより精製
した後、所望の生成物を得る；融点＝268℃（極性異性
体）。
同様の方法で、（X.1）に従って製造した最小極性異
性体から、所望の生成物の最小極性異性体を単離する；
融点＝130℃（半水和物）。化合物（II c.2）。
製造例13 式（２）で示される反応物 ２−メトキシ−４−Ｎ−tert−アミルカルバモイルベン
ゼンスルホニルクロリド［反応物（２）.1］ ａ）Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−ニトロベン
ズアミド 10℃で、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリ
ド（対応する酸25gおよび塩化チオニルから、４時間還
流させながら、次いで、真空下で蒸発させて得られた）
27gのジクロロメタン250ml中溶液にtert−アミルアミン
30mlを添加する。該反応混合物を20℃で30分間撹拌し、
次いで、1N塩酸溶液100mlを添加し、有機相を沈降によ
り分離し、洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンで溶離して、所望の生成物31g
を得る；融点＝65℃。
同様の方法で、Ｎ−tert−ブチルアミンから、Ｎ−te
rt−ブチル−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミドを
分離する；融点＝118℃。
ｂ）Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−アミノベン
ズアミド ａ）で得たＮ−tert−アミル−３−メトキシ−４−ニ
トロベンズアミド31g、10％パラジウム−炭20gおよびシ
クロヘキセン76mlのエタノール310ml中混合物を還流さ
せながら３時間加熱する。該混合物を濾過し、濾液を蒸
発させて、所望の生成物25gを得る；融点＝108℃。
同様の方法で、化合物Ｎ−tert−ブチル−３−メトキ
シ−４−ニトロベンズアミドから、Ｎ−tert−ブチル−
３−メトキシ−４−アミノベンズアミドを製造する；融
点＝160℃。
ｃ）２−メトキシ−４−tert−アミルカルバモイルベン
ゼンスルホニルクロリド ０℃で、Ｎ−tert−アミル−３−メトキシ−４−アミ
ノベンズアミド25gの酢酸103mlおよび36％塩酸187ml中
溶液に亜硝酸ナトリウム7.9gの水31ml中溶液を添加す
る。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃
で貯蔵したこの溶液を、０℃で二酸化硫黄約69gで飽和
した酢酸140mlおよび水25ml中の塩化第二銅6.8gの懸濁
液に添加する。該反応混合物を０℃で３時間、次いで、
20℃で16時間撹拌し、該混合物を氷750gに注ぎ、次い
で、20℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾去し、次いで、
連続的に、水で洗浄し、真空下で48時間乾燥させて、所
望の生成物19gを得る；融点＝104℃。
４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル−２−メトキシベン
ゼンスルホニルクロリド［反応物（２）.2］ 同様の方法で、Ｎ−tert−ブチル−３−メトキシ−４
−アミノベンズアミドから、所望の反応物を単離する；
融点＝148℃。
３−メトキシ−４−ベンジルオキシカルボニルベンゼン
スルホニルクロリド［反応物（２）.3］ 前記と同様の反応を用いることにより、４−アミノ−
３−メトキシ安息香酸のベンジルエステル（融点＝72
℃、塩酸媒体中のスズによる対応するニトロ誘導体の還
元により得られる；融点＝88℃）から、所望の反応物を
単離する；融点55℃。
Ｎ−tert−ブチル−４−ブロモメチル−３−メトキシベ
ンズアミド［反応物（２）.4］ Ｎ−tert−ブチル−４−メチル−３−メトキシベンズ
アミド3g、Ｎ−ブロモスクシンイミド2.4gおよび過酸化
ベンゾイル0.16gの四塩化炭素40ml中混合物を、可視ス
ペクトル中で48時間照射しつつ、30℃で撹拌する。溶媒
を蒸発させ、次いで、連続的に、水25mlを添加し、ジエ
チルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発
させ、該残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（8/2（v/v））混合
物で溶離する。イソプロピルエーテルからの結晶化後、
所望の反応物を単離する；融点＝114℃。
実施例１ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
ロ−［４−（２−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキ
サン］インドリン−２−オン 最小極性異性体。
製造例５に従って得た塩素化誘導体（II A.1）0.6g、
モルホリン0.26gおよびヨウ化ナトリウム0.15gのジメチ
ルホルムアミド6ml中混合物を、不活性雰囲気下、60℃
で40時間加熱する。真空下、溶媒を蒸発させ、次いで、
連続的に、残留物を５％NaHCO3水溶液20ml中に取り、酢
酸エチルで抽出し、有機相を10％NaCl溶液で洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、樹脂を単離し、これ
を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン／メタノール（98/2（v/v））混合物で溶離す
る。
所望の生成物の最小極性異性体を単離する（Rf＝0.5;
シリカTLC;ジクロロメタン／メタノール（5/5（v/
v））。アセトン中でフマル酸塩を製造し、ジエチルエ
