PL187093B1 - Pochodne indolinonowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne indolinonowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL187093B1
PL187093B1 PL96326555A PL32655596A PL187093B1 PL 187093 B1 PL187093 B1 PL 187093B1 PL 96326555 A PL96326555 A PL 96326555A PL 32655596 A PL32655596 A PL 32655596A PL 187093 B1 PL187093 B1 PL 187093B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indolin
spiro
cyclohexane
formula
ethoxy
Prior art date
Application number
PL96326555A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326555A1 (en
Inventor
Loőc Foulon
Georges Garcia
Gal Claudine Serradeil-Le
Gérard Valette
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL326555A1 publication Critical patent/PL326555A1/xx
Publication of PL187093B1 publication Critical patent/PL187093B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Pochodne indolinonow e o wzorze 1.2: w którym - R 1 oznacza atom wodoru; hydroksyl, atom chlorowca, (C 1 - C 7)-alkil; (C 1 -C7)-polifluoroalkil; C 1- C 7-alkoksy, a (C 1 -C7)-alkilotio; (C 1 -C7)polifluoroalkoksy; (C3-C7)-cykloaIkiloksy; (C 3-C7)-cykloalkilotio; cykloalkilometoksy lub cykloalkilometylotio, w którym cykloalkil oznacza C 3-C7 cykloalkil; fenoksy; benzyloksy; nitro; lub cyjano; - R 3 i R4, niezaleznie od siebie, oznaczaja atom wodoru; atom chlorowca, (C 1 -C7)-alkil; (C 2-C7)-alkenyl; (C 1 -C7)- polihaloalkil, fenyl lub benzyl; grupe cyjano, nitro; -NR5R 6 ,, hydroksyamino, hydroksyl, O R 7; S R 7, -C O O R8, -CONR9R10; lub -CSNR9R10, przy czym co najmniej jedno z R 3 i R4 jest inne niz atom wodoru; - R 5 i R6 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, (C 1 -C7)-alkil; (C 2-C7)-alkenyl; fenyl; benzyl; C 1 - C 7 - alkilokarbonyl, (C 1 -C7)-alkilotiokarbonyl; (C 3-C7)-cykloalkilokarbonyl; (C 3-C7)-cykloalkilotiokarbonyl; benzoil; tienylo- karbonyl; furylokarbonyl; C 1 - C 7 -alkiloksykarbonyl, fenoksykarbonyl; benzyloksykarbonyl; karbamoil lub tiokarbamoil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez R 9 R 1 0 lub, alternatywnie, R 5 i R 6 tw w za, z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe heterocykliczna w ybranaz grupy obejmujacej: pirolidyne, piroiine, pirol, indoline, indol 1 piperydyne; - R 7 oznacza (C 1 -C7)-alkil; (C 2-C7)-alkenyl; fenyl; benzyl; (C 3-C7)-cykloalkil; (C 1 -C7)- polifluoroalkil; formyl, (C 1 -C7)-alkilokarbonyl; benzoil; lub benzylokarbonyl; - R 8 oznacza atom wodoru; (C 1 -C7)-alkil, fenyl lub benzyl; - R 9 i R 1 0 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, (C 1 -C7)-alkil; (C 1 -C7)-polifluoroalkiI; (C 2-C7)-alkenyl; (C 3-C7)- cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez hydroksyl-(1 -C4)-alkil; pirydyl, .. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Peeśdmicrśm niniejseśgo wynslseku tą nowś pochodu indclin-2-oncwś, tpotób ich wytwsezsnis i kompozycj fsrmsceutycenś jś zswiśeąjące. Tś nowś pochodu zsssdniczo wykszują powincwsctwo do rścśptorów wszopretyny i/lub oktytocyny i mogą zstśm ttsncwić tkłsdniki sktywnś kompozycji fsemscśurycznych.
Wsecpeśsyns jśtt o ensnym dzisłsniu sntydiueśtycenym i wpływiś ns eśgulscję ciśniśnis tęrniczcgc. Stymulujś ons tzśrśg rodząjów recśproeów: Vi (Vu, V,b lub V3), V2.
Recśptcey tś tą umiejtccwionś w wątrobiś, nsczynisch (wiśńccwś, neekowś lub móegowś), płytksch, nśeksch, mscicy, gruczołsch nsdnceces, ośrodkowym ukłsdziś nśewcwym lub w przysądcc. Oksyrccyns ms tteukturę pśptydową podobną do ttruktury wseopretyny. Rścśptoey cktyrocyny ensjdują tię eównicż ns mięśniu głsdkim mscicy; znsjdują tię tśż ns kcmóeksch mięśniowo-nsbłonkowych tutks, w ośrodkowym ukłsdeic nśewcwym i w nśeksch. Umiejtcowieniś różnych eścśptcrów opissno w: Jsed S. i in., ^stoprettinś i Oxytocynś Receptcrs: sn Oveeviśw in Pecgeess” in: Endccrinclcgy, Imurs H. snd Shizumś K., opublikowsnś preśe Expśrts Mśdics, Amstśedsm, 1988, 1183-1188 i w nsttępujących setykułsch: Peśttś Mćdicslś, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lsb. Clin. Mśd., 1989, 114 (6), 617-632 i Phąemsccl. Rśv., 1991, 43 (1), 73-108. Wseoprśtyny wywiśrsją zstśm dzisłsnis hormonslnś, nsceynicwo-sśrcowc, wątrobowś, nśrkowc, sntydiureryczne i sgeśgujące orsz dzisłsniś ns ośrodkowy i obwodowy ukłsd nśrwowy, ns obtesey mscicy i jślit orsz ns ukłsd oczny i płucny. Oktytocyny tą związsnś z porcdcm, lsktscją i zschcwsniem teksuslnym.
Antsgonittów eśccptoeów wseopretyny V2 (znsns też inns nszws: „snrsgcniści AVP-2” lub „sntsgoniści V2”) możns eslścsć jsko ąkwsectyki, które dzisłsją tpścyficznie ns nśrkową rśsbtoepcję wody bśz powodowsnis ttrst ślckteolitów (Ns+ lub K), wywoływsnych pzzśz diueśryki typowo ttosowąnś kliniczniś, tskiś jsk fuectcmid lub hydecchloIΌtiseyd. Ottstni z nich, po długotewsłym dzisłsniu, powOdujś hipokslśmię i nicdobóe todu wś krwi.
Pieewtzy sntsgcnisrs rśceptcrów V2 ąrgininy-wseopeśtyny (dslśj ewsny AVP), OPC31260, jśtt obścniś w trskciś bsdsń klinicznych. Pceównsniś dzisłsnis OPC-31260 z typowymi diueśtyksmi, tskimi jsk furotśmid, pokseujś, żś tski związśk tślśktywniś tpeeyjs wcdnej diureete i niś wpływs, lub ms bsrdec msły wpływ przy dużych dswksch, ns wydziślsniś jonów, u ewterząt (Ycthitąks Y. i in., Br. J. Phsrmscol., 1992, 105, 787-791) i u człowteks (Akihieo O. i in., J. Glin. Invśtt., 1993, 92, 2653-2659, i Akihiec O. i in., J. Phsemscol.Exp. Thśe., 1995, 272, 546-551).
Pochodu indolin^-onu opisąno w Ι^ήΙ^-ζ^ Możns wtpomniść, tytutem przykłsdu, o cpisiś pstśntowym ZA 830952, który cpisujc pochodnś przydstnś środki przeciwnsdciśniśnicwc, któ-ś inhibitują kcnwcetję śneymu, lub opit pstśntowy FR 1,509,373, który opitujś związki diurśtycenś, powodującś wydslsniś potstu.
187 093
Szereg zgłoszeń patentowych lub opisów patentowych także opisuje szereg niepeptydowych związków o powinowactwie do receptorów wazopresyny i/lub oksytocyny. Ma to miejsce w przypadku, np., EP 382,185, który opisuje pochodne karbostyrylu, które są antagonistami wazopresyny, przydatne jako środki rozszerzające naczynia, środki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki i antyagreganty płytek; EP 444,945, opisuje pochodne spiropiperydyny przydatne zwłaszcza w miesiączkowaniu bolesnym; EP 514,667, opisuje pochodne benzoazepiny przydatne zwłaszcza w zaburzeniach czynności nerek, przy niedoborze sodu we krwi, cukrzycy lub alternatywnie w leczeniu i profilaktyce nadciśnienia i przy inhibitowaniu agregacji płytek: JP 03127732 opisuje pochodne indolu, jako antagonistów wazopresyny.
Pochodne benzylu iub sulfonyioindoiinu i pochodne indoiu także opisano jako antagonistów wazopresyny. W związku z tym, można wspomnieć o dokumentach: EP 469,984, EP 526,348, EP 636,608, EP 636,609, WO 93/15051 i WO 95/18105 iecz te dokumenty nie opisują związków, które są selektywnie aktywne względem receptora AVP-2.
Stwierdzono, że pewne indolinony wykazują wybitne powinowactwo względem receptorów wazopresyny i/lub oksytocyny. Te nowe indolin-2-ony są zasadniczo silnymi i selektywnymi antagonistami AVP-2.
Ponadto, uwzględniając ich budowę, a w szczególności obecność różnych polarnych grup funkcyjnych, zwłaszcza grup funkcyjnych ulegających przekształceniu w soie, cząsteczki te są łatwo dyspergowalne i/lub rozpuszczalne w wodzie, co nadaje im zwiększoną aktywność farmakologiczną, a także umożliwia łatwe wytwarzanie iniekcyjnych farmaceutycznych form dawkowania.
Związki według wynalazku to pochodne indolinonowe o wzorze 1.2 (iub I)
w którym
- Rj oznacza atom wodoru; hydroksyl; atom chlorowca; (Ci-C7)-alkil; (C1-C7)polifluoroalkil; (C1-C7)-alkoksy; a (C1-C7)-alkilotio; (C1-C7)-polifluoroalkoksy; (C3-C7)-cykloalkiloksy; (C3-C7)-cykloalkilotio; cykloalkilometoksy lub cykloalkiłometylotio, w którym cykloalkil oznacza C1-C7 cykloalkil; fenoksy; benzyloksy; nitro; lub cyjano;
- R3 i R4, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru; atom chlorowca; (C1-C7)-alkil; (C2-C7)-alkenyl; (C1-C7)-polihaloalkil; fenyl lub benzyl; grupę cyjano; nitro; -NR5R0; hydroksyamino; hydroksyl; OR7; SR7; -COOR8, -CONR9R10; lub -CSNR9R10, przy czym co najmniej jedno z R3 i R4 jest inne niż atom wodoru;
- R5 i Ró każdy niezależnie oznacza atom wodoru; (C 1-C7)-alkil; (C2-C7)-alkenyl; fenyl; benzyl; (Cj-C^-alkilokarbonyl; (C1-C7)-alkilotiokarbonyl; (C3-C7)-cykloalkiłokarbonyl; (C3-C7)-cykloalkilotiokarbonyl; benzoil; tienylokarbonyl; furylokarbonyl; (C1-C7)-alkiloksykarbonyl; fenoksykarbonyl; benzyloksykarbonyl; karbamoil lub tiokarbamoil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez R9 i R10 lub, alternatywnie, R5 i Ró tworzą, z atomem
187 093 azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: pirolidydę, pirolinę, pirol, indolinę, indol i piperydynę;
- R7 oznacza (Ci-CO-alkil; (C2-C7)-alkenyl; fenyl; benzyl; (C3-C7)-cykloalkil; (C1-C7)-polifluoroalkil; formyl; (Ci-C7)-alkilokarbonyl; benzoil; lub benzylokarbonyl;
- Re oznacza atom wodoru; (Ci-C^j-alkil; fenyl lub benzyl;
- R9 i Rio każdy niezależnie oznacza atom wodoru; (Ci-C^j-alkil; (Ci-C7)-polifluoroalkil; (C2-C7)-alkenyl; (Ci-C7)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez hydroksy(Ci-C4)-alkil; pirydyl; fenyl; tienyl; furyl; (C4-C7)-azacykloalkil, lub, alternatywnie, R9 i Rio tworzą z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: pirolidynę, piperydynę lub piperazinę, które są dieeodstawiode lub podstawione przez (Ci-C4)-alkile;
- T oznacza (Ci-C^-alkilen, który jest ewentualnie przerwany przez (C3-Cć)-cykloalkilen, przy czym wspomniane alkileny są ewentualnie podstawione jeden lub więcej razy na tym samym atomie węgla przez (Ci-C3)-alkil; lub alternatywnie T oznacza bezpośrednie wiązanie;
- Z oznacza -NR11R12; -+NRuRi2 (Ci-C4)-alkil (A‘), przy czym (A') oznacza anion, -N(O)Ri|Ri2; -COOR11; -NR11COR12; -CONRnRn; przy czym należy rozumieć, że gdy T oznacza metylen lub bezpośrednie wiązanie, Z nie może oznaczać: -NR11R12; -NRiiR^-<C1-C7)-alkil (A'); -N(O)RnR12, -NRnCORn;
- Rn i Riz każdy niezależnie oznacza atom wodoru; (Ci-C7)-alkil; (Ci-C4)alkoksy; (Ci-C7)-cykloalkil; fenyl; (Ci-C3)-alkilenocykloalkil, w którym cykloalkil oznacza C3-C7 cykloalkil, lub (Cl-C3)-alkiledofedyl, przy czym grupy te mogą być jedno- lub wielopodstawione przez Ri3; lub, alternatywnie, Ri i i Ri2 ewentualnie tworzą z atomem azotu, z którym są połączone, układ heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej: azetydynę, pirolipydę, piperydynę, piperazynę, piperazynon, morfolinę, morfolinon, tiomorfolinę i heksahydroazepinę, który to układ heterocykliczny ewentualnie jest jedno- lub wielopodstawiony przez Rii;
- Ri3 oznacza (Ci-C4)-alkil; grupę hydroksylową; hydroksyalkiloksy, (Ci-C4)-alkoksy; grupę NRi4Ri5, w której Ri4 i Ri5 każde niezależnie oznacza atom wodoru lub (Ci-C4)-alkil; amidyno; guanidyno; imidazolil; pirydyl; indolil; lub tetra.hyproizochidolil;
- grupa fenylowa stanowiąca podstawnik Ri, R3, R4, R5, Rć, R7, Rs, R9, Rio, Rii i Ri2 może być dieeodstawioda, lub mono- i pieodstawioda przez (Ci-C7)alkil, (Ci-C7)alkoksy, trifluorometyl, atom chlorowca lub ^podstawiona przez (Ci-C7)alkil, (Ci-C7)alkoksy lub atom halogenu; i ich sole, solwaty i hydraty.
Szczególnie korzystne są pochodne o wzorze 1.3:
w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 1.2, T oznacza (Cl-C3)alkiled, a Z oznacza grupę aminową, 2-hy0ioksyetyloamidę, 2-(2-hydrc>ksy)etyloksyetyloaminę, mor10
187 093 folinyl lub karboksyl; ich sole, solwaty lub hydraty. Jeszcze korzystniejsza jest pochodna o wzorze 1.4:
w którym Rb T i Z mają znaczenie podane wyżej, jedna z ich soli, solwatów lub hydratów. Druga grupa związków według wynalazku to pochodne indolinonowe o wzorze III:
w którym R(, i T mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, mezyloksy; lub tosyloksy, lub, alternatywnie, X oznacza azydek, lub jedna z ich soli, solwatów lub hydratów;
Do szczególnie korzystnych pochodnych należą: *5-etoksy-3-spiro-[4-(3-chloropropyloksy)cykloheksano]indolin-2-on; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-chloroetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on; *5-chloro-3-spiro-[4-(2-chloroetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on; lub *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-toksyloksyetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on.
