ES2240781T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-spiro(ciclohexan-1,3'-(3h)indolin-2'-ona). - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-spiro(ciclohexan-1,3'-(3h)indolin-2'-ona).Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula (III), que se caracteriza por disolver los compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) en un disolvente orgánico inmiscible en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y haciendo reaccionar con a.) una disolución acuosa de una base, o b.) una base en forma sólida directamente y, si se desea, transformar el compuesto de fórmula (I) obtenido de esta manera en su sal.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
3-spiro[ciclohexan-1,3'-[3H]indolin-2'-ona].
El sujeto de la invención es un nuevo proceso
para la preparación de
N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5'-etoxi-4-cis-[2-(4-morfolino)etoxi]-2'-oxospiro[ciclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il]sulfonil]-3-metoxibenzamida
de fórmula (I), y de sus sales, que tiene un efecto antagonista de
la vasopresina V_{2}.
Según el documento WO 97/15556, se ha sintetizado
el compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar la
spiro/cis-4-(beta-morfolinoetiloxi)ciclohexan-1,3'-(5'-etoxi)-[3H]indol-2'[1'H]-ona
de fórmula (II) con el sulfocloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)benceno
de fórmula (III), utilizando t-butilato de potasio en
tetrahidrofurano.
Debido al disolvente aplicado (tetrahidrofurano)
y a la temperatura (entre -60ºC y -40ºC), la realización industrial
del proceso encontraría dificultades, y además el rendimiento de la
reacción es bajo, el producto obtenido está contaminado, y necesita
repetidas cristalizaciones para purificarlo.
Se describe prácticamente el mismo proceso en
Venkatesan et al. (J. Org. Chem., 2001,
66, 3653-3661, en la página 3661). Según el
documento WO-01/05791, la sulfonilación se realiza
en un medio exento de agua, en sulfóxido de dimetilo a temperatura
ambiente, con un rendimiento excelente.
Este descubrimiento hizo posible alcanzar un gran
logro técnico, puesto que la calidad del producto permitió eliminar
todas las etapas de purificación posteriores, comparado con el
proceso descrito en el documento WO97/15556, página 39, preparación
11, y J. Org. Chem., 2001, 66, 3653-3661,
parte experimental, página 3661.
Sin embargo, a escala industrial, el uso del
sulfóxido de dimetilo no resulta deseable y, por tanto, el objetivo
de los inventores era desarrollar un proceso que no utilice este
disolvente.
Los inventores han descubierto, para su sorpresa,
que la
spiro/cis-4-(beta-morfolinoetiloxi)ciclohexan-1,3'-(5'-etoxi)-[3H]indol-2'[1'H]-ona,
el compuesto de fórmula (II), que tiene un alto valor de pK, es
decir, que se comporta como un ácido muy débil, o más bien es una
molécula con carácter anfótero, puede sulfonilarse con el compuesto
de fórmula (III) en el átomo de nitrógeno del grupo carboxamida, en
presencia de una base, trabajando en un sistema de dos fases y
utilizando un catalizador de transferencia de fase adecuado. Este
descubrimiento abrió la posibilidad de preparar el compuesto de
fórmula (I) (que es sensible a la hidrólisis) según la presente
invención.
La N-acilación del indol en
presencia de un catalizador de transferencia de fase ya se ha
descrito en la bibliografía (V.O. Illi et al., Synthesises,
1979, página 136, y A.S. Bourlot et al., Synthesis,
1994, página 411). La preparación de compuestos de tipo
indolinona, que son mucho menos nucleófilos que el indol, no se ha
descrito en las anteriores referencias bibliográficas, e incluso no
se ofrece ningún tipo de pista para su preparación.
La falta de conocimientos sobre la
N-acilación de las indolinonas es la razón por la
cual se han desarrollado los métodos especiales descritos en las
solicitudes WO-97/15556, WO01/05791, y en la
publicación en J. Org. Chem.
En el proceso según la invención, los compuestos
de fórmulas (II) y (III) se disuelven en un disolvente orgánico
inmiscible en agua, en presencia de un catalizador de transferencia
de fase, y se hacen reaccionar añadiéndoles
a.) la disolución acuosa de una base, o
b.) una base en forma sólida directamente
para obtener el compuesto de fórmula (I), que (si
se desea) puede transformarse en una de sus sales.
Los disolventes orgánicos pueden ser, en primer
lugar, carbohidratos halogenados, de forma ventajosa diclorometano,
dicloroetano, tricloroetileno o cloroformo, más preferiblemente
diclorometano.
Como catalizadores de transferencia de fase,
pueden aplicarse compuestos que contienen nitrógeno cuaternario,
preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio, bisulfato de
tetrabutilamonio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de
tetrametilamonio, y fluoruro de tetrametilamonio, pero también
pueden utilizarse otros tipos de catalizadores de transferencia de
fase, por ejemplo éteres de corona. Como disolución acuosa de una
base según la variante a.) del proceso, pueden utilizarse, más
preferiblemente, disoluciones de hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio acuosas, en excesos de 1-5 equivalentes,
contados para el compuesto de fórmula (II), en concentraciones de
10% - 50%, y se utilizan más preferiblemente 4 equivalentes de la
base, en una disolución al 30%.
