CZ295585B6 - Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů - Google Patents

Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ295585B6
CZ295585B6 CZ19981267A CZ126798A CZ295585B6 CZ 295585 B6 CZ295585 B6 CZ 295585B6 CZ 19981267 A CZ19981267 A CZ 19981267A CZ 126798 A CZ126798 A CZ 126798A CZ 295585 B6 CZ295585 B6 CZ 295585B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
indolin
cyclohexane
formula
spiro
Prior art date
Application number
CZ19981267A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ126798A3 (cs
Inventor
Loíc Foulon
Georges Garcia
Gal Claudine Serradeil-Le
Gérard Valette
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ126798A3 publication Critical patent/CZ126798A3/cs
Publication of CZ295585B6 publication Critical patent/CZ295585B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce I.2, ve kterém mají R.sub.1.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n. a Z řadu různých významů specifikovaných v popisu a T představuje (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkylenovou skupinu, která je popřípadě přerušena (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)cykloalkylenovou skupinou, přičemž uvedené alkylenové skupiny jsou popřípadě substituované jednou nebo vícekrát na tomtéž uhlíkovém atomu (C.sub.1.n.-C.sub.3.n.)alkylovou skupinou, nebo alternativně T představuje přímou vazbu. Do rozsahu řešení rovněž náleží meziprodukty použitelné pro přípravu těchto derivátů, způsob přípravy těchto indolin-2-onových derivátů, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů pro léčení vasopresin a oxytocin-závislých stavů a pro léčení glaukomu. Tyto nové deriváty obecně vykazují afinitu k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu a mohou tedy představovat účinnou složku ve farmaceutických prostředcích.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových indolin-2-onových derivátů, meziproduktů použitelných pro přípravu těchto derivátů, způsobu přípravy těchto indolin-2-onových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto indolin-2-onové deriváty a použití těchto indolin-2-onových derivátů pro léčení vasopresin a oxytocin-závislých stavů a pro léčení glaukomu. Tyto nové deriváty obecně vykazují afinitu k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu a mohou tedy představovat účinnou složku ve farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
Vasopresin je hormon, který je znám pro svůj antidiuretický účinek a účinek na regulaci arteriálního tlaku. Je známo, že stimuluje řadu receptorů typu Vi (VIa, VIb nebo V3), V2. Tyto receptory jsou lokalizovány v játrech, cévách (koronárních, renálních nebo cerebrálních), v krevních destičkách, v ledvinách, v děloze, v suprarenálních žlázách, v centrálním nervovém systému nebo hypofýze. Oxytocin má peptidovou strukturu podobnou struktuře vasopresinu. Receptory oxytocinu se také nacházejí v hladkém svalstvu dělohy; také se nacházejí v myoepiteliálních buňkách prsních žláz, v centrálním nervovém systému a v ledvinách. Lokalizace různých receptorů je popsána v publikaci: Jard S. a ko., „ Vasopresin and Oxytocin Receptors: Overview in Progress “ v Endocrinology, Imura H and Shizurne K., publikováno v Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-188 a v následujících článcích: Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 a Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. Vasopresin tedy vykazuje hormonální, kardiovaskulární, hepatické, renální, antidiuretické a agregační účinky na centrální a periferní nervový systém, na děložní a intestinální oblasti a na oční a plicní systém. Oxytocin se podílí na porodu, laktaci a sexuálním chovám.
Antagonisté V2 receptorů vasopresinu (také známí jako „AVP-2-antagonisté“ nebo „V2 antagonisté“) mohou být doporučeni jako účinná akvaretika, která působí specificky na renální reabsorpci vody bez toho, že by způsobovaly ztrátu elektrolytů (Na+ nebo K+), jak tomu je v případě obvyklých diuretik, používaných klinicky, jako je furosemid nebo hydrochlorthiazid, čímž dochází po dlouhodobém používání k hypokalaemii a hyponatraemii.
První antagonista V2 receptorů arginin-vasopresinu (dále označovaného jako AVP), OPC-31260, je v současné době ve stadiu klinických zkoušek. Porovnání účinků OPC-31260 obvyklými diuretiky jako je furosemid ukazuje, že takováto sloučenina selektivně podporuje diurézu vody a nemá i při podávání ve velkých dávkách žádný, nebo má velmi malý, účinek na exkreci iontů, a to jak u zvířat (Yoshitaka Y. a kol., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791), tak i u člověka (Akihiro O. a kol., J. Clin. Invest., 1993, 92, 2653-2659, aAkihiro O. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 546-551).
Indolin-2-onové deriváty byly popsány v literatuře podle dosavadního stavu techniky. Jako příklad je možno uvést patent ZA 830952, který popisuje deriváty, které jsou použitelné jako antihypertensiva, která inhibují konverzi enzymu nebo patent FR 1 509 373, který popisuje diuretické sloučeniny, které mají účinek na exkreci draslíku.
Rada patentových přihlášek nebo patentů také popisuje celou řadu nepeptidových sloučenin, které mají afinitu k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu. Tak tomu je například u patentu EP 382 185, který popisuje karbostyrylové deriváty, které jsou vasopresinovými antagonisty a které jsou užitečné jako vasodilatanty, hypotensiva, diuretika a antiagreganty destiček; EP 444 945, který popisuje spiropiperidinové deriváty které jsou užitečné obzvláště v případě
-1 CZ 295585 B6 dysmenorhey; EP 514 667, který popisuje benzazepinové deriváty, které jsou užitečné obzvláště při poruchách renální funkce, u hyponatraemie, diabetů nebo alternativně při léčení a profylaxi hypertenze a při inhibici agregace destiček, a JP 03127732, který popisuje indolové deriváty jako vasopresinové antagonisty.
Benzylové nebo sulfonylindolinové deriváty a indolové deriváty byly také popsány jako antagonisté vasopresinu. V tomto případě je možno uvést dokumenty EP 469 984, EP 526 348, EP 636 608, EP 636 609, WO 93/15051 a WO 95/18105, ale tyto dokumenty nepopisují sloučeniny, které jsou selektivně účinné vzhledem k receptorům AVP-2.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že jisté indolinony vykazují afinitu vzhledemk recepis torům vasopresinu a/nebo oxytocinu. Tyto nové indolin-2-onové deriváty obecně představují účinné a selektivní AVP-2-antagonisty. Navíc, uváží-li se jejich struktura a především přítomnost různých polárních funkčních skupin, především salifikovatelných funkčních skupin, jsou tyto molekuly snadno dispergovatelné a/nebo rozpustné ve vodě, což jim propůjčuje zlepšený farmakologický účinek a také umožňuje snadnou přípravu injektovatelnýchfarmaceutických dáv20 kovacích forem.
Vynález se týká indolin-2-onových derivátů obecného vzorce 1.2:
(1.2) ve kterém:
Rt představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkoxyskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů 30 uhlíku, cykloalkylthioskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu nebo cykloalkylmethylthioskupinu, ve kterých cyldoalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,
R3 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, halogen, alkylo35 vou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, polyhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -NR5R6 skupinu, hydroxyaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, OR7 skupinu, SR7 skupinu, -COORg skupinu, -CONR9R10 skupinu nebo -CSNR9R10 skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 je jiný než atom vodíku;
-2CZ 295585 B6
R5 a R6 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthiokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylthiokarbonylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, benzoylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxy-části, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo thiokarbamoylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinami R9 a Ri0, nebo alternativně R5 a Rf) vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny pyrrolidinovou skupinu, pyrrolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, indolinovou skupinu, indolovou skupinu, a piperidinovou skupinu,
R7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu nebo benzylkarbonylovou skupinu,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R9 a Rio navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, azacykloalkyíovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, nebo alternativně R9 a Rjo vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,
T představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíku, která je popřípadě přerušena cykloalkylenovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedené alkylenové skupiny jsou popřípadě substituované jednou nebo vícekrát na tomtéž uhlíkovém atomu alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alternativně T představuje přímou vazbu;
Z představuje skupinu -NRnR]2; -‘NRnRu (Ci-C4)-alkyl (A-), kde (A“) je anion, ve výhodném provedení Cl“, Br“, Γ nebo CH3SO4”; skupinu -N(O)RnR]2; -COORn skupinu; -NRnCOR]2 skupinu; -CONRnRi2 skupinu; přitom platí, že pokud T představuje methylenovou skupinu nebo přímou vazbu, Z nemůže být -NRnRi2; -+NR11R12(Ci-C4)alkyl (A“); -N(O)RnRi2; -NRnCOR12;
Rn a Rj2 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, alkylencykloalkylovou skupinu ve které alkylenová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylová část obsahuje 3 až
-3CZ 295585 B6 atomů uhlíku, nebo alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž jsou případně uvedené skupiny mono- nebo poly-substituované skupinou R!3;
nebo alternativně Rn a Rj2 popřípadě vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího azetidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, piperazinonovou skupinu, morfolinovou skupinu, morfolinonovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu a hexahydroazepinovou skupinu a tento heterocyklus je popřípadě mono- nebo poly-substituovaný skupinou R|3;
R13 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NR14Ri5 skupinu ve které R14 a R15 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, nebo tetrahydroizochinolylovou skupinu;
fenylová skupina, která je součástí substituentů Rj, R3, R4, R5, Ró, R7, Rs, R9, R10, R11 a Ri2 je nesubstituovaná, mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinami obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovými skupinami, halogeny, nebo tri-substituovaná alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogeny;
a solí těchto sloučenin, solvátů nebo hydrátů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží indolin 2-onové deriváty obecného vzorce 1.3:
ve kterém:
Ri, R3 a R; mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2,
T představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
Z představuje aminoskupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 2-(2-hydroxy)ethyloxyethylaminovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo karboxylovou kyselinu, a soli, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.
-4CZ 295585 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží indolin-2-onové deriváty obecného vzorce 1.4:
(1.4) ve kterém Rb T a Z mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2, a soli, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce III:
(ΠΙ) ve kterém:
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-X;
R2 znamená atom vodíku;
Ri a T mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem (1.2); a
X znamená halogen, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu;
nebo alternativně X znamená azídoskupinu, a některá ze solí, solvátů nebo hydrátů těchto sloučenin, přičemž tyto sloučeniny představují meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1.2.
Těmito výhodnými meziprodukty jsou následující sloučeniny obecného vzorce (III):
5-ethoxy-3~spiro-[4-(3-chlorpropyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
-5CZ 295585 B6
5-chlor-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on; a
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-toxyloxyethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
Konkrétními výhodnými indolin-2-onovými deriváty obecného vzorce 1.2 podle předmětného vynálezu jsou následující sloučeniny:
5-chlor-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-l-[4- (N-Zerc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-N-terc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4(N-/ďr<?-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
5-ethoxy-l-[4-(2-(N-íerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2morfolinethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-(4-karboxymethyloxycyklohexan)-l-(4-N-terc-butylkarbamoyl-2methoxybenzensulfonyl)indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4—(2-karboxyethyloxy)cyklohexan]-l-[4—(N-terc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-l-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-ethoxypiperidin)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimethylglycylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-tercbutylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolín-2-on;
5-chlor-3-spiro-[4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(Nterc-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-dimethylaminobutyrylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-/ercbutylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(Nterc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty.
-6CZ 295585 B6
Dalším zejména výhodným indolin-2-onovým derivátem obecného vzorce 1.2 podle předmětného vynálezu je:
5-ethoxy-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
a farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup výroby sloučeniny podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že (1) buď, pokud Z znamená skupinu NRnRi2 ve které Rn a R]2 mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce 1.2, (la) v případě, že alespoň jeden ze zbytků Rn a Ri2 není vodík, se sloučenina obecného vzorce IIA:
(IIA) ve kterém:
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-X;
R2 znamená atom vodíku;
W je SO2;
Ri, R3, R4 a T mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem 1.2; a
X znamená halogen, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu;
nechá reagovat s derivátem obecného vzorce ZH v rozpouštědle, zvoleném ze souboru zahrnujícího dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při teplotách mezi 0 °C a 120 °C;
(lb) pokud oba zbytky Rn a Rt2 představují atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce IIA, ve které X je azidová skupina, redukuje na aminovou skupinu, (2) nebo, pokud Z znamená skupinu -COOH, se sloučenina obecného vzorce ΙΓΑ:
(ΠΆ) ve kterém:
Rb R2, W, R3, R4 mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -Ο-Τ'-ΟΗ;
kde T představuje skupinu T-CH2oxiduje v acidickém rozpouštědle při teplotách mezi 0 °C a 100 °C, (3) nebo se sloučenina obecného vzorce IIB:
(IIB) ve kterém Rb R2, T a Z mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-Z;
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2:
ve kterém:
W, R3, a R, mají stejný význam jako bylo definováno výše, a (2)
Hal představuje atom halogenu, v bezvodém rozpouštědle v přítomnosti hydridu kovu nebo alkoxidu alkalického kovu při teplotách mezi -40 °C a 25 °C;
(4) nebo, pokud Z znamená skupinu -COOH, se sloučenina obecného vzorce ΙΓΒ:
(H’B) ve kterém:
R] a R2 mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -Ο-Τ'-ΟΗ;
kde T' představuje skupinu T-CH2, oxiduje, přičemž se takto získaná kyselina obecného vzorce ΠΒ:
O-T-COOH (II»‘B) ve kterém:
Ri, R2 a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou-O-T-COOH;
následně chrání chránící skupinou pro karboxylovou kyselinu za vzniku meziproduktu obecného vzorce IIBP:
O-T-COOP
-9CZ 295585 B6 ve kterém:
Rb R2, a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-COOP;
kde P představuje chránící skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, terc-butylovou skupinu a benzylovou skupinu, a nakonec se tato sloučenina obecného vzorce ΙΓ'ΒΡ vystaví působení derivátu obecného vzorce 2, přičemž se po odstranění chránící skupiny získá sloučenina obecného vzorce 1.2, některá z jejích kvartérních amonných sloučenin, oxidů, sulfonů nebo solí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce 1.2,1.3 a/nebo 1.4 jednu z konkrétních výše uvedených sloučenin nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje ještě další účinnou složku, přičemž touto další účinnou složkou je specifický antagonista receptoru angiotensinu II.
Výhodný je podle vynálezu farmaceutický prostředek, ve kterém je specifický antagonista receptoru angiotensinu II irbesartan.