ーテルから結晶化する；融点＝153℃（実施例１）。
1H NMR,DMSO−d6 200MHz:8.0（m,2H）,7.5（m,2H）,
7.4（s,1H）,6.88（d,1H）,6.82（s,1H）,6.6（s,2H,フ
マル酸）,4.0（q,2H）,3.6（s,3H）,3.55（m,7H）,2.45
（m,6H）,2−1.4（m,8H）,1.34（s,9H）,1.3（t,3H）。
実施例２ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチ
ルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］
−３−スピロ−［４−（２−モルホリノエチルオキシ）
シクロヘキサン］インドリン−２−オン 最大極性異性体。
前記条件下、前記実施例１に従って製造した生成物の
最大極性異性体を単離する;Rf＝0.43;融点＝212℃−216
℃。
1H NMR,DMSO−d6 200MHz:8.0（m,2H）,7.5（m,2H）,
7.4（s,1H）,7.03（s,1H）,6.84（d,1H）,6.6（s,2H,フ
マル酸）,4.0（q,2H）,3.6（s,3H）,3.5（m,6H）,3.40
（m,1H）,2.45（m,6H）,1.9−1.6（m,8H）,1.34（s,9
H）,1.3（t,3H）。
アセトン中でフマル酸塩を製造し、ジエチルエーテル
から結晶化する；融点＝172℃（実施例２）。
エタノール中、一水和化したリン酸を塩基と反応させ
ることにより、一水和化したリン酸二水素塩を製造す
る；融点＝170℃。エタノール中、水性硝酸を塩基と反
応させることにより、硝酸塩を製造する；融点＝155
℃。
実施例３ ５−エトキシ−１−［４−（N',N'−ジエチルウレイ
ド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピロ
−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）シクロヘ
キサン］インドリン−２−オン 前記製造例５に従って得たトシル化誘導体（II A.2）
0.23gのアセトニトリル3.3mlおよび40％ジメチルアミン
水溶液0.23ml中混合物を20℃で48時間撹拌する。飽和Na
HCO3溶液1mlを添加し、連続的に、酢酸エチルで抽出
し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
／メタノール／水性アンモニア（245/5/0.2（v/v/v））
混合物で溶離する；（Rf＝0.5;シリカTLC;ジクロロメタ
ン／メタノール／水性アンモニア（85/15/1（v/v/
v）））；融点103℃。
実施例４ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−アミノエチル
オキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（４−Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］インドリン−２−オン（異性体の混合物） （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3;T−Ｚ＝−CH2CH2NH2 ａ）５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−アジドエ
チルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（４−Ｎ−
tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンス
ルホニル］インドリン−２−オン（異性体の混合物） 前記製造例５に従って得た塩素化誘導体（II A.1）0.
5g、アジ化ナトリウム0.06gおよびヨウ化ナトリウム0.1
26gのジメチルホルムアミド5ml中混合物を、不活性雰囲
気下、100℃で２時間加熱する。該反応混合物に水10ml
を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出し、連続的に、有
機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を一部濃縮
して体積を20mlにして、アジド溶液を得、これを以下の
反応にそのまま用いる。
ｂ）ａ）で得た溶液を、パラジウム/CaCO3（リンドラー
触媒;5％Pd）0.2gの存在下、106Pa下、40℃で60時間水
素添加する。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン／メタノール（8/2（v/v））混合物
で溶離する。所望の生成物を塩基形態で単離し、アセト
ン中、フマル酸で塩形成し、イソプロピルエーテルから
結晶化して、所望の生成物を得る；融点＝138℃（一水
和物）。
同様の方法で、化合物（II A.3）から、同一の段階に
より、所望の生成物の極性異性体を単離する。この半水
和化塩酸塩は、174℃で溶融する。
実施例５ ５−クロロ−３−スピロ−［４−（２−モルホリノエチ
ルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニ
ル］インドリン−２−オン 前記製造例７に従って得た化合物（II B.1）0.21gの
テトラヒドロフラン24ml中冷却溶液（−30℃）にカリウ
ムtert−ブトキシド0.073gを添加する。温度を０℃に上
昇させ、次いで、該混合物を−40℃に冷却し、テトラヒ
ドロフラン2ml中の［２−メトキシ−４−（Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル）］ベンゼンスルホニルクロリド0.
