CN108929268B - 手性1,2-二胺化合物及其合成方法 - Google Patents

手性1,2-二胺化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性1,2‑二胺化合物的合成方法。该方法包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2‑二胺化合物。本发明的手性1,2‑二胺化合物，在配体的设计和有机小分子催化剂的设计上显示出独特的优势；且本发明的合成方法原料简便易得，反应条件温和、可操纵性强、便捷高效。

Description

手性1,2-二胺化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种手性1,2-二胺化合物及其合成方法。
背景技术
手性1,2-二胺结构广泛存在于许多具有生物活性的天然产物及药物分子中，如：维生素H，对人体脂肪和蛋白质代谢有着不可或缺的作用，同时也作为辅酶，在羧化酶反应中起CO2载体的作用。Oxaliplatin分子中存在1,2-二胺，具有一定的抗肿瘤活性。具有1,2-二胺结构的化合物也被广泛应用于有机合成，其作为合成砌块，可以有效构建氮杂环，也可以作为配体与金属络合生成具有高度反应活性的催化剂。手性1,2-二胺也可以作为手性拆分试剂对醛的对映异构体进行拆分。因此，手性1,2-二胺的合成一直是化学家们研究的热点(Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,2580)。手性1,2-二胺化合物的合成方法有不对称strecker反应(Chem.Rev.,2011,111，6947)，不对称Michel加成(CN 105367427 A)、吖丙啶不对称开环(CN 105753752 A)等方法，但这些方法在底物的适用范围和实用性上均存在不同程度的局限性。如1)使用剧毒的氰基化试剂，不利于产物的后续转化及官能团化应用；2)不对称Michel加成及吖丙啶不对称开环中通常需要昂贵的金属及手性催化剂，这极大地限制了反应体系的应用；3)诸多催化体系中产物的立体选择性不高。
因此，为克服现有技术中的缺陷。本领域亟需一种高效合成手性1,2-二胺化合物的方法，该方法在原料简便易得的前提下，反应条件温和、可操纵性强、便捷高效。
另外，在众多1,2-二胺化合物中，四氢/八氢联异喹啉类化合物是相对特殊的一类。它的分子骨架中两个二级胺分别连接两个手性碳原子，因此，手性的四氢/八氢联异喹啉类化合物具有C2对称性。该分子骨架被广泛的应用 于有机催化反应中(Eur.J.Org.Chem.2005,5262；Organometallics 2007,26,626；Synthesis 2016,48,2271)。四氢/八氢联异喹啉类化合物由于其自身特殊的C2对称性，在配体的设计和有机小分子催化剂的设计上显示出独特的优势，但是迄今为止，四氢/八氢联异喹啉类化合物的有效合成方法却屈指可数，现有的方法在合成联异喹啉骨架时不仅效率低，且得到的产物还是混合物(J.Org.Chem.1970,35,2498；Eur.J.Org.Chem.2005,5262)。鉴于该结构在有机合成、小分子催化剂和配体设计方面表现出的巨大发展潜力，本领域亟需一种高效合成手性四氢/八氢联异喹啉类化合物及其合成方法，以推动其作为手性配体和小分子催化剂中的应用范围。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中手性1,2-二胺化合物的合成方法中存在的需使用剧毒的氰基化试剂，不利于产物的后续转化及官能团化应用，或者不对称Michel加成及吖丙啶不对称开环中通常需要昂贵的金属及手性催化剂，且在诸多催化体系中产物的立体选择性不高等缺陷，而提供了一种手性1,2-二胺化合物及其合成方法。本发明的手性1,2-二胺化合物，在配体的设计和有机小分子催化剂的设计上显示出独特的优势；且本发明的合成方法原料简便易得，反应条件温和、可操纵性强、便捷高效。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式A所示的手性1,2-二胺化合物的合成方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2-二胺化合物；
Figure BDA0001302429670000031
其中，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C14芳基或C1-C14杂芳基；或者R2a和R3a、R6a和R7a与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C12环烷基；所述的取代的C3-C12环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个(例如1-6个，或1-3个)：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4醛基或C1-C4烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的C1-C14杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子为一个或多个的C1-C14杂芳基；
用1*、2*、3*和4*标注的碳为手性碳或非手性碳，但1*、2*、3*和4*不同时为非手性碳；
“_____”表示单键或不存在；当表示不存在时，R2a和R3a、其相连的碳原子、X1、Y1和B一起形成6-8元杂环烷基；或者R6a和R7a、其相连的碳原子、X、Y和B一起形成6-8元杂环烷基；所述的6-8元杂环烷基进一步与C6-C14的芳基形成12-22元并环基团；
X1、X2、X和Y独立地为O、N或S杂原子，相同或者不同；
R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C4醛基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C12环烷基、或、取代或未取代的
Figure BDA0001302429670000032
所述的取代的取代基是指被下列基团中的一个或多个(例如1-3个)所取代：卤素、C2-C6烯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基或羟基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的C2-C10杂芳基是指杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳基；
或者R2和R3，与其相连的碳一起形成C3-C10环、C6-C14芳环、C2-C10杂环或C2-C10杂芳环；所述的C2-C10杂环或C2-C10杂芳环中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个；其中，所述的C2-C10杂环不为1,3-二氧戊环；
Figure BDA0001302429670000041
表示单键或双键；
n为0、1或2；
R6和R6’一个为
Figure BDA0001302429670000042
另一个为
Figure BDA0001302429670000043