Výhodný je podle vynálezu farmaceutický prostředek, který obsahuje kombinaci 5-ethoxy-l-[4(N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzen-sulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]indolin-2-onu a irbesartanu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití indolin-2-onového derivátu podle předmětného vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení na vasopresinu závislých nebo na oxytocinu závislých stavů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny podle předmětného vynálezu pro přípravu léčiva použitelného pro léčení glaukomu.
K výše uvedenému je třeba poznamenat, že sloučeniny, ve kterých skupina -O-T-Z představuje strukturu —O~N\^ nebo —O-CHg-NÍ^ nepředstavují stabilní sloučeniny a tyto sloučeniny tudíž nepatří do rozsahu předmětného vynálezu.
V popisu předkládaného vynálezu označení „(C]-C7)“ alkyl nebo „(Ci~C6)“ alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, resp. 1 až 6 atomů uhlíku.
V popisu předkládaného vynálezu se termínem „halogen“ míní atom zvolený ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor nebo chlor.
Pokud sloučenina podle vynálezu obsahuje jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů potom optické izomery této sloučeniny představují nedílnou součást vynálezu.
-10CZ 295585 B6
Pokud sloučenina podle vynálezu vykazuje stereoizomerii, například axiálně-ekvatoriálního typu nebo Z-E, vynález také zahrnuje všechny stereoizomery této sloučeniny.
Mezi sole sloučenin obecného vzorce 1.2 podle předkládaného vynálezu je možno zahrnout sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce 1.2, jako je kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo popřípadě opticky aktivní kyselina, například kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mandlová nebo kyselina kafrsulfonová, které vytvářejí fyziologicky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, maleinan, fumarát, 2-naftalensulfonát nebo paratoluensulfonát.
Mezi sole sloučenin obecného vzorce 1.2 podle předmětného vynálezu rovněž patří sole s organickými nebo anorganickými bazickými látkami, například sole alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou sole sodíku, draslíku nebo vápníku, přičemž výhodné jsou sole sodíku a draslíku, nebo aminové sole, jako je například trometamol, nebo alternativně sole argininu, lysinu nebo jakéhokoli fyziologicky přijatelného aminu.
Funkční skupiny popřípadě přítomné v molekule sloučenin obecného vzorce 1.2 a reakčních meziproduktů mohou být chráněny, buďto stálou, nebo přechodnou formou, chránícími skupinami, které umožňují jednoznačnou syntézu očekávané sloučeniny.
Termínem přechodná chránící skupina pro aminy, alkoholy, fenoly, thioly nebo karboxylové kyseliny se rozumí například takové chránící skupiny, které jsou popsané v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis “, Greene T. W. a Wuts P. G. M., vydal John Wiley and Sons, 1991; a v publikaci „Protective Groups“, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Jako příklad přechodných chránících skupin je možno zmínit například v případě aminů: benzylové skupiny, karbamátové skupiny (jako je /erc-butyloxykarbonylová skupina, která může být odštěpena v kyselém prostředí, nebo benzyloxykarbonylová skupina, který může být odštěpena hydrolýzou); v případě karboxylové kyseliny je možno uvést alkylesterové skupiny, jako jsou methylesterová skupina, ethylesterová skupina nebo terc-butylesterová skupina, které mohou být hydrolyzovány v bazickém nebo v kyselém prostředí, nebo benzylesterovou skupinu, která může být hydrolyzována), v případě alkoholů nebo fenolů je možno zmínit tetrahydropyranylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo methylethoxymethylovou skupinu, /erc-butylovou skupinu a benzyletherovou skupinu), přičemž pokud se týče použití těchto metod je možno v tomto směsu odkázat na běžně známé metody podrobně popsané v publikaci Protective Groups, citované výše.
Pro použití podle předkládaného vynálezu jsou výhodné přechodné chránící skupiny které mohou být odštěpeny v kyselém prostředí nebo v neutrálním prostředí hydrogenolýzou.
Stále chránící skupiny jsou ty, které jsou stabilní za podmínek štěpení, uvedených výše, a které jsou schopné být přítomny ve finálních produktech. Tyto O-chránicí nebo N-chránicí skupiny jsou tvořeny (CI-C7)alkylovými nebo fenylovými skupinami. Mezi stálé N-chránicí skupiny také patří (Ci-C5)alkanoylové skupiny a aroylové skupiny jako je například benzoylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce 1.2 podle předmětného vynálezu mohou obsahovat prekurzorové skupiny dalších funkčních skupin, které jsou vytvářeny následovně v jedné nebo větším počtu dalších etap.
Sloučeniny obecného vzorce L2 podle předmětného vynálezu, ve kterých jsou různé polární funkční skupiny, zejména salifíkovatelné funkční skupiny, které zlepšují rozpustnost a/nebo disponibilitu ve vodě, jsou výhodně napojeny na -T-Z skupiny.
-11 CZ 295585 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1.2, ve kterém substituent Ri představuje atom chlóru nebo ethoxy skupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce 1.2, ve kterém R3 představuje vodík nebo methoxyskupinu a R4 představuje methoxyskupinu, diethylureidoskupinu, /erc-amylkarbamoylovou skupinu nebo terc-butylkarbamoylovou skupinu.
Zejména jsou výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce 1.3:
ve kterém:
Ri, R3 a R4 mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2,
T představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
Z představuje aminoskupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 2-(2-hydroxy)ethyloxyethylaminovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, a soli, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.
Zejména jsou rovněž výhodné sloučeniny obecného vzorce 1.4:
(1.4)
- 12CZ 295585 B6 ve kterém Rb T a Z mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2, a soli, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.
Z těchto sloučenin obecných vzorců 1.2, 1.3 a 1.4 jsou zejména výhodné takové sloučeniny, ve kterých:
Ri představuje atom chlóru nebo ethoxy skupinu;
R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu; a
R4 představuje methoxyskupinu, diethylureidoskupinu, fórc-amylkarbamoylovou skupinu nebo Zerc-butylkarbamoylovou skupinu.
Z těchto sloučenin jsou zejména výhodné takové sloučeniny, ve kterých T znamená alky lenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Z představuje aminoskupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 2-(2-hydroxy)ethyloxyethylaminovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu.
Dále je možno uvést, že zejména výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následující konkrétní sloučeniny:
5-chlor-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-íerc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-karboxymethyloxycyklohexan)-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-/erc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-karboxymethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-1 -[4-(N' ,N'-diethylureido)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-ethoxypiperidin)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimethylglycylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-tórcbutylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
-13 CZ 295585 B6
5-chlor-3-spiro-[4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyloxy)cyklohexan]-l-[4—(Ntórc-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4—dimethylaminobutyrylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-tercbutylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(Nterc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty, přičemž tyto sloučeniny jsou zejména vhodné k použití ve farmaceutických prostředcích.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit postupem znázorněným v dále uvedeném schématu 1, ve kterém:
Rb R3, R4, T a Z mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2,
R2 znamená atom vodíku;
W je SO2; a
Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 vzhledem k poloze spiro-uhlíku skupinou -O-T-Z, -O-T-X, -OH, atd.
-14CZ 295585 B6
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce 1.2 podle předmětného vynálezu probíhá následují5 cím způsobem:
-15CZ 295585 B6 (1) buď se sloučenina obecného vzorce II.A:
(IIA) ve kterém Rb R2, R3, R4, W, Cy a T mají stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž X znamená halogen, výhodně brom, chlor nebo jód, nebo tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, uvede do reakce s derivátem obecného vzorce ZH, ve kterém Z znamená skupinu -NRnR]2, která má stejný význam jako bylo definováno v obecném vzorci 1.2, přičemž přinejmenším jeden ze zbytků Rn nebo R!2 má jiný význam než atom vodíku, v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, při teplotách 0 °C až 120 °C, nebo alternativně X představuje azidovou skupinu, která je následně redukována na aminoskupinu;
(2) nebo, pokud Z = -COOH, se sloučenina obecného vzorce ΙΓΑ:
O-T-OH (II’A) ve kterém Rb R2, W, R3, R4 a Cy mají stejný význam jako bylo definováno výše, a T představuje skupinu —T—CH2—, uvede do reakce s oxidačním činidlem, jako je oxid chromitý v acidickém rozpouštědle, jako je zředěná kyselina octová při teplotách mezi 0 °C a 100 °C, dvojchromanem alkalického kovu nebo manganistanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy;
(3) nebo se sloučenina obecného vzorce IIB:
O-T-Z (IIB)
-16CZ 295585 B6 (2) ve kterém Rb R2, Cy, T a Z mají stejný význam jako bylo definováno výše, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 2:
ve kterém W, R3 a R4 a Hal mají stejný význam jako bylo definováno výše, a Hal představuje atom halogenu, v přítomnosti hydridu kovu, jako je například hydrid sodný, nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je například řerc-butoxid draselný, při teplotách mezi -40 °C a 25 °C, v bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran;
(4) nebo, pokud Z = -COOH, se sloučenina obecného vzorce ΙΓΒ:
ve kterém Rb R2 a Cy mají stejný význam jako bylo definováno výše, a T' představuje skupinu T-CH2, uvede do reakce s oxidačním činidlem popsaným dále, použitým pro konverzi sloučeniny obecného vzorce ΙΓΑ na sloučeninu obecného vzorce 1.2, přičemž potom se takto získaná kyselina obecného vzorce IIB:
O-T-COOH (II’’B) ve kterém Rb R2, Cy a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, následně popřípadě chrání chránící skupinou karboxylové skupiny, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce ΙΓ'ΒΡ:
O-T-COOP (II’’BP)
- 17CZ 295585 B6 ve kterém Rb R2, Cy a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, a P představuje chránící skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, jako je například terc-butylová skupina nebo benzylová skupina, a nakonec se tato sloučenina ΙΓ'ΒΡ vystaví působení derivátu obecného vzorce 2, přičemž se po odstranění chránící skupiny (chránících skupin získá sloučenina obecného vzorce 1.2; která se potom popřípadě převede na jednu ze svých solí metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známé.
Sloučeniny obecného vzorce IIA a obecného vzorce IIB je možno připravit z výchozích sloučenin obecného vzorce III postupem podle následujícího reakčního Schématu 2:
Schéma 2
(II A) (ΠΒ)
Podle tohoto postupu je možno sloučeniny obecného vzorce IIA připravit reakcí indolin-2-onu obecného vzorce III s benzensulfonylhalogenidem, pokud W představuje skupinu -SO2-, nebo s benzylhalogenidem, pokud W představuje skupinu -CH2, v bezvodém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti hydridu kovu, jako je hydrid sodný, nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je například řerc-butoxid draselný, při teplotách mezi -40 a 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IIA je možno rovněž připravit z alkoholů obecného vzorce ΙΓΑ, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést systém trifenylfosfin/chlorid uhličitý podle publikace Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 801 nebo trifenylfosfín/C(Hal)4 systém, ve kterém Hal reprezentuje halogen, v přítomnosti pyridinu podle publikace Carbohyd. Res., 1978, 61, 511 nebo reakci s aryl- nebo alkylsulfonylhalogenidem v přítomnosti bazické látky v inertním rozpouštědle. Skupiny X mohou být vyměněny: například sulfonová skupina může být převedena na halogenidovou skupinu, jako například derivát jódu, reakcí s jodidem alkalického kovu, jako je například jodid sodný, přičemž se použije postupu podle publikace J. Chem. Soc., 1949, 326. Pokud X představuje halogen, halogenid obecného vzorce IIA může být převeden na alkohol obecného vzorce ΙΓΑ substituci dusičnanovým iontem, který je následně redukován v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je paládium na uhlíku, přičemž je možno použít postupu známého z publikace J. Med. Chem. 1995, 38, 130-136.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΓ je možno rovněž připravit z odpovídajících indolin-2-onů obecného vzorce ΙΙΓ reakcí se sloučeninami obecného vzorce 2 za podmínek popsaných výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce IIA. Alkoholová skupina sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ bude dočasně chráněna (sloučeniny ΙΙΓΡ), například takovou chránící skupinou jako je methylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina, přičemž se použije postupu podle EP 636 608.
-18CZ 295585 B6
Sloučeniny obecného vzorce IIB je možno připravit z indolin-2-onových derivátů obecného vzorce III substitucí nukleofobní skupiny X derivátem ZH (1), jako je například primární nebo sekundární amin, v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při teplotách mezi 0 °C a 120 °C podle povahy nukleofílní a nukleofobní skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce IIB, ve kterých skupina -T-Z představuje skupinu -T-COOH je možno připravit z alkoholů obecného vzorce ΙΙΓ, ve kterém T' představuje T-CH2-, oxidací tohoto alkoholu obecného vzorce III' za podmínek popsaných pro konverzi sloučenin obecného vzorce IT na sloučeniny obecného vzorce 1.2.
Sloučeniny obecného vzorce III představují nové sloučeniny, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu 3:
Schéma 3
Η (VI) Η (V)
Podle tohoto postupu je tedy možno indolin-2-ony obecného vzorce III získat redukcí acetalů obecného vzorce IV za mírných podmínek, například za použití metody popsané v publikaci J. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596, působením borohydridu zinečnatého v přítomnosti trimethylsilylchloridu v etherech nebo chlorovaných rozpouštědlech, jako je například dichlormethan, nebo působením komplexu dimethylsulfíd.BH3 v přítomnosti trimethylsilyltriflatu v etherech nebo dichlormethanu za použití metody popsané v J. Org. Chem., 1903, 58, 67566765, nebo z alkoholů obecného vzorce ΙΙΓ:
-19CZ 295585 B6
ve kterém Rb R2, Cy a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, přičemž se použijí metody uvedené výše s souvislostí s konverzí sloučenin obecného vzorce ΙΓΑ na sloučeniny obecného vzorce IIA.
Acetaly obecného vzorce IV se připraví běžně známými reakcemi z dosavadního stavu techniky, například z ketonu obecného vzorce V reakcí s alkoholem za použití acidické katalýzy v bezvodém prostředí. Tento postup přípravy je možno provést azeotropickým odstraňováním vody nebo v přítomnosti molekulárních sít, přičemž se použije postupu podle publikace Synthesis, 1972, 419.
Ketony obecného vzorce V je možno připravit z odpovídajících sekundárních alkoholů obecného vzorce VI, přičemž v tomto případě je možno použít pro odborníky mnoha běžně známých postupů z dosavadního stavu techniky, mezi které je možno zahrnout například použití oxidačních činidel, jako je například oxid chromitý v prostředí kyseliny octové, nebo použití komplexů oxidu chromitého, jako je pyridiniumchlorochroman, v inertních rozpouštědlech, jako je ethylacetát nebo dichlormethan nebo alternativně je možno použít hydrolýzu acetalů obecného vzorce IV'.
