MD4201C1

MD4201C1 - Procedeu de obţinere a derivaţilor carbonitrilici ai spiro[ciclopropan-oxindolilor]

Info

Publication number: MD4201C1
Application number: MDA20120030A
Authority: MD
Inventors: Наталия СУКМАН; Флюр МАКАЕВ
Original assignee: Институт Химии Академии Наук Молдовы
Priority date: 2012-03-21
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2013-09-30
Also published as: MD4201B1

Abstract

Invenţia se referă la sinteza derivaţilor carbonitrilici ai spiro[ciclopropan-oxindolilor], care pot servi ca precursori în sinteza substanţelor cu activitate anti-HIV.Procedeul include reacţia de ciclopropanare a diazoizatinelor cu acrilonitril, utilizat atât în calitate de reagent, cât şi de solvent la temperatura de fierbere a lui.Procedeul propus permite efectuarea reacţiei într-un timp mai scurt, cu randamente înalte, fără utilizarea catalizatorilor şi a atmosferei inerte.

Description

Invenţia se referă la sinteza compuşilor spiro[ciclopropan-oxindolici] carbonitril funcţionalizaţi din diazoizatine, care pot servi ca precursori în sinteza preparatelor medicamentoase noi cu activitate biologică anti-HIV pronunţată.

HIV/SIDA este o ameninţare la nivel global a sănătăţii, cauza principală a decesului fiind bolile infecţioase. Mai mult de 20 de millioane de oameni s-au stins din viaţă de la primele cazuri de îmbolnăvire în anul 1981. Inhibitorii transcriptazei inverse nenucleozidice stopează replicarea virusului HIV prin blocarea enzimei transcriptazei inverse. Anterior s-a demonstrat că unii derivaţi ai spirooxindolilor în formă racemică, chiar la concentraţii foarte scăzute (6…15 nM EC50) manifestă o activitate înaltă in vitro (pentru Nevirapine 50nM EC50) [1-2].

Reacţia de condensare a diazoizatinelor cu olefine este una dintre metodele principale în sinteza spirociclopropan-oxindolilor cu structură asemănătoare.

Diazoizatinele pot fi obţinute în două etape de sinteză simplă şi de scurtă durată din reagenţi ieftini, ce este foarte important pentru industria farmaceutică. Etapa următoare de ciclopropanare este o reacţie catalitică, care se caracterizează prin interacţiunea diazocompuşilor cu compuşi nesaturaţi cu formarea spiroizatinciclopropanilor, care pot fi aplicaţi în sinteza substanţelor ce manifestă activitate anti-HIV [2]. Este stabilit că numai cis-derivaţii spiro[ciclopropan-oxindolilor] posedă bioactivitatea menţionată.

Este cunoscut că pentru sinteza diverşilor spirociclooxindoli în calitate de catalizatori în ciclopropanarea diazoizatinelor cu olefine s-au aplicat Rh(OAc)2 [2-4]. În acest caz produşii principali ai reacţiei au fost trans-diastereomerii (până la 72%), care, cum a fost menţionat, nu posedă activitate anti-HIV. Sunt cunoscute şi exemple unde în calitate de catalizator a fost folosit Pd(OAc)2 [5]. În aşa condiţii se obţine un amestec de cis- şi trans-izomeri în raportul 1 : 1.

Dezavantajele acestor metode sunt cauzate de faptul că catalizatorii menţionaţi (Rh(OAc)2 [1-5], Pd(OAc)2 [5,6]) fac parte din grupul reagenţilor toxici şi reziduurile rămase în urma reacţiilor poluează mediul înconjurător. Actualmente, conform cerinţelor noi referitor la regenţii utilizaţi în diverse reacţii chimice, accentul se pune pe înlocuirea catalizatorilor toxici, explozibili şi corozivi cu alţii de alternativă, mai puţin nocivi sau ecologici. Toate acestea, plus necesitatea de a obţine materiale care nu conţin nici urme de metale, ne impun sarcina de a crea metode alternative de sinteză.

