JP2005501053A - 3−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3h]インドリン]−2’−オン誘導体の調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明の目的は、バソプレッシンV2アンタゴニスト作用を有する式(I)のN−(1,1−ジメチルエチル)−4−[[5’−エトキシ−4−シス−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]−2’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−1’(2’H)−イル]スルホニル]−3−メトキシ−ベンザミド及びその塩の調製のための新規方法である。
【背景技術】
【0002】
WO97/15556に従って、式(I)の化合物は、式(II)のスピロ/シス−4−(ベータ−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン−1,3’−(5’−エトキシ)−[3H]インドール−2’[1’H]−オンと、式(III)の2−メトキシ−4−(N−t−ブチルアミノカルボニル)ベンゼンスルホクロライドを、テトラヒドロフラン中でカリウム−t−ブチレートを用いて反応させることによって合成された。
【0003】
適用される溶媒(テトラヒドロフラン)及び温度(−60℃から−40℃の間)に起因して、前記方法の工業的な実現は困難に直面し、さらに、反応の収量が低く、生成物が汚染されているために、精製するための結晶化を繰り返す必要がある。
【0004】
実質的には、同方法は、Venkatesan等(J.Org.Chem.2001,66,3653−3661,3661頁)に記載されている。
【0005】
WO−01/05791に従って、スルホニル化を、水を含まない溶媒すなわちジメチルスルホキシド中で室温で行うことによって、高い収量が得られる。
【0006】
前記の生成物の質が、すべての追加の精製ステップを省くことができるものであったことから、この発見は、WO97/15556、39頁、調製11、及び、J.Org.Chem.2001,66,3653−3661,実験項目、3661頁に記載の方法と比較して、大きな技術的成果をもたらした。
【0007】
しかしながら、工業的な規模においては、ジメチルスルホキシドの使用は望ましくなく、従って本発明者らの目的は、この溶媒を用いることなく工程を行うことであった。
【0008】
本発明者らは、驚くことに、高いpK値を持つ、すなわち非常に弱い酸として作用するかもしくはむしろ両性の性質を持つ分子である、式(II)の化合物のスピロ/シス−4−(ベータ−モルホリノエチルオキシ)−シクロヘキサン−1,3’−(5’−エトキシ)−[3H]インドール−2’[1’H]−オンは、2相系中で、適当な相間移動触媒を用いて、塩基の存在下で、カルボキシアミド基の窒素原子上において、化合物(III)でスルホニル化され得ることを見出した。この発見は、本発明の加水分解に敏感である式(I)の化合物の調製の可能性を広げた。
【0009】
相間移動触媒の存在下でのインドールのN−アシル化は、文献(V.O.Illi等:Synthesises.1979 136頁、及びA.S.Bourlot等:Synthesis 1994 411頁)に既に記載されている。インドールより求核性がより低いインドリン−オン型化合物の調製は、上記の文献に記載されておらず、これらの調製のための手がかりさえも示されていない。
【0010】
インドリノンのN−アシル化についての知見が十分でないことから、出願WO−97/15556、WO01/05791、及びJ.Org.Chem.の刊行物に記載された特殊な方法が考え出されてきた。
【0011】
本発明の方法において、式(II)及び(III)の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒中に溶解して、及びそれらに、
a.)塩基の水溶液を、又は、
b.)固体の塩基を直接的に
添加することにより反応させ、式(I)の化合物を得て、必要であればその塩に変換してもよい。
【0012】
有機溶媒は、第一にハロゲン化炭水化物、有利にはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロホルム、最も好ましくはジクロロメタンであってよい。
【0013】
相間移動触媒としては、4級窒素含有化合物、好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート、セチルピリジニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムフルオライドが適用され得るが、例えばクラウンエーテルのような、他の型の相間移動触媒もまた使用され得る。
【0014】
変型法a.)の塩基の水溶液として、最も好ましくは、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液が、式(II)の化合物に対して計算して1〜5当量より多く、10%〜50%の濃度で使用されてもよく、最も好ましくは、4当量の塩基が30%の水溶液で使用される。
【0015】
変型法b.)の、固体で直接的に使用される塩基は、最も一般的には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、好ましくはペレットの形態である。
【0016】
反応は、5〜40℃の間、好ましくは20〜30℃の温度で行われる。好ましい攪拌速度は100〜800回転/分、最も好ましくは300回転/分である。化合物(III)は0%〜20%より多く使用される。
【0017】
本発明の変形法a.)の工程は、本発明の目的に従って、水を含まない溶媒を必要とせず、及び困難な「乾燥状態の」工業設備の確保を必要としない。変形法a.)も変形法b.)も、アルコラート又は金属水素化物を必要としない。前提の場合においては、反応の終了時に、相を分離した後に溶媒を簡単に再生することができる。本発明の方法は、単純かつ環境に優しく、既知のスルホキシド方法の全ての利点を持つにもかかわらず、同時にジメチルスルホキシドの使用を避けることから、設定された目的を達成する。
【0018】
本発明の方法のさらなる詳細は、以下の実施例により例証されるが、これらの実施例は特許請求の範囲を限定するものではない。
【0019】
(実施例1)
37.47gのスピロ[シス−4−(β−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン−1,3’−(5’−エトキシ)−[3H]インドール]−2’[1’H]−オンを、200cm3のジクロロメタン中に溶解して、溶液に、4−(N−tert−ブチルアミノカルボニル)−2−メトキシベンゼンスルホニルクロライド及び2gのベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを20℃で添加する。
【0020】
12gの水酸化カリウムを、40cm3の蒸留水に溶解して、前記溶液に添加する。反応混合物を、25〜30℃で攪拌する(攪拌速度500r.p.m)。反応の終点を薄層クロマトグラフィーで確認する。反応時間は2〜2.5時間である。その後、相を分離して、有機相を水洗して乾燥する。ジクロロメタンを留去し、所望の化合物(I)を含む白色結晶の残留物をアルコール中に懸濁させて、懸濁液に、11.4gの85%リン酸を75℃で添加する。溶液を木炭を用いて清澄にして、濾過し、沈殿した結晶を回収して、アルコールで洗浄して、乾燥する。63.8gのシス−N−(1,1−ジメチルエチル)−4−[[5’−エトキシ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−1’(2’H)−イル]スルホニル]−3−メトキシベンザミドホスフェートモノハイドレートを得る。