Alkoholy obecného vzorce Vije možno získat z odpovídajících sloučenin, ve kterých je hydroxylová skupina chráněna, například methoxymethylovou skupinou nebo tetrahydropyranylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou popsány vEP 636 608, neboje možno je získat podobným způsobem. Takto chráněné sloučeniny obecného vzorce XI:
(Xi) se podrobí acidické hydrolýze v alkoholu, jako je například methanol nebo ethanol, v etheru, jako je například tetrahydrofuran, při teplotách mezi -5 a 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ je možno připravit postupem podle následujícího Schématu 4:
-20CZ 295585 B6
Schéma 4
Stejně tak jako při přípravě sloučenin obecného vzorce III z acetalů obecného vzorce IV je možno sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ připravit z cyklických acetalů obecného vzorce IV', jako je například dioxolan, který se získá z hydrazidu obecného vzorce VII.
Halogenidovou sloučeninu obecného vzorce III je rovněž možno převést na sloučeninu obecného vzorce ΙΙΓ, přičemž se postupuje podle metod uvedených výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeniny obecného vzorce ITA.
Na rozdíl od výše uvedeného, a podobně jako při konverzi sloučenin obecného vzorce ΙΓΑ na sloučeniny obecného vzorce IIA, přičemž se postupuje podle výše citovaných metod, je možno alkoholy obecného vzorce III' převést na sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X je nukleofobní skupina, jako je například alkylová skupina nebo benzensulfonová skupina, reakcí s alkylhalogenidem nebo fenylsulfonylhalogenidem v inertních rozpouštědlech v přítomnosti terciálního aminu nebo v pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ je možno převést na sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓΡ, ve kterých je alkoholová skupina chráněna, stejným způsobem jako bylo uvedeno výše. Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ'Ρ je možno rovněž převést na sloučeniny obecného vzorce IIA, ve kterém X je přechodně chráněná alkoholová skupina, přičemž se použije reakčního postupu popsaného výše.
-21 CZ 295585 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV', ve kterém T znamená přinejmenším skupinu -CH2CH2-, je možno připravit z ketonů obecného vzorce V reakcí s diolem HO-T-OH za podmínek uvedených pro konverzi sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučeniny obecného vzorce IV' je možno rovněž získat přímo z odpovídajících hydrazidů obecného vzorce VII Brunnerovou reakcí, popsanou v publikaci Moore R. F. a kol., J. Chem. Soc., 1951, 3475-3478, například zahříváním v rozpouštědlech jako je chinolin, v přítomnosti oxidu kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je oxid vápenatý. Tuto reakci je rovněž možno provést zahříváním v inertních rozpouštědlech, jako je tetralin, naftalen nebo 1,2,3,4-tetramethylbenzen, přičemž se použije metody popsané v publikaci Wolff J. a kol., Tetrahedron, 1986, 42, (15), 4267-4272, při které se vychází z předem připravené lithné soli v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při nízké teplotě.
Tyto fenylhydrazidové deriváty obecného vzorce VII mohou být získány z fenylhydrazinu obecného vzorce IX, který představuje známou sloučeninu nebo sloučeninu, kterou je možno připravit známými metodami, a z derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce VIII, jako jsou estery, chloridy nebo smíšené anhydridy získané reakcí alkylchloromravenčanu, výhodně izobutylchloromravenčanu, v přítomnosti bazické látky, přičemž se použije odborníkům obecně běžně známých metod z dosavadního stavu techniky. Kyseliny obecného vzorce VIII představují běžně známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se připraví známými metodami.
Při alternativním postupu přípravy sloučenin obecného vzorce 1.2, ve kterém T představuje skupinu -CH2- a Z představuje skupinu -COOZi, ve které Zi představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, tento postup zahrnuje použití alkoholů obecného vzorce IIC:
ve kterém Rb R2, R3, R4, W a Cy mají stejný význam jako je uvedeno výše, což jsou známé produkty nebo produkty, které je možno snadno připravit, například postupem EP 636 609, přičemž při tomto postupu se tato látka alkyluje silnými alkylačními činidly, jako je trifluoromethanesulfonát CF3SO2O-CH2-COOAlk obecného vzorce 3, vytvořený in šitu reakcí triflátu (trifluormethansulfonát) stříbrného s odpovídajícím halogenovaným derivátem, ve kterém Alk představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chlorid uhličitý, v přítomnosti bazické látky, jako je například 2,6di-tórc-butylpyridin, přičemž se použije postupu pro alkyltrifluormethanesulfonáty v publikaci Carbohydrate Research, 1975, 44, C—Cy.
Takto získané estery mohou být změněny nebo štěpeny za již výše uvedených obecných podmínek.
Alkoholy obecného vzorce IIC je možno připravit postupem podle následujícího Schématu 5:
-22CZ 295585 B6
Schéma 5
Alkoholy obecného vzorce IIC je možno připravit z chráněných sloučenin obecného vzorce X odstraněním chránících skupin za stejných podmínek jako při konverzi sloučenin obecného vzorce (XI) na sloučeniny obecného vzorce (VI).
Sloučeniny obecného vzorce X se získají ze sloučenin obecného vzorce XI, přičemž se při tomto postupu použije metody popsané v EP 636 608, a při tomto postupu se tyto sloučeniny uvedou do reakce s halogenidy obecného vzorce 2 za podmínek popsaných výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce IIA.
Sloučeninu obecného vzorce 1.2 je možno rovněž převést na jinou sloučeninu obecného vzorce 1.2 obsahující polyfunkční zbytek, definovaný pro Z, zejména skupinu -NRnCOR12- nebo -CONRiiRi2, přičemž tyto reakce je možno provést podle běžně známých metod pro syntézu peptidů, popsaných například v publikaci Bodansky M., Principles of Peptid Synthesis, 2d ed., 1993 a v publikaci Bodansky M., Peptid Chemistry, Springler Verlag; tyto metody tedy umožňují vyhnout se racemizaci asymetrických center, což souvisí s použitím aminokyselin.
Reakční látky obecného vzorce ZH představují komerčně běžně dostupné sloučeniny nebo sloučeniny připravitelné běžně známými metodami.
-23 CZ 295585 B6
Deriváty obecného vzorce 2:
rovněž představují látky připravitelné běžně známými metodami. Konkrétně je možno běžně známými metodami připravit benzensulfonylhalogenidy, ve kterých W = -SO2- a R3 a R4 mají stejný význam jako bylo definováno výše. Tak například 4-dimethylaminobenzensulfonylchlorid se připraví postupem podle publikace Sukenik C. N a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 581-858. Běžně známými sloučeninami jsou obecně benzensulfonylhalidy substituované dimethylaminovou skupinou nebo je možno tyto sloučeniny připravit obecně známými metodami; 4-benzyloxybenzensulfonylchlorid se například připraví postupem podle EP 229 566.
Alkoxybenzensulfonylchlorid se připraví z alkoxybenzensulfonanu sodného, který se získá reakcí alkylhalogenidu s hydroxybenzensulfonanem sodným.
Benzensulfonylhalogenidy se získají postupem podle publikace Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184 z anilinových derivátů substituovaných stejnou skupinou, přičemž uvedený anilinový derivát se získá z odpovídajícího nitro-derivátu.
Benzensulfonylhalogenid obecného vzorce 2, ve kterém substituent v poloze 4 představuje skupinu -NHCON(CH2CH3)2, je možno získat reakcí chlorsulfonové kyseliny s N',N'-diethyl-Nfenylmočovinou, která se získá reakcí anilinu s diethylkarbamoylchloridem.
V případě, že R3 nebo R4 představují N-substituovanou karbamoylovou skupinu, je možno provést kondenzaci sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R3 je prekurzor karboxylové kyseliny, jako je N-benzylkarbamoylová skupina, za účelem odstranění chránící skupiny hydrogenolýzou a potom provést kondenzaci s požadovaným aminem nebo alternativně přímo připravit sloučeninu obecného vzorce 2, ve kterém R3 má požadovaný význam. Reakce se obecně provede za použití vhodně zvolených anilinů, které se získají redukcí odpovídajících nitro-derivátů.
Aniliny se diazotizují za obvyklých podmínek kyselinou dusitou, přičemž se ponechají reagovat s SO2 v přítomnosti chloridu měďnatého za použití metody podle publikace J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 1253.
Sloučeniny obecného vzorce (3) se získají z alkyljodacetátu a ze soli trifluormethansulfonové kyseliny, jako je stříbrná sůl, přičemž se použije postupu podle publikace Chem. Reviews, 1977, 77.
Kvartémí amonné soli, N-oxidové a S-oxidové deriváty a sulfonáty sloučenin obecného vzorce L2 náleží do rozsahu předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví obvyklým způsobem reakcí buď s alkylhalogenidem, nebo oxidací peroxidem vodíku nebo peroxokyselinou, jako je kyselina peroctová nebo kyselina metachlorperbenzoová, v inertních rozpouštědlech.
Sloučeniny obecného vzorce 1.2 mohou obsahovat aminové nebo acidické funkční skupiny, které mohou být převedeny na amidové funkční skupiny reakcí buď s deriváty kyselin, nebo s deriváty amidů, které mohou obsahovat asymetrické uhlíky. V této souvislosti je možno uvést neracemizované vazebné reakce, které jsou dobře známy odborníkům v daném oboru, zejména v syntéze peptidových sloučenin, přičemž je možno odkázat na publikaci Wunsch E. Metoden der Organischen Chemie (Synthese von Peptiden), 1974, 15, díl 1+2, Thieme Verlag, Stuttgart; nebo publikaci: dones J. H., The Peptides, 1979, 1, 65-104, Gross E., Meienhofer J., Academie
-24CZ 295585 B6
Press; nebo publikaci: M. Bodansky, Principles of Peptid Syntesis and Peptid Chemistry, 1993, Springer Verlag.
Mezi sloučeniny obecného vzorce 1.2, uvedené výše, také náleží sloučeniny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, obzvláště chlóru nebo fluoruje nahrazeno jejich odpovídajícími radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem 14. Takto označené sloučeniny jsou užitečné ve výzkumu, metabolických nebo farmakokinetických studiích nebo v biochemických testech jako receptorové ligandy.
Afinita sloučenin podle předkládaného vynálezu na VI receptory vasopresinu in vitro byla zjištěna použitím metod popsaných v publikaci Lynch C. J. a kol., J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Podstata této metody spočívá ve studiu nahražení tritiovaného vasopresinu vázaného na Vi místa krysích jatemích membrán.
Podobně byla stanovena afinita sloučenin obecného vzorce 1.2 podle předkládaného vynálezu k oxytocinovým receptorům in vitro nahražením radiojodovaného oxytocinového analogu vázaného k receptorům membránových přípravků z prsních žláz těhotných krys, přičemž se použije metod podobných metodám, které jsou popsány v publikaci: Elands J. a kol., v Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207.
Afinita sloučenin obecného vzorce 1.2 podle předkládaného vynálezu k V2 receptorům byla měřena na přípravku z hovězí jatemí membrány, přičemž bylo použito upravených metod známých z publikace: CrauseP. a kol., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541; a z publikace: Stassen F. L. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 50-54.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují vazbu tritiovaného arginin-vasopresinu k receptorům membránového přípravku. Hodnoty IC50 sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou nízké a obecně se pohybují od 105 do 10“9 M.
Agonistický nebo antagonistický účinek na receptory vasopresinu u sloučenin podle předkládaného vynálezu, podávaných perorálně, byl vyhodnocen za použití normálně hydratovaných krys (kmen Sprague-Dawley), přičemž bylo použito metody popsané v publikaci Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791. Diuretický účinek, obecně pozorovaný u sloučenin obecného vzorce 1.2 a konkrétně u některých sloučenin v dávkách menších nebo rovných 10 mg/kg, ukazují, že sloučeniny obecného vzorce 1.2 představují účinné V2 antagonisty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné při podávání různými cestami, obzvláště při podávání perorální cestou.
U těchto sloučenin nebyly pozorovány známky toxicity při podávání ve farmakologicky účinných dávkách a jejich toxicita je tedy slučitelná s jejich lékařským použitím jako léku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožňují buď napodobit, nebo inhibovat selektivně účinky vasopresinu a/nebo oxytocinu. Z těchto sloučenin antagonisté vasopresinových receptorů mohou zasahovat do regulace centrálního a periferního oběhu, obzvláště koronárního, renálního a gastrického oběhu a do regulace vody a uvolňování adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Agonisté vasopresinu mohou výhodně nahradit vasopresin nebo jeho analogy při léčení diabetes insipidus; mohou také být použity při léčení enuresie a při regulaci hemostázy, léčení hemofilie nebo von Willebrandova syndromu nebo jako protilátky agregace destiček, viz. Laszlo F. A., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108, Drug Investigation, 1990, 2 (suppl. 5), 1-47. Samotné hormony vasopresin a oxytocin a některé jejich peptidové nebo nepeptidové analogy jsou používány v terapii, přičemž byla prokázána jejich účinnost (Vasopresin, Gross P. a kol., publikoval John Libbey Eurotext, 1993, obzvláště 243-257 a 549-562, Laszlo F. A. a Laszlo F. A. Jr., Clinical Perspectives for Vasopresin Antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6 (8); North W. G., J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320; Legros J. J. a kol., Prog. NeuroPharmacol. Biol.
-25 CZ 295585 B6
Psychiat., 1988, 12, 571-586; Andersson K. E. a kol., Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; Stump D. L. a kol., Drugs, 1990, 39, 38-53; Caltabiano S. a kol., Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Můra Y. a kol., Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61; FasebJ., 1994, 8 (5), A587: 3398).
Tento typ V2 antagonistických molekul s akvaretickým profilem má široké spektrum terapeutických indikací a představuje významnou inovaci v léčení srdeční nedostatečnosti, hyponatremie, poruch regulace vody, zadržování vody a podobně. Tento typ sloučenin může výhodně nahradit konvenční diuretika při všech patologických stavech, při nichž jsou doporučovány u člověka i u zvířat. Těchto molekul je také možno využít při léčbě hypertenze v kombinaci s antihypertensivy z jiných terapeutických tříd jako jsou například β-blokátory, inhibitory konverze enzymu nebo alternativně antagonisté receptorů angiotensinu II.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy užitečné obzvláště při léčení poruch centrálního a periferálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, endokrinního a hepatického systému, renální oblasti, gastrické, intestinální a pulmonální oblasti, v oftalmologii a při poruchách sexuálního chování u člověka i u zvířat.