19gを添加する。次いで、該混合物を−10℃で２時間撹
拌し、水15mlを添加し、次いで、連続的に、酢酸エチル
で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール（96/4）
混合物で溶離することにより精製する。所望の生成物の
極性異性体を単離し、アセトン中、フマル酸で塩形成す
る。ジイソプロピルエーテルからフマル酸塩を結晶化す
る；融点107℃（三半水和物）。
実施例６ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−カルボキシエ
チルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert
−アミルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］インドリン−２−オン 製造例６に従って得た化合物（II' A.2）1.5gの酢酸9
mlおよび水10ml中混合物に酸化クロム1gを添加する。該
反応混合物を20℃で２時間撹拌し、次いで、水80mlを添
加し、連続的に、酢酸エチルで抽出し、有機相をMgSO4
で乾燥させ、溶媒を蒸留し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（99/1
（v/v））混合物で溶離した後、所望の生成物を単離す
る；融点＝108℃（半水和物）。
実施例７ ５−エトキシ−３−スピロ−（４−エトキシカルボニル
メチルオキシシクロヘキサン）−１−［（４−Ｎ−tert
−ブチルカルバモイル−２−メトキシ）ベンゼンスルホ
ニル］インドリン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3;T−Ｚ＝−CH2−COO−C2
H5 ０℃で、５−エトキシ−３−スピロ−（４−ヒドロキ
シシクロヘキサン）−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］イン
ドリン−２−オン（II.C1）0.75gのジクロロメタン30ml
中溶液に2,6−ジ−tert−ブチルピリジン0.47g、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銀0.54g、次いで、ヨード酢酸
エチル0.27mlを添加する。該反応混合物を20℃で48時間
撹拌し、次いで、連続的に、該反応混合物を濾過し、溶
媒を蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン／ジクロ
ロメタン（20/80（v/v））混合物で溶離し、イソプロパ
ノールから再結晶した後、所望の生成物を単離する；融
点165℃。
実施例８ ５−エトキシ−３−スピロ−（４−カルボシメチルオキ
シシクロヘキサン）−１−（４−Ｎ−tert−ブチルカル
バモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）インドリ
ン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3;T−Ｚ＝−CH2−COOH ベンジルアルコール3ml中の実施例７で得た生成物0.3
4gおよびパラ−トルエンスルホン酸0.01gを65℃で16時
間加熱する。溶媒を蒸発させ、次いで、連続的に、水1m
lおよび飽和NaHCO3溶液1mlを添加し、酢酸エチルで抽出
し、溶媒を蒸発させ、次いで、イソプロパノール5ml、1
0％パラジウム−炭0.25gおよびシクロヘキセン0.25mlを
添加する。該反応混合物を80℃で３時間加熱し、次い
で、連続的に、該反応混合物を濾過し、溶媒を塩化メチ
レンで洗浄し、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を単離
し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン／メタノール（98/2（v/v））混合物で溶離す
ることにより精製する。所望の生成物のフラクションを
イソプロピルエーテル／酢酸エチル（8/2（v/v））混合
物から再結晶する；融点＝175℃（半水和物）。
前記実施例１〜８に従って、下記表１に記載する実施
例９〜23を製造する。
（１）：特記した場合を除いて、最大極性異性体 （２）：異性体の混合物 （３）：最小極性異性体 （４）：水素化ナトリウム存在下でＮ−tert−ブチルオ
キシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンおよび対応
するハロゲン化物をアルキル化し、次いで、tert−ブチ
ルオキシカルボニル基を酸性加水分解することにより、
４−ヒドロキシピペリジンエーテルを得る。
（５）:0℃で、メタノール中、２−（２−アミノエトキ
シ）エタノールおよびベンズアルデヒドに由来するイミ
ンのホウ水素化ナトリウムによる還元アミノ化により、
２−（２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシ）エタノー
ルを製造した。
実施例32 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−
１−［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２
−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン
（極性異性体） （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝CH2CH2NHCH2CH2OH ａ）実施例４のアミン塩酸塩（極性異性体）0.9gのテト
ラヒドロフラン8ml中冷却溶液（５℃）にベンジルオキ
シアセトアルデヒド0.33g、次いで、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム0.46gを添加する。該反応混合物を2
0℃で３時間撹拌し、1N HCl10mlを添加し、酢酸エチル
で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ
ン／メタノール（98/2（v/v））混合物で溶離する。
ｂ）前記で得たベンジルエーテルに1,4−シクロヘキサ
ジエン0.4ml、（10％）パラジウム/C0.3gを添加し、氷
酢酸5mlに溶解させ、J.Org.Chem.43,21（1978）に開示
された方法に従って、窒素通気下、60℃で16時間加熱す
る。
触媒を濾過し、該反応混合物に水10mlを添加し、これ
を飽和NaHCO3溶液で中和する；酢酸エチルで抽出し、水
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