Do drugiej grupy szczególnie korzystnych pochodnych należą:
* 5 -chloro-3 -spiro- [4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheksano] -1 - [4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(4-N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-amino)-etyloksy)cykloheksano]-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2morfolinoetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-(4-karboksymetyloksycykloheksano)-1-(4-N-tert-butylokarbamoilo-2metoksybenzenosulfonylo)indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-morfolmoetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(N-tert-amylobutylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
* 5 -etoksy-3 -spiro- [4-(2-karboksyetyloksy)-cykloheksano] -1 - [4-(N-tert-amylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietyloureido)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2-dimetyloaminoetyloksy) cykloheksano]-indolin-2-on;
187 093 * 5-etoksy-3-spyO- [4-(o-(4-etoksypiperyPyno)etyloksy)cykloheksono] -1 - [4-(N-ter(-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*S-st4ksy-3-spiro-te-(2-glicyloaminoetyloksy)cyk]oheksano]-l-te-kN-tort-butylokarba( m4ilo)-2(met4kPobenzenosulf4nylo-ind4lin-2-on;
*S-et4ksy·-3-spiro-[e((2((N,N(dimetołglicγlliammo)etyloksy)-cykk)heksano|-l-|4-(Nltort-butyl4ka(bam4ilo)-2-met4kpybenzen4Pulfonyl4]indolin(2-4n;
*S-cblυro-3-spiro-t4-('N-(3-dimstoloaminopropolo)-karbamoilometyl-)kpy)-cγklohekpa( n4|-1-te((N-terΐ-buΐ\dokarbamoilo)-2-mstokpybenzenosιllf4noio]indolin-2-on;
*S-st4ksy-3-spiro-te-(2-(e-dimstyl4amin4butyrylamino)etyl4ksy)-cykloheksano]-1(te(N-tert-butyl4karbamoilo)(2-met4kpybenzenosulfonolo-mdolm-2-on;
*S-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-hydr4ksyetyloamin4)etyloksy)-cykl4heksan4]-1-te-(N-tsrtbutyloka(bamoil4)-2-motok[ybenzen4Pulf4nyl4-indolin-2-4n; lub *S(Stoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydIΌksyetyloksy)etyloamino)etyloksy)-cykloheksano]-1te(kb-tert-butylokarbamoil4)-2-metoksobenzen4sulfonylo]ind4lin-2-on;
i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, solwaty i hydraty. Najkorzystniejszą pochodną jest S-et4ksy-1(te-(N-tort(butylokarbamoil4)-2(metokpybenzsno-pulfonylo-(3-ppiro-te-(2-m4rf4lin4etylokso)-cykloheksano]-indolin-2-on; i jej farmaceutycznie akceptowalne sole, solwaty i hydraty.
Według niniejszsg4 wynalazku, należy rozumieć, że ,,(Ci-C7)-alkil” lub ,,(Ci-C6)-alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o, odpowiednio, 1 do 7 atomach węgla lub 1 do 6 atomach węgla.
Według niniejszego wynalazku, należy rozumieć, że atom chlorowca oznacza atom wybrany z grupy obejmującej: fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor lub chlor.
Gdy związek według wynalazku ma jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, izomery optyczne tego związku tworzą integralną część wynalazku.
Gdy związek według wynalazku wykazuje stereoizomsrię, np. typu aksjalnoekwat4rialnsgo lub Z-E, wynalazek obejmuje wszytkie ptorooiz4mery tego związku.
Sole związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku obejmują sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, co umożliwia odpowiednie oddzielenie lub krystalizację związków o wzorze (I), takich jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, np. kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas migdałowy lub kwas kamf4r4sulfonowy, i takie, które tworzą fizjologicznie dopuszczalne soIo, takie jak chlorowodorek, bromow4d4(ek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, maleinian, fumaran, 2-naftalen4sulf4nian lub pa(at4luen4pulfonian.
Sole związków o wzorze (I) także obejmują sole z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak soIo sodu, potasu lub wapnia, przy czym korzystne są sole sodu i potasu, lub z aminą, taki jak trometamol, lub alternatywnie sole argininy, lizyny lub jakiejkolwiek fizjologicznie dopuszczalnej aminy.
Grupy funkcyjne ewentualnie obecne w cząsteczce związków o wzorze (I) i półproduktach reakcji mogą być zabezpieczone, w postaci trwałej lub tymczasowej przez grupy zabezpieczające, które zapewniają jednoznaczną syntezę oczekiwanych związków.
Przez tymczasową grupę zabezpieczającą dla amin, alkoholi, fenoli, tioli lub kwasów karboksylowych należy rozumieć grupy zabezpieczające, takie jak opisane w: Protectivs groups in Organie Syntbesis, G(esno T.W. and Wuts P.G.M., opublikowane przez John Wiley i Sons, 1991 iw: Protsctivo groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Można wspomnieć, np., o tymczasowych grupach zabezpieczających dla amin: benzyle, karbaminiany, (takie jak tort-butyloksokarbonol, który można odszczepić w środowisku kwaśnym, lub bsnzoloksokarb4nol, który można odszczepić przez wodorolizę), dla kwasów karboksylowych (estry alkilowe, takie jak estry metylu, etylu lub tert-butylu, które można poddać hydrolizie w środowisku zasadowym lub kwaśnym, lub estry benzylu, które można poddać w4d4(4lizis), dla alkoholi lub fenoli, takie jak tst(ahydropo(anyl, mstoksometol lub metyletoksomstol, etery tert-butylowe i benzylowe) i można się powołać na dobrze znane ogólne metody opisane w: Pr4toctivs groups, cytowanym powyżej.
187 093
Według niniejszego wynalazku pierwszeństwo daje się tymczasowym grupom zabezpieczającym, które można odszczepiać w środowisku kwaśnym lub obojętnym przez wodorolizę.
Trwałe grupy zabezpieczające to takie, które są trwałe w warunkach odszczepiania cytowanych powyżej i które są zdolne do obecności w produktach końcowych. Takie grupy zabezpieczające O iub N składają się z grup (C1-C7)-alkiiowych lub fenylowych. Trwałe grupy zabezpieczające N także obejmują grupy (C1-C5)-aikanoiiowe i aroilowe, takie jak benzoil.
Związki (I) mogą zawierać grupy - prekursory innych grup funkcyjnych które są następnie tworzone w jednym iub więcej etapów.
Związki o wzorze (I), w którym różne polarne grupy funkcyjne, zwłaszcza grupy funkcyjne tworzące soie, zwiększają rozpuszczalność i/lub dostępność w wodzie, zawierają korzystnie grupy -T-Z.
Związki według wynalazku można wytworzyć według Schematu 1 poniżej.
IFA !I'B--*· ---—-—
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania powyższych związków, który polega na tym, że (1) albo, gdy Z = NR11R121 w któiym R111 R12 mają znaczenie podane dla wzom 1.21:
(1a) gdy co najmniej jeden z Rui R12 jest różny od atomu wodoru związek o wzorze IIA:
187 093
w którym R1, R3, R4 i T są takie jak określono dla wzoru 1.2 i w którym X oznacza atom chlorowca, tosyloksy lub mezyioksy, poddaje się reakcji z pochodną o wzorze ZH, w którym Z jest takie jak określono dla wzoru 1.2, w rozpuszczalniku wybranym spośród dimetyloformamidu, tetrahydrofuranu lub acetonitrylu, w temperaturach między 0° i 120°C, lub (Ib) gdy R11 i R12 = H, związek o wzorze ΠΑ, w którym X oznacza azydo redukuje się do aminy;
(2) bądź gdy Z = -COOH, związek o wzorze II'A:
(»'fQ r4 w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a T' oznacza T-CH2- poddaje się reakcji utleniania w rozpuszczalniku kwasowym, w temperaturze między 0°C i 100°C, (3) bądź związek o wzorze IIB:
H
187 093 w którym Ri, T i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2:
Hal-SO2 //
Ri
w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku bezwodnym, w obecności wodorku metalu lub alkoholanu metalu alkalicznego, w temperaturach między -40° i 25°C;
(4) bądź, gdy. Z = -COOH, związek o wzorze II'B:
w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a T' oznacza T-CH2, poddaje się reakcji utleniania, a następnie tak otrzymany kwas o wzorze IIB:
w którym R1 i T mają wyżej podane znaczenie zabezpiecza się, aby chronić grupę karboksylową z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze IIBP:
( 1? BP) w którym R1 i T mają wyżej podane znaczenie, a P oznacza grupę zabezpieczającą wybraną z grupy obejmującej: alkil, tert-butyl lub benzyl, i ostatecznie, związek o wzorze IIBP poddaje się działaniu pochodnej o wzorze (2), z wytworzeniem, po odbezpieczeniu, związku 1.2; jednego z jego czwartorzędowych związków amoniowych, tlenków, sulfonów lub soli.
Związki (II A) i (II B) można wytworzyć ze związków (III) według następującego Schematu 2:
187 093
SCHEMAT 2
Η
ΙΠ
Związki (II A) można wytworzyć z indolin-2-onu (III) przy użyciu halogenku benzenosulfonylu w rozpuszczalniku bezwodnym, takim jak dimetyloformamid iub tetrahydrofuran, w obecności wodorku metaiu, takiego jak wodorek sodu, iub alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak np., tert-butanolan potasu, w temperaturach między -40° i 25°C.
Związki (II A) można także wytworzyć z alkoholi (II' A) według znanych metod ogólnych. Można wspomnieć, np. o układzie trifenylofosfina/czterochlorek węgla według Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 801 iub układzie trifenylofosfma/C (Hal)4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności pirydyny według Carbohyd. Res., 1978, 61,511 lub przez reakcję z halogenkiem arylo- lub alkilosulfonylu w obecności zasady w rozpuszczalniku obojętnym. Grupa X może być zamieniona: np. sulfonian może być poddany przemianie do halogenku, takiego jak pochodna jodowa, przez reakcję przy użyciu jodku metalu alkalicznego, takiego jak jodek sodu, według J. Chem. Soc., 1949, 326. Gdy X oznacza atom chlorowca, halogenek (II A) może być poddany przemianie w alkohol (II' A) przez podstawienie jonem azotanowym, który jest następnie redukowany w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu, według metody opisanej w J. Med. Chem., 1995, 38, 130-136.
Związki o wzorze (II' A) można także wytworzyć z odpowiednich indoiin-2-onów (III1) przez reakcję z substratami (2) w warunkach już opisanych dla przemiany związków (III) w (II A). Grupa alkoholowa (III') będzie tymczasowo zabezpieczona (związki III'P), np. przez grupę zabezpieczającą, takąjak metyl lub tetrahydropiranyi, według EP 636,608.
Związki (II B) można wytworzyć z indolin-2-onu (III) przez podstawienie grupy nukieofugowej X przez pochodną ZH (1), takąjak np. pierwszorzędowa lub drugorzędową amina, w rozpuszczalnikach polarnych, takich jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub acetonitryl, w temperaturach między 0° i 120°C, stosownie do charakteru nukleofilowego i nukieonugowego.
Związki (II B) dla których -T-Z oznacza -T-COOH wytwarza się z alkoholu (III'), w którym T' oznacza T-CH2- przez utlenienie alkoholu (III') według warunków opisanych dla przemiany (II'A) w (I).
Związki (III) są nowe i tworzą część wynalazku. Można je wytworzyć według schematu reakcji 3 poniżej:
187 093
SCHEMAT 3
Ul IV
Zatem, indolin-2-ony (III) można otrzymać przez redukcję acetali (IV) w łagodnych warunkach, np. według metody opisanej wJ. Org.Chem., 1987, 52, 2594-2596, przez działanie borowodorku cynku w obecności chlorku trimetylosililu w eterach lub rozpuszczalnikach chlorowanych, takich jak, np., dichlorometan lub przez działanie kompleksu siarczek dimetylu · BH3 w obecności triflanu trimetylosililu. w eterach lub dichlorometanie według metody opisanej w J.Org. Chem., 1993,58,6756-6765, lub z alkoholi (III'):
)-T-OH nr w których Ri i T są takie jak określono dla (I), według metod cytowanych powyżej dla przemiany (II' A) w (II A).
Acetale (IV) wytwarza się za pomocą dobrze znanych reakcji, np. z ketonem (V) przy użyciu alkoholu przez katalizę kwasową w środowisku odwadniającym. Wytwarzanie może być przeprowadzone przez azeotropowe usuwanie wody lub w obecności sit molekularnych, według Synthesis, 1972, 419.
Ketony (V) można wytworzyć z odpowiednich alkoholi drugorzędowych (VI) według licznych metod dobrze znanych biegłemu w sztuce, stosujących, np. czynniki utleniające, takie jak tlenek chromu w środowisku kwasu octowego lub kompleksy tlenku chromu, takie jak chlorochromian pirydyniowy, w rozpuszczalnikach obojętnych, takich jak octan etylu lub dichlorometan, lub alternatywnie przez hydrolizę acetali (IV').
Alkohole (VI) można otrzymać z odpowiednich związków, w których grupę hydroksylową zabezpieczono, np. metoksymetylem lub tetrahydropiranylem. Związki te opisano w EP 636,608 lub otrzymuje się je podobnie. Tak zabezpieczone związki o wzorze:
187 093
są poddawane hydrolizie kwasowej w alkoholu, takim jak metanol lub etanoi, iub w eterze, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturach między -5° i 70°C.
Związki (III') można wytworzyć według schematu 4 poniżej:
SCHEMAT 4
-nhnh2
o·
Tak jak dla wytwarzania związków (III) z acetali (IV), związki (III1) można wytworzyć z cyklicznego acetalu (IV'), takiego jak dioksolan, który otrzymuje się z hydrazydu (VII).
Halogenek (III) można także poddać przemianie w (III') według metod już cytowanych dla przemiany związków (II A) do związków (II' A).
Odmiennie, tak jak dia przemiany związków (II'A) do związków (II A) według metod już cytowanych, alkohole (III') można także poddać przemianie do związków (III), w których X oznacza grupę nukleofugową, takąjak alkil lub benzenosulfonian, przez reakcję przy użyciu halogenku aikilu lub halogenku fenylosulfonyiu w rozpuszczalnikach obojętnych w obecności aminy trzeciorzędowej lub w pirydynie.
Związki (III1) można poddać przemianie do związków (III'P), w których grupę alkoholową zabezpieczono jak wskazano powyżej. Związki (III'P) można także poddać przemianie do związków (II A), w których X oznacza tymczasowo zabezpieczony alkohol według reakcji opisanej uprzednio.
Związki (IV'), w którym T jest co najmniej równe -CH2CH2- można wytworzyć z ketonów (V) przez reakcję przy użyciu diolu HO-T-OH według warunków podanych dia przemiany (V) w (IV). Związki (IV) można także otrzymać bezpośrednio z odpowiednich hydrazydów (VII) przez reakcję Brunnera opisaną przez: Moorer R. F. i in., J. Chem. Soc.,
187 093
1951, 3475-3478, np. przez ogrzewanie w rozpuszczalnikach, takich jak chinolina, w obecności metalu lub tlenku metalu ziem alkalicznych, takiego jak tlenek wapnia. Reakcję można także przeprowadzić przez ogrzewanie w rozpuszczalnikach obojętnych, takich jak tetralina, naftalen lub 1,2,3,4-tetrametylobenzen, według metody opisanej w: Wolff J. i in., Tetrahedron, 1986, 42, (15), 4267-4272, rozpoczynając od soli litu wytworzonej uprzednio w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze.
Te pochodne fenylhydrazydowe (VII) można otrzymać z fenylohydrazyny (IX), które są znanymi związkami lub związkami wytworzonymi według znanych metod, i z pochodnych kwasów karboksylowych (VIII), takich jak estry, chlorki lub mieszane bezwodniki otrzymane przez reakcję chloromrówczanu alkilu, korzystnie chloromrówczanu izobutylu, w obecności zasady według typowych metod dobrze znanych biegłemu w sztuce. Kwasy (VIII) są znane lub wytworzone według znanych metod.
Alternatywa dla syntezy związków (I), w których T oznacza -CH2-, a Z oznacza -COOZ1, w którym Z\ oznacza atom wodoru, (C1-C3)-alkil lub benzyl obejmuje użycie alkoholu o wzorze:
w którym R1, R3 i R4 są takie jak określono dla (I), które są znanymi produktami lub produktami wytworzonymi według EP 636,609, alkilowanymi przy użyciu czynników silne alkilujących, takich jak trifluorometanosulfonian o wzorze CFsSOjO-CH-COOAik (3), tworzone in situ przez reakcję triftalanu srebra z odpowiednią chlorowcowaną pochodną, w której Alk oznacza (C^Cąj-alkil, w chlorowcowanych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan lub czterochlorek węgla, w obecności zasady, takiej jak 2,6-di-tert-butylopirydyna, według metody opisanej dla trifluorometanosulfonianów alkilu w: Carbohydrate Research, 1975,44, C5-C7.