Jak již bylo uvedeno, do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo hydrátu, a vhodné excipienty. Uvedené excipienty jsou zvoleny podle farmaceutické formulace a požadovaného způsobu podávání.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro perorální, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, místní, intratracheální, intranasální, transdermální, rektální nebo intraokulární podávání mohou být účinné složky obecného vzorce 1.2 nebo jejich možné soli, solváty nebo hydráty podávány ve formě jednotkových dávek, jako směsi s konvenčními farmaceutickými vehikuly, a to zvířatům a člověku pro profylaxi nebo léčení výše uvedených poruch nebo nemocí. Mezi vhodné dávkovači jednotky patří přípravky pro podávání perorální cestou, jako jsou tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, formulace pro sublinguální, bukální, intratracheální nebo intranasální podávání, přípravky podávané subkutánním, intramuskulárním nebo intravenózním způsobem, a formulace pro rektální aplikaci. Pro místní neboli topickou aplikaci mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu používány v krémech, mastech, roztocích nebo očních vodách.
Aby se dosáhlo požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku, může se dávka účinné složky pohybovat v rozmezí od 0,01 do 50 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Každá jednotková dávka může obsahovat od 0,5 do 1000 mg, výhodně od 1 do 500 mg účinné složky v kombinaci s farmaceutickým vehikulem. Tato jednotková dávka může být podávána 1 až 5 krát za den tak, aby celková denní dávka činidla 0,5 až 5000 mg a výhodně 1 až 2500 mg.
Pokud je pevný prostředek připraven ve formě tablet, je hlavní farmaceutická složka smíšena s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety mohou být potaženy sacharózou, deriváty celulózy nebo dalšími vhodnými látkami nebo mohou být alternativně zpracovány tak, aby vykazovaly trvalý nebo prodloužený účinek, při kterém se nepřetržitě uvolňuje předem určené množství účinné látky.
Přípravek ve formě želatinových kapslí se získá smícháním aktivní složky s ředidlem a vlitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru nebo ve formě pro podávání po kapkách může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, výhodně s nekalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako s antiseptickým činidlem, a rovněž tak s činidlem, které dává přípravku vhodnou chuť a barvu.
-26CZ 295585 B6
Vodou dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčecím činidlem nebo suspenzním činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně tak, jako se sladidlem nebo činidlem, upravujícím chuť.
Pro rektální podávání jsou používány čípky, které jsou připraveny s vazebnými činidly, které tají při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podávání jsou používány vodné suspenze, izotonické solné roztoky nebo sterilní injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky přijatelná disperzní a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná složka také může být podávána v mikrokapslích, popřípadě s jedním nebo více vehikuly nebo aditivy nebo alternativně s matricemi, jako je polymemí matrice nebo cyklodextrin (náplasti nebo kompozice s trvalým vylučováním).
Prostředky podle vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci různých na vasopresinu závislých nebo na oxytocinu závislých poruchách a při dysfunkcích sekrece vasopresinu nebo oxytocinu, při kardiovaskulárních poruchách jako je hypertenze, pulmonální hypertenze, srdeční nedostatečnost, oběhová nedostatečnost, infarkt myokardu, ateroskleróza nebo koronární vasospasmus, obzvláště u kuřáků, nestabilních angín a PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastie), srdeční ischemie, poruch hemostázy, obzvláště hemofilie nebo von Willebrandova syndromu; poruch centrálního nervového systému jako například migrén, cerebrálního vasospasmatu, cerebrální hemoragie, cerebrálních edémů, depresí, úzkosti, bulimie, psychotických stavů nebo poruch paměti; renopatií a renální dysfunkce, jako jsou edémy, renální vasospasmus, renální kortikální nekróza, nefrotický syndrom, hyponatraemie, hypokalemie, diabetes, SchwartzBrtterův syndrom nebo renální lithiasie; poruchy gastrického systému, jako je gastrický vasospasmus, hepatocirhóza, vředy, patologické zvracení, například nauzea, včetně nauzey způsobené chemoterapií, mořská nemoc nebo alternativně syndrom nedostatečné sekrece antidiuretického hormonu (SLADH), diabetes insipidus a enuresis; poruchy hepatického systému jako je cirhóza jater; abdominální ascites a všechny poruchy indukující abnormální zadržování vody, suprarenální poruchy (Cushingova nemoc) a obzvláště hyperkorticismus a hyperaldosteronémii. Prostředky podle vynálezu mohou být také použity pro léčení poruch sexuálního chování, nadváhy a obezity výhodným nahrazením obvyklých diuretik, které jsou při těchto indikacích obvykle používány. U žen mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro léčení dysmenorrey nebo předčasných porodních stahů. Prostředky podle vynálezu mohou také být použity při léčení plicní rakoviny s malými buňkami, hyponatremických encefalopatií, Raynaudovy nemoci, Maniérova syndromu, pulmonálního syndromu, glaukomu a při prevenci kataraktů a v pooperačním léčení, obzvláště po abdominálních, srdečních nebo hemoragických chirurgických zákrocích.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat kromě látek obecného vzorce 1.2, uvedených výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů také další účinné složky, které mohou být použity při léčení poruch nebo chorob, uvedených výše.
Jak již bylo výše uvedeno, do rozsahu předmětného vynálezu proto rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující větší počet účinných složek v kombinaci, přičemž jednou z nich je sloučenina podle předkládaného vynálezu.
Podle předkládaného vynálezu tedy mohou být připraveny farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle vynálezu v kombinaci se sloučeninou, která působí na systém renin-angiotensin, jako inhibitor konverze enzymu, antagonista angiotensinu II nebo reninový inhibitor. Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být například kombinována s periferním vasodilatátorem, inhibitorem vápníku, β-blokátorem, α-blokátorem nebo diuretikem. Takové prostředky jsou užitečné obzvláště při léčení hypertenze nebo srdečního selhání. Mohou také být kombinovány dvě sloučeniny podle předkládaného vynálezu: specifický antagonista receptoru Vi
-27CZ 295585 B6 se specifickým antagonistou oxytocinu nebo V) antagonista a V2 antagonista nebo V2 antagonista a Vi agonista.
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují látku obecného vzorce (1.2), (1.3) nebo (1.4) uvedenou výše nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů. Každá z těchto sloučenin může také být kombinována se specifickým antagonistou angiotensinu II, výhodně s irbesartanem. Tyto kombinace umožňují zesílit terapeutické účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující Přípravy a Příklady ilustrují vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Nukleární magnetická rezonanční spektra byla získávána v DMSO-d6 pokud není uvedeno jinak, a to při 200 MHz a chemické posuny byly vyjadřovány vppm. Jsou použity následující zkratky:
s = singlet m = multiplet t = triplet q = kvintuplet
Příprava I Alkoholy obecného vzorce (VI)
5-ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (VI. 1)
Roztok 22 g 5-ethoxy-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyklohexan)indolin-2-on, připraveného podle EP 636 608 v 130 ml methanolu a 9 ml koncentrovaného kyseliny chlorovodíkové (36 %) bylo zahříváno při teplotě 400 po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a precipitát byl potom postupně odfiltrován, proplachován diethyletherem a sušen, čímž se získal polární izomer očekávaného produktu. Teplota tání = 225 °C. Do filtrátu bylo přidáno 50 ml vody a potom byl postupně methanol odpařen, extrakce byla prováděna dichlormethanem a organické fáze byly promývány vodou, sušeny a odpařeny, čímž se získal očekávaný produkt ve formě směsi izomerů. Teplota tání =170 °C.
5-chloro-3-spiro-(4—hydroxycyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (VI. 2)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako výše z 5-chloro-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyklohexan)indolin-2-onu připraveného z 5-chloro-indolin-2-onu metodou popsanou v EP 636 608. Očekávaný produkt byl izolován po extrakci dichlormethanem ve formě směsi izomerů. Teplota tání = 260 °C.
Příprava II Ketony obecného vzorce (V)
5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (V. 1)
3,8 g 5-ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)-indolin-2-onu (VI.I) (směs izomerů) a 5,8 ml pyridinu byly rozpuštěny v 250 ml ethylacetátu a bylo přidáno 6,3 g pyridinium chlorchromanu, adsorbovaného na 29 g neutrálního kysličníku hlinitého. Reakční směs byla potom míchána při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin, potom byla prováděna filtrace a rozpouštědlo bylo odpařeno
-28CZ 295585 B6 z filtrátu. 3,4 g očekávaného produktu bylo izolováno po rekrystalizaci z toluenu za přítomnosti aktivního uhlí. Teplota tání =168 °C.
5-chloro-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (V.2) Tato sloučenina byla připravena podle téhož postupu jako při přípravě sloučeniny (V. 1) z 5-chloro-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)indolin-2-onu (VI.2). Teplota tání = 220 °C.
Příprava III Acetaly obecného vzorce (IV)
5-ethoxy-3-spiro-[4,4-di(2-chlorethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on. Sloučenina (IV. 1) g 5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan]indolin-2-onu (V.l) byly rozpuštěny v 30 ml toluenu a 4,6 ml 2-chlorethanolu, bylo přidáno 20 g 5 A molekulárního síta a 0,22 g kyseliny methansulfonové. Reakční směs byla pomalu míchána po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C, potom byla prováděna filtrace a molekulární síto bylo proplachováno dichlormethanem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt byl potom krystalizován zdiethyletheru. Teplota tání = 170 °C.
5-ethoxy-3-spiro-[4,4-di(3-chlorpropyloxy)cyklo-hexan]indolin-2-on. Sloučenina (IV. 2)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny (IV. 1) ze stejného ketonu (V. 1) a 3-chlorpropanolu. Teplota tání = 147 °C.
5-chloro-3-spiro-[4,4-di(2-chlorethyloxy)-cyklohexan]-indolin-2-on. Sloučenina (IV.3)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny (IV. 1) ze Sloučeniny (V. 2) a 2-chlorethanolu. Teplota tání = 174 °C.
Příprava IV Deriváty obecného vzorce (III)
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-chlorpropyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs izomerů). Sloučenina (ΙΠ. I)
2,2 ml 0,29 M roztoku borohydridu zinečnatého v diethyletheru (připraveného metodou popsanou v Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415) bylo pomalu přidáváno při teplotě 0 °C do 0,55 g acetalu (IV. 2) v 3 ml dichlormethanu, následované 0,34 ml trimethyl-chlorsilanu. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 200 °C a potom bylo postupně přidáno 10 ml nasyceného roztoku NaHCO3, extrakce byla prováděna ethylacetátem a organické fáze byly promývány nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad MgSO4 a odpaření bylo izolováno 0,4 g oleje, který byl chromatografován na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Očekávaný produkt byl izolován (směs izomerů) ve formě pryskyřice.
]H NMR, CDC13, 200 MHz: 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, 0,25H), 6,83 (d, 0,75H), 6,79 - 6,65 (m, 3H), 4,06 - 3,9 (q, 2H), 3,72 - 3,58 (m, 4H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 2,18 - 1,53 (m, 10H), 1,37 (t, 3H).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs izomerů).
Sloučenina (III. 2)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny (III. 1) ze Sloučeniny (IV. 1).
’H NMR CDC13, 200 MHz: 8 (s, 1H), 6,85 - 6,63 (m, 3H), 4,03 - 3,93 (q, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,70 - 3,58 (m, 3H), 2,21 - 1,55 (m, 8H), 1,4 (t, 3H).
-29CZ 295585 B6
5-chloro-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs izomerů).
Sloučenina (III. 3)
Příprava byla prováděna stejným postupem jako příprava Sloučeniny III. 1 ze Sloučeniny (IV. 3).
Ή NMR DMSO-d6 200 MHz. 10,49 (s, 0,25H), 10,39 (s, 0,75H), 7,40 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (d, 1H), 6,81 - 6,77 (d, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 1,96 - 1,61 (m, 8H).
5-ethoxy-3-spiro-[4—(2-tosyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on. Sloučenina (III. 4)
17,97 g tosylchloridu bylo přidáno při teplotě 0 °C, do 19, 25 g sloučeniny (ΙΙΓ1) popsané v přípravě X v 130 ml pyridinu. Reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla vlita do 650 ml vody a potom míchána po dobu 30 minut. 28,06 g očekávaného produktu bylo izolováno po izolaci, promýváních vodou a sušení při teplotě 40 °C za vakua v přítomnosti oxidu fosforečného. Produkt, získaný z polárního izomeru (ΠΓΙ) taje při teplotě 152 °C.
Příprava V Deriváty obecného vzorce (II A) 5-ethoxy-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2methoxy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on (směs izomerů). Sloučenina (IIA.l)
0,29 g íerc-butoxidu draselného bylo přidáno do roztoku, ochlazeného na -60 °C, 0,75 g chlorovaného derivátu (III. 2) a 0,75 g 4-(N-terc-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonylchloridu v 90 ml tetrahydrofuranu. Teplota byla ponechána vystoupit na 20 °C, reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, potom bylo přidáno 30 ml 15% NaCl roztoku a postupně byla prováděna extrakce ethylacetátem, organické fáze byly promývány roztokem 15% NaCl, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 85/15 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát, čímž byl izolován očekávaný produkt ve formě pryskyřice.
’H NMR DMSO-d6 200 MHz: 8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,04 (s, 0,75H), 6,85 (m, 1,25H), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 1,91 - 1,6 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,28 (t, 3H).
5-ethoxy-l-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-tosyloxyethyloxy)-cyklohexanindolin-2-on. Sloučenina (II A.2).
0,25 g tosylchloridu bylo přidáno při teplotě 0 °C do roztoku 0,18 ml triethylaminu a 0,25 g 5-ethoxy-l-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzen-sulfonyl]-3-spiro-[4-(2-hydroxyethyloxy)cyklohexan-indolin-2-onu (připraveného v EP 0 636 608) v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C, bylo přidáno 10 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a potom byla postupně prováděna extrakce ethylacetátem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, eluent: 99/1 (objemově) a potom 95/5 dichlormethan/methanol. Teplota tání = 80 °C.
5-ethoxy-3-spiro-[4-(N-tórc-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2tosyloxyethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on (Sloučenina (II A. 3)
Očekávaný produkt byl izolován stejným způsobem jako při přípravě sloučeniny (II A. 2) vycházejíce z 5-ethoxy-l-[4—(2-hydroxyethyloxy)cyklohexan-indolin-2-onu nebo reakcí 4-(N-íercbutylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl chloridu se sloučeninou (III. 4) za podmínek, popsaných při přípravě sloučeniny (II A. 1). Teplota tání = 142 °C.