る。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン／メタノール（98/2（v/v））
混合物で溶離する。塩酸性イソプロパノール溶液で塩酸
塩を製造し、ジエチルエーテルから結晶化することによ
り、所望の生成物を水和物塩酸塩の形態で単離する；融
点＝130℃。
実施例33 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−（２−
ヒドロキシエチルオキシ）エチルアミノ）エチルオキ
シ）シクロヘキサン］−１−［４−（４−Ｎ−tert−ブ
チルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニ
ル］インドリン−２−オン 実施例32b）に記載した方法に従ってエタノール中で
実施例31の化合物を脱ベンジル化し、エチルエーテル中
で塩酸塩を製造することにより、所望の化合物を三半水
和化塩酸塩の形態で単離する；融点＝159℃。
実施例34 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−ベンジ
ルオキシピペリジノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］
−１−［４−カルボキシ−２−メトキシベンゼンスルホ
ニル］インドリン−２−オン （Tetrah.Letters,1986,3753に従って、選択的な脱ベン
ジル化により製造した） ジクロロメタン4ml中の酢酸パラジウム溶液0.03gにte
rt−ブチルジメチルシラン0.62mlおよびトリエチルアミ
ン0.06mlを添加し、該反応媒体を20℃で15分間撹拌す
る。実施例29に記載した化合物1gのジクロロメタン2.6m
l中溶液をゆっくりと添加し、20℃で４時間撹拌する。
酢酸1mlを添加し、次いで、濾過し、ジクロロメタンで
洗浄し、濾液を、塩化アンモニウム水溶液、次いで、水
で洗浄する。溶媒を蒸発させ、ペンタンから結晶化さ
せ、真空下、50℃で５時間乾燥させた後、所望の生成物
を単離する；融点＝120℃。
実施例35 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−ベンジ
ルオキシピペリジノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］
−１−［４−（Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）シクロペ
ンチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニ
ル］インドリン−２−オン 実施例34で製造した化合物0.7gのトルエン7mlおよび
ジクロロメタン2.5ml中懸濁液に塩化オキサリル1.27gを
添加し、該反応混合物を20℃で６時間撹拌する。溶媒を
蒸発させ、残留物を、真空下、20℃で２時間乾燥させ、
トルエン20mlに溶解させ、次いで、該溶液を、１−アミ
ノ−１−シクロペンタンメタノール1.16gのトルエン30m
l中冷却溶液（約−40℃）に添加する。該反応混合物を2
0℃で２時間撹拌し、水30mlおよび酢酸エチル100mlを添
加する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させ
る。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン／メタノール（95/5（v/v））混合物で溶離し
た後、所望の生成物を単離する；融点＝103℃。
実施例36 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−ヒドロ
キシピペリジノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−１
−［４−（Ｎ−（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチ
ルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル］イ
ンドリン−２−オン 実施例35から開始し、実施例32b）に記載の方法に従
って、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン／メタノール（92/8（v/v））混合
物で溶離した後、所望の生成物を水和化した塩基の形態
で単離する；融点＝109℃。
実施例37 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（ベンジルオ
キシカルボニルメチルアミノ）エチルオキシ）シクロヘ
キサン］−１−［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン
−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5 化合物（II B.2）および２−メトキシ−４−（Ｎ−te
rt−ブチルカルバモイル）ベンゼンスルホニルクロリド
から開始し、実施例５に記載の方法に従って、残留物を
単離し、酢酸エチル溶液3ml中、20℃で２時間撹拌し、
これを、塩酸ガスで飽和する。アルカリ性化し、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／
酢酸エチル（8/2（v/v））混合物で溶離した後、所望の
生成物を得る；一水和化した塩酸塩は、160℃で溶融す
る。
実施例38 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（カルボキシ
メチルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−
［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メ
トキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CH2NHCH2COOH エタノール10ml中の実施例37の化合物0.06g、シクロ
ヘキサン6g、10％パラジウム／炭0.05gを１時間30分加
熱還流させ、触媒を濾去し、減圧下、溶媒を蒸発させ
る。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン／メタノール（90/10（v/v））混合物で溶離し
た後、所望の生成物を二水和化形態で単離する；融点＝
199℃。
実施例39 ５−ヒドロキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバ
モイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−ス