Según la variante b.) del proceso, la base
utilizada en forma sólida directamente es, de forma más probable,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, preferiblemente en forma
de gránulos.
La reacción se realiza a una temperatura entre 5
- 40ºC, preferiblemente a 20 - 30ºC. La velocidad de agitación
preferida es de 100-800 rotaciones/minuto, más
preferiblemente 300 rotaciones/minuto. El compuesto de fórmula (III)
se utiliza en un exceso de 0% - 20%.
El proceso según la variante a.) del proceso de
esta invención, según el objetivo, no necesita disolventes exentos
de agua y equipos industriales "secos" (lo cual es difícil de
asegurar).
Ni la variante a.) ni la variante b.) del proceso
requiere el uso de alcoholatos o hidruros metálicos. Al final de la
reacción (en un caso dado), después de separar las fases, el
disolvente simplemente puede regenerarse. Los procesos de esta
invención son sencillos y respetuosos con el medioambiente, tienen
todas las ventajas del método del sulfóxido conocido pero, al mismo
tiempo, evitan el uso de sulfóxido de dimetilo, consiguiendo, con
ello, el objetivo que se planteó.
Las figuras 1, 2 and 3 muestran las fórmulas (I),
(II) y (III).
Otros detalles de este proceso se demuestran en
los siguientes ejemplos.
Se disuelven 37,47 g de
spiro[cis-4-(\beta-morfolinoetiloxi)ciclohexan-1,3'-(5'-etoxi)-[3H]indol]-2'[1'H]-ona
en 200 cm^{3} de diclorometano, y a la disolución se le añade
cloruro de
4-(N-terc-butilaminocarbonil)-2-metoxibencensulfonilo
y 2 g de cloruro de benciltrietilamonio a 20ºC.
Se disuelven 12 g de hidróxido de potasio en 40
cm^{3} de agua destilada y se añaden a la anterior disolución. La
mezcla de reacción se agita a 25-30ºC (velocidad de
agitación 500 r.p.m). La finalización de la reacción se comprueba
mediante cromatografía en capa fina. El tiempo de reacción es de
2-2,5 horas. Las fases entonces se separan, la fase
orgánica se lava con agua y se seca. El diclorometano se retira
mediante destilación, el residuo cristalino blanco, que contiene el
compuesto deseado (I), se suspende en alcohol, y a la suspensión se
le añaden 11,4 g de ácido fosfórico al 85% a 75ºC. La disolución se
aclara mediante carbón, se filtra, los cristales precipitados se
recogen, se lavan con alcohol, y se secan. Se obtienen 63,8 g de
fosfato de
cis-N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5'-etoxi-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2'-oxospiro[ciclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il]sulfonil]-3-metoxibenzamida
monohidrato.
P.f.: 164ºC.
La pureza del producto es de 99,5% (mediante
HPLC), y puede utilizarse para la preparación de un producto
fármaco sin mayor purificación; el catalizador de transferencia de
fase no contamina el producto.
Ejemplos
2-6
Se sigue el proceso descrito en el ejemplo 1,
utilizando la base y el catalizador que aparecen en la tabla a
continuación.
Se disuelven 28,08 g (0,075 mol) de
(spiro[cis-4-(\beta-morfolinoetiloxi)ciclohexan-1,3'-(5'-etoxi)-[3H]indol]-2'
[1'H]-ona) y 27,52 g (0,09 mol) de cloruro de (4-(N-terc-butilaminocarbonil)-2-metoxibencensulfonilo y 1,71 g de cloruro de benciltrietilamonio en 150 cm^{3} (ccm) de diclorometano a 25ºC con agitación (189 rpm). Se disuelven 5,46 g (0,136 mol) de hidróxido de sodio en 8,2 cm^{3} (ccm) de agua exenta de iones, y la disolución se añade a la disolución mencionada anteriormente a 5ºC. La temperatura de la mezcla de dos fases se mantiene a 5-15ºC durante 1,5 horas. Entonces la mezcla se calienta hasta la temperatura de reflujo, y se mantiene así durante 2 horas. Se vuelve a enfriar hasta 30ºC, se diluye con 100 cm^{3} (ccm) de diclorometano y 120 cm^{3} (ccm) de agua del grifo. Después de poco tiempo las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con 2 X 100 cm^{3} (ccm) de agua. El diclorometano se retiró mediante destilación. Se añadieron 100 cm^{3} (ccm) de etanol al 96% al producto cristalino blanco, y se mantuvo la destilación. Se agitó durante 2 horas a 20ºC, se filtró y se lavó con 2 X 40 cm^{3} (ccm) de etanol (en suspensión) y se secó.