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a中，所述的C1-C14杂芳基优选C2-C10的杂芳基。所述的C2-C10的杂芳基优选三氮唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噻肟基。所述的C1-C14杂芳基可通过任一可与碳原子相连的位置，进而与碳原子相连。
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a各自独立地优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、蒽基或菲基。
当R2a和R3a、R6a和R7a与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C12环烷基，或，R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自独立地为取代或未取代的C3-C12环烷基时，所述的C3-C12环烷基优选为包含3-12个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1] 壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩或十氢萘等。
当R2a和R3a、R6a和R7a与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C12环烷基时，所述的取代的C3-C12环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个(例如1-6个，或1-3个)：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、甲醛基、乙醛基、正丙醛基、异丙醛基、正丁醛基、异丁醛基、叔丁醛基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
所述的12-22元并环结构中，所述的6-8元杂环烷基优选
Figure BDA0001302429670000051
Figure BDA0001302429670000052
所述的C6-C14的芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。
R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、或、任选取代的下述基团(即下列基团为取代或未取代的)：甲醛基、乙醛基、正丙醛基、异丙醛基、正丁醛基、异丁醛基、叔丁醛基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、金刚烷基、苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩或十氢萘。所述的取代优选为被下列基团中的一个或多个所取代(例如1-6个，或1-3个)：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、甲醛基、乙醛基、正丙醛基、异丙醛基、正丁醛基、异丁醛基、叔丁醛基、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
当R2和R3，与其相连的碳一起形成C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C2-C10杂环烷基或C2-C10杂芳基时；所述的C3-C10环烷基优选C3-C6环烷基。所述的C3-C6环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。所述的C2-C10杂环烷基优选C2-C6杂环烷基；例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。所述的C2-C10杂芳基优选为C2-C6杂芳基，例如：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基或四氮唑基。
在本发明一优选实施方案中，化合物a1中，优选R1a和R8a相同；R2a和R7a相同；R3a和R6a相同；R4a和R5a相同；其中，R1a和R8a为C1-C4烷基或C6-C14芳基；R2a和R7a为氢；R3a和R6a为氢、C1-C4烷基或C6-C14芳基；R4a和R5a为氢、C1-C4烷基或C6-C14芳基。
在本发明一优选实施方案中，化合物a1中，X1、X2、X和Y优选同为O，或X1和Y1为O，X和Y为N或S。
化合物a1中，所述的12-22元并环基团优选
Figure BDA0001302429670000061
Figure BDA0001302429670000062
本领域技术人员均清楚，黑色粗线表示联萘酚为手性即(R)或者(S)。
在本发明一优选实施方案中，化合物a1中，优选用1*和3*标注的碳为 手性碳，2*和4*标注的碳为非手性碳，或，用1*和3*标注的碳为非手性碳，2*和4*标注的碳为手性碳，或，1*、2*、3*和4*标注的碳为手性碳。
在本发明一优选实施方案中，化合物a1中优选下列任一化合物：
Figure BDA0001302429670000071
在本发明一优选实施方案中，化合物b1中，优选R1、R2、R3、R4、R7和R8均为氢，或者R1、R2、R3、R4、R7或R8为卤素、硝基、氰基、羟基、任选取代的下列基团：C1-C4醛基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C14芳基、C2-C10杂芳基、C1-C4烷氧基、C3-C12环烷基或
Figure BDA0001302429670000072
其余为氢。
在本发明一优选实施方案中，化合物b1优选下列任一化合物：
Figure BDA0001302429670000073
Figure BDA0001302429670000081
所述的如式A所示的手性1,2-二胺化合物的合成方法中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂(例如1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或多种)、C1-4醇类溶剂(例如甲醇)、烷烃类溶剂(例如正己烷)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种或多种；更优选醚类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；最优选醚类溶剂。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。所述的有机溶剂与化合物b1的体积摩尔比优选1mL/mmol-5mL/mmol，更优选2mL/mmol。所述的化合物a1和化合物b1的用量可不作具体限定，为本领域此类反应常规的用量，二者摩尔比优选0.5:1-0.75:1。所述的偶联反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选室温(10℃～30℃)。所述的偶联反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)进行监测，一般以化合物a1小时时作为反应的终点。所述的反应的时间优选5-60分钟(例如30分钟)。
