JP2842441B2 - ジアルキルオキサルアセテート類の製造方法 - Google Patents
ジアルキルオキサルアセテート類の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、キノリン−2,3−ジカルボン
酸の製造に有用な中間体を製造するための新規な方法に
関する。上記の酸は除草性ピリジン及びキノリンイミダ
ゾリン除草性化合物の製造における有用な中間体であ
る。 【0002】本発明の化合物から製造される除草性ピリ
ジン及びキノリンイミダゾリン化合物には、2−(4−
イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2−イミダゾ
リン−2−イル)キノリン−3−カルボン酸、そのエス
テル及びその塩が包含され、そしてヨーロッパ特許出願
第0041623号に開示されている。これらの除草性
イミダゾリニルキノリンカルボン酸は、置換されたキノ
リン−2,3−ジカルボン酸無水物と適当に置換された
アミノカルボキサミド又はアミノチオカルボキサミドと
の反応により製造される適当に置換された2ーカルバモ
イルキノリンー3ーカルボン酸を塩基性条件下に環化す
ることによって製造することができる。キノリン−2,
3−ジカルボン酸無水物は、当技術分野で周知の方法に
より上記二酸から製造される。しかしながら、この二酸
自体は容易には入手可能ではない。β−アニリノ−α,
β−不飽和エステルをインモニウム塩(immonium salt)
[通常フィルスマイヤー試薬(Vilsmeier reagent)と呼
ばれる]と反応させることによるキノリン−2,3−ジカ
ルボン酸及びそのエステル類の製造に有用な方法は、同
時係属出願において利用可能である。β−アニリノ−
α,β−不飽和エステルは、適当に置換されたアニリン
類とケトエステル類又はジアルキルアセチレンジカルボ
キシレート類との反応により得られる。キノリン−2,
3−ジカルボキシレート類の製造のためのこの全体の反
応はフローダイアグラムIに示される。 【0003】 【化5】【0004】上記式中、R′はCH3又はCO2R″であ
り、R″はC1−C4アルキルであり、R″′はCH
3(又はC1−C4アルキル)である。 【0005】R′がCH3である場合には、上記二酸
は、米国特許第4,459,409号に記載の如く過酸化
ニッケルの存在下に水性塩基性条件下に上記生成物を同
時に酸化及び加水分解することによって得られる。 【0006】残念なことに、ジエチルオキサルアセテー
ト及びジエチルアセチレンジカルボキシレートの如きケ
トエステル類及びジアルキルアセチレンジカルボキシレ
ート類の入手可能性は限定されており、従って、除草性
2−(4−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2
−イミダゾリン−2−イル)キノリン−3−カルボン
酸、そのエステル及び塩を製造するのに必要な中間体で
ある、アニリノフマレート及びキノリン−2,3−ジカ
ルボン酸の量を制限する。 【0007】本発明は、ジクロロスクシネートをアミン
と反応させてアニリノフマレートを生成せしめることに
より、キノリン−2,3−ジカルボン酸、そのエステル
及び塩のソースを提供する際のこの制限を克服するもの
である。アニリノフマレートの得やすいソースによっ
て、キノリン−2,3−ジカルボン酸の得やすいソース
のための効率の良い新規な方法は、除草剤、2−(4−
イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2−イミダゾ
リン−2−イル)キノリン−3−カルボン酸、そのエス
テル及び塩の製造に利用可能である。 【0008】それ故、本発明の目的は、ジアルキルマレ
エートから得られるジクロロスクシネートを利用してア
ニリノフマレートを製造する新規な方法を提供すること
である。ジアルキルマレエートは大量に容易に入手可能
であり、従って、除草性2ー(4−イソプロピル−4−
メチル−5−オキソ−2−イミダゾリン−2−イル)キ
ノリン−3−カルボン酸、エステル及び塩のその後の製
造のために、大量のキノリン−2,3−ジカルボン酸及
びそのエステルを製造する方法を提供する。 【0009】本発明の他の目的は、ジクロロスクシネー
トを不活性有機溶媒中のアリン及び相間移動触媒を含有
する水性塩基と反応させることにより、除草剤、2−
(4−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2−イ
ミダゾリン−2−イル)キノリン−3−カルボン酸、そ
のエステル及び塩の前駆体であるキノリン−2,3−ジ
カルボン酸類を生成せしめるための中間体としてのアニ
リノフマレートの得やすいソースを提供することであ
る。 【0010】本発明の他の目的はアニリノフマレート類
の前駆体としてのジアルキルオキサルアセテート類を製
造する新規な方法を提供することである。 【0011】これらの目的及び更に他の目的は以下の説
明により更に明らかとなるであろう。 【0012】本発明は、ジクロロスクシネート(式
I)、 【0013】 【化6】 【0014】式中、RはC1−C4アルキルである、 を、少なくとも3モル当量(3モル又はそれ以上)の式
II R1R2NH II 式中、R1及びR2は各々H又はC1−C6アルキルであ
り、但しR1又はR2の1つのみがHであるものとし、或
いはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって、多くても2個のヘテロ原子を含有する5員又
は6員の環を形成する、 のアミンと、不活性溶媒中で約25℃乃至還流温度にお
いて約1乃至24時間反応させて、式IIIaのアルキル