Problema tehnică rezolvată de această invenţie constă în simplificarea procedeului de obţinere a spiro[ciclopropanoxindolilor] carbonitril funcţionalizaţi, excluderea necesităţii de a folosi catalizatorii nedoriţi.

Procedeul, conform invenţiei, include reacţia de ciclopropanare a diazoizatinei cu acrilonitril la temperaturi ridicate (la temperatura de fierbere a acrilonitrilului t=77ºC ), totodată acrilonitrilul este folosit atât în calitate de reagent, cât şi în calitate de solvent.

Au fost efectuate reacţiile de ciclopropanare în condiţiile revendicate, folosind în calitate de compuşi iniţiali diverse diazoizatine IIIa-j, conform schemei:

Exemplu de realizare a invenţiei:

În calitate de materie primă se aplică diferite izatine I a-j, din care, conform metodicii descrise [6], prin refluxul lor în metanol cu hidrazida acidului p-toluensulfonic se obţin hidrazonele corespunzătoare II a-j. În rezultatul hidrolizei acestor compuşi în mediu apos se formează diazoizatinele IIIa-j, ciclopropanarea ulterioară a cărora se efectuează prin metoda descrisă mai jos.

Suspensia diazoizatinei (3,18 mmol) în acrilonitril (5 mL) se refluxează până la dispariţia substratului (control prin TLC). Mai departe solventul se evaporă în vacuum, iar reziduul brut se cromatografiază pe silicagel folosind ca eluant CH2Cl2:MeOH (de la 0,5 până la 2%).

În condiţiile procedeului revendicat, cum se vede din tab. 1, reacţiile decurg destul de repede cu randamente înalte. O mică diastereoselectivitate a trans- sau cis-diastereomerului depinde de factorii sterici, furnizaţi de substituenţi în inelul indolic. Totuşi, formarea cis-izomerului cinetic este mai favorabilă, decât a izomerului trans- (confirmată de faptul, că în cazul diazoizatinei nesubstituite diastereomerii s-au format în raportul trans/cis =1:1,17).

Tabelul 1

Caracteristicile reacţiilor realizate în condiţiile revendicate

№ Produs Randament, % Durata reacţiei, ore DS, trans/cis 1 a 91 5,0 1:1,17 2 b 84 3,0 1,4:1 3 c 82 6,0 1:1,3 4 d 74 4,0 1,3:1 5 e 89 1,5 1,1:1 6 f 92 1,0 1,3:1 7 g 85 1,0 1,9:1 8 h 63 2,0 1:1,68 9 i 89 3,0 1:1,45 10 j 74 2,0 1:1,4

Produşii reacţiilor IV a-j, V a-j au fost obţinuţi în formă cristalină, iar constantele fizico-chimice ale compuşilor sintetizaţi sunt prezentate mai jos.

Trans-2'-oxospiro[ciclopropan -1,3'-indol]-2-nitril IVa

Cristale albe, p.t. 236…239°C. Calculat, %: C, 71.73; H, 4.38; N, 15.21; O, 8.69. C11H8N2O. Găsit, %: C, 71.61; H, 4.49; N, 15.30; O, 8.61.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.74 (s; 1H; NH); 7.17…6.87 (m; 4H; ind.); 2.69 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.6; CHCN); 2.03 (dd; 1H; J1=4,0; J2=9.6; CHH); 1.92 (dd; 1H; J1=4,0; J2=7.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173,02; 142.84; 128.18; 127.06; 121.46; 120.14; 116.29; 110.24; 32.05; 20.96; 14.36.

IR, cm-1: 3204.8 (NH); 3089.3, 3042.7 (ciclopr.); 2242.9 (CN); 1724.4 (CO); 1685.1 (OCN).

Cis-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Va

Cristale albe, p.t. 151…152°C. Calculat, %: C, 71.73; H, 4.38; N, 15.21; O, 8.69. C11H8N2O. Găsit, %: C, 71.81; H, 4.30; N, 15.29; O, 8.61.