所述的偶联反应优选在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体优选氮气。
在本发明一优选实施方案中，所述的偶联反应优选包括下列步骤：将化合物a1与有机溶剂的混合物，与化合物b1与有机溶剂的混合物混合，进行所述的偶联反应。其中，所述的化合物b1与有机溶剂的混合物优选滴加到化合物a1与有机溶剂的混合物中。所述的化合物a1与有机溶剂的混合物的合成方法优选将化合物a1与有机溶剂混合即可。所述的混合的时间优选5 分钟。所述的化合物b1与有机溶剂的混合物的合成方法优选将化合物b1与有机溶剂混合即可。所述的混合的时间优选5分钟。
所述的如式A所示的手性1,2-二胺化合物的合成方法中，优选在无催化剂(例如金属或手性催化剂)的作用下进行。
所述的偶联反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为有机合成领域后处理常规的方法，优选将偶联反应结束后的反应液进行浓缩，柱层析即可。
本发明还提供了一种如式A所示的手性1,2-二胺化合物：
Figure BDA0001302429670000091
其中，各字母和基团定义均同前所述。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物的合成方法，其包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2-二胺化合物；
(2)有机溶剂中，将步骤(1)制得的手性1,2-二胺化合物和乙酰氯进行如下所示的反应，制得如式B所示的化合物；
Figure BDA0001302429670000092
其中，各字母和基团定义均同前所述。
其中，步骤(1)中，所述的偶联反应的条件均同前所述。
步骤(2)中，所述的有机溶剂同步骤(1)中的有机溶剂。所述的反应的条件均为本领域此类反应常规的条件。
步骤(2)结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为有机合成领域后处理常规的方法，优选将反应结束后的反应液浓缩，柱层析，即可。也可重结晶。
在本发明一优选实施方案中，步骤(2)优选包括下列步骤：步骤(1)的偶联反应结束后，不经后处理，直接与乙酰氯混合，进行所述的反应，即可。
本发明还提供了一种如式B所示的化合物：
Figure BDA0001302429670000101
其中，各字母和基团定义均同前所述；
但是，如式B所示的化合物不为如下任一化合物：
Figure BDA0001302429670000102
本发明中，如式B所示的化合物优选下列任一化合物：
Figure BDA0001302429670000111
本发明还提供了一种如式C所示的化合物的合成方法，其包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2-二胺化合物；
(2)有机溶剂中，将步骤(1)制得的手性1,2-二胺化合物和乙酰氯进行如下所示的反应，制得如式B所示的化合物；
(3)有机溶剂中，将步骤(2)制得的如式B所示的化合物在酸性条件下(例如，氢溴酸)进行脱乙酰基的反应，制得如式C所示的化合物；
Figure BDA0001302429670000121
其中，各字母和基团定义均同前所述。
步骤(1)和步骤(2)的方法的条件均同前所述。
步骤(3)中，所述的反应的条件均为本领域此类反应常规的条件。
本发明还提供了一种如式D所示的化合物的合成方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，将按照前述合成方法制得如式C所示的化合物与R6a-X和/或R6b-X进行如下所示的取代反应，即可制得如式D所示的化合物；
Figure BDA0001302429670000122
其中，R6a和R6b相同或不同，独立地为C1-C4烷基或C1-C4酰基。
本发明还提供了一种如式C所示的化合物或如式D所示的化合物：
Figure BDA0001302429670000131
其中，各字母和基团定义均同前所述；
但不为下列任一化合物：
Figure BDA0001302429670000132
手性1,2-二胺骨架可较为方便的转化为新型的手性膦配体，该配体可被应用于不对称氢化、不对称氢甲酰化、不对称硼氢化等反应中。此外还可以方便转化为手性氮杂环卡宾类配体作为有机催化剂应用于分子内不对称环化、不对称硅氢化等反应中(Organometallics 2011,30,1287，Organometallics 2007,26,6)。
Figure BDA0001302429670000141
因此，本发明中，如式A所示的手性1,2-二胺化合物、如式B所示的化合物或如式C所示的化合物可较为方便的转化为新型的手性膦配体，进而被应用于不对称氢化、不对称氢甲酰化、不对称硼氢化等反应中。此外还可以方便转化为手性氮杂环卡宾类配体作为有机催化剂应用于分子内不对称环化、不对称硅氢化等反应中。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，室温是指10℃～30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的手性1,2-二胺化合物，在配体的设计和有机小分子催化剂的设计上显示出独特的优势；且本发明的合成方法原料简便易，反应条件温和、可操纵性强、便捷高效。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施中，具体操作未涉及温度的，均是指在室温下进行。
solvent是指溶剂。rt是指室温。Bplin是指
Figure BDA0001302429670000142
Diboron是指二硼试剂。AcCl是指乙酰氯。enantiomeric excess was detered by HPLC是指对映体过量率通过手性HPLC测定。n-hexane/isopropanol是指正己烷/异丙醇。 Isocratic是指等度洗脱。Optical rotation是指旋光度。acetonitrile/water是指乙腈/水。calcd.For是指计算值，found是指实测值。
实施例1
选择合适的反应管，加入DB1(0.375mmol,0.75equiv)，抽换氮气三次，向反应管中加入甲基叔丁基醚0.5mL，体系搅拌5分钟。称取底物1a(0.5mmol,1.0equiv.)溶于甲基叔丁基醚0.5mL，将其滴入DB1的甲基叔丁基醚的溶液中，室温下反应30分钟，浓缩，柱层析得到目标产物。
Figure BDA0001302429670000151
序号 溶剂 产率(％)
1 1,4-二氧六环 99
2 四氢呋喃 99
3 甲醇 12
4 正己烷 72
5 甲苯 95
6 二氯甲烷 54
实施例2
Figure BDA0001302429670000152
一般实验条件：
选择合适的反应管，加入DB(0.15mmol,0.75equiv)，抽换氮气三次，向反应管中加入甲基叔丁基醚0.5mL，体系搅拌5分钟。称取底物1(0.2mmol,1.0equiv.)，溶于甲基叔丁基醚0.5mL，溶解搅拌5分钟后加入反应体系，室温下反应30分钟，加入0.5mL乙酰氯淬灭反应，浓缩，柱层析得到目标产物。
Figure BDA0001302429670000161
序号 二硼试剂 溶剂 产率(％) 5a的ee值(％)
1 DB1 1,4-二氧六环 93 39