ピロ−［４−（２−モルホリノエチルオキシ）シクロヘ
キサン］インドリン−２−オン（異性体の混合物） 実施例30の化合物から開始し、実施例38に記載の方法
に従って、所望の生成物を水和化形態で単離する；融点
＝125℃。
実施例40 ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
ロ−［４−（２−Ｎ−オキシドモルホリノエチルオキ
シ）シクロヘキサン］インドリン−２−オン メタノール10mlに溶解した実施例２に記載の化合物0.
5gに30％過酸化水素0.8mlを添加し、該反応混合物を45
℃に16時間加熱する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン／メタノール（85/15（v/v））混合物で溶離す
る。シクロヘキサン／酢酸エチル（40/60（v/v））から
再結晶した後、所望の生成物を半水和化形態で単離す
る；融点＝189℃。
実施例41 ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモ
イル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
ロ−［４−（２−Ｎ−メチルモルホリニウムエチルオキ
シ）シクロヘキサン］インドリン−２−オンの硫酸メチ
ル塩 アセトニトリル2.5mlに溶解した実施例２に記載の化
合物0.25gに硫酸ジメチル0.05mlを添加し、該反応混合
物を60℃で24時間加熱する。溶媒を蒸発させ、ジエチル
エーテルから結晶化し、真空下、40℃で５時間乾燥させ
た後、所望の生成物を半水和化形態で単離する；融点＝
190℃。
実施例42 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−（Ｎ−
tert−ブトキシカルボニルグリシル）アミノ）エチルオ
キシ）シクロヘキサン］−１−［４−（４−Ｎ−tert−
ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニ
ル］インドリン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CH2−NHCOCH2NHCOOC（CH3）３ ５℃で、Ｎ−α−tert−ブチルオキシカルボニルグリ
シン0.11gのアセトニトリル2ml中溶液にベンゾトリアゾ
ール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート0.28gおよびト
リエチルアミン0.24ml、次いで、実施例４の化合物の塩
酸塩（極性異性体）0.35gを添加し、約20℃で４時間撹
拌する。
減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取
り、連続的に、KHSO4/K2SO4緩衝溶液（pH＝２）、水、
飽和NaHCO3溶液、次いで、水で洗浄する。有機相をMgSO
4で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン／メタノール（99/1（v/v））混合物で溶離す
る。所望の生成物を単離する；融点＝158℃。
実施例43 ５−クロロ−３−スピロ−［４−（Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルバモイルメトキシ）シクロヘキサ
ン］−１−［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
ル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−
２−オン （Ｉ）:R1＝５−Cl;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CONH（CH2）3N（CH3）２ 実施例42に記載の方法に従って、実施例25のカルボン
酸および３−ジメチルアミノプロパンアミンから開始
し、所望の生成物を一水和化塩酸塩形態で単離する；融
点＝135℃。
適当に選択されるアミンまたは酸を反応させることに
より、実施例42および43の方法に従って、表２に記載の
化合物44〜50を製造する。
（４）天然配置のＮ−α−tert−ブチルオキシグルタミ
ン酸tert−ブチルから開始 （５）天然配置のＮ−α−ベンジルオキシカルボニルグ
ルタミン酸のγ−ベンジルエステルから 実施例51 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−グリシルアミ
ノエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（４−
Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼ
ンスルホニル］インドリン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CH2NHCOCH2NH2 ５℃で、実施例42の化合物0.3gの酢酸エチル3ml中懸
濁液に塩酸ガスの酢酸エチル中飽和溶液3mlを添加し、
反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、
ジエチルエーテルから結晶化し、真空下で乾燥させて、
所望の生成物を二水和化した塩酸塩の形態で得る；融点
＝169℃。
実施例52 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−カルボ
キシブチルアミド）エチルオキシ）シクロヘキサン］−
１−［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２
−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CH2NHCO（CH2）3COOH ベンジルアルコールでエステル交換反応に付し、次い
で、水素化分解することにより、実施例８の方法に従っ
て、実施例45の化合物から所望の生成物を単離する；融
点＝117℃。
実施例53 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−Ｌ−γ−グル
タミルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−
［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メ
トキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン （Ｉ）:R1＝５−OC2H5;R2＝H;R3＝２−OCH3;W＝SO2; R4＝４−CONHC（CH3）3; T−Ｚ＝−CH2CH2NHCOCH2CH2CH（NH2）COOH 実施例48の化合物から開始し、実施例51に記載の方法