1H-RMN, ppm(400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.78 (s; 1H; NH); 7.25…6.96 (m; 4H; ind.); 2.42 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.2; CHCN); 1.97 (dd; 1H; J1=4.4; J2=9.2; CHH); 1.95 (dd; 1H; J1=4.4; J2=7.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.10; 143.20; 128.43; 124.94; 121.59; 121.11; 116.92; 110.47; 31.90; 20.82; 14.41.

IR (ν, cm-1, praf): 3204.6 (NH); 3088.8, 3042.7 (ciclopr.); 3.7 (CN); 1725.4 (CO); 1682.8 (OCN).

Trans-5'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVb

Cristale albe, p.t. 238…241°C. Calculat, %: C, 50.22; H, 2.68; Br, 30.37; N, 10.65; O, 6.08. C11H7BrN2O. Găsit, %: C, 50.27; H, 2.63; Br, 30.48; N, 10.59; O, 6.03.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.87 (s; 1H; NH); 7.27 (dd; 1H; J1=1.6; J2=8; C6H); 7.24 (d; 1H; J=1.6; C4H); 6.85 (d; 1H; J=8.0; C7H); 2.82 (dd; 1H; J1=7.6; J2=9.2; CHCN); 2.11 (dd; 1H; J1=4.4; J2=9.2; CHH); 1.91 (dd; 1H; J1=4.4; J2=7.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm):172.69; 142.01; 130.81; 129.54; 123.71; 116.10; 113.76; 111.79; 32.05; 21.33; 14.69.

IR, (ν, cm-1, praf): 3266.7 (NH); 3020.2, 2987.9, 2900.2 (ciclopr.); 2253.2 (CN); 1717.1 (CON).

Cis-5'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vb

Cristale albe, p.t. 197…199°C. Calculat, %: C, 50.22; H, 2.68; Br, 30.37; N, 10.65; O, 6.08. C11H7BrN2O. Găsit, %: C, 50.34; H, 2.56; Br, 30.46; N, 10.60; O, 6.04.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 11.01 (s; 1H; NH); 7.31 (dd; 1H; J1=1.6; J2=8; C6H); 7.22 (d; 1H; J=1.6; C4H); 6.87 (d; 1H; J=8.0; C7H); 2.63 (dd; 1H; J1=7.6; J2=9.2; CHCN); 2.05 (dd; 1H; J1=4.4; J2=9.2; CHH); 1.94 (dd; 1H; J1=4.4; J2=7.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.69; 142.39; 131.17; 127.37; 124.31; 116.56; 113.88; 112.01; 31.81; 20.98; 14.93.

IR, (ν, cm-1, praf): 3264.5 (NH); 3023.6, 2988.4, 2901.4 (ciclopr.); 2251.3 (CN); 1717.9 (CON).

Trans-7'-bromo-5-cloro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVc

Cristale albe, p.t. 257…259°C. Calculat, %: C, 44.40; H, 2.03; Br, 26.86; Cl, 11.92; N, 9.42; O, 5.38. C11H6ClBrN2O. Găsit, %: C, 44.52; H, 2.13; Br, 26.76; Cl, 11.83; N, 9.39; O, 5.38.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 11.24 (s; 1H; NH); 7.39 (s; 1H; C4H); 7.22 (s; 1H; C6H); 3.01 (dd; 1H; J1=6.8; J2=8.0; CHCN); 2.22 (dd; 1H; J1=4.8; J2=8.0; CHH); 1.94 (dd; 1H; J1=4.8; J2=6.8; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 172.79; 141.19; 130.55; 130.38; 126.94; 120.53; 116.20; 102.78; 33.07; 30.93; 21.96; 15.31.

IR, (ν, cm-1, praf): 3146.2 (NH); 3077.6 (ciclopr.); 2246.3 (CN); 1714.7 (CON).