2 DB2 1,4-二氧六环 75 37
3 DB3 1,4-二氧六环 87 93
4 DB4 1,4-二氧六环 57 94
5 DB5 1,4-二氧六环 90 82
6 DB6 1,4-二氧六环 35 80
7 DB7 1,4-二氧六环 61 25
8 DB8 1,4-二氧六环 33 35
9 DB9 1,4-二氧六环 55 45
10 DB3 甲基叔丁基醚 87 99
Figure BDA0001302429670000162
实施例3
Figure BDA0001302429670000163
白色固体；99％产率；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.10(td,J＝7.5,1.2Hz,2H),7.01(dd,J＝7.6,1.2Hz,2H),6.68(td,J＝7.5,1.3Hz,2H),6.59(d,J＝7.3Hz,2H),5.87(t,J＝7.5Hz,4H),4.58(s,2H),1.27(s,24H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ132.5(2C),131.2(2C),129.1(2C),128.8(2C),127.3(2C),124.2 (2C),123.0(2C),106.1(2C),83.4(2C),54.3(2C),25.6(4C),24.8(4C).11B NMR(128MHz,CDCl3):δ22.5.HRMS(ESI)calcd.forC30H39B2N2O4[M]+:511.3163；found:511.3170.
Figure BDA0001302429670000171
白色固体；87％产率；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.15(m,4H),6.75(td,J＝7.5,2.0Hz,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,2H),6.19(d,J＝7.6Hz,2H),5.94(d,J＝7.6Hz,2H),5.80(s,2H),2.15(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.3(2C),130.9(2C),129.1(2C),129.0(2C),128.2(2C),126.0(2C),125.9(2C),124.3(2C),111.3(2C),52.7(2C),21.7(2C).HRMS(ESI)calcd.for C22H20N2NaO2[M+Na]+:367.1417；found:367.1422.
1,1'-((1S,1'S)-5,5'-dibromo-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000172
白色固体；68％产率；94％ee；enantiomeric excess was detered by HPLC,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,6.32分钟(S),11.13分钟(R).Optical rotation:[α]D 21＝-327.7°[c＝1.25,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.39(dd,J＝8.0,1.0Hz,2H),6.74(t,J＝7.8Hz,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,2H),6.53(d,J＝7.8Hz,2H),5.94(d,J＝7.5Hz,2H),5.78(s,2H),2.17(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.0(2C),132.2(4C),130.2(2C),128.1(2C),127.3(2C),126.7(2C),119.8(2C),109.5(2C),52.3(2C),21.4(2C).HRMS(ESI)calcd.for C22H18Br2N2NaO2[M+Na]+:522.9627；found:522.9652.
1,1'-((1S,1'S)-5,5'-diphenyl-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000181
白色固体；94％产率；98％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,9.54分钟(S),16.80分钟(R).Optical rotation:[α]D 23＝-247.2°[c＝1.00,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.50-7.39(m,10H),7.17(dd,J＝7.6,1.2Hz,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,2H),6.62(d,J＝7.9Hz,2H),6.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.06(d,J＝7.5Hz,2H),5.92(s,2H),2.15(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.2(2C),140.3(2C),137.9(2C),129.9(4C),129.6(2C),128.5(4C),128.4(2C),128.3(2C),127.5(2C),126.1(2C),125.8(2C),109.3(2C),53.0(2C),21.7(2C).HRMS(ESI)calcd.for C34H28N2NaO2[M+Na]+:519.2043；found:519.2046.
1,1'-((1S,1'S)-5,5'-divinyl-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000182
白色固体；70％产率；97％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,9.56分钟(S),18.88分钟(R).Optical rotation:[α]D 22＝-271.4°[c＝0.90,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝7.8Hz,4H),7.09(dd,J＝17.4,11.0Hz,2H),6.74(t,J＝7.7Hz,2H),6.71(d,J＝7.8Hz,2H),6.47(d,J＝7.8Hz,2H), 5.90(d,J＝7.4Hz,2H),5.77(s,2H),5.69(dd,J＝17.35,1.2Hz,2H),5.40(dd,J＝11.0,1.2Hz,2H),2.16(s,6H).13C NMR(500MHz,CDCl3):δ169.1(2C),133.5(2C),132.6(2C),129.5(2C),128.9(2C),128.0(2C),126.2(2C),126.0(2C),125.6(2C),117.0(2C),107.7(2C),52.8(2C),21.7(2C).HRMS(ESI)calcd.forC26H24N2NaO2[M+Na]+:419.1730；found:419.1731.