Tak otrzymany ester można poddać wymianie lub odszczepić w podanych już warunkach ogólnych.
Alkohole (II C) można wytworzyć według następującego Schematu 5:
SCHEMAT 5
R
187 093
Alkohole (II C) można wytworzyć z zabezpieczonych związków (X) przez odbezpieczenie w tych samych warunkach jak dla przemiany związków (XI) w związkil^I).
Związki (X) otrzymuje się ze związków (XI) według metody opisanej w EP 636,608 z użyciem halogenków (2) według warunków już opisanych dla przemiany związków (II B) w (I) i związków (III) w (II A).
Związek o wzorze (I) można także poddać przemianie do innego związku o wzorze (I) mającego wielofunkcyjną resztę jak określono dla Z, zwłaszcza dla -NRnCORn lub dla -CONR11R12, przy czym reakcję przeprowadza się według znanych metod syntezy peptydów opisanych, np. w: Bodansky M., Principles of Peptide Synthesis, 2nd ed., 1993 i Bodansky M. w: Peptide Chemistry, Springer Verlag; zatem, metody te umożliwiają uniknięcie racemizacji centrów asymetrycznych możliwie występujących w aminokwasach.
Substraty ZH o wzorze (1) są dostępne handlowo lub wytwarzane według znanych metod.
Pochodne o wzorze (2):
są także wytwarzane według znanych metod. Zatem, np. chlorek 4-dimetylamino-benzenosulfonylu jest wytwarzany według: Sukenik C. N. i in., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858. Bardziej ogólnie, halogenki benzenosulfonylu podstawione przez grupę dimetylaminową są znane lub wytwarzane znanymi metodami; chlorek 4-benzyloksybenzenosulfonylu jest wytwarzany według EP 229,566.
Chlorek ałkoksybenzenosulfonylu jest wytwarzany z alkoksybenzenosulfonianu sodu, wytwarzanego z kolei przez poddanie halogenku alkilu reakcji z hydroksybenzenosulfonianem sodu.
Halogenki benzenosulfonylu otrzymuje się według: Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, z pochodnych aniliny podstawionych tą samą grupą, przy czym wspomniane pochodne aniliny są z kolei otrzymane z odpowiednich pochodnych nitrowych.
Halogenek benzenosulfonylu (2), w którym podstawnik w pozycji 4 oznacza -NHCON(CH2CH3)2, można wytworzyć przez poddanie kwasu chlorosulfonowego reakcji z N',N'dietylo-N-fenylomocznikiem, otrzymanym z kolei przez poddanie aniliny reakcji z chlorkiem dietylokarbamoilu.
W przypadku gdy R3 lub R4 oznacza N-podstawiony karbamoil, możliwe jest skondensowanie związku (2), w którym R3 oznacza prekursor kwasu karboksylowego, taki jak N-benzylokarbamoil, odbezpieczając grupę zabezpieczającą przez wodorolizę i następnie kondensując z żądaną aminą lub alternatywnie bezpośrednio wytwarzając (2), w którym R3 ma spodziewaną wartość. Reakcję zasadniczo wykonuje się wychodząc z prawidłowo wybranych anilin, które same otrzymuje się przez redukcję odpowiednich pochodnych nitrowych.
Aniliny są diazowane w typowych warunkach kwasem azotowym i poddane reakcji z SO2 w obecności chlorku miedziowego według J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1253.
Związki (3) otrzymuje się z jodooctanu alkilu i z soli kwasu trifluorometanosulfonowego, takiej jak sól srebra, według Chem. Reviews, 1977, 77.
Czwartorzędowe amoniowe, N-tlenkowe i S-tlenkowe pochodne i sulfony związków (I) stanowią część wynalazku i wytwarza się je typowo przez reakcję odpowiednio z halogenkiem alkilu lub przez utlenienie przy użyciu wodoru nadtlenku lub nadkwasu, takiego jak kwas nadoctowy lub kwas metachloroperbenzoesowy, w rozpuszczalnikach obojętnych.
Związki o wzorze (I) mogą zawierać grupy funkcyjne aminowe lub kwasowe, które można poddać przemianie grup amidowych przez poddanie reakcji odpowiednio z pochodnymi kwasowymi lub amidowymi, które mogą zawierać asymetryczne atomy węgla. Można wspomnieć o odracemizowujących reakcjach sprzęgania, dobrze znanych biegłemu w sztuce, zwłaszcza w syntezie peptydów przy powołaniu się na: Wunsch E. w: Methoden der Organischen Chemie (Synthese von Peptyden), 1974, 15, T 1 + 2, Thieme Verlag, Stuttgart lub Jones
187 093
J.H., w The Peptides, 1979, 1, 65-104, Gross E., Meisnbofo( J., Academic Press, lub M. Bodansky, Principles of Peptide Synthssis and Peptide Chemistry, 1993, Springer Verlag.
Związki o wzorze (I) powyżej obejmują także takie, w których jeden lub więcej atomów wodoru, węgla lub chlorowca, zwłaszcza chlor lub fluor zastąpiono przez ich izotop radioaktywny, np. tryt lub węgiel-M. Takie związki znaczone są przydatne w badaniach metabolicznych lub farmakokinetycznych lub przy próbach biochemicznych jako ligandy receptora.
Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów VI wazoprepono oznaczono in vitro stosując metodę opisaną w: Lynch C. J. i in., J. Biol. Chem., 1980, 260 (0), 28442801. Metoda ta polega na badaniu przemieszczenia tritowanej waz4presono związanej z miejscami VI błon komórkowych wątroby szczura.
Podobnie, powinowactwo związków (I) według wynalazku do receptorów oksytocyny oznaczono in vitro przez przemieszczenie (adiojodowansgo analogu oksytocyny związanego z receptorem preparatu błony z sutków ciężarnych szczurów, według sposobu podobnego do opisanego w: Elands J. i in., w: Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197- 207.
Powinowactwo związków (I) według wynalazku do receptorów V2 zmierzono na preparacie błony komórkowej nerki bydlęcej według metody zapożyczonej z: Crause P. i in., Molecular i Cellular End4crinologo, 1982, 28, 029-041 i z: Stassen F.L. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, S0-S4.
Związki według wynalazku inhibitują wiązanie trytowanej argininy-wazopresono do receptorów preparatu błony komórkowej. Wartości ICs0 związków według wynalazku są niskie, zasadniczo sięgające od 10‘S do 10'9M.
Aktywność agonistyczną lub antagonistyczną względem receptorów wazopresyny związków według wynalazku, podawanych doustnie, oceniono u szczura normalnie nawodnionego (rasa Sprague-Dawley) według sposobu opisanego w Br. J. Pharmacol., 1992, 10S, 787- 791. Efekt diuretyczny, zasadniczo obserwowany dla związków o wzorze (I) i dla pewnych z tych związków, przy dawkach mniejszych lub równych 10 mg/kg pokazuje, że związki o wzorze (I) tworzą serię silnych antagonistów V^
Związki według wynalazku są aktywne po podaniu różnymi drogami, zwłaszcza drogą doustną.
Dla tych związków nie zaobserwowano żadnych oznak toksyczności przy dawkach czynnych farmakologicznie; ich toksyczność jest zatem zgodna z ich stosowaniem w medycynie jako leków.
Związki według niniejszego wynalazku umożliwiają naśladowanie lub inbibitowanio, selektywnie, wpływu wazopresyny i/lub oksytocyny. Spośród tych związków, antagoniści receptorów wazopresyny mogą oddziaływać przy regulacji krążenia ośrodkowego i obwodowego, zwłaszcza wieńcowego, nerkowego i żołądkowego i regulacji wodnej oraz uwalnianiu hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Agoniści wazopresyny mogą korzystnie zastępować wazopresynę lub jej analogi wleczeniu diabetes insipidus; mogą także być użyte w leczeniu enurezy i regulacji bomoptazo: leczeniu hom4filii lub syndromu von Willebranda lub jako antidotum na agregant płytek, Laszlo F. A., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108, Drug Iiwe.stigation, 1990, 2 (supl. S), 1-47. Same hormony: wazopresyna i oksytocyna i pewne z ich analogów peptydowych lub niopoptod4wocb są pt4powano w terapii i wykazały swoją skuteczność (Vasopressin. Gross P. i in., wydane przez John Libbey Eurotoxt, 1993, zwłaszcza 243-257 i S49-S62. Laszlo F. A. i Laszlo F. A. Jr., Clinical Pe^pe^^es for Vapop(ospin Antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6 (8); North W. G., J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320. Legros J. J. i in., Prog. NeuroPharmacok Βΐοί . P)ychiat.i 198 8, 12, 571-S86; Andersson K. E. i in., Drugs Today, 1188, 22- ((7, 500--28; Stump D. L. i in., Drugs, 1990, 39, 38-03; Caltabiano S. i in., Drugs futurę, 1988, 13, 2523-; Mura Y . i in., Clin. Nephrel. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, 8 (0), A587: 3398).
Ten typ cząsteczek antagonisty V2 o profilu akwaretycznym ma szeroki zakres wskazań terapeutycznych i stanowi znaczną innowację w leczeniu niewydolności serca, niedoboru sodu we krwi, zaburzeń związanych z gospodarką wodną, zatrzymywania wody itp. Ten typ związku może korzystnie zastępować typowe diuretyki we wszystkich stanach patologicznych, gdzie są one zalecane u człowieka i u zwierząt. Jest także możliwe w przypadku takich czą187 093 ttśceck, wycbesżcnic tobiś lśczśnis nsdciśniśnis w połączśniu zś śeodksmi peeściwnsdciśnicniowymi z innych klst terąpśurycenych, tskimi jsk, np., β-blokśey, inhibitory kcnwśetji śneymu lub, sltśensrywnie, z sntsgonittsmi rśceptorów mgiotentyny II.
Zstśm, związki wśdług wynslszku tą pezydstnś szczśgólniś w lśczśniu dolśgliwości cśrodkcwcgc i obwodowśgo ukłsdu ncewowśgo, ukłsdu nsceyniowc-sśrcowśgc, ukłsdu hoemonąlnegc i wątroby, obtesru nśrśk, żołądks, jślit i płuc, w oftąlmclogii i w esbureśnisch eschowsnis tśksuslncgo, u cełowiśks i u zwiceeąt.
Innym peecdmictśm niniśjszśgc wynslszku tą zstśm kompozycjś fsrmscśutycenś eswiceąjącc jsko tkłsdnik sktywny związśk o wzoreś 1.2 lub jśdną z jśgo fsrmsccuryczniś dopuseceąlnycb toli, hydrstów lub tolwstów.
Kceeysrnic kompozycjs eswicrs związki wymiśnionś jsko pochodu.
Zsećbki tą wybicesnś wśdług rścśptuey fsemsccurycznśj i żądsncj mśtody pcdswsnią.
W kcmpceycjsch fsrmscśutycznych niniśjseśgc wynslseku do podswsnis dousrnegc, podjęeykcwśgo, pcdskórnśgc, domięśniowśgo, dożylnśgo, miśjtcowśgo, dotcbswiczcgc, wcwnątrznosowcgo, preśetkómcgo, doodbytniczśgo lub śródocznśgo, tkłsdniki sktywnś o wzorzś (I) pcwyżśj, lub ich możliwś tolś, tolwsty lub hydesty mogą być podswsnś w posrsci jśdncstkowycb form dswkowsnis, jsko miśtesnins z typowymi zsróbksmi fsemscśutycznymi, ewiśreętom i cełowickowi prcfiίsktycenic lub w teczmiu powyżtzych zsburzśń lub chorób. Odpcwiśdnic jśdnottkowś dswki podswsnis ^jmą^ą formy dls drogi douttnśj, tskiś jsk tsblśtki, ksptułki żślsryncwś, pro$eki, grsnulki i douttnś roztwory lub eswictiny, formy pcdswsnis pcdjęeykowego, pcliczkowcgc, dotcbswiczśgc lub wcwnątrenosowśgo, formy podswsnis pcdtkómśgo, domięśniowcgo lub dożyl^go i formy pcdswsnis doodbytnicecgo. Dls stctcwsnis miśjscowśgc, związki wśdług wynslszku mogą być stotowsnc w pottsci krśmów, msści, płynów lub płynów do preśmywsnis oczu.
Aby ctreymsć pożądsny śtekt profilsktyczny lub .tśrspcutyczny, dswks skłsdniks sktywnśgc możś tię emiśnisć między 0,01 i 50 mg ns kg wsgi cisłs ns dziśń.
Ksżds dswks jśdnottkcws możś zswiśrsć od 0,5 do 1000 mg, korzyttniś od 1 do 500 mg, skłsdników sktywnych w połąceśniu z zseóbką fsrmscśutyceną. Ts dswks jśdnostkows możś być podswsns 1 do 5 rsey ns dereń, tsk by pcdąć dziśnną dswkę 0,5 do 5000 mg, 1 do 2500 mg.
Gdy kompozycjs ttełs jśtt wytwsrzsns w pcsrsci rsblśrśk, główny skłsdnik sktywny jśtt mretzsny z esróbką fsrmscśutyceną, tską jsk żclstyną, skecbis, lsktozs, ttśsrynisn msgnśzu, tslk, gums srsbtks lub podobna Tsbletki możns pcwlśksć tschsrozą, przy użyciu pochodnśj cślulozy lub innych cdpowiśdnicb msterisłów lub sltśrnstywniś możns jś poddsć obróbcś tsk, by misły preśdłużoną lub opóźnioną sktywność i tsk, by uwslnisły w tpotób ciągły upreśdnio określoną ilość tkłsdniks sktywnśgc.
Prepsrst w pottsci ksptułśk żślsryncwych otreymujś tię przśe emiśtesniś tkłsdniks sktywnśgc przy użyciu roecreńceslniks i prz^z wlsniś otezymsnśj miśtzsniny do ksptułśk z miękkiśj lub twsrdśj żślstyny.
Prepsrst w pottsci tyropu lub nslśwki lub dls podswsnis w pottsci kropli możś eswiśrsć tkłsdnik sktywny w połączśniu z tubttsncją tłodzącą, kcreyttniś tubttsncją tłodzącą niśkslcryceną, mctylcpsrsbśncm i propylopsrsbśn jsko środkiśm sntytśptycznym orsz czynnikiśm nsdsjącym tmsk i cdpowiśdnim bsrwnikrem.
Dytpśrgowslnś w wodziś protzki lub grsnulki mogą zswiśrsć tkłsdnik sktywny jsko miśtesninę zś środksmi dytpśrgującymi lub ewilżsjącymi, lub środksmi tworzącymi zswiśtinę, tskimi jsk poliwinylcpieolidon, orsz tubtrąncjsmi tłodzącymi lub korygującymi tmsk.
Dls pcdąwsnią doodbytniczśgo, ttotujś tię czopki, które tą wytwsresnc przy użyciu tubtlsncji wiążących, którś topią tię w tcmpcrstureś odbytu, np. mstło ksksowś lub glikolś pcliśtylcnowś.
Dls podswsnis pcesjślitowśgc, ttotujś tię eswiśtiny wodnś, izotonicenś roztwory toli lub roztwory iniśkcyjnś, eswierąjącś fąemskolcgiczniś zgodnś środki dytpcrgującś i/lub zwilżsjącc, np. glikol propylowy lub glikol butylowy.
187 093
Składnik aktywny może także być formułowany w postaci mirokapsułek, ewentualnie z jedną lub więcej zarobek iub dodatków, lub alternatywnie z matrycami, takimi jak polimer lub cyklodekstryna (kompozycje typu plastra lub do powolnego uwalniania).