Cis-7'-bromo-5-cloro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vc

Cristale albe, p.t. 233…234°C. Calculat, %: C, 44.40; H, 2.03; Br, 26.86; Cl, 11.92; N, 9.42; O, 5.38. C11H6ClBrN2O. Găsit, %: C, 44.48; H, 1.95; Br, 26.94; Cl, 11.81; N, 9.45; O, 5.38.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 11.28 (s; 1H; NH); 7.47 (s; 1H; C4H); 7.17 (s; 1H; C6H); 2.65 (dd; 1H; J1=7.6; J2=9.6; CHCN); 2.35 (dd; 1H; J1=5.2; J2=7.6; CHH); 1.98 (dd; 1H; J1=5.2; J2=9.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.91; 141.60; 130.71; 128.59; 126.91; 121.00; 116.86; 103.01; 32.90; 21.26; 16.01.

IR, (ν, cm-1, praf): 3252.9 (NH); 3046.4 (ciclopr.); 2255.0 (CN); 1721.8 (CON).

Trans-5'-iodo-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVd

Cristale albe, p.t. 244…246°C. Calculat, %: C, 42.61; H, 2.28; I, 40.92; N, 9.03; O, 5.16. C11H7IN2O. Găsit, %: C, 42.72; H, 2.17; I, 40.82; N, 9.08; O, 5.21.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.88 (s; 1H; NH); 7.48 (d; 1H; J1=8.0; C6H); 7.40 (s; 1H; C4); 6.75 (d; 1H; J=8.0; C7); 2.88 (dd; 1H; J1=7.6; J2=8.4; CHCN); 2.12 (dd; 1H; J1=4.8; J2=8.4; CHH); 1.90 (dd; 1H; J1=4.48; J2=7.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 172.51; 142.63; 136.76; 129.92; 129.24; 116.23; 112.37; 83.83; 31.82; 21.33; 14.63.

IR, (ν, cm-1, praf): 3156.8 (NH); 2988.3 (ciclopr.); 2243.8 (CN); 1707.0 (CON).

Cis-5'-iodo-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vd

Cristale albe, p.t. 227…228°C. Calculat, %: C, 42.61; H, 2.28; I, 40.92; N, 9.03; O, 5.16. C11H7IN2O. Găsit, %: C, 42.55; H, 2.34; I, 40.86; N, 9.09; O, 5.16.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.93 (s; 1H; NH); 7.56 (dd; 1H; J1=1.2; J2=8.0; C6); 7.39 (s; 1H; C4); 6.81 (d; 1H; J=8.0; C7H); 2.53 (dd; 1H; J1=6.8; J2=9.2; CHCN); 2.19 (dd; 1H; J1=4.8; J2=6.8; CHH); 1.93 (dd; 1H; J1=4.48; J2=9.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.62; 142.98; 137.14; 129.90; 127.88; 117.00; 112.64; 83.98; 31.63; 20.85; 15.10.

IR, (ν, cm-1, praf): 3194.9 (NH); 3033.6 (ciclopr.); 2241.3 (CN); 1720.1 (CON).

Trans-5'-metil-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVe

Cristale albe, p.t. 238…240°C. Calculat, %: C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13; O, 8.07. C12H10N2O. Găsit, %: C, 72.62; H, 5.16; N, 14.18; O, 8.01.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.65 (s; 1H; NH); 6.95 (d; 1H; J=8.0; C6H); 6.81 (s; 1H; C4H); 6.78 (d; 1H; J=8.0; C5H); 2.67 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.2; CHCN); 2.26 (s; 3H; CH3); 2.00 (dd; 1H; J1=4.8; J2=9.2; CHH); 1.88 (dd; 1H; J1=4.8; J2=7.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.11; 140.34; 130.58; 128.59; 127.08; 120.88; 116.56; 109.97; 32.08; 21.19; 20.91; 14.23.

IR, (ν, cm-1, praf): 3197.4 (NH); 3034.0, 2923.5 (ciclopr.); 2240.6 (CN); 1720.1 (CON).