アミノマレエート又はアルキルアミノフマレート及び式
IIIbのクロロアミノスクシネート、 【0015】 【化7】 【0016】式中、R、R1及びR2は式I及び式IIにつ
いて前記したとおりである、 の混合物を生成せしめ、更に得られる式IIIa及びIIIb
のアルキルアミノマレエート又はアルキルアミノフマレ
ート及びクロロアミノスクシネートの混合物を、場合に
より酢酸の如き有機酸を含有する有機溶媒中で約25℃
乃至90℃の温度において約1乃至24時間、1モル当
量のアニリンと反応させ、かくして形成されるアニリノ
フマレートを単離することを特徴とする、アニリノフマ
レート及びキノリン−2,3−ジカルボン酸及びそのエ
ステル類の新規な製造方法に関する。 【0017】あるいは、式(IIIa)のアルキルアミノ
マレエート又はアルキルアミノフマレート及びクロロア
ミノスクシネート(IIIb)を水性酸で加水分解してジ
アルキルオキサルアセテートを生成せしめ、次いでこの
ものを、1985年2月4日に出願された、アール.デ
ーナー(R. Doehner)の番号698,192号の米国特許
証(United States Letters Patent)のための同時係属出
願に記載の如く、アニリンと反応させることができる。 【0018】次いで、このようにして形成されるアニリ
ノフマレートから、トルエンの如き炭化水素溶媒又は塩
化メチレン、ジクロロエタン、オルトジクロロベンゼ
ン、クロロベンゼン又はそれらの混合物の如き塩素化炭
化水素溶媒の存在下に、約40℃乃至110℃の温度
で、実質的に反応が完了してジアルキルキノリン−2,
3−ジカルボキシレートを生成するのに十分な時間、ほ
ぼ等モル量のフィルスマイヤー試薬と反応させることに
よって、キノリン−2,3−ジカルボキシレートが製造
される。ジアルキルキノリン−2,3−ジカルボキシレ
ートはその後酸性又は塩基性条件下に加水分解してキノ
リン−2,3−ジカルボン酸を生成せしめる。 【0019】前記の反応は下記のフローダイアグラムII
a−cにより示される。 【0020】 【化8】 【0021】 【化9】【0022】 【化10】 【0023】前記式中、R、R1及びR2は前記したとお
りである。 【0024】驚くべきことに、本発明の方法によって、
ジエチルアニリノフマレート又はジエチルオキサルアセ
テート、従ってキノリン−2,3−ジカルボン酸が高い
収率で製造されることが見出された。本発明の方法に従
えば、特公昭46−21,564号公報に記載の方法に
よって製造することができるジエチルジクロロスクシネ
ートを、トルエン中で、80℃乃至85℃で7時間次い
で還流温度で3時間3モル当量のジエチルアミンと反応
させる。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、溶媒
を蒸発させて、R1及びR2が各々エチルである式IIIa
及びIIIb生成物(IIIa/IIIbの割合が7.5/1で
ある)を得る。式IIのアミンとジクロロスクシネートと
の反応に好適な溶媒には、炭化水素、芳香族炭化水素、
ハロゲン化炭化水素及びハロゲン化芳香族炭化水素が包
含される。 【0025】ジエチルアニリノフマレートは、5モル当
量の酢酸を含有する、前記の如くして調製される式III
a及びIIIbの混合物のトルエン溶液(20ml)に1
モル当量のアニリンを加えることによって製造される。
次いで反応混合物を80℃乃至85℃で4時間撹拌す
る。混合物を室温に冷却し、そして有機溶液を水で洗浄
し、次いで希塩酸で洗浄しそして溶媒を蒸発させた後、
生成物が収率85%乃至90%で得られる。 【0026】式IIIa及びIIIbの化合物とアニリンとの
反応に好適な溶媒には、炭化水素、芳香族炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素及びハロゲン化芳香族炭化水素が包含
される。更に、上記の反応は有機酸の不存在下でも進行
するが、酢酸、プロピオン酸等の如き有機酸の存在下で
は、より短い反応時間で有意に高い収率のアニリノフマ
レートが得られることが見出された。かくして、上記の
反応は、酢酸の存在下では80℃乃至85℃で4時間後
に所望の生成物80%乃至90%を生じるが、有機酸の
不存在下では反応物を10時間還流しても、40%のア
ニリノフマレートしか生じない。 【0027】本発明は、アニリノフマレート類及びキノ
リン−2,3−ジカルボン酸及びそのエステルを製造す
る下記の新規な方法にも関する。これらの方法は、ジク
ロロスクシネート(式I)、 【0028】 【化11】 【0029】式中、RはC1−C4アルキルである、 のジクロロスクシネートを、相間移動触媒の存在下に、
有機溶媒中で約20℃乃至90℃の温度において約1乃
至24時間、1モル当量のアリニン及び少なくとも2モ
ル当量(2モル当量又はそれ以上)の水性塩基と、反応
させ、このようにして形成されたアニリノフマレートを
単離することを特徴とする。 【0030】このようにして形成されるアニリノフマレ
ートから、トルエンの如き炭化水素溶媒又は塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、オルトジクロロベンゼン、クロロ
ベンゼン又はそれらの混合物の如き塩素化炭化水素溶媒
の存在下に、約40℃乃至130℃の温度で、反応を実
質的に完了させてジアルキルキノリン−2,3−ジカル
ボキシレートを生成するのに十分な時間、前記アニリノ
フマレートをほぼ等モル量のフィルスマイヤー試薬(イ
ンモニウム塩)と反応させることによって、キノリン−
2,3−ジカルボキシレートが製造される。このキノリ
ン−2,3−ジカルボキシレートを酸性又は塩基性条件