Kompozycje według wynalazku można stosować w leczeniu iub zapobieganiu różnych dolegliwości zależnych od wazopresyny lub oksytocyny i w zaburzeniach wydzielania wazopresyny lub oksytocyny, dolegliwościach naczyniowo-sercowych, takich jak nadciśnienie, nadciśnienie płucne, niewydolność serca, niewydolność krążenia, zawał mięśnia sercowego, miażdżyca tętnic lub skurcz naczyń wieńcowych, zwłaszcza u palaczy, nietrwałe anginy i PTCA (przezskóma przejrzysta angiopiastyka wieńcowa), niedokrwienie serca, zaburzenia hemostazy, zwłaszcza hemofilia, lub syndrom von Wiliebranda; dolegliwości ośrodkowego układu nerwowego, migrena, skurcz naczyń mózgowych, krwotok mózgowy, obrzęki mózgowe, depresja, lęk, bulimia, stany psychotyczne lub zaburzenia pamięci np. patologia i dysfunkcja nerek, taka jak obrzęki, skurcz naczyń nerkowych, martwica kory nerkowej, syndrom nerczycowy, niedobór sodu we krwi, hipokaiemia, cukrzyca, syndrom Schwartza-Barttera lub kamica nerkowa; dolegliwości gastryczne, takie jak skurcz naczyń gastrycznych, marskość wątroby, wrzody, patologia związana z wymiotami, np. nudności, włączając w to nudności wywołane chemoterapią, chorobę morską, iub alternatywnie syndrom nieodpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), diabetes insipidus i enurezę; dolegliwości wątrobowe, takie jak marskość wątroby; puchliny brzuszne i wszystkie zaburzenia wywołujące anormalne zatrzymywanie wody, zaburzenia nadnercza (choroba Cushinga), a zwłaszcza nadmierne wydzielanie hormonów kory nadnercza i hiperaldosteronemia. Kompozycje według wynalazku można także stosować w leczeniu zaburzeń zachowań seksualnych, przy nadmiernej wadze i otyłości korzystnie zastępując typowe diuretyki już stosowane przy tym wskazaniu. U kobiet, kompozycje według wynalazku można stosować w leczeniu miesiączkowania bolesnego lub przedwczesnego porodu. Kompozycje według wynalazku można także stosować w leczeniu raka płuc, encefalopatii związanych z niedoborem sodu we krwi, choroby Raynauda, syndromu Maniera, syndromu płucnego, jaskry i zapobiegania zaćmom i w leczeniu pooperacyjnym, zwłaszcza po operacjach brzucha, kardiologicznych iub związanych z krwotokami.
Kompozycje niniejszego wynalazku mogą zawierać, oprócz produktów o wzorze (I) powyżej iub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów iub hydratów, inne składniki aktywne, które można stosować w leczeniu zaburzeń lub chorób wskazanych powyżej.
Zatem, innym przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające kombinację szeregu składników aktywnych, z których jeden jest związkiem według wynalazku.
Zatem, według niniejszego wynalazku można wytworzyć kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu ze związkiem, który działa na układ reninaangiotensyna, takim jak inhibitor konwersji enzymu, antagonista angiotensyny II lub inhibitor reniny. Związek według wynalazku można także łączyć, np. ze środkiem rozszerzającym naczynia obwodowe, inhibitorem wapnia, β-blokerem, aj-blokerem iub diuretykem. Takie kompozycje będą przydatne zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia lub niewydolności serca.
Można także łączyć dwa związki według wynalazku: specyficznego antagonistę receptora Vi ze specyficznym antagonistą oksytocyny iub antagonistę Vj i antagonistę V2 lub antagonistę V2 i agonistę Vj.
Kompozycje niniejszego wynalazku korzystnie zawierają produkt o wzorze (1.2), (1.3) lub (1-4) określony powyżej lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów lub hydratów. Każdy z tych związków można także łączyć ze specyficznym antagonistą angiotensyny II, korzystnie z irbesartanem.
Kombinacje te umożliwiają wzmocnienie działania terapeutycznego związków według wynalazku.
Poniższe przykłady przygotowawcze i przykłady ilustrują wynalazek, jednak bez ograniczania go.
Widma magnetycznego rezonansu jądrowego wykonano w DMSO-d6, jeżeli nie podano inaczej, przy 200 Mhz, a przesunięcia chemiczne podano w ppm.
187 093
Zastosowano następujące skróty, s = singlet m = multiplet t = tryplet q = kwintuplet
Przykład przygotowawczy I
Alkohole o wzorze (VI)
5-Etoksy-3-spiio-(4-hydioksycykloheksado)id0olid-2-on.
Związek (VI. i)
Roztwór 22 g 5-etoksy-3-spiro-(4-metoksymetyloksycykloheksano)-iddolid-2-odu, wytworzony według EP 636,608 w i30 ml metanolu i 9 ml stężonego kwasu solnego (36%) ogrzewano w 40° przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wytrącony osad następnie kolejno odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono otrzymując polarny izomer spodziewanego produktu; T. topn.= 225°C. Do przesączu dodano 50 ml wody i następnie, kolejno, odparowano metanol, wykonano ekstrakcję dichlorometanem, fazy organiczne przemyto wodą, osuszono i odparowano otrzymując spodziewany produkt w postaci mieszaniny izomerów; T. topn.= I70°C.
5-Chloro-3-seiio-(4-hydroksycykloheksado) iddolid-2-od.
Związek (VI. 2)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury jak powyżej, z 5-chloro-3-seiio-(4-metoksymetyloksy-cykloheksado)-iddolid-2-odu wytworzonego z 5-chloroindolin-2-onu według metody opisanej w EP 636,608. Spodziewany produkt wyodrębniono, po ekstrakcji dichlorometanem, w postaci mieszaniny izomerów; T. topn.= 260°C.
Przykład przygotowawczy II
Ketony o wzorze (V)
5-Etoksy-3-spπΌ-(4-oksocykloheksado)id0olid-2-od.
Związek (V.l)
3,8 g 5-etoksy-3-spiro-(4-hydroksycykloheksano)indolid-2-odu (VI. i] (mieszanina izomerów) i 5,8 ml pirydyny rozpuszczono w 250 ml octanu etylu i dodano 6,3 g chlorochromianu pirydyniowego, adsorbowanego na 29 g obojętnego tlenku glinu. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w25°C przez I6 h, wykonano sączenie i rozpuszczalnik odparowano z przesączu. 3,4 g spodziewanego produktu wyodrębniono po rekrystalizacji z toluenu w obecności węgla aktywnego; T. topn.= i68°C.
5-Chloro-3-spiro-(4-oksocykloheksado)id0olid-2-Od.
Związek (V.2)
Związek ten jest wytwarzany według tej samej procedury jak w przypadku wytwarzania związku (V.l) z 5-chloro-3-spiro-(4-hy0roksycykloheksano)indolid-2-odu (VI.2); T. topn. = 220°C.
Przykład przygotowawczy III
Acetale o wzorze (IV)
5-Etoksy-3-spiro-[4,4-di(2-chloroetyloksy)-cykloheks&no]iddolid-2-od.
Związek (IV. i) g 5-etoksy-3-spiio-(4-oksocykloheksado)iddolid-2-odu (V.l) rozpuszczono w 30 ml toluenu i dodano 4,6 ml 2-chloroetanolu, 20 g sit molekularnych 5A i 0,22 g kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną powoli mieszano przez i8 h w 20°C, następnie wykonano sączenie i sita molekularne przemyto dichlorometanem. Rozpuszczalnik odparowano i spodziewany produkt wykrystalizowano z eteru dietylowego; T. topn. = i70°C.
-Etoksy-3 -spiro- [4,4-di(3 -chloiopropyloksy)-cykloheksado] iddolid-2-od.
Związek (IV.2)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury jak w przypadku wytwarzania związku (IV.i) z tego samego ketonu (V.l) i 3-chloiopiopadolu; T. topn. = i47°C.
5-Chloro-3-spiro-[4,4-di(2-chloroetyloksy)-cykloheksano]iddolid-2-od.
187 093
Związek (IV.3)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury jak w przypadku wytwarzania związku (IV. 1) ze związku (V.2) i 2-chloroetanolu; T.topn. = 174°C.
Przykład przygotowawczy IV
Pochodne o wzorze (III)
5-Etoksy-3-spiro-[4-(3-chloropropyloksy)-cykloh(eksano]indolin-2-on (mieszanina izomerów).
Związek (III. 1)
2,2 ml 0,29M roztworu borowodorku cynku w ete rwe dirtylowym (vymworzony według metody opisanej w Chem. Pharm. Buli., 1984, 32 (4), 1411-1415) powoli dodano w 0°C do 0,55 g acetalu (IV, 2) w 3 ml dichlorometanu, a następnie dodano 0,34 ml trimetwlochlorysilanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w 20°C, a następnie, kolejno: dodano 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wykonano ekstrakcję octanem etylu i fazy organiczne przemyto przy użyciu nasyconego roztworu NaCl. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu, wyodrębniono 0,4 g oleju, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie przeprowadzono przy użyciu mieszaniny 8/2 (obj./obj.) cykloheksan/octan etylu. Spodziewany produkt wyodrębniono (mieszanina izomerów) w postaci żywicy.
‘H NMR, CDCI3, 200 MHz: 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, 0,25H), 6,83 (d, 0.75H), 6,79-6,65 (m, 3H), 4,06-3,9 (q, 2H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,18-1,53 (m, 10H), 1,37 (t, 3H).
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-chluroetwlyksy)-cykloheksano]indolm-2-on (mieszanina izomerów).
Związek (III.2)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury jak w przypadku wytwarzania związku (III. 1) ze związku (IV. 1).
'HNMR, CDCI3, 200 MHz. 8 (s, 1H), 6.85-6,63 (m, 3H), 4,03-3,93 (q, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 3H), 2,21-1,55 (m, 8H), 1,4 (t, 3H).
-Chloro-3 -spiro- [4-(2-chluroetwlyksy)-cykluhyksano] indolin-2-on (m ieszanina izomerów).
Zwiąrek (III.3)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury jak w przypadku wytwarzania związku III. 1 ze związku (IV.3).
‘H NMR, DMSCkdó 200 MHz. 10,49 (s, 0,25H), 10,39 (s, 0,75H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,16 (d, 1H), 6,81-6,77 (d, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 1,96(-1,61 (m, 8H).
5-Etoksw-3-spiru-[4-(2-tosylokswytyloksw)-cwkloheksano]indolm-2-yn.
Związek (III.pi.
17,97 g chlorku tosylu dodano w 0°C do 19,25 g związku (III'1) opisanego w przykładzie przygotowawczym X w 130 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 3 h i wlano do 650 ml wody', a następnie mieszano ptzyz 30 min. 28,0 g spy0zigwanego produktu wyodrębniono po sączeniu, przemywaniu wodą i suszeniu w 40°C pod obniżonym ciśnieniem w obecności bezwodnika kwasu fosforowego. Produkt otrzymany z polarnego izomeru (ΠΓ! to^ s^ w 152°C.
Przykład przygotowawczy V
Pochodne o wzorze (II A)
S^h^ye 1 - Η-(Ν-tert-butylokarbamoily)-2-mrtyksybenueno-sulfonyly] -3 -spiro- [4-(2-chloryeΐy]oksy)-cykloheksano]-in0ylin-2-on (mieszanina izomerów).
Związek (HA.l)
0,29 g tert-butanolanu potasu dodano do ochłodzonego do -60°C roztworu 0,75 g chlorowanej pochodnej (ΓΠ.2) 10,7° g chlorku 4-(N-trrt-bułylokarbumollu)e2-metoksubrburnosuifonylo w 90 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiobo do podg9yższenia temperatury do 20°C, m iemz ano przez 2 h, nustępinie dodano 30 ml 15% roztworu NaCl i, kolejno, wykonano ekstrakcję octanem etylu, fazy organiczne przemyto przy użyciu 15% roztwn-u NaO, fazy olganikzne usgIr9I0 nad MgSO4, ryzruIZcualni9 ourrrowano i pozostałe ryu0ano cUromatograIii na żelu krIemiynkoNym, przy czyzi Nwmywanig przeprowadzono przy użyciu mieszaniny 85/15 (obj./ybj.) kaklyheksfn/oktfn etylu, Nyo0rębniąjąc spodziewany produkt w postaci żywicy.
187 093 ‘H NMR, DMSO-d6 200 MHz. 8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,04 (s, 0,75H), 6,85 (m, 1,25H), 4,0 (q, 2H),.3,6 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,28 (t, 3H).
5-Etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2-tosyloksyetyloksy)-cykloheksano]-indolin-2-on.
Związek (II A.2)
0,25 g chlorku tosylu dodano w 0°C do roztworu 0,18 ml tirietylaminy i 0,25 g 5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2-hydroksyetyloksy)-cykloheksano]indolin-2-onu (wytworzony w EP 0,636,608) w 3 ml bezwodnego tetrahydrof uranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 h w20°C, dodano 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a następnie, kolejno, wykonano ekstrakcję octanem etylu, fazy organiczne osuszono nad MgSOą, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym; eluent: mieszanina 99/1 (obj./obj.), a następnie 95/5 dichlorometan/metanol; T. topn.= 80°C.
5-etoksy-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2-tosyloksyetyloksy)-cykloheksano]-indolin-2-on.
Związek (II A.3)
Spodziewany produkt wyodrębniono w podobny sposób jak w przypadku wytwarzania związku (II A.2) wychodząc z 5-etoksy-1-[4-(2-hydroksyetyloksy)-cykloheksano]indolin-2-onu lub przez poddanie chlorku 4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylu reakcji ze związkiem (III.4) w warunkach opisanych dla wytwarzania związku (IIA. 1); T. topn.= 142°C.
Przykład przygotowawczy VI
Alkohole o wzorze (II'A)
-Etoksy-3 -spiro- [4-(2-hydroksyetyloksy)cykloheksano] -1 - [4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on.
Związek (II'A.1)
a) 5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-nitrooksyetyloksy)-cykloheksano]-l-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on.
Związek (II'A.1)
Mieszaninę 0,6 g związku (II A.1), 0,8 g azotanu srebra i 0,25 g jodku sodu w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 h. Sole oddzielono przez sączenie i rozpuszczalniki odparowano. Spodziewany produkt wyodrębniono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie przeprowadzono przy użyciu mieszaniny 80/20 (obj./obj.) cykloheksan/octan etylu; T. topn.= 80°C (hydrat).
b) 0,5 g powyższego azotanu, 0,5 ml cykloheksenu i 0,5 g 10% palladu na węglu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h w 15 ml etanolu, katalizator następnie oddzielono przez sączenie, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie przeprowadzono dichlorometanem, a następnie przy użyciu mieszaniny 99/1 (obj./obj.) dichlorometan/metanol. Wyodrębniono mieszaninę izomerów spodziewanego produktu (T. topn.= 120°C (hemihydrat)), a następnie polarny izomer, który wykrystalizowano z mieszaniny eteru izopropylowego i octanu etylu (1/1; obj./obj.); T. topn.= ‘89°C (hydrat).
* 5 -etoksy-3-spiro- [4-(3 -hydroksypropyloksy)-cykloheksano] -1 - [4-(N-tert-amylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on.
Związek (II'A.2)
a) 5-Etoksy-3-spiro-[4-(3-metoksymetyloksypiOpyloksy)-cykloheksano j-1-[4-(N-tertamylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on.
5-Etoksy-3-spiro-[4-(3-metoksymetyloksypropyloksy)-cykloheksano]indolin-2-on (III'A.1) z przykładu przygotowawczego X skondensowano z chlorkiem N-tert-amylokarbamoilo-2-metoksysulfonylu według procedury opisanej w przykładzie przygotowawczym V, otrzymując spodziewany produkt, użyty od razu w następnym etapie.
b) Mieszaninę 0,5 g związku wytworzonego w a) w 1,5 ml metanolu i 0,2 ml stężonego kwasu solnego (36%) ogrzewano w 50°C przez 1 h. Dodano 5 ml wody, wykonano ekstrakcję
187 093 octanem etylu, rozpuszczalniki odparowano i spodziewany produkt wyodrębniono po wykonaniu chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie przeprowadzono przy użyciu mieszaniny 1/1 (obj./obj.) cykloheksan/octan etylu; T. topn.= 120°C.
Przykład przygotowawczy VII
Indolin-2-on o wzorze (II.B)
5-Chloro-3-spjro-[4-(2-morfoljnoetyloksy)-cykloheksano]-indolin-2-on (mieszanina izomerów).