Cis-5'-metil-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Ve

Cristale albe, p.t. 200…202°C. Calculat, %: C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13; O, 8.07. C12H10N2O. Găsit, %: C, 72.83; H, 5.08; N, 14.13; O, 8.07.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.68 (s; 1H; NH); 7.03 (d; 1H; J=8.0; C6H); 6.88 (s; 1H; C4H); 6.84 (d; 1H; J=8.0; C7H); 2.43 (t; 1H; CHCN); 2.34 (s; 3H; CH3); 1.93 (d; 2H; J=8.8; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.16; 140.72; 130.62; 128.86; 125.03; 121.84; 117.45; 110.19; 31.90; 21.35; 20.73; 14.38.

IR, (ν, cm-1, praf): 3194.2 (NH); 2988.4, 2921.8 (ciclopr.); 2243.8 (CN); 1717.8 (CON).

Trans-7'-metil-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVf

Cristale albe, p.t. 222°C. Calculat, %: C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13; O, 8.07. C12H10N2O. Găsit, %: C, 72.68; H, 5.11; N, 14.09; O, 8.11.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.83 (s; 1H; NH); 6.97 (d; 1H; J=8.0; C4H); 6.83…6.79 (m; 2H; C6H şi C5H); 2.71 (dd; 1H; J1=6.4; J2=8.8; CHCN); 2.03 (dd; 1H; J1=4.4; J2=8.8; CHH); 1.89 (dd; 1H; J1=4.4; J2=6.4; CHH).

13C-RMN (100 Hz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.78; 141.68; 130.04; 124.73; 121.72; 119.84; 118.66; 117.45; 32.21; 20.76; 16.86; 14.67.

IR, (ν, cm-1, praf): 3150.1 (NH); 3043.3, 2850.4 (ciclopr.); 2243.3 (CN); 1702.7 (CON).

Cis-7'-metil-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vf

Cristale albe, p.t. 210…213°C. Calculat, %: C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13; O, 8.07. C12H10N2O. Găsit, %: C, 72.59; H, 5.14; N, 14.23; O, 8.11.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d(100MHz, DMSO-d6, δ, ppm):, δ, ppm, J/Hz): 10.89 (s; 1H; NH); 7.06 (d; 1H; J=8.0; C4H); 6.95…6.90 (m; 2H; C6H şi C5H); 2.51 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.6; CHCN); 2.03 (dd; 1H; J1=4.8; J2=7.2; CHH); 1.94 (dd; 1H; J1=4.8; J2=9.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.60; 141.37; 129.70; 126.75; 121.62; 119.65 117.57; 116.53; 32.34; 21.07; 16.74; 14.40.

IR, (ν, cm-1, praf): 3152.3 (NH); 3046.5, 2848.8 (ciclopr.); 2245.2 (CN); 1702.1 (CON).

Trans-5'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVg

Cristale albe, p.t. 235…236°C. Calculat, %: C, 60.43; H, 3.23; Cl, 16.22; N, 12.81; O, 7.32. C11H7ClN2O. Găsit, %: C, 60.54; H, 3.34; Cl, 16.15; N, 12.74; O, 7.24.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.88 (s; 1H; NH); 7.17 (d; 1H; J=1.6; C4H); 6.90 (d; 1H; J=8.0; C6H); 6.86 (d; 1H; J=8.0; C7H); 2.91(dd; 1H; J1=7.2; J2=9.2; CHCN); 2.15 (dd; 1H; J1=4.8; J2=7.2; CHH); 1.91 (dd; 1H; J1=4.8; J2=9.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.44; 142.15; 128.78; 126.46; 124.53; 121.74; 117.91; 112.49; 31.90; 20.68; 15.23.

IR, (ν, cm-1, praf): 3124.9 (NH); 2999.5 (ciclopr.); 2246.7 (CN); 1715.9 (CON).

Cis-5'-cloro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vg

Cristale albe, p.t. 203…205°C. Calculat, %: C, 60.43; H, 3.23; Cl, 16.22; N, 12.81; O, 7.32. C11H7ClN2O. Găsit, %: C, 60.50; H, 3.28; Cl, 16.17; N, 12.76; O, 7.27.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.93 (s; 1H; NH); 7.26 (d; 1H; J=8.0; C6H); 7.14 (d; 1H; J=1.6; C4H); 6.96 (d; 1H; J=8.0; C7H); 2.56 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.2; CHCN); 2.23 (dd; 1H; J1=4.8; J2=7.2; CHH); 1.95 (dd; 1H; J1=4.8; J2=9.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.87; 141.95; 128.34; 127.09; 126.59; 121.64; 116.84; 111.54; 31.96; 20.95; 15.00.