-30CZ 295585 B6
Příprava VI Alkoholy obecného vzorce (ΠΆ)
5-ethoxy-3-spiro-[4—(2-hydroxyethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on. (Sloučenina (II' A. 1)
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-nitrooxyethyloxy)cyklo-hexan]-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-
2-methoxybenzen-sulfonyl]indolin-2-on. Sloučenina (ΙΓΑ.1)
Směs 0,6 g sloučeniny (II A. 1), 0,8 g dusičnanu stříbrného a 0,25 g jodidu sodného in 10 ml acetonitrilu bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Soli byly separovány filtrací a rozpouštědla byla odpařena. Očekávaný produkt byl izolován chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 80/20 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 80 °C (hydrát).
b) 0,5 g výše uvedeného dusičnanu, 0,5 ml cyklohexanu a 0,5 g 10% paládia na aktivním uhlí bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodinu v 15 ml ethanolu, katalyzátor byl potom separován filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem a potom 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Byla izolována směs izomerů očekávaného produktu. Teplota tání = 120 °C (hemihydrát). Poté následoval polární izomer, který byl krystalizován ze směsi izopropyletheru a ethylacetátu (1/1; objemově). Teplotatání= 189 °C (hydrát).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-hydroxypropyloxy)-cyklohexan]-l-[4—(N-Zerc-amylkarbamoyl)-2methoxy-benzensulfonyl]indolin-2-on. (Sloučenina (II' A. 2)
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-methoxymethyloxy-propyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-amylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-methoxymethyloxypropyloxy)cyklohexan] ]indolin-2-on (ΠΓ. 2P) z Přípravy X byl kondenzován s N-íerc-amylkarbamoyl-2-methoxysulfonyl chloridem postupem, popsaným v Přípravě V, čímž se získal očekávaný produkt, který byl použit tak, jak byl získán, v následující fázi.
b) Směs 0,5 g sloučeniny získané v a) v 1,5 ml methanolu a 0,2 ml of koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36%) byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 5 ml vody, extrakce byla prováděna ethylacetátem, rozpouštědla byla potom odpařeno a očekávaný produkt byl potom izolován po chromatografii na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 1/1 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 120 °C.
Příprava VII Indolin-2-on obecného vzorce (II.B)
5-chloro-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on (směs izomerů). Sloučenina (II B. 1)
Směs 0,57 g sloučeniny (III. 3), 0,5 g morfolinu a 0,27 g Nal v 6 ml dimethylformamidu bylo zahříváno po dobu 24 hodin při teplotě 85 °C. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a potom byla postupně prováděna dvakrát extrakce ethylacetátem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem a potom 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol, čímž bylo izolováno 0,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
-31 CZ 295585 B6 'H NMR: 10,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (m, 7H), 2,4 (m, 6H), 1,9- 1,6 (m, 8H).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-N-terc-butyloxykarbonyl-N-(benzyloxykarbonylmethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on (směs izomerů). Sloučenina (Π B. 2)
1,5 g tosylátu (III. 4) (směs izomerů), 0,66 g benzyl glycinát hydrochloridu a 0,35 uhličitanu sodného v 80 ml acetonitrilu bylo zahříváno při teplotě 60 °C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, reziduum bylo vyjmuto 40 ml ethylacetátu, organická fáze byla promývána vodou, sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol a byla izolována pryskyřice, která byla rozpuštěna v 20 ml dioxanu. Bylo přidáno 0,13 g MgO a 0,539 g of di-terc-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 10 ml dioxanu při teplotě 5 °C a reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, reziduum bylo vyjmuto ethylacetátem, organická fáze byla promývána postupně roztokem pufru pH = 2, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou.
Sušení bylo prováděno nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Po čištění chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 5/5 (objemově) směsí ethylacetát/cyklohexan, byl očekávaný produkt získán ve formě pryskyřice.
’H NMR: 10,12 (s, 0,3H); 10,03 (s, 0,7H); 7,30 (m, 5H); 6,88 (d, 1H); 6,70 (d, 2H); 5,14 (s, 0,7H); 5,12 (s, 0,3H); 4,05 (m, 2H); 3,95 (q, 2H); 3,3 až 3,6 (m, 5H); 1,4 až 2,1 (m, 8H); 1,2 až 1,4 (m, 12H).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-N-terc-butyloxykarbonyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on. Sloučenina (II B. 3)
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on.
Směs 1,5 g sloučeniny (III.4) (získána z polárního izomerů (ΙΠΊ)) a 0,23 g azidu sodného v 15 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 30 ml vody, extrakce byla prováděna dvakrát ethylacetátem. Organické fáze byly sušeny nad Na2SO4, rozpouštědlo bylo částečně odpařeno za sníženého tlaku na objem zhruba 20 ml. Uvedený roztok byl vodíkován při teplotě 60 °C za tlaku 106 Pa v přítomnosti 0,6 g Lindlarova katalyzátoru (paladium nad CaCO3). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 90/10 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Hydrát hydrochloridu očekávaného produktu byl izolován po rekrystalizaci v ethylacetátu, následované hydrochlorací v ethylacetátu. Teplota tání = 168 °C.
b) Postupně bylo přidáno 0,4 ml 2N hydroxidu sodného, 0,059 oxidu hořečnatého a 0,19 g di/erc-butyldikarbonátu, rozpuštěného v 7 ml dioxanu při teplotě okolo + 5 °C do 0,27 g předchozí sloučeniny v 20 ml dioxanu. Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C bylo rozpouštědlo odpařeno a potom bylo reziduum vyjmuto ethylacetátem, organická fáze byla promývána postupně roztokem pufru pH = 2 a nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Sušení bylo prováděno na Na2SO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt byl izolován ve formě pryskyřice.
Ή NMR: 10,02 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,68 (s, 2H); 3,92 (q, 2H); 3,55- 3,35 (m, 3H); 3,05 (m, 2H); 2,05 - 1,45 (m, 8H); 1,36 (s, 9H); 1,27 (t, 3H).
-32CZ 295585 B6
Příprava VIII Hydrazidy obecného vzorce (VII)
N'-(4-ethoxyfenyl)-4,4-ethylendioxycyklohexan)karbohydrazid. Sloučenina (VII. 1)
Bylo přidáno 1,6 5 ml izobutylchlormravenčanu při teplotě -40 °C do směsi 2,63 g 4,4-ethylendioxycyklohexanoátu sodného v 20 ml tetrahydrofuranu, následováno 1,8 ml triethylaminu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom bylo přidáno 2,4 g 4ethoxyfenylhydrazin hydrochloridu při teplotě -20 °C, reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom bylo přidáno 100 ml vody a extrakce byla prováděna ethylacetátem. Organické fáze byly promývány postupně vodou, roztokem KHSO4 (pH 2) a nasyceným roztokem uhličitanu draselného, sušeny nad MgSO4 a odpařeny. Očekávaný produkt byl získán po krystalizaci z diethyletheru. Teplota tání = 158 °C.
N'-fenyl-4,4-ethylendioxycyklohexankarbohydrazid. Sloučenina (VII.2)
Sloučenina (VII.2) byla izolována podobným způsobem zfenylhydrazinu. Teplota tání = 158 °C.
Příprava IX Acetaly obecného vzorce (IV')
5-ethoxy-3-spiro-(4,4-ethylendioxycyklohexan)-indolin-2-on. Sloučenina IV'. 1
2,15 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu bylo přidáno při teplotě -50 °C do suspenze 1 g hydrazidu (VII.l) v 16 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a bylo přidáno 16 ml tetralinu. Tetrahydrofuran byl oddestilován a zahřívání bylo prováděno při teplotě 180 °C po dobu 45 minut. 20 ml ethylacetátu bylo potom přidáno při teplotě okolí a potom, postupně, bylo prováděno promývání vodou, organická fáze byla sušena nad MgSO4, rozpouštědla byla oddestilována za vakua a reziduum byl chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 7/3 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Očekávaný produkt byl izolován krystalizaci z diethyletheru. Teplota tání =183 °C.
Stejný produkt byl také získán reakcí 5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2-onu (Sloučenina V.l) s ethylenglykolem vcyklohexanu v přítomnosti 5 A molekulárního síta a katalytického množství kyseliny para-toluensulfonové.
5-ethoxy-3-spiro-(4,4-propylendioxycyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina (IV'. 2)
Příprava byla prováděna stejnou procedurou, jaká byla popsána výše pro přípravu sloučeniny (IV'. 1) z odpovídajícího hydrazidu nebo reakcí 5-ethoxy-3-spiro-(4-oxocyklohexan)indolin-2onu (Sloučenina (V. 1)) s 1,3-propanediolem vcyklohexanu v přítomnosti 5 A molekulárního síta a katalytického množství kyseliny para-toluensulfonové. Teplota tání = 216 °C.
3-spiro-(4,4-ethylendioxycyklohexan)indolin-2-on. Sloučenina IV'3
Příprava byla prováděna použitím téže procedury jako pro přípravu sloučeniny (IV'1), vycházejíce z odpovídajícího hydrazinu (VII.2). Teplota tání = 218 °C.
Příprava X Alkoholy obecného vzorce (ΠΓ) a (ΙΙΓ P)
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-hydroxyethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-on. Sloučenina (ΙΙΓ. 1)
20,2 ml 0,25M roztoku borohydridu zinečnatého v diethyletheru (připraveného metodou popsanou v Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415) bylo pomalu a při teplotě 0 °C přidáno do
-33 CZ 295585 B6
3,1 g acetalu IV'. 1 v 20 ml v dichlormethanu, následováno 2,8 ml trimethylsilyl chloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C, potom bylo přidáno 20 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a rozpouštědla byla postupně odpařena, extrakce byla prováděna ethylacetátem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo puntíkováno chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 67/34 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Byla izolována směs izomerů očekávaného produktu, následována polárním izomerem, který byl krystalizován z diethyletheru. Teplota tání = 125 °C.
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-hydroxypropyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on. Sloučenina (III'. 2)
Příprava byla prováděna stejnou procedurou, jaká byla popsána výše pro přípravu sloučeniny (ΙΙΓ. 1) z acetalu (IV'. 2). Byl získán polární izomer očekávaného produktu. Teplota tání = 180 °C (semihydrát).
5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-methoxymethyloxypropyloxy)cyklohexan]indolin-2-on.
Sloučenina (III'. 2P)
Roztok 1 g 5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-hydroxy-propyloxy)cyklohexan]indolin-2-onu (ΙΙΓ. 2), 7,7 ml dimethoxymethanu, 0,065 g LiBr a 0,07 g kyseliny para-toluensulfonové v 15 ml dichlormethanu byl míchán po dobu 24 hodin při teplotě okolí a bylo přidáno 10 ml nasyceného roztoku NaCl. Byla prováděna separace a organická fáze byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo oddestilováno, čímž se získal polární izomer očekávaného produktu po chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 1/1 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání = 89 °C.
Příprava XI Chráněné alkoholy obecného vzorce (X)
5-ethoxy-3-spiro-(4—methoxymethyloxycyklohexan)-l-[4—(N-/erc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on. Sloučenina (X. 1)
0,283 g /erc-butoxidu draselného bylo přidáno do roztoku, ochlazeného na -40 °C, 5-ethoxy-3spiro-(4-methoxy-methyloxycyklohexan)indolin-2-onu (sloučenina obecného vzorce (XI)), připraveného podle EP 636 608, v 80 ml tetrahydrofuranu. Teplota byla ponechána vystoupit na 0 °C, směs byla potom ochlazena na -40 °C a bylo přidáno 0,73 g (2-methoxyY—N-tercbutylkarbamoyl)benzensulfonyl chloridu v 7 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí a potom bylo postupně přidáno 20 ml vody, extrakce byla prováděna ethylacetátem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl purifíkován chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Byl izolován nejméně polární izomer očekávaného produktu, teplota tání =165 °C, následovaný polárním izomerem, teplota tání = 156 °C.
Příprava XII Alkoholy obecného vzorce (líc)
5-ethoxy-3-spiro-(4-hydrocyklohexan)-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on. Sloučenina (líc. 1)
Směs polárního izomeru sloučeniny (X. I) v 1,2 ml methanolu a 0,24 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36%) bylo zahříváno při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi bylo přidáno 8 ml vody a potom byla postupně prováděna extrakce dichlormethanem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědla byla odstraněna. Očekávaný produkt byl získán po čištění chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem. Teplota tání = 268 °C (polární izomer).
-34CZ 295585 B6
Stejným způsobem byl z nejméně polárního izomeru připraveného podle (X. 1) izolován nejméně polární izomer očekávaného produktu. Teplota tání = 130 °C (semihydrát). Sloučenina (IIc.2)
Příprava XIII Reaktanty obecného vzorce (2)
2- methoxy-4-N-/erc-amylkarbamoylbenzensulfonyl chlorid. Reaktant (2). 1
a) N-/erc-amyl-3-methoxy-4-nitrobenzamid ml řerc-amylaminu bylo přidáno při teplotě 10 °C do roztoku 27 g 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloridu (získán z 25 g odpovídající kyseliny a thionylchloridu při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin, následované odpařením za vakua) v 250 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 20 °C, potom bylo přidáno 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, organická fáze byla separována usazováním, promývána a sušena nad MgSO4, rozpouštědlo bylo potom odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem, čímž se získalo 31 g očekávaného produktu. Teplota tání = 65 °C.
Stejným způsobem a z N-/erc-butylaminu byl připraven N-/erc-butyl-3-methoxy-4-nitrobenzamid. Teplota tání = 118 °C.
b) N-rerc-amyl-3-methoxy-4-aminobenzamid
Směs 31 g N-Zerc-amyl-3-methoxy—4-nitro-benzamidu získaná v a), 20 g 10% paládia na aktivním uhlí a 76 ml cyklohexanu v 310 ml ethanolu bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen, čímž se získalo 25 g očekávaného produktu. Teplota tání = 108 °C.
Stejným způsobem, ze sloučeniny N-terc-butyl-3-methoxy-4-nitrobenzamid, byl připraven N/erc-butyl-3-methoxy-4-aminobenzamid. Teplota tání = 160 °C.
c) 2-methoxy-4-/erc'-amylkarbamoylbenzensulfonyl chlorid.