Związek (II B.1)
Mieszaninę 0,57 g związku (III.3), 0,5 g morfoliny i 0,27 g NaJ w 6 ml dimetyloformamidu ogrzewano przez 24 h w 85°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a następnie, kolejno, wykonano ekstrakcję dwukrotnie octanem etylu, fazy organiczne osuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano dichlorometanem, a następnie przy użyciu mieszaniny 98/2 (obj./obj.) dichlorometan/metanol, wyodrębniając 0,5 g spodziewanego produktu w postaci oleju.
'H NMR. 10,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (m, 7H), 2,4 (m, 6H), 1,9-1,6 (m, 8H).
5-Etoksy-3-spjro-[4-(2-N-tert-butyloksykarbonylo-N(benryloksykarbonylometylo)-amino)etyloksy)-cykloheksano]jndolm-2-on (mieszanina izomerów).
Związek (II B.2)
1,5 g tosylanu (III.4) (mieszanina izomerów), 0,66 g chlorowodorku glicynianu benzylu i 0,35 węglanu sodu w 80 ml acetonitrylu ogrzewano w 60°C przez 48 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 40 ml octanu etylu, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 99/1 (obj./obj.) dichlorometan/metanol i wyodrębniono żywicę, którą rozpuszczono w 20 ml dioksanu. Dodano 0,13 g MgO i 0,539 g diwęglanu di-tert-butylu rozpuszczonego w 10 ml dioksanu w 5°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w20°C przez 16 h. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, fazę organiczną przemyto kolejno roztworem buforu o pH = 2, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą.
Suszenie wykonano nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 5/5 (obj./obj.) octan etylu/cykloheksan, otrzymano spodziewany produkt w postaci żywicy.
Ή MNR. 10,12 (s, 0,3H); 10,03 (s, 0,7H); 7,30 (m, 5H); 6,88 (d, 1H); 6,70 (d, 2H); 5,14 (s, 0,7H); 5,12 (s, Iu 0,3H); 4,05 (m, 2H); 3,95 (q, 2H); 3,3 do 3,6 (m, 5H); 1,4 do 2,1 (m, 8H); 1,2 do 1,4 (m, 12H).
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-N-tert-butyloksykarbonyloamino)-etyloksy)-cykloheksano]indolin-2-on.
Związek (II B.3)
a) 5 -etoksy-3 -spiro- [4-(2-aminoetyloksy)-cykloheksano] indolin-2-on.
Mieszaninę 1,5 g związku (III.4) (otrzymany z polarnego izomeru (III'1) i 0,23 g azydku sodu w 15 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 50°C przez 16 h. Dodano 30 ml wody, wykonano dwukrotnie ekstrakcję octanem etylu. Fazy organiczne osuszono nad NiąSCU, rozpuszczalnik częściowo odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 20 ml. Wspomniany roztwór uwodorniono w 60°C pod ciśnieniem 106 Pa w obecności 0,6 g katalizatora Lindlara (pallad na CaCOs). Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 90/10 (obj./obj.) dichlorometan/metanol. Chlorowodorek - hydrat spodziewanego produktu wyodrębniono po rekrystalizacji zasady w octanie etylu, a następnie chlorowodorowano w octanie etylu, T. topn. = 168°C.
187 093
b) 0,4 ml 4N W2dorotleoku eoku, 0,05 g tk nku magneza ie,19 g Hwę glanu di-tert-butylu rozpuszczonego w 7 ml dioksanu dodano kolejno w około +5°C do 0,27 g poprzedniego związku w 20 ml dioksanu. Po mieszaniu przez 2 h w 20°C, rozpuszczalnik odparowano, a następnie pozostałość rozpuszczono octanem etylu, fazę organiczną przemyto kolejno roztworem buforu o pH - 2, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Suszenie wykonano na Na2SÓ4, rozpuszczalnik odparowano i spodziewany produkt wyodrębniono w postaci żywicy.
’H NMR. 10,02 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,68 (s, 2H); 3,92 (q, 2H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,05 (m, 2H); 2,05-1,45 (m, 8H); 1,36 (s, 9H); 1,27 (t, 3H).
Przykład przygotowawczy VIII
Hydrazydy o wzorze (VII)
N'-(4-Etoksyfeoylo)-4,4-etyleoodioksycykloheksaoo)-karbohydrazyd.
Związek (VII. 1)
Dodano 1,65 ml chloromrówczao5 izobutylu, w-40°C, do mieszaniny 2,63 g 4,4-etylenodioksycykloheksaniaou sodu w 20 mi tetrahy0rof5raou, a następnie dodano 1,8 mi Metyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w 0°C, a następnie 0o0aoo w -20°C 2,4 g chlorowodorku 4-etoksyfenylohydrαzyoy, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w 0°C, następnie 0o0aoo 100 ml wody i wykonano ekstrakcję octanem etylu. Fazy organiczne przemyto kolejno wodą, przy użyciu roztworu KHSO4 (pH 2) i nasyconego roztworu węglanu potasu, osuszono nad i odparowano. Spodziewany produkt otrzymano po krystalizacji z eteru dietyloweko; T. topn.= 158°C.
N'-fenylo-4,4-etyleno0ioksycykloheksanokarbohy0razy0.
Związek (VII.2)
Podobnie, związek (VII.2) wyodrębniono z fenylohydrazyny. T. topn.= 158°C.
Przykład p r z y g o t o w a w c z y IX
Acetale o wzorze (IV')
5-Etoksy-3-spiro-(4,4-etyleoo0ioksycykloheksano)-in0olin-2-on.
Związek (IV. 1)
2,15 mi 1,6 M roztworu butyloiitu w heksanie dodano w -50°C do zawiesiny 1 g hydrazydu (VII. 1) w 16 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min i 0o0ano 16 ml tetraliny. Tetrahy0rof5rao oddestylowano i ogrzewano w 180°C przez 45 min. Dodano w temperaturze pokojowej 20 mi octanu etylu, a następnie, kolejno, wykonano przemywanie wodą, fazę organiczną osuszono nad MgSO4, rozpuszczalniki oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 7/3 (obj./obj.) cykloheksan/octan etylu. Spodziewany produkt wyodrębniono przez krystalizację z eteru dietylowego; T. topn. = 183°C.
Ten sam produkt otrzymano także przez reakcję 5-etoksy-3-spiro-(4-oksocykioheksano)io0oIio-2-onu (Związek V.1) z giikoiem etylenowym w cykloheksanie w obecności sit molekularnych i katalitycznej ilości kwasu para-toiueoosuifonowego.
5-Etoksy-3-spiro-(4,4-propyleno0ioksycykloheksaoo)-indolin-2-on.
Związek (IV'.2)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury opisanej powyżej dla wytwarzania związku (IV11) z odpowiedniego hydrazydu lub przez reakcje 5-etoksy-3-spiro-(4-oksocykloheksano)iodolin-2-oo5 (Związek (V.1)) z 1,3-propanodiolem w cykloheksanie w obecności sit molekularnych 5A i katalitycznych ilości kwasu parαtoiueoosulfoooweko; T. topn.= 216°C.
3-Spiro-(4,4-etyleno0ioksycykioheksano)mdolm-2-oo.
Związek (IV'.3)
Wytwarzanie przeprowadza się według tej samej procedury jak powyżej dla wytwarzania związku (IV'. 1) wychodząc z o0powie0oiej hydrazyny (VII.2), T. topn.= 218°C.
Przykład przy gotowwwczy X
Alkohole o wzorze (III') i (III' P)
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-hy0roksyetyloksy)-cykloheksaoo]-in0olin-2-on.
187 093
Związek (III'.1)
20,2 ml 0,25 M roztworn Z4rowudorZ4 cynku w kierze Ηϊο1:ο1ο\ο>οτι (wytw4zzozi według metody opisanej w Chem. Pharm. Buli., 1984, 32 (4), 1411-1410) dodano powoli w 0°C Oo 3,1 g acetalu IV. 1 w 20 ml dichlorometanu, y następnie dodano 2,8 ml chlorku t(imstyl4pililu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przoz 16 h w20°C, następnie dodano 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i, kolejno, odparowano rozpuszczalniki, wykonano ekstrakcję octanem stylu, osuszono nad MgSOs, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żolu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu misszaniny 67/34 (4bj./4bj.) cykloheksan/octan etylu. Wyodrębniono mieszaninę izomerów spodziewanego produktu, a następnie polarny izomer, który wykrystalizowano z eteru Oietylowogo; T. topn.= 120°C.
S -Etokpo-3 -ppir4- [4-(3 -hoOroksopropyl4kpy)-coklobsnsαno- inO4lin-2-on.
Związek (III'.2)
Wytwarzanie przeprowadzono według toj samej procedury jak powyżej Ola wytwarzania związku (III'. 1) z acetalu (IV.2). Otrzymano polarny izomer spodziewanego produktu; T. topn. = 180°C (bemibydrat).
0(Etonsy-3(Spir4-t4((3(met4k[ymstyl4nsypropylonsy)-cynl4benpano-in0olin-2(On. Związek (III'.2P)
Roztwór 1 g 0(et4npy-3-spi(O(te-k3-hydronsypropyloksy)-cykloheksano-in0olin-2-4nu (III'.2), 7,7 ml dimot4npymstαnu, 0,06S g LiBr i 0,07 g kwasu parat4lkenosulfonowsg4 w 1S ml Oicbl4r4mstαnu mieszano przez 24 h w temperaturze pokojowej i dodano 10 ml nasyconego roztworu NaCl. Wykonano oddzielsnis i fazę organiczną 4pupz4n4 nad MgSO4, a rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując po wykonaniu chromatografii na żslu krzemionkowym polarny izomer spodziewanego produktu, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 1/1 (obj./obj.) cykl4hskpan/4ctan etylu; T. topn.- 89°^
Przykład p r z y g o t o w a w c z y XI
Zabezpieczone alkohole o wzorze (X)
0-Et4ksy(3-spir4-(4-met4npymstyloksycyklohsksano)-1-t4-(N(tert-butyloka(bamoil4)-2(mst4npybsnzonosulfonylo- inOolin-2(On.
Związek (X.1)
0,283 g tert-butanolanu potasu dodano Oo 4cbł4Ozoneg4 do -40°C, roztworu 0-st4ksy-3( -spir4-(4-mstokpymotyl4npycykl4benpαno)ind4lin(2(4nu (Związek o wzorzs (XI)), wytworzonego wsdług EP 636,608, w 80 ml tstrabyO(4furanu. Mieszaninę pozostawiono do podwyższenia temperatury do 0°C, a następnie ocbł4Oz4n4 do -40°C i dodano 0,73 g chlorku (2(metoksy-^^'b-tsrt-butylona(bamoil4)benzsnosul·fonylu w 7 ml tetrαbyd(ofurαnu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej, a następnie, kolejno, dodano 20 ml wody, wykonano ekstrakcję octanom stylu, osuszono nad MgSC^4, rozpuszczalnik odparowano i otrzymany olej oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 8/2 (obj./obj.) cyklohoksan/octan etylu. Wyodrębniono najmniej polarny izomsr spodziewanego produktu; T. topn.= 16S°C, a następnie polarny izomer; T. topn.= 1S6°C.
Przykład przygotowawczy XII
Alkohole o wzorze (IIc)
S(Et4ksy-3-ppir4((4(by0rokpycykl4heksano)-1(te(kN-tsrt-butylO(nα(bamoil4)-2-mstO( (k[ybenzenosulfonylo]inOolm-2-on.
Związek (IIc. 1)
Mieszaninę polarnego izomeru związku (X.1) w 1,2 ml metanolu i 0,24 ml stężonego kwasu solnego (36%) ogrzewano w S0°C przoz 1 h. D o mipsγamny oenkcy-nej OoYa40 8 ml wody, a następnie, kolejno, wykonano ekstrakcję dichlorometanem, fazy organiczno osuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalniki.
Spodziewany produkt otrzymano po oczyszczeniu przoz chromatografię na żslu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano dichlorometanom; T. topn.- 268°C (polarny izomsr).
187 093
W ten ssm sposób, z nsjmniśj polsrnśgo iz^ś-u wyrworzcnśgo wśdług (X. l), wyodrębniono nsjmnicj polsrny izomśr spodeiśwsnśgo produktu; T. topn.= 130°C (hśmihydrst). Związśk (IIc.2).
Przykład przygotowawczy XIII
Substest o wzorzś (2)
Chlorek 2-mśtokty-4-N-tśrt-smyloksrbsmoilobcnzśncsulfonylu.
Subttrst (2).1
s) N-tśet-smylo-3-metckty-4-nitecbcnzsmid ml tśrt-smylosminy dodsno w 10°C do roztworu 27 g chlorku 3-mśtoksy-4-nitrobśnzoilu (ctreymsny z 25 g cdpowiśdniśgo kwstu i chlorku tionylu preśe ogrzśwsnte w tempśrsturzś wreśnis preśe 4 h, s nsstępnic odpsrcwsniś pod obniżonym ciśniśniśm) w 250 ml dichlcrcmśrsnu. Miśtesninę rśskcyjną miśtesno preśz 30 min w 20°C, nsstępniś dodsno 100 ml roztworu 1N kwstu sclnśgo, fszę orgsniceną oddziślcno prz^z sśdymśnrscję, przśmytc i osuszono nsd MgSOą, rozpuseceslnik nsstępniś odpsrowsno i pozostałość pcddsno cheomstogrsfii ns żślu kezśmionkowym, przy czym wymywsniś wykonsno dichlcromśrsnśm, otrzymując 31 g tpodeiśwsnśgo produktu; T. topn.= 65°C.
W ten ssm sposób z N-tśet-butylsminy jśtt wytwsresny N-tśet-butylo-3-meroksy-4-nitrobcnzsmid; T. topn.= 180°C.
b) N-tert-smylo-3 -mśtokty-4-sminobcnzsmid
Mteszsninę 31 g N-tert-smylo-3-mśtcksy-4-nitrobenzsmidu otrzymsną w s), 20 g 10% psllsdu ns węglu i 76 ml cyklchśksenu w 310 ml śtsnolu ogreśwsno w tempśrsturzś wrzśnis preśz 3 h. Mtetzsninę preśtąceonc i preśsącz cdpsrowsno otrzymując 25 g spodeiśwsncgo produktu; T. topn.= 108°C.
W ten .ssm sposób, zś związku N-tert-butylo-3-mśtoksy-4-nitrobśnzsmidu, jśtt wytwsrzsny N-tśrt-butylc-3-mśrckty-4-sminobśnzsmid; T. topn.= 160°C.
c) Chlorek 2-mśtokty-4-tert-smylcksrbsiucilobśneśnosulfonylu.
Roztwór 7,9 g szotynu todu w 31 ml wody dodsno w0°C do roztworu 25 g N-tcrtąmylo-3-metcksy-4-sminobcnzsimidu w 103 ml kwssu octowcgo i 187 ml 36% kwssu tclnśgo. Mtetzsninę rśskcyjną miśszsno prz^e 1 h w 0°C, s nsttępniś roztwór tśn, preechowywsny w 0°C, dodsno zswiśtiny 6,8 g chlorku miedzicwśgo w 25 ml wody i 140 ml kwssu cctcwśgc nssyccnśgc w 0°C przy użyciu około 69 g dwurlśnku tisrki. Mteszsninę miśszsnc w 0°C przśz 3 h, s nsttępniś w 20°C preśz 16 h i wylsno ns 750 g lodu, s nsttępnte miśszsnc preśz 1 h w 20°C. Wytrącony otsd odsączono, s nstrępnie kotejno preemyto wodą i osuszono pod obniżonym ciśniśniśm preśe 48 h otrzymując 19 g tpcdeiśwsnśgo produktu; T. topn. = 104°C.
Chlorek 4-N-tśrt-butyloksrbsmcilo-2-mśtoktybśnzśnotulfonylu.
Substrst (2).2
W tśn ssm spotób, z N-tert-burylo-3-mśtckty-4-smmcbśnzsmidu, wyodrębniono spodztewsny subttrst; T. topn.= 148°C.
Chlorek 3-mśtckty-4-bśszyloktyksrbcnylcbśnzcnctulfcnylu.