下に加水分解してキノリン−2,3−ジカルボン酸を得
る。 【0031】上記の反応はフローダイアグラムIIa−b
に示される。 【0032】 【化12】 【0033】 【化13】【0034】上記式中、Rは、式Iに記載のとおりであ
る。 【0035】驚くべきことに、本発明の方法によって、
アニリンをジアルキルジクロロスクシネートと反応させ
て、アニリノフマレートを直接に生成させることができ
ることが見出された。この方法は、先ず、ジアルキルジ
クロロスクシネートを一級又は二級アミンと反応させ、
次いで得られる生成物混合物をアニリンと反応させると
いう、アニリノフマレートの最近発見された新規な合成
において必要なプロセス工程を無くする。 【0036】従って、本発明の新規な方法は、アニリノ
フマレートを製造するための簡単でより直接的な方法を
提供する。この方法は、処理プロセス、流出液及び中間
反応にさらすこと並びに試薬を減少させ、その結果、プ
ロセスは、以前に報告された方法よりも清浄で、安全
で、安価でしかもより効率的である。 【0037】本発明の方法に従えば、0.3モル当量の
水性水酸化ナトリウム(33%NaOHw/w)及び触
媒量(5モル%)のテトラブチルアンモニウムクロライ
ドの存在下に75℃ー80℃で2時間30分、混合物を
撹拌することによって、モノクロロベンゼン中のジエチ
ルジクロロスクシネート(0.01モル)をアニリン
(0.01モル)と反応させる。このようにして形成さ
れるアニリノフマレートは、水を加え、有機層を洗浄
し、有機相を分離しそして溶媒を除去することによって
容易に単離される。 【0038】本発明の方法によるアニリノフマレートの
製造に好適な水性塩基には、約2モル当量の利用可能な
塩基を与えるのに十分な量の、15重量%乃至50重量
%の濃度の、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム及び炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及
び炭酸水素カリウムが包含される。従って上記の塩基は
1−3モル当量で使用されるのが好ましい。炭酸塩は約
1−3モル当量で使用され、水酸化物及び炭酸水素塩は
約2−3モル当量で使用される。 【0039】0.05モル当量という少ない量の、テト
ラブチルアンモニウムクロライド及びベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロライドの如き第四級アンモニウム相
間移動触媒は、本発明の方法のための比較しうる結果を
示した。2相反応を触媒することができそしてこの反応
の条件下に安定性を示すことができる他の試薬は等しく
適している。 【0040】驚くべきことに、好ましくは、2−10モ
ル%のトリカプリリルメチルアンモニウムクロライド又
はトリブチルメチルアンモニウムクロライドの使用と共
に、15%乃至50%水性炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム3.0モル当量を使用すると、アニリノフマレート
の予想外の高い収率が得られる。 【0041】一般に、本発明の方法において有用性が見
出だされる有機溶媒は、反応条件に対して不活性であ
り、そして、炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの塩
素化誘導体の如き溶媒を包含し、クロロベンゼンの如き
塩素化芳香族炭化水素及びトルエンの如き芳香族溶媒が
好ましい。 【0042】本発明の反応は、約20℃乃至90℃の温
度範囲で種々の速度で進行するが、20℃乃至85℃が
好ましく、20℃乃至80℃が最も好ましい。 【0043】本発明の方法を下記の実施例により更に説
明する。これらの実施例は説明のためのものであって、
本発明を限定するものではない。 【0044】 【実施例】実施例1 ジクロロスクシネートの製造 【0045】 【化14】 【0046】エタノールを含有するジエチルマレエート
の二塩化エチレン溶液(0.1モル当量)に塩素ガスを
吹き込む。混合物を室温で8時間撹拌した後、窒素ガス
で5分間フラッシングし、そして減圧下に溶媒を除去し
て、94%の収率でジクロロスクシネートを得た。 【0047】実施例2−14 ジエチルアニリノフマレートの製造 【0048】 【化15】 【0049】ジエチルジクロロスクシネートの撹拌され
たままの溶液〔モノクロロベンゼン中のジエチルマレエ
ート(0.01モル)から上述の実施例1に記載の如く
して製造した]にアニリン(0.93)g、0.01モル
を加えた。次いで、水性水酸化ナトリウム(3.6g、
33%w/w.0.03モル)及びテトラブチルアンモ
ニウムクロライド(0.14g、0.005モル)を室
温で加える。得られる混合物を75℃乃至80℃で2時
間30分撹拌する。次いで混合物を室温に冷却し、水
(10ml)を撹拌された混合物に加えた。水性相を分
離し、得られる有機溶液を気液クロマトグラフィーによ
ってアニリノフマレートについて分析した。溶媒の除去
により生成物を単離すると、1.25gのアニリノフマ
レートが得られる。 【0050】種々の相間移動触媒、種々の濃度の水性塩
基及び溶媒と共に、上記の方法を使用して、表IIに示さ
れた如きアニリノフマレートを得る。 【0051】 【表1】【0052】 【表2】【0053】 【表3】【0054】実施例15−18 ジエチルジエチルアミノマレエート及びジエチル2−ク
ロロ−3−ジエチルアミノスクシネートの製造 【0055】 【化16】【0056】トルエン(15ml)中のジエチルジクロ
ロスクシネート(2.59g、0.01モル)の撹拌さ
れた溶液に、ジエチルアミン(2.41g、0.033