に従って操作して、所望の生成物を塩酸塩の形態で単離
する；融点＝230℃。
実施例54 ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−Ｌ−ピログル
タミルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−
［４−（４−Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メ
トキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン 実施例49の化合物0.245g、シクロヘキサジエン0.5ml
および10％パラジウム／炭0.25gの酢酸エチル2ml中混合
物を80℃で加熱する。濾過により触媒を分離し、減圧下
で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタン／メタノール（98/2（v/v））混合物で溶
離する。得られた残留物をジエチルエーテルに取る；融
点＝171℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/00 5/00 9/00 9/00 15/00 15/00 25/00 25/00 43/00 43/00 (72)発明者 セラデール−ル・ガル，クロディーヌ フランス、エフ−31750エスカルケン、 アヴニュ・デ・トルバドゥール45番 (72)発明者 ヴァレット，ジェラール フランス、エフ−31120ラクロワ−ファ ルガルド・リュ・ドゥ・モンセギュール ８番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/96 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 413/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、 R1およびR2は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；ハ
    ロゲン；（C1−C7）アルキル；（C1−C7）ポリフルオロ
    アルキル；（C1−C7）アルコキシ；（C1−C7）アルキル
    チオ；（C1−C7）ポリフルオロアルコキシ；（C3−C7）
    シクロアルキルオキシ；（C3−C7）シクロアルキルチ
    オ；シクロアルキルがC3−C7であるシクロアルキルメト
    キシもしくはシクロアルキルメチルチオ；フェノキシ；
    ベンジルオキシ；ニトロ；またはシアノを表し； R3およびR4は、お互いに独立して、フェニル基を１回以
    上置換し、各々独立して、水素；ハロゲン；（C1−C7）
    アルキル；（C2−C7）アルケニル；（C1−C7）ポリハロ
    アルキル；フェニルもしくはベンジル；シアノ；ニト
    ロ；−NR5R6基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシル;OR7
    基;SR7基；−COOR8基；−CONR9R10基；または−CSNR9R
    10基を表し、R3およびR4のうち少なくとも１つは、水素
    以外であり； R5およびR6は、各々独立して、水素；（C1−C7）アルキ
    ル；（C2−C7）アルケニル；フェニル；ベンジル；（C1
    −C7）アルキルカルボニル；（C1−C7）アルキルチオカ
    ルボニル；（C3−C7）シクロアルキルカルボニル；（C3
    −C7）シクロアルキルチオカルボニル；ベンゾイル；チ
    エニルカルボニル；フリルカルボニル；（C1−C7）アル
    キルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジ
    ルオキシカルボニル；非置換であるかまたはR9およびR
    10により置換されているカルバモイルもしくはチオカル
    バモイルを表すか、またはR5およびR6は、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、ピロリジン基、ピロ
    リン基、ピロール基、インドリン基、インドール基およ
    びピペリジン基から選択される複素環基を形成し； R7は、（C1−C7）アルキル；（C2−C7）アルケニル；フ
    ェニル；ベンジル；（C3−C7）シクロアルキル；（C1−
    C7）ポリフルオロアルキル；ホルミル；（C1−C7）アル
    キルカルボニル；ベンゾイル；またはベンジルカルボニ
    ルを表し； R8は、水素；（C1−C7）アルキル；フェニル；またはベ
    ンジルを表し； R9およびR10は、各々独立して、水素；（C1−C7）アル
    キル；（C1−C7）ポリフルオロアルキル；（C2−C7）ア
    ルケニル；所望によりヒドロキシ（C1−C4）アルキルに
    より置換されていてもよい（C3−C7）シクロアルキル；
    ピリジル；フェニル；チエニル；フリルを表すか；また
    は、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と
    一緒になって、非置換であるかまたは（C1−C4）アルキ
    ルにより置換されているピロリジン基、ピペリジン基も
    しくはピペラジン基から選択される複素環基；または
    （C4−C7）アザシクロアルキルを形成し； Ｗは、−CH2−基または−SO2−基を表し； Cyは、それが結合している炭素と一緒になって、所望に
    より、縮合されているか、または、１個以上の（C1−
    C7）アルキル基により（該基は、同一炭素原子を１回以
    上置換することができる）またはC3−C6スピロシクロア
    ルキルにより置換されていてもよい非芳香族の飽和また
    は不飽和C3−C12炭化水素環を形成し； Ｔは、所望により（C3−C6）シクロアルキレンにより中
    断されていてもよい（C1−C4）アルキレン（該アルキレ
    ンは、所望により（C1−C3）アルキルにより同一炭素原
    子上で１回以上置換されていてもよい）を表すか；また
    はＴは、直接結合を表し； Ｚは、−NR11R12基；−+NR11R12（C1−C4）アルキル（A
    -）（ここで、（A-）は、陰イオンである）；−Ｎ
    （Ｏ）R11R12;−COOR11基；−NR11COR12基；ベンジルオ
    キシカルボニルアミノ；−CONR11R12基を表し;Tがメチ
    レンまたは直接結合を表す場合、Ｚは、−NR11R12;−+N
    R11R12（C1−C4）アルキル；−Ｎ（Ｏ）R11R12;−NR11C