Substrst (2). 3
Stosując tę ssmą reskcję jsk pcwyżśj, z śttru bśnzylowego kwstu 4-smino-3-mśtoksybcneccscwcgo (T. topn.= 72°C, ueysksnśgo z redukcji cdpcwicdniśj pochodnśj nitrcwśj cyną w środowisku kwssu tclncgc; T. topn.= 88°C), wyodrębniono spodziśwsny tubstrst; T. topn.= 55°C.
N-tcrt-butylc-4-bromomśtylo-3-mcroksybśnzsmid.
Substrst (2). 4
Mteszsninę 3 g N-tśrt-butylo-4-mśtylo-3-mśtoksybśnzsmidu, 2,4 g N-beomotukcynimidu i 0,16 g nsdtlśnku bcnzoilu w 40 ml czterochlorku węgls miśtesno w 30°C nspromtentewując świstłśm wideislnym praz 48 h. Rceputeczslnik odpsrowsno, s nsstępnte, kotej^, dodsno 25 ml wody, wykonsno śkstrskcję śterem dtetylowym, osutzono nsd MgSOą, rczpuseceąlnik cdpsrcwsnc i pczostsłcść pcddsnc checmstcgrsfii ns żślu krzśmionkowym, przy czym wymywsniś wykonsno przy użyciu miśtzsniny 8/2 (obj./obj.) cyklohśkssn/octsn
187 093 etylu. Spodziewany substrat wyodrębniono po krystalizacji z eteru izopropylowego; T. topn. = 114°C.
Przykład 1
5-Etoksy-l-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2morfolinoetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on.
(Γ): Ri = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Z = -ch,ch2Najmniej polarny izomer.
Mieszaninę 0,6 g chlorowanej pochodnej (II A.i) otrzymanej według przykładu przygotowawczego V, 0,26 g morfoliny i 0,i5 g jodku sodu w 6 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 60°C w atmosferze obojętnej przez 40 h. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a następnie, kolejno, pozostałość rozpuszczono w 20 ml 5% wodnego roztworu NaHCO3, wykonano ekstrakcję octanem etylu, fazy organiczne przemyto przy użyciu i0% roztworu NaCl i osuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano i wyodrębniono żywicę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 98/2 (obj./obj.) dichlorometan/metanol.
Wyodrębniono najmniej polarny izomer spodziewanego produktu (Rf = 0,5; TLC (krzemionka); 95/5 (obj./obj.) dichlorometan/metanol). Fumaran wytworzono w acetonie i wykrystalizowano z eteru dietylowego; T. topn.= i53°C (przykład i).
Ή NMR, DMSO-d6 200 MHz. 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, iH), 6,88 (d, iH), 6,82 (s, iH), 6,6 (s, 2H, kwas fumaro-wy), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,55 (m, 7h), 2,45 (m, 6H), 2-i,4 (m, 8H), i,34 (s, 9H), i,3 (t, 3H).
Przykład 2
5-Etoksy-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybedzedosulfodylo]-3-seiro-[4-(2-morfolidoetyloksy)-cykloheksado]iddolid-2-od.
(I'): Ri = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3 z = —ch2ch2Najbardziej polarny izomer.
Najbardziej polarny izomer produktu wytworzonego powyżej, według przykładu i wyodrębniono w podanych wyżej warunkach; Rf = 0,43; T. topn.= 2i2°C-2i6°C.
'H NMR, DMSO-P6 200 MHz . 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, iH), 7,03 (s, iH); 6,84 (d, iH), 6,6 (s, 2H, kwas fumarowy), 4.0 (q, 2H ), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 6H), 3,40 (m, iH), 2,45 (m, 6H), i,9-i,6 (m, 8H), i,34 (s, 9H), i,3 (t, 3H).
Fumaran wytworzono w acetonie i wykrystalizowano z eteru dietylowego; T. topn. = i72°C (przykład 2).
Monohydratowany diwo0orofosfoiad wytworzono przez poddanie modohydiatowadego kwasu fosforowego reakcji z zasadą w etanolu; T. topn.= i70°C. Azotan wytworzono przez poddanie wodnego roztworu kwasu azotowego reakcji z zasada w etanolu; T. topn. = i55°C.
Przykład 3
5-Etoksy-i-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybedzedosulfodylo]-3-seiro-[4-(2-dimetylamidoetyloksy)-cykloheksado]iddolid-2-od.
(I'): Ri = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
187 093 / C2HS ZC2H5
R4 = 4-NHCONĆ ; T - Z = -C^CIŁ,c2h5 c2h5
Mieszaninę 0,23 g tosylowanej pochodnej (II A.2) otrzymanej powyżej według przykładu przygotowawczego V w 3,3 ml acetonitrylu i 0,23 ml 40% wodnego roztworu dimetyloaminy mieszano przez 48 h w 20°C. Dodano 1 ml nasyconego roztworu NaHC(03 i, kolejno, wykonano ekstrakcję octanem etylu, osuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii nia żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku (245/5/0,2 obj ./obj ./obj.); (Rf = 0,5; TLC (krzemionka); 85/15/1 (obj./obj./obj.) dichlorometan-/metanol/wodny roztwór amoniaku); T. topn.= 103°C.
Przykład 4
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(4-N-tert-butylokarbamo-ilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on (mieszanina izomerów).
(I): R1 = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NH2
a) 5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-azydoetyloksy)-cykloheksano)- 1-[4-(4-N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo] indolin-2-on (mieszanina izomerów).
Mieszaninę 0,5 g chlorowanej pochodnej (IIA. 1) otrzymanej powyżej według przykładu przygotowawczego V, 0,06 g azydku sodu i 0,126 g jodku sodu w 5 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 100°C w atmosferze obojętnej przez 2 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody, następnie przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu i, kolejno, fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik częściowo zatężono do objętości 20 ml otrzymując roztwór azydku, który użyto od razu w następnej reakcji.
b) Roztwór otrzymany w a) uwodorniono w 40°C przez 60 h pod 106 Pa w obecności 0,2 g palla<±/CaCO3 (katalizator Lindlara; 5% Pd). Katalizator oddzielono przez sączenie, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 8/2 (obj./obj.) dichlorometan/metanol. Spodziewany produkt wyodrębniono w postaci zasady i utworzono sól z kwasem fumarowym w acetonie; wykrystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując spodziewany produkt; T. topn.= 138°C (monohydrat).
W ten sam sposób, ze związku (II A.3) takimi samymi etapami wyodrębniono polarny izomer spodziewanego produktu, półhydratowany chlorowodorek, który topi się w 174°C.
Przykład 5
5-Chloro-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheks;mo]-l-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on.
(T): R1 = 5-C1; R3 = 2-OCH3; W = S02
R = 4-CONHC(CH3)3;
0,073 g tert-butanolanu potasu dodano do, ochłodzonego do -30°C, roztworu 0,21 g związku (HB. 1) otrzymanego powyżej według przykładu przygotowawczego VII w 24 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiono do podwyższenia temperatury do 0°C, następnie ochłodzono do -40°C i dodano 0,19 g chlorku [2-metoksy-4-(N-tert-butyłokarbamoilo)]benrenosulfonylu w 2 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 2 h W1l0°C, dodano 15 ml wody , a następnie, kolejno, wykonano ekstrakcję octanem etylu , osuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano dichlorometanem, a następnie przy użyciu mieszaniny 96/4 dichlorometan/metanol. Polarny izomer spodziewanego produktu wyodrębniono i utworzono sól z kwasem fumarowym w acetonie. Fumaran wykrystalizowano z dieteru izopropylowego; T. topn. = 107°C (trihemihydrat).
187 093
Przykład 6
5-Etoksa-3-spiro-[4-(2-kαrboksyetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(N-trrt-fmalokαrbfmoily)-2-metoksybenuenosulfonalo]indylin-2-on.
(Γ): Ri = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R, = 4-CONH-C- C2H5; T - Z = -CH2CH2-COOH I ch3 g tlenku chromu dodano w 0°C do mieszaniny 1,5 g związku (II'A.2) otrzymanego według przykładu przygotowawczego VI w 9 ml kwasu octowego i 10 ml Noty. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w 00°C , nat^rne doduno 00 m 1 wody i , kleci—, ν.ι^ιι— ekstrakcję octanem etylu, fazy organiczne osuszo— nad MgSO4, rozpuszczalnik oddestylowano i spodziewany produkt wyodrębnio— po wykonaniu chrumftogrfyii na żelu krzemionkowym, przy czym wymykanie wykona— przy użyciu mieszaniny 99/1 (oby/obj.) dikhlyrometfn/metfnol; T. topn. = 108°C (^ζ^.Ο^).
Przykład 7
5-Etokaa-3-spiru-(4-rtyksakarbonalymrtaloksacykloheksa—)-1-[(4-N-tert-butalykarbfmuilu-2-mrtukay)brnur—aulfunylu]indolin-2-on.
(I'): R‘ = 5-OC2H5; R3 - 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2-COO-C2H5
0,47 g 2,6-Oi-trrt-butalypirydyIa, 0,54 g trifluyrometfnoaulfonifnu srebra, a następnie 0,27 ml joduoktanu etylu doda— w O°C do roztworu 0,75 g 5-etoksy-3-spiro-(4-hydroksycykloheksano)-1-[4-(N-trrt-butalokarbamyily)-2-mrtuksabrnue—aulfonylo]m0olin2-unu (II.C1) n 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 h w 20°C, a następnie, kolejno, mieszaninę reakcyjną przesączono, odparoba— i spodziewany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkOwam, wymyto cykloheksanem, a następnie mieszaniną 20/80 (obj./obj.) cykloheksan/dichlorometan, i rekraataliuowfno z iuopropa—lu; T. topn. = 165°C.
Przykład 8
5-Etoksa-3-apiro-(4-karbokaamrtyloksakykloheksif—)-1-(4-N-tert-butwlukfrbamyilo-2-mrtokaabenze—aulyunylo)indolm-2-yn.
(I'): R‘ = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2COOH
0,34 g produktu utrzamanegu w przykładzie 7 i 0,01 g kwasu rara-tolurIlosulfυnob'egy w 3 ml alkoholu benzylowego ogrzewano n 65° przez 16 h. Rozpuszczalnik odparowano, a następnie, kolej—, Oodano 1 ml wody i 1 ml nasycynrgu roztworu NfHCO3, wykona— ekstrakcję octanem etylu, rozpuszczalnik odparowano, a następnie dodano 5 ml isopropf—lu, 0,25 g 10% palladu na węglu i 0,25 ml cykloheksenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 3 h, a następnie, kolejno, mieszaninę reakcyjną przesączono, katalizator przemyto chlorkiem metylenu, odparoba— rozpuszczalniki i spodziewany produkt wyodrębniono oraz oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, przy czym NymwNanie wykona— przy użyciu mieszaniny 98/2 (ybj./ybj.) OicUlyromrtfn/mrtanol. Część spodziewanego produktu rekrastflizuNano z mieszanina 8/2 (obj./ubj.) eter izopropylowy/octan etylu; T. topu. = 175°C (hemiUaOrat).
Przykłady 9 to 23 yrisfnr n tabeli 1 poniżej NytNfrua się według przykładów 1 do 8 powyżej.
187 093
och3 ο-τ—z (I) w
R«
Tablica 1
Numer przyk- ładu R1 w R4 T z Sól, Solwaty (1) Tt, °c
9 -oc2h5 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- Ol 1H2O 170
10 Cl so2 -och3 -(ch2)2- Ό fumaran 1,5 H2O 88
11 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- ^^^•COOCĄ fumaran 2 H2O 160
12 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -CCH2)3- Ό -(3) 80
13 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)3- '0 fumaran 2 H2O 170
14 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- -N(CH3)2 fumaran 1 H2O 150
15 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -{CH2)2- Ό fumaran 1 H2O 110
16 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -<ch2)2- r-C -N 0 CH, fumaran 1 H2O 165
17 -oc2h5 so2 -CONH-C-CH,CH, 1 2 3 ch3 -<ch2)2- Ό - 65
18 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- '0 fumaran 1,5 H2O 190
187 093
Numer przyk- ładu R1 w R4 T z Sól, Solwaty (1) Tt, °C
19 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- Ό fumaran 4 h2o 208
20 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- en, -N— |CHj)2OH fumaran 1 H2O (2) 104
21 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- CH, 1 N-iCH^OCHs fumaran 1,5 H2O 100
22 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 O dwuszcza wian 1H2o 224
23 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- -N-ICHjCHżOCH,) t fumaran 1 h2o 98
24 H so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)3- COOH 183
25 Cl so»2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)3- COOH 163
26 -OC2H5 sC>2 -CONHC(CH3>3 -(CH2)2- 1 NH 1 COOC(CH3) 3 h2o 114
27 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 ^CH2)2- 9 OC,Hr HCl H2O (4) 150
28 -OC2h5 SO2 -COOCH2C6H5 -(CH2)2- 0 OH h2o 80
29 -OC2H5 SO2 -COOCH2C6H5 -<CH2)2- 9 och_c6h5 (4) 55
30 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- '0. - 62
31 -OC2H5 SO2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- N(CH2C6H5) (5) 69
187 093 (1) : Najbardziej polarne izomery, o ils nie wskazano inaczej (2) : Mieszanina izomerów (3) : Najmniej polarny izomer (4) : Etery 4-byOr4ksypipe(yOyny otrzymuje się przez alkilowanie N-tert-butyloksyka(b4nylo-4-hydroksypipsryOyny i odpowiedniego halogenku w obecności wodorku sodu, a następnie hydrolizą kwasową grupy tert-butyloksykarbonylowej.
(5) : 2-(2-(N-bsnzylamin4)etoksy)etγn4l wytworzono przez redukujące aminowanie bo(4woO4(kiem sodu iminy pochodzącej z 2((2(aminoetokpy)stanolu i benzaldehydu, w motanolu i w 0°C.
Przykład 32
S(Etokpy-3-ppiro-t4-k2((2-byOrokpyetyl4amino)etyloksy)-cykloheksano]-1-t4-(4-N(tert( butyl4ka(bαmoilo)-2-mst4kpybenzsn4Pulf4nyl4-ind4lin-2(4n (polarny izomer).
(I'): R1 = S-OC^s; R3 = 2-OCH3; W = SO2
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z - CH2CH2NHCH2CH2OH;
a) 0,33 g benzyl4ksyacstalOshyOu, a następnie 0,46 g triacstoksyborowodorku sodu dodano Oo roztworu 0,9 g chlorowodorku aminy z przykładu 4 (polarny izomer) w 8 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono Oo 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 3 h, dodano 10 ml IN HCl, wykonano ekstrakcję octanem etylu, fazę organiczną przemyto przy użyciu nasyconego roztworu NaCl, 4pupzon4 naO MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnisniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 98/2 (obj./obj.) dichUrometan/motanol.
b) 0,4 ml 1,4 cyklohoksaOionu, 0,3 g (10%) palladu/C dodano do eteru benzylowego uprzednio otrzymanego, rozpuszczonego w 0 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzewano w 60°C w warunkach przepuszczania azotu przez 16 h według metody opisanej wJ. Org. Chem. 43, 21 (1978).
Katalizator odsączono, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody, którą zobojętniono przy użyciu nasyconego roztworu NaHCO3; wykonano ekstrakcję octanom etylu, przemyto wodą, 4[upzon4 nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żslsm krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 98/2 (obj./obj.) Oichloromotan/motanol. Spodziewany produkt wyodrębniono w postaci hydratu chlorowodorku wytwarzając chlorowodorek przy użyciu roztworu izopropanolu w kwasie solnym i krystalizując z eteru diotylowogo, T. topn. = 130°C.
Przykład 33
S-Etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroksyetyloksy)etyloamino-etyloksy)-cykloheksano]-l( (t4((4(N(tsrtbutylokarbamoilo)(2-mot4ksybonzonosulfonylo-inOolin-2-on.
Spodziewany związek w postaci trój i półbydratowanogo chlorowodorku wyodrębniono przoz 4Obsnzyl4wαnis związku z przykładu 31 wsOług procedury opisanej w przykładzie 32b) w etanolu i wytwarzając chlorowodorek w etsrze etylowym; T. topn. = 109°C.