1,1'-((1S,1'S)-6,6'-dibromo-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000191
白色固体；39％产率；93％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,7.38分钟(S),13.67分钟(R).Optical rotation:[α]D 22＝-425.1°[c＝0.50,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝1.9Hz,2H),6.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.6Hz,2H),6.11(d,J＝7.6Hz,2H),5.88(d,J＝8.0Hz,2H),5.75(s,2H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.5(2C),133.1(2C),130.8(2C),129.1(2C),127.6(2C),127.5(2C),127.4(2C),122.7(2C),110.1(2C),52.3(2C),22.0(2C).HRMS(ESI)calcd.for C22H18Br2N2NaO2[M+Na]+:522.9627；found:522.9620.
1,1'-((1S,1'S)-6,6'-dimethyl-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000192
白色固体；69％产率；97％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,10.95分 钟(S),35.48分钟(R).Optical rotation:[α]D 22.8＝-265.3°[c＝1.00,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.95(s,2H),6.62(d,J＝7.6Hz,2H),6.59(dd,J＝7.7,0.4Hz,2H),6.14(d,J＝7.6Hz,2H),5.87(d,J＝7.6Hz,2H),5.73(s,2H),2.28(s,6H),2.14(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.3(2C),138.0(2C),130.9(2C),129.4(2C),127.0(2C),126.6(2C),126.1(2C),125.2(2C),111.6(2C),52.8(2C),22.0(2C),21.6(2C).HRMS(ESI)calcd.for C24H24N2NaO2[M+Na]+:395.1730；found:395.1731.
1,1'-((1S,1'S)-6,6'-diphenyl-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000201
白色固体；53％产率；87％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,12.22分钟(S),42.38分钟(R).Optical rotation:[α]D 22＝-125.4°[c＝0.82,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.56(dd,J＝8.0,0.9Hz 2H),7.44-7.40(m,6H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.02(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),6.72(d,J＝7.6Hz,2H),6.28(d,J＝7.6Hz,,2H),6.11(d,J＝7.8Hz,2H),5.89(s,2H),2.19(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.0(2C),141.0(2C),140.5(2C),131.1(2C),129.4(2C),128.7(2C),127.8(2C),127.5(2C),127.0(2C),126.2(2C),124.5(2C),122.8(2C),111.0(2C),110.0(2C),52.4(2C),21.6(2C).HRMS(ESI)calcd.for C34H28N2NaO2[M+Na]+:519.2043；found:519.2045.
1,1'-((1S,1'S)-6,6'-di(thiophen-2-yl)-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000211
白色固体；68％产率；98％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,15.80分钟(S),37.38分钟(R).Optical rotation:[α]D 23＝-477.3°[c＝0.53,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝1.8Hz,2H),7.29(dd,J＝3.6,1.1Hz,2H),7.27(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),7.06(m,4H),6.70(d,J＝7.6Hz,2H),6.24(d,J＝7.6Hz,,2H),6.07(d,J＝7.8Hz,2H),5.83(s,2H),2.18(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.0(2C),143.8(2C),134.2(2C),131.2(2C),129.6(2C),128.0(2C),127.9(2C),126.4(2C),125.0(2C),123.3(2C),123.2(2C),110.7(2C),52.4(2C),21.6(2C).HRMS(ESI)calcd.for C30H24N2NaO2S2[M+Na]+:531.1171；found:531.1171.
1,1'-((1S,1'S)-6,6'-di(furan-2-yl)-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000212
白色固体；62％产率；97％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,12.59分钟(S),28.27分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝-369.0°[c＝0.35,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.47(dd,J＝10.1,1.6Hz,4H),7.09(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),6.69(d,J＝7.6Hz,2H),6.62(dd,J＝3.3,0.6Hz,2H),6.47(dd,J＝3.35,1.7Hz,2H),6.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.05(d,J＝7.9Hz,2H),5.82(s,2H), 2.18(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.2(2C),153.7(2C),142.4(2C),131.3(2C),130.9(2C),129.6(2C),128.0(2C),126.4(2C),121.5(2C),119.6(2C),111.9(2C),111.1(2C),105.6(2C),52.6(2C),21.8(2C).HRMS(ESI)calcd.for C30H24N2NaO4[M+Na]+:499.1628；found:499.1625.
1,1'-((1S,1'S)-7,7'-dibromo-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000221
白色固体；50％产率；93％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,7.78分钟(S),12.76分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝-70.1°[c＝0.50,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(dt,J＝7.6,0.8Hz,2H),6.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.11(d,J＝2.0Hz,2H),5.75(s,2H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.3(2C),132.0(2C),131.6(2C),130.4(2C),129.7(2C),126.3(2C),125.9(2C),119.7(2C),110.2(2C),52.5(2C),21.7(2C).HRMS(ESI)calcd.for C22H18Br2N2NaO2[M+Na]+:522.9627；found:522.9626.
1,1'-((1S,1'S)-7,7'-dimethoxy-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000222
白色固体；57％产率；98％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定，Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,20.30分钟(S),42.43分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝-127.8°[c＝1.10,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.08(d,J＝8.3Hz,2H),6.74(dd,J＝8.3,2.6Hz,2H), 6.56(dt,J＝7.6,0.7Hz,2H),6.15(d,J＝7.5Hz,2H),5.75(s,2H),5.53(d,J＝2.6Hz,2H),3.39(s,6H),2.15(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.2(2C),158.0(2C),130.7(2C),125.6(2C),124.1(2C),123.8(2C),115.2(2C),113.7(2C),111.0(2C),55.3(2C),53.0(2C),21.7(2C).HRMS(ESI)calcd.forC24H25N2O4[M+H]+:405.1809；found:405.1804；calcd.for C24H24N2NaO4[M+Na]+:427.1628；found:427.1630.