モル)を滴下により加える。得られる混合物を80℃乃
至85℃で8時間、次いで還流温度で3時間加熱する。
反応混合物を室温に冷却した後、水(15ml)で洗浄
し、トルエン層を分離し、減圧下に蒸発させて、ジエチ
ルジエチルアミノマレエートと標題のクロロアミノスク
シネートの、マレエート対スクシネートの割合が7.5
/1である混合物2.07g(85%)を得る。 【0057】上述の方法を使用しそしてジエチルアミン
の代わりに適当なアミンを使用して、表IIに記載の生成
物を得る。 【0058】 【表4】 【0059】実施例19−22 アニリノフマレートの製造 【0060】 【化17】【0061】酢酸(3.0g、0.05モル)及び上記
実施例2において調製したジエチルジエチルアミノマレ
エートとジエチル2−クロロ−3−ジエチルアミノスク
シネートとの混合物のトルエン(20ml)溶液に、ア
ニリン(0.93g、0.01モル)を加える。得られ
る溶液を80℃乃至85℃で4時間加熱する。反応混合
物を室温に冷却の後、水(10ml)で洗浄し、次いで
水性HCl(12%w/w、2ml)で洗浄する。 【0062】得られる溶液を気液クロマトグラフィーに
より分析しそして生成物を単離すると、ジエチルマレエ
ートから出発するシーケンスの全収率が69%であるこ
とが示される。 【0063】上述の方法と、実施例2−5で得られたア
ルキルアミノマレエートとクロロアルキルアミノスクシ
ネート混合物を使用して、出発ジエチルマレエートを基
準として表IIIに示されたアニリノフマレートの収率が
得られる。 【0064】 【表5】 【0065】実施例23 ジエチルオキサルアセテートの製造及びその後のジエチ
ルアニリノフマレートの製造 【0066】 【化18】 【0067】ジエチルジエチルアミノマレエート及びジ
エチル2−クロロ−3−ジエチルアミノスクシネート
(2.43g、0.01モル)の混合物のトルエン(1
5ml)溶液を、上述の実施例2の方法により製造し、
そして濃HCl2.15g(0.015モル)を含有す
る水(5.0g)と共に2時間30分撹拌する。ジエチ
ルオキサルアセテートを含有するトルエン層を分離しそ
してアニリン(0.93g、0.01モル)を加える。
得られる溶液を、室温で30分、次いで還流温度で1時
間30分撹拌する。その間、形成される水はディーンシ
ュタークコレクタ(Dean Stark collector)に集める。冷
却したトルエン溶液を気液クロマトグラフィーにより分
析すると、ジエチルアニリノフマレートの収率が55%
であることが示される。 【0068】実施例24 キノリンー2,3ージカルボン酸の製造 20℃乃至30℃の温度を維持しながら、トルエン12
ml中のジメチルホルムアミド2.19g(0.03モ
ル)の溶液に、滴下によりPOCl34.61g(0.0
3モル)を加えることによって、ビルスメイアー試薬(V
ilsmeier reagent)を調製する。2つの層を20℃乃至
30℃で60分間撹拌し、そして20℃乃至30℃の温
度を維持しながら、トルエン40ml中の上述の実施例
2の方法により調製したジエチルアニリノフマレート
5.26g(0.02モル)の溶液で、滴下により処理
する。加熱により形成される溶液を2時間還流し、還流
が止まるまで冷却し、水60mlに注ぎ込む。沈でんす
る暗色のシロップ状物質は、室温で30分間撹拌すると
溶解する。トルエン溶液をglcにより分析すると、7
2%の収率を示す。ジエステル溶液を蒸発させると、油
状の低融点固体が得られ、このものをイソプロピルアル
コールから再結晶すると、黄褐色(tan)の固体、融点53
ー56℃、4.06gが得られる。 【0069】トルエン25ml及び15%NaOH16
ml中のジエステル4.1g(0.015モル)から形
成される2相を8時間良く撹拌しながら還流する。2相
を50℃乃至55℃に冷却し、水20mlで希釈する。
水性層を分離し、温度を40℃より低く保ちながら、3
5%H2SO411mlに滴下により加え、得られる粘稠
な混合物をろ過し、固体を集め、60℃/30−50m
mHgで一夜乾燥して、キノリン−2,3−ジカルボン
酸3.19gを得る。
酸の製造に有用な中間体を製造するための新規な方法に
関する。上記の酸は除草性ピリジン及びキノリンイミダ
ゾリン除草性化合物の製造における有用な中間体であ
る。 【0002】本発明の化合物から製造される除草性ピリ
ジン及びキノリンイミダゾリン化合物には、2−(4−
イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2−イミダゾ
リン−2−イル)キノリン−3−カルボン酸、そのエス
テル及びその塩が包含され、そしてヨーロッパ特許出願
第0041623号に開示されている。これらの除草性
イミダゾリニルキノリンカルボン酸は、置換されたキノ
リン−2,3−ジカルボン酸無水物と適当に置換された
アミノカルボキサミド又はアミノチオカルボキサミドと
の反応により製造される適当に置換された2ーカルバモ
イルキノリンー3ーカルボン酸を塩基性条件下に環化す
ることによって製造することができる。キノリン−2,
3−ジカルボン酸無水物は、当技術分野で周知の方法に
より上記二酸から製造される。しかしながら、この二酸
自体は容易には入手可能ではない。β−アニリノ−α,
β−不飽和エステルをインモニウム塩(immonium salt)
[通常フィルスマイヤー試薬(Vilsmeier reagent)と呼
ばれる]と反応させることによるキノリン−2,3−ジカ
ルボン酸及びそのエステル類の製造に有用な方法は、同
時係属出願において利用可能である。β−アニリノ−
α,β−不飽和エステルは、適当に置換されたアニリン