    OR12;ベンジルオキシカルボニルアミノであり得ず； R11およびR12は、各々独立して、水素；（C1−C7）アル
    キル；（C1−C4）アルコキシ；（C3−C7）シクロアルキ
    ル；フェニル；シクロアルキルがC3−C7である（C1−
    C3）アルキレンシクロアルキル；または（C1−C3）アル
    キレンフェニルを表し、該基は、所望によりR13により
    一置換または多置換されていてもよいか；または R11およびR12は、所望により、それらが結合している窒
    素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペ
    リジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、モル
    ホリノン、チオモルホリンおよびヘキサヒドロアゼピン
    （該複素環は、所望により、R13により一置換または多
    置換されていてもよい）；またはチオモルホリン1,1−
    ジオキシドまたはチオモルホリン１−オキシドから選択
    される複素環を形成してもよいか；または、R12は、ピ
    ロリドンまたはピペリドンを表し； R13は、ヒドロキシル基；（C1−C4）アルキル；（C1−C
    4）アルコキシ；メルカプト；（C1−C4）アルキルチ
    オ；（C1−C4）アルキルスルフィニル；（C1−C4）アル
    キルスルホニル；ベンジルオキシ；ヒドロキシアルキル
    オキシ；−NR14R15（ここで、R14およびR15は、各々独
    立して、水素または（C1−C4）アルキルまたは（C1−
    C4）アルキルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカ
    ルボニルを表す）；カルボキシル；（C1−C4）アルキル
    オキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオ
    キシカルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジ
    ノ；イミダゾリル；チエニル；ピリジル；インドリル；
    またはテトラヒドロイソキノリルを表し； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11および
    R12置換基の構成成分であるフェニル基は、非置換であ
    るか、または、（C1−C7）アルキル、（C1−C7）アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、ハロゲンにより一置換また
    は二置換されているか、または、（C1−C7）アルキル、
    （C1−C7）アルコキシまたはハロゲンにより三置換され
    ている］ で示される化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】式： 【化２】 ［式中、R1、R3、R4、Ｗ、ＴおよびＺは、請求項１にお
    ける式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和
    物のうちの一。
  3. 【請求項３】式： 【化３】 ［式中、R1、R3、R4、ＴおよびＺは、請求項１における
    式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水
    和物のうちの一。
  4. 【請求項４】式： 【化４】 ［式中、R1、R3およびR4は、請求項１における式（Ｉ）
    についての定義と同じであり、Ｔは、（C1−C3）アルキ
    レンを表し、Ｚは、アミノ基、２−ヒドロキシエチルア
    ミノ、２−（２−ヒドロキシ）エチルオキシエチルアミ
    ノ、モルホリニルまたはカルボン酸基を表す］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水
    和物のうちの一。
  5. 【請求項５】式： 【化５】 ［式中、R1、ＴおよびＺは、請求項１における式（Ｉ）
    についての定義と同じである］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水
    和物のうちの一。
  6. 【請求項６】式： 【化６】 ［式中、R1、R2、Cy、ＴおよびＸは、請求項１における
    式（Ｉ）についての定義と同じであり、 Ｘは、ハロゲンまたはスルホン酸誘導体であるか；また
    は、 Ｘは、アジド基を表す］ で示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水
    和物のうちの一。
  7. 【請求項７】＊５−クロロ−３−スピロ−［４−（２−
    モルホリノエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４
    −（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベ
    ンゼンスルホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−アミノエチ
    ルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（４−Ｎ−te
    rt−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスル
    ホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルオキ
    シ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチル
    カルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］イ
    ンドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−モルホリノ
    エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−te
    rt−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］イ
    ンドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバ
    モイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−ス
    ピロ−［４−（２−モルホリノエチルオキシ）シクロヘ
    キサン］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−（４−カルボキシメチル