1,1'-((1S,1'S)-7,7'-di(furan-3-yl)-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000231
白色固体；60％产率；97％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,9.32分钟(S),18.20分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝104.2°[c＝0.40,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.25(t,J＝1.7Hz,2H),7.23(dd,J＝7.8,1,7Hz,2H),7.18(d,J＝1.4Hz,4H),6.67(dt,J＝7.6,0.8Hz,2H),6.20(m,2H),6.18(dd,J＝1.7,0.8Hz,2H),6.08(d,J＝1.7Hz,2H),5.81(s,2H),2.18(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.2(2C),143.4(2C),138.3(2C),130.3(2C),129.5(2C),127.4(2C),125.9(2C),125.8(2C),125.7(2C),124.7(2C),110.8(2C),108.7(2C),53.0(2C),21.7(2C).HRMS(ESI)calcd.for C30H24N2NaO4[M+Na]+:499.1628；found:499.1634.
1,1'-((1S,1'S)-8,8'-dibromo-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000232
白色固体；96％产率.97％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定, Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,0.7mL/分钟,29.23分钟,40.20分钟.Optical rotation:[α]D 21＝-109.3°[c＝2.30,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.14(dd,J＝7.5,1.6Hz,2H),7.09-7.03(m,4H),6.68(d,J＝7.5Hz,2H),6.48(s,2H),6.24(d,J＝7.5Hz,2H),2.15(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.0(2C),135.8(2C),131.2(2C),129.9(2C),127.6(2C),127.3(2C),125.1(2C),124.0(2C),111.7(2C),50.8(2C),21.9(2C).HRMS(ESI)calcd.For C22H18Br2N2NaO2[M+Na]+:522.9627；found:522.9623.
1,1'-((1S,1'S)-8,8'-diphenyl-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000241
白色固体；50％产率；87％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak PC2,acetonitrile/water 80/20isocratic,25℃,0.7mL/分钟,21.67分钟(S),35.64分钟(R).Optical rotation:[α]D 23＝-127.7°[c＝0.70,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.24-7.19(m,6H),7.10(t,J＝7.6Hz,2H),6.89(dd,J＝7.6Hz,2H),6.73(brs,2H),6.56(m,4H),6.42(d,J＝7.4Hz,2H),5.61(d,J＝7.4Hz,2H),2.08(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.6(2C),141.5(2C),139.6(2C),132.2(2C),129.4(4C),128.9(2C),128.2(2C),127.6(2C),126.5(2C),125.4(2C),125.2(2C),124.2(2C),112.2(2C),47.6(2C),21.6(2C).HRMS(ESI)calcd.for C34H28N2NaO2[M+Na]+:519.2043；found:519.2048.
1,1'-((1S,1'S)-8,8'-dicyclopropyl-[1,1'-biisoquinoline]-2,2'(1H,1'H)-diyl)bis(ethan-1-one)
Figure BDA0001302429670000242
白色固体；81％产率；97％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定, Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,13.70分钟(S),22.93分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝-221.4°[c＝0.30,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.08(t,J＝7.6Hz,2H),6.91(dd,J＝7.4,0.8Hz,2H),6.71(s,2H),6.66(d,J＝7.5Hz,2H),6.57(d,J＝7.6Hz,2H),6.20(d,J＝7.6Hz,2H),2.15(s,6H),0.71(m,2H),0.58(m,2H),0.33(m,2H),0.23(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.6(2C),142.6(2C),132.1(2C),128.5(2C),128.1(2C),126.2(2C),125.0(2C),122.0(2C),111.7(2C),47.6(2C),21.8(2C),11.3(2C),9.1(2C),7.8(2C).HRMS(ESI)calcd.for C28H28N2NaO2[M+Na]+:447.2043；found:447.2050.
Figure BDA0001302429670000251
白色固体；78％产率；93％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak PC2,acetonitrile/water 80/20isocratic,20℃,0.7ml/分钟,14.64分钟,16.15分钟.Opticalrotation:[α]D 24＝-201.0°[c＝1.50,CHCl3]1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.16(t,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,2H),6.32(s,2H),6.26(d,J＝7.6Hz,2H),5.43(ddd,J＝16.8,11.8,5.0Hz,2H),4.91(d,J＝10.0Hz,2H),4.80(d,J＝16.7Hz,2H),2.61(dd,J＝15.9Hz,2H),2.14(s,6H),1.97(dd,J＝15.9Hz,6.9Hz,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ168.4(2C),139.2(2C),136.2(2C),132.3(2C),128.1(2C),127.7(2C),126.6(2C),126.1(2C),122.6(2C),116.3(2C),111.3(2C),47.6(2C),34.8(2C),21.5(2C).MS(ESI)[M+H]+:425.50；[M+Na]+:447.30.