IR, (ν, cm-1, praf): 3174.1 (NH); 3077.2, 2988.5 (ciclopr.); 2246.3 (CN); 1715.1 (CON).

Trans-7'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVh

Cristale albe, p.t. 232…234°C. Calculat, %: C, 50.22; H, 2.68; Br, 30.37; N, 10.65; O, 6.08. C11H7BrN2O. Găsit, %: C, 50.14; H, 2.76; Br, 30.30; N, 10.75; O, 6.05.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 11.08 (s; 1H; NH); 7.39 (dd; 1H; J1=0.8; J2=8.0; C4H); 7.07 (d; 1H; J=7.2; C6H); 6.96 (t; 1H; C5H); 2.54 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.6; CHCN); 2.08 (dd; 1H; J1=4.8; J2=7.2; CHH); 1.99 (dd; 1H; J1=4.8; J2=9.6; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.01; 142.52; 131.53; 126.92; 123.09; 120.21; 116.84; 103.06; 32.75; 21.23; 15.27.

IR, (ν, cm-1, praf): 3151.5 (NH); 3084.4, 3019.1 (ciclopr.); 2249.8 (CN); 1710.8 (CON).

Cis-7'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vh

Cristale albe, p.t. 213…215°C. Calculat, %: C, 50.22; H, 2.68; Br, 30.37; N, 10.65; O, 6.08. C11H7BrN2O. Găsit, %: C, 50.33; H, 2.78; Br, 30.27; N, 10.59; O, 6.02.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 11.06 (s; 1H; NH); 7.32 (d; 1H; J=8.0; C4H); 7.01 (d; 1H; J=7.2; C6H); 6.86 (t; 1H; C5H); 2.86 (dd; 1H; J1=7.2; J2=8.8; CHCN); 2.12 (dd; 1H; J1=4.8; J2=8.8; CHH); 1.94 (dd; 1H; J1=4.8; J2=7.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 172.92; 142.13; 131.25; 129.00; 123.06; 119.56; 116.25; 102.81; 32.91; 21.58; 14.95.

IR, (ν, cm-1, praf): 3149.5 (NH); 3081.7, 3020.8 (ciclopr.); 2243.5 (CN); 1709.6 (CON).

Trans-7'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVi

Cristale albe, p.t. 239…242°C. Calculat, %: C, 65.35; H, 3.49; F, 9.40; N, 13.86; O, 7.91. C11H7FN2O. Găsit, %: C, 65.44; H, 3.58; F, 9.34; N, 13.80; O, 7.85.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 11.30 (s; 1H; NH); 7.10…7.00 (m; 2H; C6H şi C5H); 6.92 (dd; 1H; J1=1.0; J2=7.4; C4H); 2.52 (dd; 1H; J1=7.0; J2=9.5; CHCN); 2.06 (dd; 1H; J1=5.0; J2=7.0; CHH); 2.00 (dd; 1H; J1=5.0; J2=9.5; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 173.89; 147.20 (J=242); 130.29 (J=13); 128.12 (J=5); 122.47; 117.03 (J=38); 115.69 (J=18); 32.22 (J=2); 21.26; 15.13.

IR, (ν, cm-1, praf): 3159.4 (NH); 3038.9, 2988.7, 2901.7 (ciclopr.); 2245.1 (CN); 1714.3 (CON).