Roztok 7,9 g dusitanu sodného v 31 ml vody byl přidán při teplotě 0 °C do roztoku 25 g N-fórcamyl-3-methoxy-4-aminobenzamidu v 103 ml kyseliny octové a 187 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom byl tento roztok, uchovávaný při teplotě 0 °C, přidán do suspenze 6,8 g chloridu měďnatého v 25 ml vody a 140 ml kyseliny octové nasycené při teplotě 0 °C přibližně 69 g oxidu siřičitého. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a směs byla vlita na 750 g ledu a následně míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 20 °C. Precipitát byl odfiltrován a potom postupně proplachován vodou a sušen za vakua po dobu 48 hodin, čímž se získalo 19 g očekávaného produktu. Teplota tání = 104 °C.
4-N-terc-Butylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonylchlorid. Reaktant (2). 2
Stejným způsobem byl z N-/erc-butyl-3-methoxy—4-aminobenzamid izolován očekávaný reaktant. Teplota tání = 148 °C.
3- Methoxy-4-benzyloxykarbonylbenzensulfonylchlorid. Reaktant (2). 3
Použitím stejné reakce jako výše a z benzylesteru kyseliny 4-amino-3-methoxybenzoové (teplota tání = 72 °C, vzniklé redukcí odpovídajícího nitro derivátu cínem v prostředí kyseliny chlorovodíkové, teplota tání = 88 °C), byl izolován očekávaný reaktant. Teplota tání = 55 °C.
-35 CZ 295585 B6
N-/erc-Butyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzarnid. Reaktant (2). 4
Směs 3 g N-terc-butyl-4—methyl-3-methoxy-benzamidu, 2,4 g N-bromosukcinimidu a 0,16 g benzoylperoxidu v 40 ml tetrachloridu uhlíku byla míchána při teplotě 30 °C, zatímco byla ozařována ve viditelném spektru po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo postupně přidáno 25 ml vody, extrakce byla prováděna diethyletherem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát. Očekávaný reaktant byl izolován po krystalizací z izopropyletheru. Teplota tání = 114 °C.
Příklad 1
5-ethoxy-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2morfolinoethyloxy)cyklo-hexan]indolin-2-on.
(I): R] = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R, = CONHC(CH3)3;
T-Z = chzch2
nejméně polární izomer.
Směs 0,6 g chlorovaného derivátu (II A. 1), získaného podle Přípravy V, 0,26 g morfolinu a 0,15 g jodidu sodného v 6 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 60 °C v inertní atmosféře po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a potom bylo reziduum postupně vyjmuto v 20 ml 5% vodného roztoku NaHCO3, extrakce byla prováděna ethylacetátem, organické fáze byly promývány 10% roztokem NaCl a sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a byla izolována pryskyřice, která byla chromatografována na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Byl izolován nejméně polární izomer očekávaného produktu (Rf= 0,5; silica TLC; 95/5 (objemově) dichlormethan/methanol). Fumaran byl připraven v acetonu a byl krystalizován z diethyletheru. Teplota tání = 153 °C (Příklad 1).
'H NMR DMSO-d6 200 MHz: 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, IH), 6,88 (d, IH), 6,82 (s, IH),
6,6 (s, 2H kyselina fumarová), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,55 (m, 7H), 2,45 (m, 6H), 2-1,4 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,3 (t, 3H).
-36CZ 295585 B6
Příklad 2
5-ethoxy-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4- (2morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on.
(I): R, = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -chzch2
nej polárnější izomer.
Nejpolárnější izomer produktu získaného výše postupem podle Příkladu 1 byl izolován za výše uvedených podmínek; Rf = 0,43. Teplota tání = 212 až 216 °C.
Ή NMR, DMSO-d6, 200 MHz: 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,03 (s, 1H); 6,84 (d, 1H),
6,6 (s, 2H, kyselina fumarová), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (m, 6H), 3,40 (m, 1H), 2,45 (m, 6H), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,3 (t, 3H).
Fumaran byl připraven v acetonu a byl krystalizován z diethyletheru. Teplota tání = 172 °C. (Příklad 2).
Monohydratovaný dihydrogenofosfát byl připraven reakcí monohydratované kyseliny fosforečné sbází vethanolu. Teplota tání = 170 °C. Nitrát byl připraven reakcí vodné kyseliny dusičné s bází v ethanolu. Teplota tání =155 °C.
Příklad 3
5-ethoxy-1 -[4-(N' ,N'-diethylureido)-2-methoxy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)-cyklohexan]indolin-2-on.
(I): Rj = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
4-NHCON
CH2H5
T - Z = -CH2CH2 ch2h5
Směs 0,23 g tosylovaného derivátu (II. 2) získaného výše podle Přípravy v 3,3 ml acetonitrilu a 0,23 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C. Bylo přidáno 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a byla postupně prováděna extrakce ethylacetátem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (245/5/0,2 objemově); (Rf = 0,5; silica TLC; 85/15/1 objemově dichlormethan/methanol/hydroxid amonný). Teplota tání = 103 °C.
-37CZ 295585 B6
Příklad 4
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-aminoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4—N-terc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzen-sulfonyl]indolin-2-on (směs izomerů).
(I): Rj = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NH2
a) 5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-azidoethyloxy)cyklohexan]-1 -[4-(4-N-/erc-butylkarbamoy 1)—2— methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on (směs izomerů).
Směs 0,5 g chlorovaného derivátu (II A. 1) získaného výše podle Přípravy V, 0,06 g azidu sodného a 0,126 g jodidu sodného v 5 ml dimethylformamidu bylo zahříváno při teplotě 100 °C v inertní atmosféře po dobu 2 hodin. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody, extrakce byla potom prováděna ethylacetátem a organické fáze byly postupně promývány vodou a sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo částečně koncentrováno na objem 20 ml, čímž se získal roztok azidu, který byl v následující reakci používán tak, jak byl připraven.
b) Roztok získaný v a) byl vodíkován při teplotě 40 °C po dobu 60 hodin za tlaku 106 Pa v přítomnosti 0,2 g paládium/CaCO3 (Lindlarův katalyzátor; 5% Pd). Katalyzátor byl separován filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Očekávaný produkt byl izolován v základní formě a byl salifíkován kyselinou fumarovou v acetonu a krystalizován z izopropyletheru, čímž se získal očekávaný produkt. Teplota tání = 138 °C (monohydrát).
Stejným způsobem, ze sloučeniny (II A. 3) a použitím týchž kroků, byl izolován polární izomer očekávaného produktu, semihydratovaný hydrochlorid, který taje při teplotě 174 °C.
Příklad 5
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): R, = 5-Ci; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R, = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -ch2ch2
0,073 g terc-butoxidu draselného bylo přidáno do roztoku, ochlazeného na -30 °C, 0,21 g sloučeniny (IIB. 1) získané výše podle Přípravy VII v 24 ml tetrahydrofuran. Teplotabyla ponechána vystoupit na 0 °C, směs byla potom ochlazena na -40 °C a bylo přidáno 0,19 g [2-methoxy-4(N-/erc-butylkarbamoyl)]benzensulfonyl chloridu v 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla potom míchána po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C, bylo přidáno 15 ml vody a potom byla postupně prováděna extrakce ethylacetátem, sušení bylo prováděno nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a reziduum bylo purifíkováno chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno dichlormethanem a potom 96/4 směsí dichlormethan/methanol. Polární izomer očekávaného produktu byl izolován a byl salifíkován kyselinou fumarovou v acetonu. Fumaran byl krystalizován z diizopropyletheru. Teplota tání = 107 °C (trisemihydrát).
-38CZ 295585 B6
Příklad 6
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-karboxyethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
ch3
4-CONH---C
C2H5 ;
T - z = -ch2ch2
COOH ch3 g oxidu chromitého oxid bylo přidáno při teplotě 0 °C do směsi 1,5 g sloučeniny (ΙΓ A. 2) získané podle Přípravy VI v 9 ml kyseliny octové a 10 ml vody. Reakční směs byla míchána po dobu dvou hodin při teplotě 20 °C, potom bylo přidáno 80 ml vody a postupně byla prováděna extrakce ethylacetátem, organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo destilováno a očekávaný produkt izolován po chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání = 108 °C (semihydrát).
Příklad 7
5-ethoxy-3-spiro-(4-ethoxykarbonylmethyloxycyklo-hexan)-l-[(4-N-/erc-butylkarbamoyl2-methoxy)benzen-sulfonyl]indolin-2-on.
(I): R, = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T - Z = -CH2-COO-C2H5
0,47 g 2,6-di-/erc-butylpyridinu, 0,54 g trifluormethansulfonanu stříbrného a potom 0,27 ml ethyljodacetátu bylo přidáno při teplotě 0 °C do roztoku 0,75 g 5-ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyklohexan)-l-[4-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-onu (II. Cl) v 30 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C a potom byla reakční směs postupně filtrována, rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt izolován po chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno cyklohexanem a potom 20/80 (objemově) směsí cyklohexan/dichlormethan a po rekrystalizaci z izopropanolu. Teplota tání = 165 °C.
Příklad 8
5-ethoxy-3-spiro-(4-karboxymethyloxycyklohexan)-l-(4-N-rerc-butylkarbamoyl-2methoxybenzensulfonyl)-indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2COOH
0,34 g produktu získaného v Příkladu 7 a 0,01 g kyseliny para-toluensulfonové v 3 ml benzylalkoholu byly zahřívány při teplotě 65 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno apo
-39CZ 295585 B6 tom bylo postupně přidáno 1 ml vody a 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3, extrakce byla prováděna ethylacetátem, rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo přidáno 5 ml izopropanolu, 0,25 g 10% paládia na aktivním uhlí a 0,25 ml cyklohexanu. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin a potom byla postupně reakční směs filtrována, katalyzátor byl proplacho5 ván methylenchloridem, rozpouštědla byla odpařena a očekávaný produkt byl izolován a čištěn chromatografií na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Frakce očekávaného produktu byla rekrystalizována ze směsi 8/2 (objemově) izopropylether/ethylacetát. Teplota tání = 175 °C (semihydrát).
ío Příklady 9 až 23 popsané v Tabulce 1 podané níže byly připraveny podle výše uvedených Příkladů 1 až 8.
TABULKA 1
Ar00 5
Příkl. č. R1 w R4 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
9 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)2- 1 H2O 170
10 Cl so2 -OCH3 -(CH2)2- /q fumaran 1.5 H2O 88
11 -oc2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- cooc^ fumaran 2 H2O 160
12 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)3- xo (3) 80
13 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)3- 0 Xo fumaran 2 H2O 170
-40CZ 295585 B6
TABULKA 1 (pokračování 1)
Příkl. č. *1 w *4 T Z Soli, sol váty (1) Tepl. tání °C
14 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH^ -N(CH3)2 fumaran 1H2O 150
15 -oc2hs ch2 -CONHCICHah -(CH2)2- fumaran 1 H2O 110
16 •OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -ÍCH2)2- Y — N 0 fumaran 1 h2o 165
17 -OC2H5 so2 chs -CONHCCH2CH3 CH} -(CH2)2- 0 0 65
18 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2- \ fumaran 1.5 H2O 190
19 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 -tCH2)z xo fumaran 4 h2o 208
20 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 4CH2)2- -N-CCH^CH fumaran 1 h2o (2) 104
-41 CZ 295585 B6
TABULKA 1 (pokračování 2)
Příkl. č. R1 w R4 T Z Soli, solváty (1) I Tepl. tání °C
21 -OC2H5 so2 -CONHC(CH3)3 •(CH^ N(CH2)2OCH3 fumaran 1.5 H2O 100
22 -oc2h5 SO2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)2- X N-~X ( / X—nch3 dioxalát 1 h2o 224
23 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH2)2· -NfCHjCHjOCHJj fumaran 1 H^O 98
24 H so2 -CONHC(CH3)3 <CH2)3- COOH - 183
25 Cl so2 -CONHC(CH3)3 -<CH2)3- COOH - 163
26 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(CH^ I NH I COOC(CH3)3 h20 114
27 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -(ΟΗ2)2- Q oc2h5 HCI h2o (4) 150
28 -OC2H5 so2 -COOCH2C6H5 Q OH h2o 80
-42CZ 295585 B6
Tabulka 1 (pokračování 3)
Příkl. č. *1 w R4 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
29 -OC2H5 so2 -COOCH2CgH5 -<CH2)2 Q οοη,ο6η, (4) 55
30 so2 -CONHCfCHah -<CH2)2 \ Ν'-'-χ X-O - 62
31 -oc2h5 so2 -CONHC(CH3)3 -<ch2)2 (CH2)2O (CHohOH (5) 69
(1) : Nejpolárnější izomery, pokud není uvedeno jinak (2) : Směs izomerů (3) : Nejméně polární izomer (4) : 4-hydroxypiperidinové ethery byly získány alky lácí N-/erc-butyloxykarbonylX-hydroxypiperidinu a odpovídajícího halidu v přítomnosti hydridu sodného následovanou kyselou hydrolýzou /erc-butyloxykarbonylové skupiny.
(5) : 2-(2-(N-benzylamino)ethoxy)ethanol byl připraven redukcí aminace borohydridem sodným iminu, vzniklého z 2-(2-aminoethoxy)ethanolu a benzaldehydu v methanolu a při teplotě 0 °C.
Příklad 32
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-N-íerc-butylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on (polární izomer).
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = CH2CH2NHCH2CH2OH;
a) 0,33 g benzyloxyacetaldehydu a potom 0,46 g triacetoxyborohydridu sodného bylo přidáno do roztoku 0,9 g hydrochloridu aminu z Příkladu 4 (polární izomer) v 8 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na 5 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin, bylo přidáno 10 ml IN HC1, extrakce byla prováděna ethylacetátem, organická fáze byla promývána nasyceným roztokem NaCl, sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol.
-43CZ 295585 B6
b) 0,4 ml 1, 4 cyklohexadienu a 0,3 g (10 %) paládium/C bylo přidáno do benzyletheru získán dříve, rozpuštěno v 5 ml ledové kyseliny octové a zahříváno při teplotě 60 °C s probubláváním dusíkem po dobu 16 hodin postupujíce podle metody, popsané v J. Org. Chem. 43, 21 (1978).
Katalyzátor byl odfiltrován, do reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody a byla neutralizována nasyceným roztokem NaHCO3; extrakce byla prováděna ethylacetátem, promývání bylo prováděno vodou, sušení bylo vedeno nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Očekávaný produkt byl izolován ve formě hydrátu hydrochloridu přípravou hydrochloridu chlorovodíkovým izopropanolovým roztokem a krystalizací z diethyletheru. Teplota tání = 130 °C.