Figure BDA0001302429670000252
淡黄色固体；27％产率；71％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiral PC2,acetonitrile/water 80/20isocratic,25℃,0.7mL/分钟,42.33分钟(S), 69.94分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝-16.3°[c＝0.54,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.87(m,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,4H),7.53(m,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,2H),7.04(dd,J＝7.6,1.4Hz,2H),6.66(s,2H),6.35(d,J＝7.4Hz,2H),6.09(s,2H),5.21(d,J＝7.4Hz,2H),2.07(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.6.1(2C),141.1(2C),137.1(2C),133.3(2C),132.3(4C),129.0(2C),128.7(2C),128.2(2C),127.9(2C),127.7(2C),127.6(2C),127.6(2C),127.5(2C),126.0(2C),125.8(2C),125.5(2C),125.2(2C),123.8(2C),111.0(2C),47.4(2C),21.5(2C).HRMS(ESI)calcd.for C42H32N2NaO2[M+Na]+:619.2356；found:619.2359.
Figure BDA0001302429670000261
白色固体；91％产率；98％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,8.68分钟(S),25.69分钟(R).Optical rotation:[α]D 22.0＝-309.8°[c＝1.10,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28(dd,J＝7.6,0.9Hz,2H),7.21(d,J＝7.6,1.2Hz,2H),6.77(td,J＝7.4,1.2Hz 2H),6.51(s,2H),5.92(dd,J＝7.5,0.9Hz,2H),5.73(s,2H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.14(s,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ168.9(2C),132.4(2C),129.8(2C),128.8(4C),128.0(2C),126.1(4C),122.9(2C),121.7(2C),117.1(2C),53.2(2C),21.8(2C),16.3(2C).HRMS(ESI)calcd.for C24H24N2NaO2[M+Na]+:395.1730；found:395.1734.
Figure BDA0001302429670000262
白色固体；77％产率；94％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,chiral PC2,acetonitrile/water 80/20isocratic,25℃,0.7mL/分钟,11.13分钟(S),24.20分钟(R).Optical rotation:[α]D 24＝-1331.6°[c＝0.11,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(td,J＝7.7,1.1Hz,2H),6.75(td,J＝7.5,0.75Hz 2H),6.50(s,2H),5.91(d,J＝7.3,2H),5.72(s,2H),2.75(m,2H),2.45(m,2H),2.13(s,6H),1.73(m,4H),1.56(m,4H),1.02(t,7.34).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.0(2C),131.6(2C),130.4(2C),128.9(4C),127.9(2C),126.0(4C),122.6(2C),122.0(2C),121.7(2C),53.0(2C),31.5(2C),30.0(2C),22.9(2C),21.7(2C),14.3(2C).HRMS(ESI)calcd.for C30H36N2NaO2[M+Na]+:479.2669；found:479.2670.
Figure BDA0001302429670000271
黄色固体；79％产率；99％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiral PC2,acetonitrile/water 80/20isocratic,25℃,0.7mL/分钟,8.80分钟(S),11.54分钟(R).Optical rotation:[α]D 22＝-764.7°[c＝1.12,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝7.8,0.9Hz,2H),7.23(td,J＝7.6,1.2Hz,2H),6.82(td,J＝7.5,1.2Hz 2H),6.06(s,2H),5.99(dd,J＝7.6,0.6Hz,2H),5.81(s,2H),3.91(s,6H),2.14(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.1(2C),144.6(2C),130.5(2C),128.5(2C),128.0(2C),127.1(2C),120.9(2C),110.2(2C),102.9(2C),56.0(2C),52.8(2C),21.8(2C).HRMS(ESI)calcd.forC24H24N2NaO4[M+Na]+:427.1628；found:427.1634.
Figure BDA0001302429670000272
白色固体；63％产率；73％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiral PC2,acetonitrile/water 80/20isocratic,25℃,0.7ml/分钟,9.87分钟(S),11.93 分钟(R).Optical rotation:[α]D 22＝52.9°[c＝1.27,CHCl3].1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.22-7.16(m,4H),6.85(t,J＝7.4Hz,2H),6.05(d,J＝7.6Hz,2H),5.53(s,2H),4.05-4.00(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.94-2.90(m,2H),2.10(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.1(2C),135.6(2C),134.5(2C),129.9(2C),127.8(2C),127.7(2C),125.5(2C),57.1(2C),44.4(2C),28.2(2C),22.5(2C).HRMS(ESI)calcd.for C22H24N2NaO2[M+Na]+:371.1730；found:371.1733.
化合物10
Figure BDA0001302429670000281
淡黄色固体，78％产率(两步收率)；1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.30(d,J＝7.4Hz,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,2H),7.07(t,J＝7.4Hz,2H),7.02(d,J＝7.3Hz,2H),4.85(s,2H),3.16(ddd,J＝12.0,5.1,3.1Hz,2H),2.92(ddd,J＝15.7,10.8,5.1Hz,2H),2.76(td,J＝11.9,3.6Hz,2H),2.65(dt,J＝15.7,3.2Hz,2H).13C NMR(125MHz,CD3OD):δ136.9(2C),135.7(2C),128.8(2C),126.0(2C),125.9(2C),125.8(2C),59.8(2C),41.8(2C),29.6(2C).HRMS(ESI)calcd for C18H21N2[M+Na]+:265.1699；found:265.1699.