Przykład 34
S4;toksγ-3rspir4-t4((2-(4-beI-zyjoksypίperydγno)etyll)ksy)cykk0heksano]-i-|4ka(b4k[y(2-mstoksybenzsnosulf4nylo-inOolin(2-on.
(I'): R, - 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W - SC2;
IR = 4(OCOOH;
t-z = -ch2ch2:
och2c6h5 (wytworzony przoz selektywne odbsnzylowanis według Tetrah. Lettors, 1986, 37S3). 0,62 ml ts(t(butyl40imetyl4Pilαnu i 0,06 ml tristyloaminy Oodano do 0,03 g roztworu octanu palladu w 4 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1S min w 20°C. Dodano powoli roztwór 1 g związku opisanego w przykładzie 29 w 2,6 ml dichl4r4( mstanu i mieszając utrzymywano przoz 4 h w 20°C. Dodano 1 ml kwasu octowego, a następ36
187 093 nie przesączono, opłukano dichlorometanem i przesącz przemyto wodnym roztworem chlorku amonu, a następnie wodą. Spodziewany produkt wyodrębniono po odparowaniu rozpuszczalnika, krystalizacji z pentanu i suszeniu w 50°C pod obniżonym ciśnieniem przez 5 h; T. topn. = 120°C.
Przykład 35
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloksypiperydyno)etyloksy)-cykloheksano]-l-[4-(N-(l-hydroksymetylo)-cyklopentylokarbamoilo-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on.
(Γ): Ri = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONH ; T-Z = -ch2ch2 och2c6h5 ch2oh i,27 g chlorku oksahlu dodano do zawiesiny 0,7 g związku wytworzonego w przykładzie 34 w 7 ml toluenu i 2,5 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 h w 20°C. Odparowano rozpuszczalniki, pozostałość osuszono przez 2 h w 20°C pod obniżonym ciśnieniem i rozpuszczono w 20 ml toluenu, a następnie roztwór ten dodano do ochłodzonego do około -40°C roztworu i,i6 g i-amino-i-cykloeedtadometadolu w 30 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h w 20°C, dodano 30 ml wody i i00 ml octanu etylu. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Spodziewany produkt wyodrębniono po wykonaniu chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 95/5 (obj./obj.) dichlorometan/metanol; T. topn. = i03°C.
Przykład 36
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-hy0roksyeiperydyno)etyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(N-(1-hy0roksymetylo)-cykloeedtylokaibamoilo-2-metoksybedzedosulfodylo]iddolid-2-od.
(I'): R, = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONH ; τ-z = -ch2ch2:
OH ch2oh
Spodziewany produkt wyodrębniono w postaci hydratowanej zasady, według procedury opisanej w przykładzie 32 b) wychodząc z przykładu 35, po wykonaniu chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy czym wymywanie przeprowadzono przy użyciu mieszaniny 92/8 (obj./obj.) dichlorometan/metanol; T. topn. = i09°C.
Przykład 37
5-Etoksy-3-seiio-[4-(2-(bedzyloksykarbodylometyloamido)-etyloksy)-cykloheksano]-i-[4-(4-N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybedjedosulfodylo]id0olid-2-Od.
(T): R, = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5
Pozostałość wyodrębniono według procedury opisanej w przykładzie 5 wychodząc ze związku (IIB.2) i chlorku 2-metoksy-4(N-tert-butylokaibamoilo)bedzedosulfodylu, i mieszano przez 2 h w 20°C w 3 ml roztworu octanu etylu, nasyconego gazowym chlorowodorem. Spodziewany produkt otrzymano po alkalizacji i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 8/2 (obj./obj.) cykloheksan/octan etylu; monohydratowany chlorowodorek topi się w i60°C.
Przykład 38
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-(kaiboksymetyloamino)etyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(4-N-tertbutylokarbamoilo)-2-metoksybedzedosulfodylo]id0olid-2-od.
(I)': R, = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z. = -CH2CH2NHCH2COOH
0,06 g związku z przykładu 37, 6 g cykloheksenu, 0,05 g i0% pallad/węgiel w i0 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez i h 30, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Spodziewany produkt wyodrębniono jako
187 093 dihydrst po wykonsniu chromstogrsfii ns żślu krzśmionkcwym, przy czym wymywsniś wykonsno przy użyciu miśtzsniny 90/10 (obj. /obj.) dichlorometsn/metsnol; T. topn. = 199°C.
Przykład 39
-Hydroksy-1 - [4-(N-teet-butyloksrbsmcilo)-2-mśroktybcnzśnosulfonylo] -3 -tpiro- [4-(2mcrfolincctyloksy)-cyklohckssnc]lndolln-2-on. (miśtzsnins izomerów).
(I'): R, - 5-OH; R3 = 2-OCH3; W = SCh;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
t-z
-ch,ch2— n
Spcdeiśwsny produkt wyodrębniono w pottsci hydestu wśdług procśdury opissncj w przykłsdziś 38 wychodząc zś związku z przykłsdu 30; T. topn. = 125°C.
Przykład 40
5-Etoksy-1-[4-(N-rśet-butyloksrbsmcilo)-2-mśtoksybśneenosulfonylo]-3-tpπΌ-[4-(2-N-tlśnck mcrfclincctyloksy)-cyklohśkssnc] indolin-2-on.
(I): R, = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T—Z =
O
0,8 ml 30% nsdtlśnku wodoru dodsno do 0,5 g związku opitsnśgc w przykłsdziś 2 rozpusececncgc w 10 ml metsnolu i miśtesninę rśskcyjną ogrzewsno w 45°C przśe 16 h. Rozpuszceslnik cdpsrowsno pod emniśjseonym ciśniśniśm i poecstsłość poddsno cheomstografii ns żślu krzcmicnkcwym, przy czym wymywsniś wykonsno przy użyciu miśtzsniny 85/15 (obj^obj.) dichloeomśrsn/mśrsnol. Spodzicwsny produkt wyodrębniono jsko półhydrst po rekeystslizscji z mretzsniny 40/60 (ob^/obj.) cyklohśkssn/cctsn śtylu; T. topn. = 189°C.
Przykład 41
Mctylosisrczsn 5-śtoksy-1 -[4-(N-tcrt-butyloksrbsmollo)-2-mcrcktybcneśnosulfonylo]-3-spirc-[4-(2-N-mśtylmorfolmiomctylckty)-cyklohśktsnc]mdolm-2-onu.
(I'): R, = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4=4-CONHC(CH3)3', \
T_z = -CH2CH2—o
H,C ~ ch3so4
0,05 ml dimśtylosisecesnu dodsno do 0,25 g związku opitsnśgo w przykłsdziś 2 rozpuszczcncgo w 2,5 ml scśtonitrylu i miśsesninę rśskcyjną ogrzśwsnc w 60°C preśz 24 h. Rcepuszczslnik cdpsrcwsno i spcdeiśwąny produkt wyodrębniono jsko półhydrst po krystsliescji z diśtylowśgc i tuseśniu w 40°C pod obniżonym ciśniśniśm preu 5 h; T. topn. = 190°C.
Przykład 42
5-Etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(N-tśrt-butcksyksrbonylcglicylc)smlnc)śrylcksy)-cyklohckssnc]-1-[4-(4-N-teet-butylcksrbąmoilc)-2-mśtoksybcneśnosulfcnylc]indclin-2-on.
(I'): R1 = 5-OC2H5; R3 = 2-OCH3; W = S02;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -CH2CH2NHCOCH2NHCOOC(CH3)3
0,28 g hśktsfluorofosforsnu bśnzctriseol-1-ilo-oksy-tris (dimctylcąmlnc)fosfoniowcgc i 0,24 ml triśtylcsminy, s nsstępnic 0,35 g chlorowodorku związku z przykłsdu 4 (polsrny izom^) dcdąnc w 5°C do roztworu 0,11 g N-s-tśet-buryloksy-ksrbcnyloglicyny w 2 ml scśtonitrylu i mtesesjąc urreymywąno w około 20°C przśe 4 h.
187 093
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono octanem etylu, przemyto kolejno roztworem buforu KHSCU/FCSO.} o pH = 2, wodą, roztworem nasyconym NaHCO3, a następnie wodą. Fazę organiczną osuszono nad MgSO.j, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 99/1 (obj./obj.) dichlorometan/metanol. Wyodrębniono spodziewany produkt; T. topn. = 158 °C.
Przykład 43
-Chloro-3-spiro-[4-(N -(3 -dimetyloaminopropylo)-karbamoilometoksy)-cykloheksano] -1-[ 4-(4-N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybem:enosulfbrLylo]indolin-2-on.
(I'): Ri = 5-C1; R3 = 2-OCH3; W = S O2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -CH2CONH(CH2)3N(CH3)2
Spodziewany produkt wyodrębniono jako monohydrat chlorowodorku według procedury opisanej w przykładzie 42, wychodząc z kwasu karboksylowego z przykładu 25 i 3-dimetyloaminopropanaminy; T. topn. = 135 °C.
Związki 44 do 50 podane w tabeli 2 poniżej wytwarza się według procedur z przykładów 42 i 43 przez poddanie reakcji odpowiednio wybranych amin lub kwasów.
och3
CONHC (CH3) 3
Tabela 2
Numer przykładu Ri T z Sól, Solbat (1) T. °c
44 0-CC2H5 -(CH2)2- -NHCC(CH2)lN(CHl)2 HCI 151
45 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCC(CH2)3CCCCHl - 138
46 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCOCH2N(CH3)2 HCI H2O 144
47 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCC(CH2)2CCHl 1H2Q 108
48 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCOtC^bCH (NHCCCC(CH3)3)CCCC(CHl)l (4) h2o 133
49 5-OC2H5 -(CH2)2- -N HCCCH(NHCCCCH2C6H5)(^2)2^^^6¾ (5) 108
50 H CH2 -CONH(CH2)2OH 0,5 H20 183
187 093 (4) wychodząc z N-e-tert-butziokgzgktammieou tert-butylu w konfiguracji naturalnej.
(5) z estru y-benzylowego kwasu N-α-beozyloksykarbonyioklutaminowego w konfiguracji naturalnej.
Przykład 51
-Etoksy-3 --ρπό - [4i(2- glic2lkIniyoetylokiy)-ckkloheksanel -1- [4- (1 -N - te itNueylo kurbamoilo)-2-metoksybenzenor5lfooylo]ln0oiiz-0-on.
(-'): R1 - S-OCiI^ R = 2-OCHo; W = SOo;
R4 = 4-CONHC(C H3)3; T-Z = -C H2CH2NHCOCH2NH2 ml nasjmonegy aoztwoytl gwoCHeCo clilorowodoru w octame etyk dedauo w a^ wo zawiesiny 0,3 g związku z przykładu 42 w 3 ml octanu etyk i miesnamnę reakcyjną mieszam pazez 2 h w 3empnratur5e pokojowej R4npu[zczainik o0payonzίino, wykrystalizowąno z eteru dietyl owe go, osuszono po d obniżnnym ciśnieniem otszymując spodziewany produka w postaci 0i0y0talu chl oy4wod4rku; T. topn .= 169°C.
Przykład 52 5-(-t.okι[y-3“l[^iret-[-4-(2-(4-Sayboksyb5t;^I^(^ezd<.a)ιitl^lol^:^2y)^(^;ył^lιtlo^ł^:^ćαn^t]-1(f4((4(N-teyl-butyloSar4smoilo)-2-met4ks(benzeno[uif5nyl4-in0oiin-2(4n.
(Il': R, z SOC^; Rs = 2^¾ W = SO-;
R) = 4-C ONHC(CH3)3; T-Z ( -CHeCHcNHCO(HHc)3COOH
SpodziewaNy Hr40ukt wyodrębniono ze związko z CsrzOskdu 45, według procedury z przykładu 8 przez tyan[e[Syyfikee-r alkoholem benzylowym, a następnie wodoroHzę . T. topn. = z 17^.
Przykład 53
5-btoksy--3-spiIΌ-[4-(2-L-γ-gll5tamyloamino)etyktksy)-cykliabeksan<aj-1-j'4-(4-d(te(T-butzlokarbam4ilo)-2-me44kszbenzenogzίyonzl4-mdoiin(2-4n.
(Ilk Ra z a-OHcH5; R. = 2-OHH^ W = SO2 ;
R4 = 4-C ONHC(CH3)3; T-Z = (CHcHHcNHCNCHcHHcHH(NHc)COOH
S] 4o0ziewady pyodokt wz4dyrbHioi2C w po[sari ch2Hr4W4oOdku posypując według proee0urz pp^n! w pyzzklαdzin 51 wzchon4ąn ze związku z przodładu 48; T. topn. = 23C°C.
Przykł ad 54 5(Etoksy-3-spir4-[4-(2-L-pirogktamyloamino)etyłoksy)-cykloheksanot-l-[4-(Z-N-tert( (butyloSar4amoilo)-2-me44kszbenzeno[eiz4nzi4]in0oim-4-oz.
(Il': Ra z 5-ΟΗ2Η5; R3 - 2-OCH3; W = SO2;
R4=4-CO NO H2 OT^;
τ
H
Mieszaninę 0,245 g związku z przykładu 49, 0,5 ml ezkl4heksαdienu i 0,25 g 10% palladu/węgiel w 2 ml octanu etylu ogrzewano w 80°C. Katalizator od0zieion4 przez sączenie, 404arowanie przeprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu oraz przemyto przy użyciu nasyconego sodu wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalnik 40payowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość 440dan4 chromatografii naS4lumnie z żelem krzemionkowym, przy czym wymywanie wykonano przy użyciu mieszaniny 98/2 (ob^/obj.) diehl4rometao/metan4l. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono eterem dietylowym; T. topn. = 171 °C.

Claims (4)

1. Pochodne indolinonowe o wzorze 1.2:
w którym
- R1 oznacza atom wodoru; hydroksyl; atom chlorowca; (Cj-C7)-alkil; (C1-C7)-polifluoroalkil; (Ci-C7)-alkoksy; a (Ct-C7)-alkilotio; (Ci-C7)polifluoroalkoksy; (C3-C7)-cykloalkiloksy; (C3-C7)-cykloalkilotio; cykloalkilometoksy lub cykloalkilometylotio, w którym cykloalkil oznacza C3-C7 cykloalkil; fenoksy; benzyloksy; nitro; lub cyjano;
- R3 i R4, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru; atom chlorowca; (Ci-C^j-alkil; (Cż-C^j-alkenyl; (Ci-Cyj-polihaloalkil; fenyl lub benzyl; grupę cyjano; nitro; -NR5R6; hydroksyamino; hydroksyl; 0R7; SR7; -COORs, -CONR9R10; lub -CSNR9R10, przy czym co najmniej jedno z R3 i R4 jest inne niż atom wodoru;
- R5 i Rć każdy niezależnie oznacza atom wodoru; (Ci-C7)-alkil; (Cż-Cyj-alkenyl; fenyl; benzyl; (Ci-Cbj-alkilokarbonyl; (Ci-Cyj-alkilotiokarbonyl; (C3-C7)-cykloalkilokarbonyl; (C3-C7)-cykloalkilotiokarbonyl; benzoil; tienylokarbonyl; furylokarbonyl; (Ci-C7j-alkiloksykarbonyl; fenoksykarbonyl; benzyloksykarbonyl; karbamoil lub tiokarbamoil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez R9 i Rio lub, alternatywnie, R5 i Rć tworzą, z atomem azotu, z którym są związane, grupę hett^iroec^dkliczną wybraną z grupy obejmującej: pirolidynę, pirolinę, pirol, indolinę, indol i piperydynę;
- R7 oznacza (C|-C7)-alkil; (C2-C7j-alkenyl; fenyl; benzyl; (C3-C7j-cykloalkil; (Ci-C7j-polifluoroalkil; formyl; (Ci-C7j-alkilokarbonyl; benzoil; lub benzylokarbonyl;
- Re oznacza atom wodoru; (Ci-C7j-alkil; fenyl lub benzyl;
- R9 i Rio każdy niezależnie oznacza atom wodoru; (Ci-Cbj-alkil; (Ci-C7j-polifluoroalkil; (C2-C7j-alkenyl; (C3-C7j-cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez hydroksyl-(Cj-C^j-alkil; pirydyl; fenyl; tienyl; furyl; (C4-C7j-azac^lkloalkil, lub, alternatywnie, R9 i Rio tworzą z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: pirolidynę, piperydynę lub piperazinę, które są niepodstawione lub podstawione przez (Ci-C4)-alkile;
- T oznacza (Ci-C4)-alkilen, który jest ewentualnie przerwany przez (C3-C6j-cykloalkilen, przy czym wspomniane alkileny są ewentualnie podstawione jeden lub więcej razy na tym samym atomie węgla przez (Ci-C3j-alkil; lub alternatywnie T oznacza bezpośrednie wiązanie;
187 093
- Z oznacza -NRnRni -'NR 11 Ri2(Ci-CWalkil (A‘), przy czym (A') oznacza anion, -N(O)RnRi2; -COOR11; -NR11COR12I -CONR11R121 przy czym należy, rozumieć, że gdy T oznacza metylen iub bezpośrednie wiązanie, Z nie może oznaczać: -NR11R12; -+NR11R12(Ci-C4)-aikii (A); -N(O)RnR12; -NR11COR12;
- R11 i R12 każdy niezależnie oznacza atom wodoru; (C1-C7)-aikii; (CrC4)alkoksy; (C3-C7)-cykioaikii; fenyl; (C1-C3)-aikiienocykioaikii, w którym cykioaikii oznacza C3-C7 cyklo-aikil, iub (C1-C3)-alkiienofenyi, przy czym grupy te mogą być jedno- iub wielopodstawione przez R13; lub, alternatywnie, R11 i R12 ewentualnie tworzą z atomem azotu, z którym są połączone, układ heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej: azetydynę, pirolidynę, piperydynę, piperazynę, piperazynon, morfoiinę, morfolinon, tiomorfolinę i heksahydroazepinę, który to układ heterocykliczny ewentualnie jest jedno- iub wieiopodstawiony przez R13
- R13 oznacza (C1-C4)-alkil; grupę hydroksylową; hydroksyalkiloksy, (C1-C4)-alkoksy; grupę NR14R15, w której R14 i R15 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; amidyno;. guanidyno; imidazolil; pirydyl; indolil; lub tetrahydroizochinolii;
- grupa fenylowa stanowiąca podstawnik Rb R3, R4, R5, Ró, R7, Rg, R9, R10, R11 i R12 może być niepodstawiona, lub mono- i dipodstawiona przez (C1-C7)alkii, (CrC7)aikoksy, trifluorometyl, atom chlorowca lub tripodstawiona przez (C1-C7)alkii, (CrC7)alkoksy lub atom halogenu;
i ich soie, solwaty i hydraty.