類とケトエステル類又はジアルキルアセチレンジカルボ
キシレート類との反応により得られる。キノリン−2,
3−ジカルボキシレート類の製造のためのこの全体の反
応はフローダイアグラムIに示される。 【0003】 【化5】【0004】上記式中、R′はCH3又はCO2R″であ
り、R″はC1−C4アルキルであり、R″′はCH
3(又はC1−C4アルキル)である。 【0005】R′がCH3である場合には、上記二酸
は、米国特許第4,459,409号に記載の如く過酸化
ニッケルの存在下に水性塩基性条件下に上記生成物を同
時に酸化及び加水分解することによって得られる。 【0006】残念なことに、ジエチルオキサルアセテー
ト及びジエチルアセチレンジカルボキシレートの如きケ
トエステル類及びジアルキルアセチレンジカルボキシレ
ート類の入手可能性は限定されており、従って、除草性
2−(4−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2
−イミダゾリン−2−イル)キノリン−3−カルボン
酸、そのエステル及び塩を製造するのに必要な中間体で
ある、アニリノフマレート及びキノリン−2,3−ジカ
ルボン酸の量を制限する。 【0007】本発明は、ジクロロスクシネートをアミン
と反応させてアニリノフマレートを生成せしめることに
より、キノリン−2,3−ジカルボン酸、そのエステル
及び塩のソースを提供する際のこの制限を克服するもの
である。アニリノフマレートの得やすいソースによっ
て、キノリン−2,3−ジカルボン酸の得やすいソース
のための効率の良い新規な方法は、除草剤、2−(4−
イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2−イミダゾ
リン−2−イル)キノリン−3−カルボン酸、そのエス
テル及び塩の製造に利用可能である。 【0008】それ故、本発明の目的は、ジアルキルマレ
エートから得られるジクロロスクシネートを利用してア
ニリノフマレートを製造する新規な方法を提供すること
である。ジアルキルマレエートは大量に容易に入手可能
であり、従って、除草性2ー(4−イソプロピル−4−
メチル−5−オキソ−2−イミダゾリン−2−イル)キ
ノリン−3−カルボン酸、エステル及び塩のその後の製
造のために、大量のキノリン−2,3−ジカルボン酸及
びそのエステルを製造する方法を提供する。 【0009】本発明の他の目的は、ジクロロスクシネー
トを不活性有機溶媒中のアリン及び相間移動触媒を含有
する水性塩基と反応させることにより、除草剤、2−
(4−イソプロピル−4−メチル−5−オキソ−2−イ
ミダゾリン−2−イル)キノリン−3−カルボン酸、そ
のエステル及び塩の前駆体であるキノリン−2,3−ジ
カルボン酸類を生成せしめるための中間体としてのアニ
リノフマレートの得やすいソースを提供することであ
る。 【0010】本発明の他の目的はアニリノフマレート類
の前駆体としてのジアルキルオキサルアセテート類を製
造する新規な方法を提供することである。 【0011】これらの目的及び更に他の目的は以下の説
明により更に明らかとなるであろう。 【0012】本発明は、ジクロロスクシネート(式
I)、 【0013】 【化6】 【0014】式中、RはC1−C4アルキルである、 を、少なくとも3モル当量(3モル又はそれ以上)の式
II R1R2NH II 式中、R1及びR2は各々H又はC1−C6アルキルであ
り、但しR1又はR2の1つのみがHであるものとし、或
いはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって、多くても2個のヘテロ原子を含有する5員又
は6員の環を形成する、 のアミンと、不活性溶媒中で約25℃乃至還流温度にお
いて約1乃至24時間反応させて、式IIIaのアルキル
アミノマレエート又はアルキルアミノフマレート及び式
IIIbのクロロアミノスクシネート、 【0015】 【化7】 【0016】式中、R、R1及びR2は式I及び式IIにつ
いて前記したとおりである、 の混合物を生成せしめ、更に得られる式IIIa及びIIIb
のアルキルアミノマレエート又はアルキルアミノフマレ
ート及びクロロアミノスクシネートの混合物を、場合に
より酢酸の如き有機酸を含有する有機溶媒中で約25℃
乃至90℃の温度において約1乃至24時間、1モル当
量のアニリンと反応させ、かくして形成されるアニリノ
フマレートを単離することを特徴とする、アニリノフマ
レート及びキノリン−2,3−ジカルボン酸及びそのエ
ステル類の新規な製造方法に関する。 【0017】あるいは、式(IIIa)のアルキルアミノ
マレエート又はアルキルアミノフマレート及びクロロア
ミノスクシネート(IIIb)を水性酸で加水分解してジ
アルキルオキサルアセテートを生成せしめ、次いでこの
ものを、1985年2月4日に出願された、アール.デ
ーナー(R. Doehner)の番号698,192号の米国特許
証(United States Letters Patent)のための同時係属出
願に記載の如く、アニリンと反応させることができる。 【0018】次いで、このようにして形成されるアニリ
ノフマレートから、トルエンの如き炭化水素溶媒又は塩
化メチレン、ジクロロエタン、オルトジクロロベンゼ
ン、クロロベンゼン又はそれらの混合物の如き塩素化炭
化水素溶媒の存在下に、約40℃乃至110℃の温度
で、実質的に反応が完了してジアルキルキノリン−2,
3−ジカルボキシレートを生成するのに十分な時間、ほ
ぼ等モル量のフィルスマイヤー試薬と反応させることに
よって、キノリン−2,3−ジカルボキシレートが製造
される。ジアルキルキノリン−2,3−ジカルボキシレ
ートはその後酸性又は塩基性条件下に加水分解してキノ