    オキシシクロヘキサン）−１−（４−Ｎ−tert−ブチル
    カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）イン
    ドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−モルホリノ
    エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−te
    rt−アミルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスル
    ホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−カルボキシ
    エチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−te
    rt−アミルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスル
    ホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−１−［４−（Ｎ′,N′−ジエチルウレ
    イド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピ
    ロ−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）シクロ
    ヘキサン］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−エト
    キシピペリジノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］−１
    −［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メト
    キシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−グリシルア
    ミノエチルオキシ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ
    −tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼン
    スルホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（N,N−ジ
    メチルグリシルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサ
    ン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−
    ２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オ
    ン；＊ ５−クロロ−３−スピロ−［４−（Ｎ−（３−ジメチ
    ルアミノプロピル）カルバモイルメチルオキシ）シクロ
    ヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイ
    ル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−
    ２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（４−ジメ
    チルアミノブチリルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキ
    サン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）
    −２−メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−
    オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−ヒド
    ロキシエチルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］
    −１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−
    メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（−Ｌ−γ
    −グルタミルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］
    −１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−
    メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（−Ｌ−ピ
    ログルタミルアミノ）エチルオキシ）シクロヘキサン］
    −１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−
    メトキシベンゼンスルホニル］インドリン−２−オン；＊ ５−エトキシ−３−スピロ−［４−（２−（２−（２
    −ヒドロキシエチルオキシ）エチルアミノ）エチルオキ
    シ）シクロヘキサン］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチル
    カルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル］イ
    ンドリン−２−オン； またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水
    和物のうちの一である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】式： 【化７】 ［式中、R1、R2、Cy、ＴおよびＺは、式（Ｉ）について
    の定義と同じである］ で示される化合物を式： 【化８】 ［式中、Ｗ、R3およびR4は、式（Ｉ）についての定義と
    同じであり、Halは、ハロゲン原子を表す］ で示される化合物と、水素化金属またはアルカリ金属ア
    ルコキシドの存在下、−40℃〜25℃の温度で、無水溶媒
    中で反応させることを特徴とする、請求項１〜５および
    ７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の製
    造方法。
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