w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 1.2 w zastrzeżeniu 1, T oznacza (C1-C3)alkiien, a Z oznacza grupę aminową, 2-hydroksyetyioaminę, 2-(2-hydroksy)etyioksyetyloaminę, morfolinyi lub karboksyl; ich sole, solwaty lub hydraty.
3. Pochodne według zastrz. 1 o wzorze’ 1.4:
CONHC(CH3)3
187 093 w którym Ri, T i Z mają znaczenie podane wyżej w zastrz. 1, jedna z ich soli, solwatów lub hydratów.
4. Pochodne indoiinonowe o wzorze III:
)-T-X w którym Ri, i T mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, mezyloksy; lub tosyloksy, lub, alternatywnie, X oznacza azydek, lub jedna z ich soli, solwatów lub hydratów.
5. Pochodne według zastrz. 4, którymi są:
* 5 -etoksy-3 -spiro- [4-(3 -chloropropyloksy)cykloheksano] -indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-chloroetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on;
* 5 -chloro-3 -spiro- [4-(2-chloroetyloksy)cykloheksano] indolin-2-on; lub *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-toksyloksyetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on.
6. Pochodne według zastrz. 1, którymi są:
*5 -chloro-3 -spiro- [4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheksano] -1 - [4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(4-N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-amino)-etyloksy)cykloheksano]-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-l-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2morfolinoetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-(4-karboksymetyloksycykloheksano)- 1-(4-N-tert-butylokarbamoilo-2metoksybenzenosulfonylo)indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-N-‘tert-amylobutylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-et o k sy - 3-spiro - [4-(2-kar boksye ty lo k s y)-cyklohek sano ] -1 - [4-(N-tert-amylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietyloureido)-2-metoksybenzenosulfonylo]-3-spiro-[4-(2-dimetyloaminoetyloksy)cykloheksano]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-etoksypiperydyno)etyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-glicyloaminoetyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimetylglicyloamino)etyloksy)-cykloheksano]-1-[4-(N-tertbutylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-chloro-3-spiro-[4-(N-(3-dimetyloaminopropylo)-karbamoilometyloksy)-cykloheksano]-l-[4-(Nf-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-dimetyloaminobutyrylamino)etyloksy)-cykloheksano]-1-[4(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenrenosulfonylo]indolin-2-on;
*5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroksyetyloamino)etyloksy)-cykloheksano]-1 -[4-<Nl-tertbutylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on; lub *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroksyetyloksy)etyloamino)etyloksy)-cykloheksano]-l[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2-metoksybenzenosulfonylo]indolin-2-on; i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, solwaty i hydraty.
7. Pochodna według zastrz. 1, którą jest *5-etoksy-l-[4-(N-tert-butylokarbamoilo)-2metoksybenzeno-sulfonylo]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheksano]-indolin-2-on;
i jej farmaceutycznie akceptowalne sole, solwaty i hydraty.
187 093
8. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze 1.2 określonych jak w zastrzeżeniach 1, 2, 3, 6 i 7, znamienny tym, żś:
(1) slbc, gdy Z = N,,Ri2, w którym Rn i R., msją ensceśniś podsnś dlr wzoru 1.2:
(ls) gdy co nsjmniśj jśdśn e R,, i R12 jśtr eóżny od stomu wodoru związek o wzozzś IIA:
w króeym R,, R3, R4 i T tą tskiś jsk okeśślono dlr wzoru 1.2 w zastrzeżeniu 1 i w którym X oensces stom chlorowcs, totylokty lub mśzylokty, poddajś tię rśskcji z pochodną o wzoreś ZH, w którym Z jśtt tskiś jsk ckeśślonc dls wzoru 1.2 w rozputeceslniku wybrsnym tpośród dimśtylcformsmidu, tetrshydrofuesnu lub scctonitrylu, w rśmpśesruesch między 0° i l20°C, lub (lb) gdy R.i i R.2 = H, związśk o wzorzś IIA, w którym X oznsczs szydo rśdukujś tię do sminy;
(2) bądź gdy Z = -COOH, związśk o wzoreś II'A:
R4 w którym R., R3 i R4 msją wyżśj podsnc enscecnic, s T' censces T-CH2- pcddsjś tię rśskcji utlśnisnis w rozp^zces^i^ kwsscwym, w tcmpśrstueeś między 0°C i 100°C,
(3) bądź związśk o ze.oreś IIB:
187 093 )-Τ-Ζ w którym Ri, Τ i Z mają wyżej podane znaczenίe, poddaje się reak φ ze związkiem o w/Arz.c 2:
w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku bezwopeym, w obecności wodorku metalu lub alkoholanu metalu alkalicznego, w temperaturach między -40° i 25°C;
(4) bądź, gpy Z = -COOH, związek o wzorze II'B:
)-T’-OH w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a Τ' oznacza T-CH2, poddaje się reakcji utleniania, a następnie tak otrzymany kwas o wzorze IIB:
)-T-COOH w którym Ri i T mają wyżej podane znaczenie zabezpiecza się, aby chronić grupę karboksylową z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze IIBP:
w którym Ri i T mają wyżej podane znaczenie, a P oznacza grupę zabezpieczającą wybraną z grupy obejmującej: alkil, tertbutyl lub benzyl, i ostatecznie, związek o wzorze IIBP poddaje
187 093 tię dzisłsniu pochodnśj o wzoreś (2), z wyrwoezcniśm, po cdbeepiśczśniu, związku 1.2; jśd^go z jśgo czwsrrcezędcwych związków smoniowych, rlenków, tulfonów lub toli.
9. Kompozycjs fsrmscśutycens, znamienna tym, żś jsko tkłsdnik sktywny zswiśrs związśk o wzoreś 1.2 okecślony jsk w esstrecżśniu 1 lub jśdną z jśgo fsemsceutyceniś doputzczslnych toli, hydrstów lub tolwstów.
10. Kompozycjs wśdług zsttre. 9, znamienna tym, żś jsko tkłsdnik sktywny zswiśrs związśk o wzoreś 1.3 określony jsk w essteeśżśniu 2 lub jśdną z jśgo fsrmscśurycznic doputeceslnych toli, hydrstów lub toastów.
11. Kompozycjs wśdług zsttez. 9, znamienna tym, żś, jsko tkłsdnik sktywny zswiśes związśk o wzorzś 1.4 określony jsk w essrreśżeniu 3 lub jśdną z jśgo fsemsceutycenic doputzczslnych toli, hydrstów lub tolwstów.
12. Kompozycjs wśdług zsttre. 9, znamienna tym, żś jsko tkłsdnik sktywny zswiśrs związśk o wzoreś ckeśślonym jsk w esstreśżcniu 6.
PL96326555A 1995-10-24 1996-10-24 Pochodne indolinonowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL187093B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9512533A FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1995-10-24 Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1996/001666 WO1997015556A1 (fr) 1995-10-24 1996-10-24 Derives 3-spiro-indolin-2-one comme ligands des recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326555A1 PL326555A1 (en) 1998-09-28
PL187093B1 true PL187093B1 (pl) 2004-05-31

Family

ID=9483867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326555A PL187093B1 (pl) 1995-10-24 1996-10-24 Pochodne indolinonowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5994350A (pl)
EP (1) EP0873309B1 (pl)
JP (2) JP3274471B2 (pl)
KR (1) KR100298925B1 (pl)
CN (1) CN1106384C (pl)
AR (1) AR004225A1 (pl)
AT (1) ATE229940T1 (pl)
AU (1) AU715841B2 (pl)
BR (1) BR9611198A (pl)
CZ (1) CZ295585B6 (pl)
DE (1) DE69625517T2 (pl)
DK (1) DK0873309T3 (pl)
EE (1) EE04433B1 (pl)
ES (1) ES2191769T3 (pl)
FR (1) FR2740136B1 (pl)
HU (1) HUP9900331A3 (pl)
IL (1) IL124002A (pl)
IN (1) IN185328B (pl)
IS (1) IS1949B (pl)
MY (1) MY115864A (pl)
NO (1) NO310974B1 (pl)
NZ (1) NZ320352A (pl)
PL (1) PL187093B1 (pl)
RU (1) RU2167864C2 (pl)
SK (1) SK284546B6 (pl)
TR (1) TR199800719T2 (pl)
TW (1) TW474917B (pl)
UA (1) UA59345C2 (pl)
WO (1) WO1997015556A1 (pl)
ZA (1) ZA968945B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2775598A1 (fr) 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
HUP9902376A3 (en) * 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing n-(1,1-dimethyl)-4-[[s'-ethoxi-4-cis-[2-(4-morpholino)-ethoxi]-2'-oxospiro[cyclohexane-1,3'-[3h]indole]-1'(2'h)yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts
HUP9902374A3 (en) 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
HU225703B1 (en) 1999-07-15 2007-06-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives
HU225150B1 (en) 1999-07-15 2006-07-28 Sanofi Aventis Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride
US20030103983A1 (en) * 2002-05-09 2003-06-05 Pressler Milton Lethan Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
CA2425892A1 (en) * 2000-11-28 2003-04-11 Hiroyuki Koshio 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivative or salt thereof
WO2002047679A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Emory University Nonpeptide agonists and antagonists of vasopressin receptors
US7498332B2 (en) 2001-02-14 2009-03-03 Duke University Therapy for cerebral vasospasm
DK1421064T3 (da) 2001-07-31 2005-08-29 Sanofi Aventis Fremgangsmåde til fremstilling af 3-spiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indolin-2'-on] derivater
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
FR2874920B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one comme ligand des recepteurs de la vasopressine
FR2874921B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2007007103A (es) * 2004-12-13 2008-03-10 Lilly Co Eli Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa.
JP2008526702A (ja) * 2004-12-31 2008-07-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
US7351706B2 (en) * 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
RU2009117605A (ru) * 2006-10-12 2010-11-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО-(ФУРО[3,2-c]ПИРИДИН-3-3'-ИНДОЛ)-2'(1'H)-ОНА И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ НАТРИЕВЫМИ КАНАЛАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТАКИХ КАК БОЛЬ
WO2008060789A2 (en) * 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
JP2010522690A (ja) * 2006-10-12 2010-07-08 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US7723372B2 (en) * 2008-03-19 2010-05-25 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP5570172B2 (ja) * 2008-10-08 2014-08-13 持田製薬株式会社 喫煙による循環機能不全の予防／改善または治療剤
WO2010045251A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CA2741024A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
AU2010306768B2 (en) 2009-10-14 2016-08-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
MY165117A (en) 2010-02-26 2018-02-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
MD4201C1 (ro) * 2012-03-21 2013-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a derivaţilor carbonitrilici ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]
MD4202C1 (ro) * 2012-03-21 2013-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a derivaţilor carbometoxi ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]
US9657021B2 (en) * 2013-03-08 2017-05-23 Wockhardt Limited Process for preparation of (2S, 5R)-7-oxo-6-sulphooxy-2[((3R)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]-octane
AR103636A1 (es) 2015-02-05 2017-05-24 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA968945B (en) 1997-05-29
NO310974B1 (no) 2001-09-24
JP2001302631A (ja) 2001-10-31
EP0873309A1 (fr) 1998-10-28
ES2191769T3 (es) 2003-09-16
UA59345C2 (uk) 2003-09-15
DE69625517D1 (de) 2003-01-30
PL326555A1 (en) 1998-09-28
HK1016596A1 (en) 1999-11-05
FR2740136A1 (fr) 1997-04-25
MY115864A (en) 2003-09-30
SK49098A3 (en) 1998-09-09
US5994350A (en) 1999-11-30
FR2740136B1 (fr) 1998-01-09
IL124002A (en) 2002-11-10
IS1949B (is) 2004-10-13
HUP9900331A2 (hu) 1999-05-28
DE69625517T2 (de) 2003-09-11
NO981817L (no) 1998-04-23
WO1997015556A1 (fr) 1997-05-01
AU7308096A (en) 1997-05-15
CZ126798A3 (cs) 1998-08-12
JPH11509232A (ja) 1999-08-17
EE9800151A (et) 1998-12-15
EP0873309B1 (fr) 2002-12-18
DK0873309T3 (da) 2003-03-17
KR100298925B1 (ko) 2001-09-06
AU715841B2 (en) 2000-02-10
MX9803269A (es) 1998-09-30
TR199800719T2 (xx) 1998-08-21
KR19990067056A (ko) 1999-08-16
AR004225A1 (es) 1998-11-04
IS4714A (is) 1998-04-14
RU2167864C2 (ru) 2001-05-27
ATE229940T1 (de) 2003-01-15
SK284546B6 (sk) 2005-06-02
EE04433B1 (et) 2005-02-15
NZ320352A (en) 2000-01-28
TW474917B (en) 2002-02-01
CN1202886A (zh) 1998-12-23
BR9611198A (pt) 1999-04-06
HUP9900331A3 (en) 1999-11-29
JP3274471B2 (ja) 2002-04-15
US6046341A (en) 2000-04-04
CN1106384C (zh) 2003-04-23
CZ295585B6 (cs) 2005-08-17
IN185328B (pl) 2000-12-30
NO981817D0 (no) 1998-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187093B1 (pl) Pochodne indolinonowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
JP3330958B2 (ja) インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
EP0687251B1 (fr) Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l&#39;ocytocine
NZ264122A (en) Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments
JPH07165708A (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
CN103443076B (zh) 在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用
CA2235686C (en) Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
US7910584B2 (en) 3-spiroindolin-2-one derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US20090275580A1 (en) 3-spiroindolin-2-one derivatives, preparation and therapeutic use thereof
MXPA98003269A (en) Derivatives of 3-espiro-indolin-2-ona as ligands of vasopressin and / or oxitoc receptors
JP2000226385A (ja) キノリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121024