Příklad 33
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4— N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
Očekávaná sloučenina ve formě trisemihydratovaného hydrochloridu byla izolována debenzylací sloučeniny z Příkladu 31 postupem, který byl popsán v Příkladu 32b) v ethanolu a přípravou hydrochloridu v ethyletheru. Teplota tání =159 °C.
Příklad 34
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-karboxy-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-OCOOH;
T-Z =-CH2CH2N\__ oc:h2c6h5 (který byl připraven selektivní debenzylací podle Tetrah. Letters, 1986, 3753).
0,62 ml terc-butyldimethylsilanu a 0,06 ml of triethylaminu bylo přidáno do 0,03 g roztoku paladiumacetátu v 4 ml dichlormethanu a reakční prostředí bylo mícháno po dobu 15 minut při teplotě 20 °C. Roztok 1 g sloučeniny popsané v Příkladu 29 v 2,6 ml dichlormethanu byl pomalu přidán a míchání bylo prováděno po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C. Byl přidán 1 ml kyseliny octové, následovaný filtracím proplachováním dichlormethanem a filtrát byl promýván vodným roztokem chloridu amonného a potom vodou. Očekávaný produkt byl izolován po odpaření rozpouštědla, krystalizací z pentanu a sušení při teplotě 50 °C za vakua po dobu 5 hodin. Teplota táni =120 °C.
-44CZ 295585 B6
Příklad 35
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-(l-hydroxymethyl)cyklopentylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONH
f
T-Z =-ch2ch2n
och2c6ch5
1,27 g oxalylchloridu bylo přidáno do suspenze 0,7 g sloučeniny připravené v Příkladu 34 v 7 ml toluenu a 2,5 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C. Rozpouštědla byla odpařena, reziduum bylo sušeno po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C za vakua a bylo rozpuštěno v 20 ml toluenu a potom do tohoto roztoku, ochlazeného na asi -40 °C, bylo přidáno 1,16 g 1-amino-l-cyklopentane-methanolu v 30 ml toluenu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, bylo přidáno 30 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a odpařena za sníženého tlaku. Očekávaný produkt byl izolován po chromatografíi na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 95/5 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání =103 °C.
Příklad 36
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-hydroxypiperidino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-(l-hydroxymethyl)cyklopentylkarbamoyl-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): Rj = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONH
f
Očekávaný produkt byl izolován ve formě hydratované báze postupujíce podle procedury, popsané v Příkladu 32 b) a vycházejíce z Příkladu 35, po chromatografíi na silikagelové koloně, vymývání bylo prováděno 92/8 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání = 109 °C.
-45CZ 295585 B6
Příklad 37
5-ethoxy-3-spiro-[4- (2-(benzyloxykarbonylmethylaminoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-NZerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfbnyl]indolin-2-on.
(I): R, = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5
Reziduum bylo izolováno procedurou, která byla popsána v Příkladu 5, vycházejíce ze sloučeniny (IIB. 2) a 2-methoxy-4-(N-terc-butylkarbamoyl)benzensulfonyl chloridu, které byly míchány po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C v 3 ml roztoku ethylacetátu, který byl nasycen plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Očekávaný produkt byl získán po alkalizaci a chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 8/2 (objemově) směsí cyklohexan/ethylacetát; monohydratovaný hydrochlorid taje při teplotě 160 °C.
Příklad 38
5-ethoxy-3“Spiro-[4--(2-karboxymethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOH
0,06 g sloučeniny z Příkladu 37, 6 g cyklohexanu, 0,05 g 10 % paládium/aktivní uhlí v 10 ml ethanolu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut, katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Očekávaný produkt byl izolován dihydratované formě po chromatografíí na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 90/10 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Teplota tání = 199 °C.
Příklad 39
5-hydroxy-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on. (směs izomerů) (I): Rj = 5-OH; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -CH2CH2
Očekávaný produkt byl izolován v hydratované formě procedurou, která byla popsána v Příkladu 38, vycházejíce ze sloučeniny z Příkladu 30. Teplota tání = 125 °C.
-46CZ 295585 B6
Příklad 40
5-ethoxy-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-N-oxidmorfolinoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on.
(I): R] = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2; n
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
t-z = -ch2ch2
0,8 ml 30 % peroxidu vodíku bylo přidáno do 0,5 g sloučeniny popsané v Příkladu 2, rozpuštěné v 10 ml methanolu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo chromatografováno na silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 85/15 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Očekávaný produkt byl izolován v semihydratované formě po rekrystalizaci v 40/60 (objemově) směsi cyklohexan/ethylacetát. Teplota tání =189 °C.
Příklad 41
Methylsulfát 5-ethoxy-l-[4-(N-íerc-butyl-karbamoyl)-2-rnethoxybenzensulfonyl]-3-spiro[4-(2-N-methylmorfoliniumethyloxy)cyklohexan]indolin-2-onu.
(I): R, = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -CH2CH2
CH3SO4
0,05 ml dimethylsulfátu bylo přidáno do 0,25 g sloučeniny popsané v Příkladu 2, rozpuštěné v 2,5 ml acetonitrilu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a očekávaný produkt byl získán v semihydratované formě po krystalizaci v diethyletheru a sušení při teplotě 40 °C za vakua po dobu 5 hodin. Teplota tání = 190 °C.
Příklad 42
5-ethoxy-3-spiro-[4—(2-(2-(N-íerc-butylkarbonylglycyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4(4-N-íerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -CH2CH2-NHCOCH2NHCOOC (CH3)3
-47CZ 295585 B6
0,28 g benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfátu a 0,24 ml triethylaminu a potom 0,35 g hydrochloridu sloučeniny z Příkladu 4 (polární izomer) bylo přidáno při teplotě 5 °C do roztoku 0,11 g Ν-α-terc-butyloxykarbonylglycinu v 2 ml acetonitrilu a mícháno při teplotě okolo 20 °C po dobu 4 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, reziduum bylo vyjmuto ethylacetátem, promýváno postupně KHSO4/K2SO4 pufrovým roztokem s pH = 2, vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a potom vodou. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 99/1 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Byl izolován očekávaný produkt. Teplota tání = 158 °C.
Příklad 43
5-chloro-3-spiro-[4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethoxycyklohexan]-l-[4-(4-Nterc-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): R, = 5-C1; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CONH(CH2)3N(CH3)2
Očekávaný produkt byl izolován v monohydratované hydrochloridové formě pomocí procedury, popsané v Příkladu 42 a vycházejíce z karboxylové kyseliny z Příkladu 25 a z 3-dimethylaminopropanamin. Teplota tání = 135 °C.
Sloučeniny 44 to 50 uvedené v Tabulce 2 podané níže byly připraveny podle procedury Příkladů 42 a 43 reakcí vhodně zvolených aminů nebo kyselin.
-48CZ 295585 B6
TABULKA. 2
CONHC(CH3)3
Příkl. č. R1 T Z Soli, solváty (1) Tepl. tání °C
44 5-OC2H5 -(CH2)2“ -NHCO(CH2)3N(CH3)2 HCI 151
45 5-OC2H5 -<CH2)2- -NHCO(CH2)3COOCH3 - 138
46 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCOCH2N(CH3)2 HCÍ H2O 144
47 S-OCgHg -(CH2)2- -NHCO(CH2)2OCH3 1H2O 108
48 5-OC2H5 -(CH2)2- -NHCO(CH2)2CH (NHCOOC(CH3)3)COOC(CH3)3 (4) h2o 133
49 5-OC2H6 -<CH2)2- -NHCOCH(NHCOOCH2CeH5) (QH2)2COOCH2C6H5 (5) 108
50 H ch2 -CONH(CH2)20H 0.5 H2O 183
(4) vycházejíce z /erc-butylu Ν-α-terc-butyloxyglutamátu v přirozené konfiguraci.
(5) z γ-benzylesteru kyseliny Ν-α-benzyloxykarbonylglutamové v přirozené konfiguraci.
-49CZ 295585 B6
Příklad 51
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoethyloxy)-cyklohexan]-l-[4-(4-N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl] indolin-2-on.
(I): Ri = 5-OC2Hs; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NHCOCH2NH2 ml nasyceného roztoku plynné kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu bylo při teplotě 5 °C přidáno do suspenze 0,3 g sloučeniny z Příkladu 42 v 3 ml ethylacetátu a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno, krystalizace byla prováděna z diethyletheru, sušení bylo prováděno za vakua, čímž se získal očekávaný produkt ve formě dihydratovaného hydrochloridu. Teplota tání =169 °C.
Příklad 52
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-karboxybutyramido)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl] indolin-2-on.
(I): R] = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NHCO(CH2)3COOH
Očekávaný produkt byl izolován ze sloučeniny z Příkladu 45 pomocí procedury z Příkladu 8 transesterifíkací benzylalkoholem, následované hydrolýzou. Teplota tání = 117 °C.
Příklad 53
5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-L-y-glutamylamino)ethyloxy)-cyklohexan]-l-[4-(4-N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl] indolin-2-on.
(I): R! = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z = -CH2CH2NHCOCH2CH2CH_(NH2)COOH
Očekávaný produkt byl izolován ve formě hydrochloridu postupujíce podle procedury, popsané v Příkladu 51 a vycházejíce ze sloučeniny z Příkladu 48. Teplota tání = 230 °C.
-50CZ 295585 B6
Příklad 54
5-ethoxy-3-spiro-[4~(2-L-pyroglutamylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-N-terc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): Rj = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2;
R4 = 4-CONHC(CH3)3;
T-Z =-ch2ch2nhco n *
H
Směs 0,245 g sloučeniny zPříkladu 49, 0,5 ml cyklohexadienu a 0,25 g 10 % paládium/aktivní uhlí v 2 ml ethylacetátu bylo zahříváno na teplotu 80 °C. Katalyzátor byl separován filtrací, odpaření bylo prováděno za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto ethylacetátem a promýváno nasyceným kyselým uhličitanem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo chromatografováno na koloně silikagelu, přičemž vymývání bylo prováděno 98/2 (objemově) směsí dichlormethan/methanol. Vzniklé reziduum bylo vyjmuto diethyletherem. Teplota tání = 171 °C.
Farmakologické testy
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevují afinitu k receptorům vasopresinu a/nebo oxytocinu. Jejich účinnost byla stanovena provedením in-vitro a in-vivo testů, které jsou podrobněji specifikovány dále. Kromě toho sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují určitý diuretický účinek, neboli tak zvaný akvaretický profil. U některých sloučenin obecného vzorce I byl tento účinek pozorován v dávkách menších nebo rovných 10 mg/kilogram, což naznačuje, že tyto sloučeniny představují účinné V2 antagonisty. Účinek těchto sloučenin podle vynálezu je zejména významný při perorálním podávání.
Dále provedené testy byly provedeny se sloučeninou podle příkladu 2, konkrétně s 5-ethoxy-l[4-(N-tórc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-indolin-2-onem.
Hodnota IC50, afinita in-vitro
V popisu předmětného vynálezu bylo uvedeno, že indolin-2-onové deriváty podle vynálezu představují účinné a selektivní antagonisty V2 receptorů vasopresinu. Afinitu sloučenin podle vynálezu na různé receptory Vl; V2 a oxytocin je možno stanovit in-vitro za použití metody podle publikace: Lynch C. J. a kol., J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Podstata této metody spočívá v nahražení tritiovaného vasopresinu vázaného na V] místa membrán jater krys.
Podobným způsobem je možno stanovit afinitu in-vitro sloučenin podle vynálezu k oxytocinovým receptorům na nahražením radiojodovaného oxytocinového analogu vázaného na receptory membránového přípravku z prsních žláz těhotných krys, přičemž se použije metody popsané v publikaci Elands J. a kol., Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207.
Afinita sloučenin podle předmětného vynálezu (sloučeniny podle příkladu 2) na V2 receptory byla stanovena za použití přípravku z hovězích jater metodou popsanou v publikaci Crause P.
-51 CZ 295585 B6 a kol., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, a v publikaci Stassen F. L.
a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 50-54.
Sloučenina podle příkladu 2 vykazovala hodnotu IC50 3,45.10-9 M.
Tato sloučenina tedy silně inhibovala fixaci tritiovaného arginin-vasopresinu na V2 receptory membránového přípravku.
In-vivo antagonistická účinnost
Antagonistická účinnost sloučenin podle příkladu 2 na vasopresinové receptory, konkrétně na V2 receptory, byla určena u normálně hydratovaných krys, kmen Sprague-Dawley, přičemž bylo použito metody popsané v publikaci Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791. Postup samotný je popsán na str. 788 v levém sloupci.
Sloučenina podle příkladu 2 byla suspendována v methylcelulóze a podávána byla v dávkách 1 mg/kilogram. Kontrolní zvířata dostala rozpouštědlo za jinak stejných experimentálních podmínek o objemu 5 ml/kilogram. Během prováděné tohoto testu byla zvířata umístěna jednotlivě v kovových klecích, přičemž jím byla neomezeně podávána voda a krmivo. Počet krys ve skupině byl 5 nebo 6. Moč byla shromažďována každé 2 hodiny během intervalu 6 hodin. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Testovaná zvířata Sloučenina podle příkladu 2 Dávka mg/kg IC50 Shromážděný objem moči (ml/krysu) 0-6 hodin
Kontrolní — 0 — 1,91 ±0,35
Podle 2 1 3,45.10-9 11,69 ± 1,02
vynálezu
Z uvedených výsledků je zřejmé, že sloučenina podle příkladu 2 vykazuje vysoký diuretický účinek, který je významný po dobu přinejmenším 6 hodin.
Uvedené výsledky potvrzují, že tato sloučenina podle předmětného vynálezu představuje při dávce rovnající se nebo menší než 10 mg/kg účinný antagonist receptorů V2.