リン−2,3−ジカルボン酸を生成せしめる。 【0019】前記の反応は下記のフローダイアグラムII
a−cにより示される。 【0020】 【化8】 【0021】 【化9】【0022】 【化10】 【0023】前記式中、R、R1及びR2は前記したとお
りである。 【0024】驚くべきことに、本発明の方法によって、
ジエチルアニリノフマレート又はジエチルオキサルアセ
テート、従ってキノリン−2,3−ジカルボン酸が高い
収率で製造されることが見出された。本発明の方法に従
えば、特公昭46−21,564号公報に記載の方法に
よって製造することができるジエチルジクロロスクシネ
ートを、トルエン中で、80℃乃至85℃で7時間次い
で還流温度で3時間3モル当量のジエチルアミンと反応
させる。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、溶媒
を蒸発させて、R1及びR2が各々エチルである式IIIa
及びIIIb生成物(IIIa/IIIbの割合が7.5/1で
ある)を得る。式IIのアミンとジクロロスクシネートと
の反応に好適な溶媒には、炭化水素、芳香族炭化水素、
ハロゲン化炭化水素及びハロゲン化芳香族炭化水素が包
含される。 【0025】ジエチルアニリノフマレートは、5モル当
量の酢酸を含有する、前記の如くして調製される式III
a及びIIIbの混合物のトルエン溶液(20ml)に1
モル当量のアニリンを加えることによって製造される。
次いで反応混合物を80℃乃至85℃で4時間撹拌す
る。混合物を室温に冷却し、そして有機溶液を水で洗浄
し、次いで希塩酸で洗浄しそして溶媒を蒸発させた後、
生成物が収率85%乃至90%で得られる。 【0026】式IIIa及びIIIbの化合物とアニリンとの
反応に好適な溶媒には、炭化水素、芳香族炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素及びハロゲン化芳香族炭化水素が包含
される。更に、上記の反応は有機酸の不存在下でも進行
するが、酢酸、プロピオン酸等の如き有機酸の存在下で
は、より短い反応時間で有意に高い収率のアニリノフマ
レートが得られることが見出された。かくして、上記の
反応は、酢酸の存在下では80℃乃至85℃で4時間後
に所望の生成物80%乃至90%を生じるが、有機酸の
不存在下では反応物を10時間還流しても、40%のア
ニリノフマレートしか生じない。 【0027】本発明は、アニリノフマレート類及びキノ
リン−2,3−ジカルボン酸及びそのエステルを製造す
る下記の新規な方法にも関する。これらの方法は、ジク
ロロスクシネート(式I)、 【0028】 【化11】 【0029】式中、RはC1−C4アルキルである、 のジクロロスクシネートを、相間移動触媒の存在下に、
有機溶媒中で約20℃乃至90℃の温度において約1乃
至24時間、1モル当量のアリニン及び少なくとも2モ
ル当量(2モル当量又はそれ以上)の水性塩基と、反応
させ、このようにして形成されたアニリノフマレートを
単離することを特徴とする。 【0030】このようにして形成されるアニリノフマレ
ートから、トルエンの如き炭化水素溶媒又は塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、オルトジクロロベンゼン、クロロ
ベンゼン又はそれらの混合物の如き塩素化炭化水素溶媒
の存在下に、約40℃乃至130℃の温度で、反応を実
質的に完了させてジアルキルキノリン−2,3−ジカル
ボキシレートを生成するのに十分な時間、前記アニリノ
フマレートをほぼ等モル量のフィルスマイヤー試薬(イ
ンモニウム塩)と反応させることによって、キノリン−
2,3−ジカルボキシレートが製造される。このキノリ
ン−2,3−ジカルボキシレートを酸性又は塩基性条件
下に加水分解してキノリン−2,3−ジカルボン酸を得
る。 【0031】上記の反応はフローダイアグラムIIa−b
に示される。 【0032】 【化12】 【0033】 【化13】【0034】上記式中、Rは、式Iに記載のとおりであ
る。 【0035】驚くべきことに、本発明の方法によって、
アニリンをジアルキルジクロロスクシネートと反応させ
て、アニリノフマレートを直接に生成させることができ
ることが見出された。この方法は、先ず、ジアルキルジ
クロロスクシネートを一級又は二級アミンと反応させ、
次いで得られる生成物混合物をアニリンと反応させると
いう、アニリノフマレートの最近発見された新規な合成
において必要なプロセス工程を無くする。 【0036】従って、本発明の新規な方法は、アニリノ
フマレートを製造するための簡単でより直接的な方法を
提供する。この方法は、処理プロセス、流出液及び中間
反応にさらすこと並びに試薬を減少させ、その結果、プ
ロセスは、以前に報告された方法よりも清浄で、安全
で、安価でしかもより効率的である。 【0037】本発明の方法に従えば、0.3モル当量の
水性水酸化ナトリウム(33%NaOHw/w)及び触
媒量(5モル%)のテトラブチルアンモニウムクロライ
ドの存在下に75℃ー80℃で2時間30分、混合物を
撹拌することによって、モノクロロベンゼン中のジエチ
ルジクロロスクシネート(0.01モル)をアニリン
(0.01モル)と反応させる。このようにして形成さ
れるアニリノフマレートは、水を加え、有機層を洗浄
し、有機相を分離しそして溶媒を除去することによって
容易に単離される。 【0038】本発明の方法によるアニリノフマレートの
製造に好適な水性塩基には、約2モル当量の利用可能な
塩基を与えるのに十分な量の、15重量%乃至50重量
%の濃度の、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム及び炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及