【0021】
融点:164℃
【0022】
生成物の純度は99.5%(HPLCによる)であり、相間移動触媒が生成物に混入していないことから、さらなる精製を必要とせずに、これを製剤の調製に使用することができる。
【0023】
(実施例2〜6)
以下の表に示される塩基及び触媒を用いて、実施例1に記載の方法に従う。
【0024】
【表1】
【0025】
(実施例7)
28.08g(0.075Mol)の(スピロ[シス−4−(β−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン−1,3’−(5’−エトキシ)−[3H]インドール]−2’[1’H]−オン)、及び27.52g(0.09Mol)の(4−(N−tert−ブチルアミノカルボニル)−2−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、及び1.71gのベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを、150ccmのジクロロメタン中に25℃で攪拌(189rpm)しながら溶解した。
【0026】
5.46g(0.136Mol)の水酸化ナトリウムを8.2ccmの脱イオン水中に溶解し、溶液を、前記の溶液に5℃で添加した。2相混合物の温度を、5〜15℃に1.5時間保持した。その後、混合物を還流温度まで加熱して、これを2時間保持した。冷却して30℃まで戻し、100ccmのジクロロメタン及び120ccmの水道水で希釈した。その後、短時間で相が分離した。有機相を、2×100ccmの水で洗浄した。ジクロロメタンを留去した。100ccmの96%エタノールを白色結晶に添加して、蒸留を続けた。20℃で2時間攪拌し、濾過して、2×40ccmのエタノールで洗浄して(懸濁させて)、乾燥した。
【0027】
42.6g(88.2%)融点:217〜218℃のシス−N−(1,1−ジメチルエチル)−4−[[5’−エトキシ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−1’(2’H)−イル]スルホニル]−3−メトキシベンザミドを得た。
【0028】
(実施例8)
37.45g(0.1Mol)のスピロ[シス−4−(β−モルホリノエチルオキシ)シクロヘキサン−1,3’−(5’−エトキシ)−[3H]インドール]−2’[1’H]−オン)、及び40.7g(0.133Mol)の(4−(N−tert−ブチルアミノカルボニル)−2−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、及び2.3gのベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを、200ccmのジクロロメタン中に25℃で攪拌(rpm:150〜200)しながら溶解した。これに、7.27g(0.18Mol)の水酸化ナトリウムのペレットをひとかたまりで添加して、30〜35℃の温度に保持した。無機塩を濾過して、2×20ccmのジクロロメタンで洗浄して、溶媒を固相が現れるまで蒸留した。これに100ccmのエタノールを注いで、大気圧で蒸留を続けた。ジクロロメタンを除去した。100ccmの水を、濃密な白色懸濁液に添加して、これを室温で1〜1.5時間攪拌した。濾過し、水洗(3×50ccm)して、乾燥した。57〜61g(88〜95%)のシス−N−(1,1−ジメチルエチル)−4−[[5’−エトキシ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−1’(2’H)−イル]スルホニル]−3−メトキシベンザミドを得た。融点:216〜218℃ 98.5〜99%(HPLCによる)。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】式(I)を表す。
【図2】式(II)を表す。
【図3】式(III)を表す。
Claims (12)
- 式(II)及び式(III)の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒中に溶解し、a.)塩基の水溶液と、又は、b.)固体の塩基と直接的に反応させて、及び所望であれば式(I)の化合物を変換してその塩を得ることを特徴とする、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応による、式(I)の化合物の調製のための方法。
- 式(II)及び式(III)の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒中に溶解し、塩基の水溶液と反応させて、及び所望であれば式(I)の化合物を変換してその塩を得ることを特徴とする、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応による、式(I)の化合物の調製のための方法。(優先日:2001年7月31日)
- 好ましくはメチレンクロライド、エチレンクロライド、トリクロロエチレン又はクロロホルムであるハロゲン化炭水化物を、有機溶媒として用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 好ましくはメチレンクロライド、エチレンクロライド、トリクロロエチレン又はクロロホルムであるハロゲン化炭水化物を、有機溶媒として用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。(優先日:2001年7月31日)
- 好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート、セチルピリジニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムフルオライドである4級窒素原子を含む相間移動触媒を、相間移動触媒として用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート、セチルピリジニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムフルオライドである4級窒素原子を含む相間移動触媒を、相間移動触媒として用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。(優先日:2001年7月31日)
- 水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを、塩基として用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を、塩基の水溶液として用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。(優先日:2001年7月31日)
- 5℃から40℃の温度で反応を行うことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 10℃から40℃、好ましくは20℃から30℃の温度で反応を行うことを特徴とする、請求項2に記載の方法。(優先日:2001年7月31日)
- 100〜800r.p.mの回転速度で混合して反応を行うことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 200〜800r.p.m.、好ましくは300r.p.m.の回転速度で混合して反応を行うことを特徴とする、請求項2に記載の方法。(優先日:2001年7月31日)
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