Claims (17)

  1. O-T-Z
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce 1.2:
    O (1-2) sož r3 ve kterém:
    Rj představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkoxyskupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu nebo cykloalkylmethylthioskupinu, ve kterých cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,
    R3 a R( navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, polyhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -NR5R6 skupinu, hydroxyaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, OR7 skupinu, SR7 skupinu, -COORS skupinu, -CONR9R10 skupinu nebo -CSNR9R10 skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 je jiný než atom vodíku;
    R5 a R6 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthiokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylthiokarbonylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, benzoylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxy-části, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo thiokarbamoylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované skupinami R9 a R10, nebo alternativně R5 a R6 vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny pyrrolidinovou skupinu, pyrrolinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, indolinovou skupinu, indolovou skupinu, a piperidinovou skupinu,
    -53 CZ 295585 B6
    R7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, benzoylovou skupinu nebo benzylkarbonylovou skupinu,
    R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    R9 a Rio navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, azacykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, nebo alternativně R9 a Rw vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, které jsou nesubstituovaná nebo substituované alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,
    T představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíku, která je popřípadě přerušena cykloalkylenovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedené alkylenové skupiny jsou popřípadě substituované jednou nebo vícekrát na tomtéž uhlíkovém atomu alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alternativně T představuje přímou vazbu;
    Z představuje skupinu -NRnRi2; -^NRnR^ (Ci-C4)-alkyl (A-), kde (A“) je anion, skupinu -N(O)RhRi2; -COORu skupinu; -NRhCORi2 skupinu; -CONRnRi2 skupinu; přitom platí, že pokud T představuje methylenovou skupinu nebo přímou vazbu, Z nemůže být -NRnR12; -NRnRnfCi-Cúalkyl (A ); -N(O)RnR12; -NRnCOR12;
    Rn a R12 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, alkylencykloalkylovou skupinu ve které alkylenová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylová část obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, nebo alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž jsou případně uvedené skupiny mono- nebo poly-substituované skupinou R13;
    nebo alternativně Rn a Rj2 popřípadě vytvářejí s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklus zvolený ze souboru zahrnujícího azetidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, piperazinonovou skupinu, morfolinovou skupinu, morfolinonovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu a hexahydroazepinovou skupinu a tento heterocyklus je popřípadě mono- nebo poly-substituovaný skupinou R)3;
    Ri3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NRi4R]5 skupinu ve které R14 a R]5 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, nebo tetrahydrizochinolylovou skupinu;
    fenylová skupina, která je součástí substituentů Rb R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ri0, Rn a R!2 je nesubstituovaná, mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 7 atomů
    -54CZ 295585 B6 uhlíku, alkoxyskupinami obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, trifluormethylovými skupinami, halogeny, nebo tri-substituovaná alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 7atomů uhlíku, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogeny;
    a soli těchto sloučenin, solváty nebo hydráty.
  2. 2. Indolin 2-onové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1.3:
    (1-3) ve kterém:
    Ri, R3 a Rt mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2 v nároku 1,
    T představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
    Z představuje aminoskupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 2-(2-hydroxy)ethyloxyethylaminovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo soli, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.
  3. 3. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1.4: (1.4)
    -55CZ 295585 B6 ve kterém Rh T a Z mají stejné významy jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce 1.2 v nároku 1, nebo soli, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce III:
    O-T-X ve kterém:
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-X;
    R2 znamená atom vodíku;
    Ri a T mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem 1.2 v nároku 1; a
    X znamená halogen, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu;
    nebo alternativně X znamená azidoskupinu, nebo některá ze solí, solvátů nebo hydrátů těchto sloučenin, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1.2 podle nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, která má obecný vzorec III, přičemž touto sloučeninou je některá z následujících sloučenin:
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(3-chlorpropyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
    5-chlor-3-spiro-[4-(2-chlorethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-toxyloxyethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on.
  6. 6. Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce 1.2 podle nároku 1, kterými jsou následující sloučeniny:
    5-chlor-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-/éTc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-ammoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(4-N-íerc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-indolin-2-on;
    -56CZ 295585 B6
    5-ethoxy-l-[4-(2-(N-/erc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2morfolinethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-(4-karboxymethyloxycyklohexan)-l-(4-N-terc-butylkarbamoyl-2methoxybenzensulfonyl)mdolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-karboxyethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-amylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-l-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4—(2-dimethylaminoethyloxy)cyklohexan]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4—(2-(4-ethoxypiperidin)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-glycylammoethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-terc-butylkarbamoyl)-2methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimethylglycylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-Zercbutylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-chlor-3-spiro-[4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(Nterc-butyl-karbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(4-dimethylaminobutyrylarnino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(N-/ercbutylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4—(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    5-ethoxy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroxyethyloxy)ethylamino)ethyloxy)cyklohexan]-l-[4-(NZerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]indolin-2-on;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty.
  7. 7. Indolin-2-onový derivát obecného vzorce 1.2 podle nároku 1, kterým je:
    5-ethoxy-l-[4-(N-Zerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2morfolinoethyloxy)cyklohexan]indolm-2-on;
    a farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty této sloučeniny.
    -57CZ 295585 B6
  8. 8. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 1.2,1.3,1.4, podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 6a 7, vyznačující se tí m , že (1) buď, pokud Z znamená skupinu NRnR12 ve které Rn a R12 mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce 1.2, (la) v případě, že alespoň jeden ze zbytků Rn a RJ2 není vodík, se sloučenina obecného vzorce IIA: (IIA) ve kterém:
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-X;
    R2 znamená atom vodíku;
    W je SO2;
    Ri, R3, R4 a T mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem 1.2 v nároku 1; a
    X znamená halogen, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu;
    nechá reagovat s derivátem obecného vzorce ZH v rozpouštědle, zvoleném ze souboru zahrnujícího dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při teplotách mezi 0 °C a 120 °C;
    (lb) pokud oba zbytky Rn a Rl2 představují atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce ΠΑ, ve které X je azidová skupina, redukuje na aminovou skupinu,
    -58CZ 295585 B6 (2) nebo, pokud Z znamená skupinu -COOH, se sloučenina obecného vzorce ΙΙΆ:
    (ΠΆ) ve kterém:
    Rb R2, W, R3, R4 mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-OH;
    kde T představuje skupinu T-CH2 oxiduje v acidickém rozpouštědle při teplotách mezi 0 °C a 100 °C, (3) nebo se sloučenina obecného vzorce IIB:
    (IIB) ve kterém Rb R2, T a Z mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-Z;
    nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 2: (2) ve kterém: ve kterém W, R3, a R4 mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
    Hal představuje atom halogenu,
    -59CZ 295585 B6 v bezvodém rozpouštědle v přítomnosti hydridu kovu nebo alkoxidu alkalického kovu při teplotách mezi -40 °C a 25 °C;
    (4) nebo, pokud Z znamená skupinu -COOH, se sloučenina obecného vzorce ΙΓΒ:
    (II’B) ve kterém:
    Ri a R2 mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-OH;
    kde Τ' představuje skupinu T-CH2, oxiduje, přičemž se takto získaná kyselina obecného vzorce IIB:
    % í| -- ^O-T-COOH JI z J N 1 1 H
    (II ”B) ve kterém:
    Ri, R2 a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-COOH;
    následně chrání chránící skupinou pro karboxylovou kyselinu za vzniku meziproduktu obecného vzorce ΙΓ'ΒΡ: (II”BP) ve kterém:
    Ri, R2, a T mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
    -60CZ 295585 B6
    Cy tvoří s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklohexan substituovaný v poloze 4 skupinou -O-T-COOP;
    kde P představuje chránící skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, tercbutylovou skupinu a benzylovou skupinu, a nakonec se tato sloučenina obecného vzorce ΙΓ'ΒΡ vystaví působení derivátu obecného vzorce 2, přičemž se po odstranění chránící skupiny získá sloučenina obecného vzorce 1.2, některá z jejích kvartérních amonných sloučenin, oxidů, sulfonů nebo solí.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce 1.2 podle nároku 1 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce 1.3 podle nároku 2 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce 1.4 podle nároku 3 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 6.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje ještě další účinnou složku, přičemž touto další účinnou složkou je specifický antagonista receptoru angiotensinu II.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že specifický antagonista receptoru angiotensinu lije irbesartan.
  15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci 5-ethoxyl-[4-(N-rerc-butylkarbamoyl)-2-methoxybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinethyloxy)cyklohexan]indolin-2-onu a irbesartanu.
  16. 16. Použití indolin-2-onového derivátu podle některého z nároků 1 až 3, 6 a 7 pro přípravu léčiva pro léčení na vasopresinu závislých nebo na oxytocinu závislých stavů.
  17. 17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, 6 a 7 pro přípravu léčiva použitelného pro léčení glaukomu.
CZ19981267A 1995-10-24 1996-10-24 Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů CZ295585B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9512533A FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1995-10-24 Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ126798A3 CZ126798A3 (cs) 1998-08-12
CZ295585B6 true CZ295585B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=9483867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981267A CZ295585B6 (cs) 1995-10-24 1996-10-24 Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5994350A (cs)
EP (1) EP0873309B1 (cs)
JP (2) JP3274471B2 (cs)
KR (1) KR100298925B1 (cs)
CN (1) CN1106384C (cs)
AR (1) AR004225A1 (cs)
AT (1) ATE229940T1 (cs)
AU (1) AU715841B2 (cs)
BR (1) BR9611198A (cs)
CZ (1) CZ295585B6 (cs)
DE (1) DE69625517T2 (cs)
DK (1) DK0873309T3 (cs)
EE (1) EE04433B1 (cs)
ES (1) ES2191769T3 (cs)
FR (1) FR2740136B1 (cs)
HU (1) HUP9900331A3 (cs)
IL (1) IL124002A (cs)
IN (1) IN185328B (cs)
IS (1) IS1949B (cs)
MY (1) MY115864A (cs)
NO (1) NO310974B1 (cs)
NZ (1) NZ320352A (cs)
PL (1) PL187093B1 (cs)
RU (1) RU2167864C2 (cs)
SK (1) SK284546B6 (cs)
TR (1) TR199800719T2 (cs)
TW (1) TW474917B (cs)
UA (1) UA59345C2 (cs)
WO (1) WO1997015556A1 (cs)
ZA (1) ZA968945B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2775598A1 (fr) 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
HU225703B1 (en) * 1999-07-15 2007-06-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives
HU225150B1 (en) * 1999-07-15 2006-07-28 Sanofi Aventis Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride
HUP9902374A3 (en) 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
HUP9902376A3 (en) * 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing n-(1,1-dimethyl)-4-[[s'-ethoxi-4-cis-[2-(4-morpholino)-ethoxi]-2'-oxospiro[cyclohexane-1,3'-[3h]indole]-1'(2'h)yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts
US20030103983A1 (en) * 2002-05-09 2003-06-05 Pressler Milton Lethan Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
WO2002044179A1 (fr) * 2000-11-28 2002-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de 1,4,5,6-tétrahydroimidazo[4,5-d]diazépine ou sels de ces derniers
AU2002231098A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Emory University Nonpeptide agonists and antagonists of vasopressin receptors
WO2002064022A2 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Duke University Therapy for cerebral vasospasm
DE60204154T2 (de) 2001-07-31 2006-01-19 Sanofi-Aventis Verfahren zur herstellung von 3 spiro'cyclohexan-1,3'-'3h!indolin-2'-on!derivaten
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
FR2874920B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one comme ligand des recepteurs de la vasopressine
FR2874921B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1836183A2 (en) * 2004-12-13 2007-09-26 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
WO2006072458A2 (de) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
US7351706B2 (en) * 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
AR063280A1 (es) 2006-10-12 2009-01-21 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos
AU2007307635A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
AR063278A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de espiro-oxindol, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio.
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US7723372B2 (en) * 2008-03-19 2010-05-25 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP5570172B2 (ja) * 2008-10-08 2014-08-13 持田製薬株式会社 喫煙による循環機能不全の予防／改善または治療剤
CA2741024A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2942350A1 (en) * 2008-10-17 2015-11-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
HRP20120368A2 (hr) 2009-10-14 2012-06-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Postupci sinteze spiro-oksindolskih spojeva
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
MD4202C1 (ro) * 2012-03-21 2013-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a derivaţilor carbometoxi ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]
MD4201C1 (ro) * 2012-03-21 2013-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a derivaţilor carbonitrilici ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]
CA2904079C (en) * 2013-03-08 2017-09-19 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s,5r)-7-oxo-6-sulphooxy-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo-[3.2.1]-octane
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900331A2 (hu) 1999-05-28
IS1949B (is) 2004-10-13
RU2167864C2 (ru) 2001-05-27
NO310974B1 (no) 2001-09-24
DE69625517D1 (de) 2003-01-30
IN185328B (cs) 2000-12-30
ES2191769T3 (es) 2003-09-16
PL326555A1 (en) 1998-09-28
JP3274471B2 (ja) 2002-04-15
DE69625517T2 (de) 2003-09-11
SK49098A3 (en) 1998-09-09
HK1016596A1 (en) 1999-11-05
WO1997015556A1 (fr) 1997-05-01
CN1106384C (zh) 2003-04-23
PL187093B1 (pl) 2004-05-31
EP0873309A1 (fr) 1998-10-28
NO981817L (no) 1998-04-23
FR2740136A1 (fr) 1997-04-25
CN1202886A (zh) 1998-12-23
FR2740136B1 (fr) 1998-01-09
AU715841B2 (en) 2000-02-10
EE04433B1 (et) 2005-02-15
IS4714A (is) 1998-04-14
KR100298925B1 (ko) 2001-09-06
KR19990067056A (ko) 1999-08-16
US6046341A (en) 2000-04-04
TR199800719T2 (xx) 1998-08-21
EP0873309B1 (fr) 2002-12-18
HUP9900331A3 (en) 1999-11-29
NO981817D0 (no) 1998-04-23
UA59345C2 (uk) 2003-09-15
DK0873309T3 (da) 2003-03-17
US5994350A (en) 1999-11-30
BR9611198A (pt) 1999-04-06
IL124002A (en) 2002-11-10
SK284546B6 (sk) 2005-06-02
MX9803269A (es) 1998-09-30
JP2001302631A (ja) 2001-10-31
ZA968945B (en) 1997-05-29
JPH11509232A (ja) 1999-08-17
TW474917B (en) 2002-02-01
CZ126798A3 (cs) 1998-08-12
NZ320352A (en) 2000-01-28
MY115864A (en) 2003-09-30
AR004225A1 (es) 1998-11-04
ATE229940T1 (de) 2003-01-15
EE9800151A (et) 1998-12-15
AU7308096A (en) 1997-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295585B6 (cs) Indolin-2-onové deriváty, meziprodukty pro jejich přípravu, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
JP3330958B2 (ja) インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物
RU2135469C1 (ru) Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина
HUT67801A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
NZ264122A (en) Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
CA2235686C (en) Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
MXPA98003269A (en) Derivatives of 3-espiro-indolin-2-ona as ligands of vasopressin and / or oxitoc receptors
HK1016596B (en) 3-spiro-indolin-2-one derivatives as vasopressin and/or oxytocin receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121024