び炭酸水素カリウムが包含される。従って上記の塩基は
1−3モル当量で使用されるのが好ましい。炭酸塩は約
1−3モル当量で使用され、水酸化物及び炭酸水素塩は
約2−3モル当量で使用される。 【0039】0.05モル当量という少ない量の、テト
ラブチルアンモニウムクロライド及びベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロライドの如き第四級アンモニウム相
間移動触媒は、本発明の方法のための比較しうる結果を
示した。2相反応を触媒することができそしてこの反応
の条件下に安定性を示すことができる他の試薬は等しく
適している。 【0040】驚くべきことに、好ましくは、2−10モ
ル%のトリカプリリルメチルアンモニウムクロライド又
はトリブチルメチルアンモニウムクロライドの使用と共
に、15%乃至50%水性炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウム3.0モル当量を使用すると、アニリノフマレート
の予想外の高い収率が得られる。 【0041】一般に、本発明の方法において有用性が見
出だされる有機溶媒は、反応条件に対して不活性であ
り、そして、炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの塩
素化誘導体の如き溶媒を包含し、クロロベンゼンの如き
塩素化芳香族炭化水素及びトルエンの如き芳香族溶媒が
好ましい。 【0042】本発明の反応は、約20℃乃至90℃の温
度範囲で種々の速度で進行するが、20℃乃至85℃が
好ましく、20℃乃至80℃が最も好ましい。 【0043】本発明の方法を下記の実施例により更に説
明する。これらの実施例は説明のためのものであって、
本発明を限定するものではない。 【0044】 【実施例】実施例1 ジクロロスクシネートの製造 【0045】 【化14】 【0046】エタノールを含有するジエチルマレエート
の二塩化エチレン溶液(0.1モル当量)に塩素ガスを
吹き込む。混合物を室温で8時間撹拌した後、窒素ガス
で5分間フラッシングし、そして減圧下に溶媒を除去し
て、94%の収率でジクロロスクシネートを得た。 【0047】実施例2−14 ジエチルアニリノフマレートの製造 【0048】 【化15】 【0049】ジエチルジクロロスクシネートの撹拌され
たままの溶液〔モノクロロベンゼン中のジエチルマレエ
ート(0.01モル)から上述の実施例1に記載の如く
して製造した]にアニリン(0.93)g、0.01モル
を加えた。次いで、水性水酸化ナトリウム(3.6g、
33%w/w.0.03モル)及びテトラブチルアンモ
ニウムクロライド(0.14g、0.005モル)を室
温で加える。得られる混合物を75℃乃至80℃で2時
間30分撹拌する。次いで混合物を室温に冷却し、水
(10ml)を撹拌された混合物に加えた。水性相を分
離し、得られる有機溶液を気液クロマトグラフィーによ
ってアニリノフマレートについて分析した。溶媒の除去
により生成物を単離すると、1.25gのアニリノフマ
レートが得られる。 【0050】種々の相間移動触媒、種々の濃度の水性塩
基及び溶媒と共に、上記の方法を使用して、表IIに示さ
れた如きアニリノフマレートを得る。 【0051】 【表1】【0052】 【表2】【0053】 【表3】【0054】実施例15−18 ジエチルジエチルアミノマレエート及びジエチル2−ク
ロロ−3−ジエチルアミノスクシネートの製造 【0055】 【化16】【0056】トルエン(15ml)中のジエチルジクロ
ロスクシネート(2.59g、0.01モル)の撹拌さ
れた溶液に、ジエチルアミン(2.41g、0.033
モル)を滴下により加える。得られる混合物を80℃乃
至85℃で8時間、次いで還流温度で3時間加熱する。
反応混合物を室温に冷却した後、水(15ml)で洗浄
し、トルエン層を分離し、減圧下に蒸発させて、ジエチ
ルジエチルアミノマレエートと標題のクロロアミノスク
シネートの、マレエート対スクシネートの割合が7.5
/1である混合物2.07g(85%)を得る。 【0057】上述の方法を使用しそしてジエチルアミン
の代わりに適当なアミンを使用して、表IIに記載の生成
物を得る。 【0058】 【表4】 【0059】実施例19−22 アニリノフマレートの製造 【0060】 【化17】【0061】酢酸(3.0g、0.05モル)及び上記
実施例2において調製したジエチルジエチルアミノマレ
エートとジエチル2−クロロ−3−ジエチルアミノスク
シネートとの混合物のトルエン(20ml)溶液に、ア
ニリン(0.93g、0.01モル)を加える。得られ
る溶液を80℃乃至85℃で4時間加熱する。反応混合
物を室温に冷却の後、水(10ml)で洗浄し、次いで
水性HCl(12%w/w、2ml)で洗浄する。 【0062】得られる溶液を気液クロマトグラフィーに
より分析しそして生成物を単離すると、ジエチルマレエ
ートから出発するシーケンスの全収率が69%であるこ
とが示される。 【0063】上述の方法と、実施例2−5で得られたア
ルキルアミノマレエートとクロロアルキルアミノスクシ
ネート混合物を使用して、出発ジエチルマレエートを基
準として表IIIに示されたアニリノフマレートの収率が
得られる。 【0064】 【表5】 【0065】実施例23 ジエチルオキサルアセテートの製造及びその後のジエチ
ルアニリノフマレートの製造 【0066】 【化18】 【0067】ジエチルジエチルアミノマレエート及びジ
エチル2−クロロ−3−ジエチルアミノスクシネート
(2.43g、0.01モル)の混合物のトルエン(1