[1'H]-ona) y 27,52 g (0,09 mol) de cloruro de (4-(N-terc-butilaminocarbonil)-2-metoxibencensulfonilo y 1,71 g de cloruro de benciltrietilamonio en 150 cm^{3} (ccm) de diclorometano a 25ºC con agitación (189 rpm). Se disuelven 5,46 g (0,136 mol) de hidróxido de sodio en 8,2 cm^{3} (ccm) de agua exenta de iones, y la disolución se añade a la disolución mencionada anteriormente a 5ºC. La temperatura de la mezcla de dos fases se mantiene a 5-15ºC durante 1,5 horas. Entonces la mezcla se calienta hasta la temperatura de reflujo, y se mantiene así durante 2 horas. Se vuelve a enfriar hasta 30ºC, se diluye con 100 cm^{3} (ccm) de diclorometano y 120 cm^{3} (ccm) de agua del grifo. Después de poco tiempo las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con 2 X 100 cm^{3} (ccm) de agua. El diclorometano se retiró mediante destilación. Se añadieron 100 cm^{3} (ccm) de etanol al 96% al producto cristalino blanco, y se mantuvo la destilación. Se agitó durante 2 horas a 20ºC, se filtró y se lavó con 2 X 40 cm^{3} (ccm) de etanol (en suspensión) y se secó.
Se obtienen 42,6 g (88,2%), p.f.:
217-218ºC, de
cis-N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5'-etoxi-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2'-oxospiro[ciclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il]sulfonil]-3-metoxibenzamida.
Se disolvieron 37,45 g (0,1 mol) de
spiro[cis-4-(\beta-morfolinoetiloxi)ciclohexan-1,3'-(5'-etoxi)-[3H]indol]-2'[1'H]-ona)
y 40,7 g (0,133 mol) de cloruro de
(4-(N-terc-butilaminocarbonil)-2-metoxibencensulfonilo
y 2,3 g de cloruro de benciltrietilamonio en 200 cm^{3} (ccm) de
diclorometano a 25ºC con agitación (rpm:150-200). Se
añadieron 7,27 g (0,18 mol) de hidróxido de sodio en gránulos en
una porción y se mantuvo la temperatura a 30-35ºC.
La sal inorgánica se retiró mediante filtración, se lavó con 2 X 20
cm^{3} (ccm) de diclorometano, y el disolvente se destiló hasta
que apareció la fase sólida. Se vertieron 100 cm^{3} (ccm) de
etanol y se mantuvo la destilación a presión atmosférica. Se retiró
el diclorometano. Se añadieron 100 cm^{3} (ccm) de agua a la
suspensión espesa blanca, y se agitó durante 1-1,5
horas a temperatura ambiente. Se filtra, se lava con agua (3 X 50
cm^{3} (ccm)) y se seca. Se obtienen 57-61 g
(88-95%) de
cis-N-(1,1-dimetiletil)-4-[[5'-etoxi-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2'-oxospiro[ciclohexane-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-il]sulfonil]-3-metoxibenzamida.
P.f.: 216-218Cº, 98,5-99% mediante
HPLC.
Claims (10)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (I),
haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
(II),
con un compuesto de fórmula
(III),
que se caracteriza por
disolver los compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) en un
disolvente orgánico inmiscible en agua, en presencia de un
catalizador de transferencia de fase, y haciendo reaccionar con a.)
una disolución acuosa de una base, o b.) una base en forma sólida
directamente y, si se desea, transformar el compuesto de fórmula
(I) obtenido de esta manera en su
sal.
2. Un proceso según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque utiliza, como disolvente orgánico,
hidrocarburos halogenados.
3. Un proceso según la reivindicación 2, que se
caracteriza porque utiliza, como hidrocarburos halogenados,
cloruro de metileno, cloruro de etileno, tricloroetileno o
cloroformo.
4. Un proceso según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque utiliza, como catalizador de
transferencia de fase, un catalizador de transferencia de fase que
contiene un átomo de nitrógeno cuaternario.
5. Un proceso según la reivindicación 4, que se
caracteriza porque utiliza, como catalizador de
transferencia de fase que contiene un átomo de nitrógeno
cuaternario, cloruro de benciltrietilamonio, bisulfato de
tetrabutilamonio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de
tetrametilamonio, y fluoruro de tetrametilamonio.
6. Un proceso según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque utiliza, como base, hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio.
7. Un proceso según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque la reacción se realiza a una temperatura
de 5ºC a 40ºC.
8. Un proceso según la reivindicación 7, que se
caracteriza porque la reacción se realiza a una temperatura
de 10ºC a 40ºC, cuando se utiliza una disolución acuosa de una
base.
9. Un proceso según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque la reacción se realiza mezclando a una
velocidad de rotación de 100-800 r.p.m.
10. Un proceso según la reivindicación 9, que se
caracteriza porque la reacción se realiza mezclando a una
velocidad de rotación de 200-800 r.p.m., cuando se
utiliza una disolución acuosa de una base.
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