Cis-7'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vi

Cristale albe, p.t. 190…193°C. Calculat, %: C, 65.35; H, 3.49; F, 9.40; N, 13.86; O, 7.91. C11H7FN2O. Găsit, %: C, 65.44; H, 3.44; F, 9.34; N, 13.94; O, 7.83.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz ): 11.21 (c; 1H; NH); 7.01…6.93 (m; 3H; C6H, C4H şi C5H); 2.79 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.2; CHCN); 2.12 (dd; 1H; J1=4.6; J2=7.2; CHH); 1.96 (dd; 1H; J1=4.6; J2=9.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 172.87; 147.04 (J=242); 130.28 (J=4); 129.90 (J=2); 122.50; 116.46 (J=28); 115.44 (J=17); 32.37 (J=4); 21.58; 14.92.

IR, (ν, cm-1, praf): 3156.5 (NH); 3052.0, 2827.9 (ciclopr.); 2250.6 (CN); 1713.7 (CON).

Trans-5'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril IVj

Cristale albe, p.t. 237…239°C. Calculat, %: C, 65.35; H, 3.49; F, 9.40; N, 13.86; O, 7.91. C11H7FN2O. Găsit, %: C, 65.29; H, 3.43; F, 9.34; N, 13.97; O, 8.00.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.77 (s; 1H; NH); 7.00…6.93 (m; 2H; C6H şi C4H); 6.89 (dd; 1H; J1=3.8; J2=6.6; C5H); 2.90 (dd; 1H; J1=7.2; J2=9.2; CHCN); 2.14 (dd; 1H; J1=4.6; J2=7.2; CHH); 1.90 (dd; 1H; J1=4.6; J2=9.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm):173.17; 158.44 (J=236); 138.80; 128.99 (J=9); 116.57; 114.59 (J=23); 110.83 (J=8); 108.98 (J=26); 32.55 (J=2); 21.36; 14.59.

IR, (ν, cm-1, praf): 3226.9 (NH); 3050.4, 2956.3 (ciclopr.); 2245.8 (CN); 1720.9 (CON).

Cis-5'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-2-nitril Vj

Cristale albe, p.t. 209…213°C. Calculat, %: C, 65.35; H, 3.49; F, 9.40; N, 13.86; O, 7.91. C11H7FN2O. Găsit, %: C, 65.25; H, 3.39; F, 9.32; N, 13.90; O, 7.95.

1H-RMN, (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 10.81 (s; 1H; NH); 7.01 (td; 1H; J1=3.8; J2=7.0; C6H); 6.95…6.92 (m; 2H; C4H +C7H); 2.53 (dd; 1H; J1=6.8; J2=9.2; CHCN); 2.16 (dd; 1H; J1=4.8; J2=6.8; CHH); 1.96 (dd; 1H; J1=4.8; J2=9.2; CHH).

13C-RMN, (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.11; 158.28 (J=236); 139.24; 126.90 (J=10); 116.98; 114.80 (J=22); 111.04 (J=8); 109.48 (J=26); 32.31 (J=2); 20.36; 14.99.

IR, (ν, cm-1, praf): 3298.8 (NH); 3042.7, 2886.1 (ciclopr.); 2248.2 (CN); 1713.1 (CON).

Rezultatul invenţiei constă în faptul că condiţiile revendicate permit a realiza sinteza mult mai ieftină, ecologic pură, cu o durată mult mai mică şi cu randament înalt a unui şir de spiro[ciclopropan-oxindoli] - precursori în sinteza substanţelor cu activitate anti-HIV.

1. Jiang T., Kuhen K. L., Wolff K., Yin H., Bieza K., Caldwell J., Bursulaya B., Wu T. Y. H., He Y. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 2105-2108

2. Kumari G., Nutan I., Modi M., Gupta S. K., Singh R. K. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 1181-1188

3. Marti C., Carreira E.M. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 11505-11515

4. Chen S., Ma J., Wang J. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6781-6783

5. Cava M.P., Litle R.L., Napier D.R. J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 2257-2262

Claims

Procedeu de obţinere a derivaţilor carbonitrilici ai spiro[ciclopropan-oxindolilor], care include reacţia de ciclopropanare a diazoizatinelor cu acrilonitril, totodată acrilonitrilul este utilizat în calitate de solvent, iar reacţia se desfăşoară la temperatura de fierbere a acrilonitrilului.