5ml)溶液を、上述の実施例2の方法により製造し、
そして濃HCl2.15g(0.015モル)を含有す
る水(5.0g)と共に2時間30分撹拌する。ジエチ
ルオキサルアセテートを含有するトルエン層を分離しそ
してアニリン(0.93g、0.01モル)を加える。
得られる溶液を、室温で30分、次いで還流温度で1時
間30分撹拌する。その間、形成される水はディーンシ
ュタークコレクタ(Dean Stark collector)に集める。冷
却したトルエン溶液を気液クロマトグラフィーにより分
析すると、ジエチルアニリノフマレートの収率が55%
であることが示される。 【0068】実施例24 キノリンー2,3ージカルボン酸の製造 20℃乃至30℃の温度を維持しながら、トルエン12
ml中のジメチルホルムアミド2.19g(0.03モ
ル)の溶液に、滴下によりPOCl34.61g(0.0
3モル)を加えることによって、ビルスメイアー試薬(V
ilsmeier reagent)を調製する。2つの層を20℃乃至
30℃で60分間撹拌し、そして20℃乃至30℃の温
度を維持しながら、トルエン40ml中の上述の実施例
2の方法により調製したジエチルアニリノフマレート
5.26g(0.02モル)の溶液で、滴下により処理
する。加熱により形成される溶液を2時間還流し、還流
が止まるまで冷却し、水60mlに注ぎ込む。沈でんす
る暗色のシロップ状物質は、室温で30分間撹拌すると
溶解する。トルエン溶液をglcにより分析すると、7
2%の収率を示す。ジエステル溶液を蒸発させると、油
状の低融点固体が得られ、このものをイソプロピルアル
コールから再結晶すると、黄褐色(tan)の固体、融点53
ー56℃、4.06gが得られる。 【0069】トルエン25ml及び15%NaOH16
ml中のジエステル4.1g(0.015モル)から形
成される2相を8時間良く撹拌しながら還流する。2相
を50℃乃至55℃に冷却し、水20mlで希釈する。
水性層を分離し、温度を40℃より低く保ちながら、3
5%H2SO411mlに滴下により加え、得られる粘稠
な混合物をろ過し、固体を集め、60℃/30−50m
mHgで一夜乾燥して、キノリン−2,3−ジカルボン
酸3.19gを得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
// C07B 61/00 300 C07B 61/00 300
C07D 215/54 C07D 215/54
(58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名)
C07C 69/716
C07C 67/313
C07C 227/08
C07C 229/30
CA(STN)
REGISTRY(STN)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 1.式I 【化1】 式中、RはC1−C4アルキルである、 のジクロロスクシネートを、少なくとも3モル当量の式
II R1R2NH II 式中、R1及びR2は各々H又はC1−C6アルキルであ
り、但しR1又はR2の1つのみがHであることができ、
或いはR1及びR2はそれらが結合している窒素原 子と
一緒になって、多くても2個のヘテロ原子を含有する5
員又は6員の環を 形成する、 のアミンと、不活性溶媒中で約25℃乃至還流温度にお
いて約1乃至24時間反応させ、更に、得られる式III
aのアルキルアミノマレエート又はアルキルアミノフマ
レート及び式IIIbのクロロアミノスクシネート 【化2】式中、R、R1及びR2は式I及び式IIについて前記した
とおりである、 の混合物を水性酸と反応させることを特徴とする構造式 【化3】 式中、Rは式Iについて前記したとおりである、 を有するジアルキルオキサルアセテート類の製造方法。 2.式I 【化4】 式中、RはC1−C4アルキルである、 のジクロロスクシネートを、不活性溶媒中の1モル当量
のアリニン及び2モル当量又はそれ以上の水性塩基と、
相間移動触媒の存在下に約20℃乃至90℃の温度にお
いて約1乃至24時間反応させることを特徴とするアニ
リノフマレートの製造方法。 3.前記水性塩基が重量基準で15%乃至50%の水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム又はそれらの混合物であ
り、前記相間移動触媒がn−ブチルアンモニウムクロラ
イド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド又は
それらの混合物の如き塩から成る第四級アンモニウム塩
であり、前記有機溶媒が炭化水素、芳香族炭化水素、塩
素化炭化水素、塩素化芳香族炭化水素又はそれらの混合
物であり、そして該溶媒が塩素化芳香族炭化水素、芳香
族炭化水素又はそれらの混合物であり、前記塩基が重量
基準で20%乃至50%の水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又はそれらの混合物であり、前記塩基が約2乃至
3モル当量であり、前記温度が約20℃乃至85℃であ
る請求項2に記載の方法。 4.前記水性塩基が重量基準で15%乃至50%の炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム又はそれらの混合物1.1乃
至3.0モル当量であり、前記第四級アンモニウム塩が
トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド又はトリ
ブチルエチルアンモニウムクロライドである請求項3に
記載の方法。
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