化合物11
Figure BDA0001302429670000282
白色固体；96％产率；96％ee；对映体过量率通过手性HPLC测定,Chiralpak IC,n-hexane/isopropanol 80/20isocratic,25℃,1.5mL/分钟,4.82分钟,14.77分钟.Opticalrotation:[α]D 25＝-503.1°[c＝0.37,CHCl3]1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.27(td,J＝7.7,1.1Hz,2H),6.84(td,J ＝7.5,1.0Hz,2H),5.97(d,J＝7.5Hz,2H),5.85(s,2H),2.17(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ168.5(2C),129.9(2C),128.6(2C),128.5(2C),128.5(2C),127.4(2C),126.5(2C),124.4(2C),105.8(2C),53.2(2C),21.4(2C).HRMS(ESI)calcd for C22H18Br2N2NaO2,[M+Na,]+:522.9627；found:522.9629.
化合物12
Figure BDA0001302429670000291
白色固体，49％产率；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝5.6Hz,2H),6.69–6.61(m,2H),6.49(s,2H),5.78(d,J＝7.5Hz,2H),4.96(s,2H),2.41(s,6H),1.31(s,12H),1.29(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ174.3(2C),130.3(2C),128.8(2C),128.2(2C),126.8(2C),126.1(2C),125.3(2C),117.7(2C),81.5(2C),58.0(2C),25.3(4C),25.18(4C),17.22(2C).HRMS(ESI)calcd for C34H43B2N2O6,[M+H,]+:595.3374；found:595.3373。

Claims (11)

1.一种如式A所示的手性1,2-二胺化合物的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2-二胺化合物；
Figure FDA0003818351960000011
其中，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C14芳基或C1-C14杂芳基；或者R2a和R3a、R6a和R7a与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C12环烷基；所述的C3-C12环烷基为包含3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团；所述的取代的C3-C12环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4醛基或C1-C4烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的C1-C14杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子为一个或多个的C1-C14杂芳基；
用1*、2*、3*和4*标注的碳为手性碳或非手性碳，但1*、2*、3*和4*不同时为非手性碳；
“-----”表示单键或不存在；当表示不存在时，R2a和R3a、其相连的碳原子、X1、Y1和B一起形成6-8元杂环烷基；或者R6a和R7a、其相连的碳原子、X、Y和B一起形成6-8元杂环烷基；所述的6-8元杂环烷基进一步与C6-C14的芳基形成12-22元并环基团；
X1、Y1、X和Y独立地为O、N或S杂原子，相同或者不同；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C4醛基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C12环烷基、或、取代或未取代的
Figure FDA0003818351960000021
所述的取代是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、C2-C6烯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基或羟基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的C2-C10杂芳基是指杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳基；所述的C3-C12环烷基为包含3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团；
或者R2和R3，与其相连的碳一起形成C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C2-C10杂环烷基或C2-C10杂芳基，所述的C2-C10杂环烷基或C2-C10杂芳基中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个；其中，所述的C2-C10杂环烷基不为1,3-二氧戊环；
R5为氢；
R7为氢、或、取代或未取代的
Figure FDA0003818351960000022
所述的取代是被C1-C4烷基取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R8为氢、卤素、未取代的C1-C4烷基或未取代的C1-C4烷氧基；
Figure FDA0003818351960000023
表示单键或双键；
n为0、1或2；
R6和R6’一个为
Figure FDA0003818351960000024
另一个为
Figure FDA0003818351960000025
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a中，所述的C1-C14杂芳基为C2-C10的杂芳基；所述的C1-C14杂芳基可通过任一可与碳原子相连的位置，进而与碳原子相连；
和/或，所述的12-22元并环结构中，所述的6-8元杂环烷基为
Figure FDA0003818351960000031
Figure FDA0003818351960000032
和/或，当R2和R3，与其相连的碳一起形成C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基或C2-C10杂芳基时；所述的C3-C10环烷基为C3-C6环烷基；所述的C2-C10杂环烷基为C2-C6杂环烷基；所述的C2-C10杂芳基为C2-C6杂芳基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
当R2a和R3a、R6a和R7a与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C12环烷基时，所述的取代的C3-C12环烷基中的取代基为下列基团中的一个或多个：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、甲醛基、乙醛基、正丙醛基、异丙醛基、正丁醛基、异丁醛基、叔丁醛基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
和/或，所述的取代的C1-C4醛基、取代的C1-C4烷基、取代的C2-C4烯基、取代的C6-C14芳基、取代的C2-C10杂芳基、取代的C1-C4烷氧基、取代的C3-C12环烷基、或、取代的
Figure FDA0003818351960000033
中的取代基为下列基团中的一个或多个：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、蒽基、菲基、三氮唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；
和/或，所述的取代或未取代的C3-C12环烷基中的C3-C12环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、金刚烷基、苯并环丁烯基、2,3-二氢-1-H-茚基、2,3-环戊烯并吡啶基、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩基或十氢萘基；
和/或，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、羟基、或、任选取代的下述基团：甲醛基、乙醛基、正丙醛基、异丙醛基、正丁醛基、异丁醛基、叔丁醛基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、金刚烷基、苯并环丁烯基、2,3-二氢-1-H-茚基、2,3-环戊烯并吡啶基、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩基或十氢萘基；
和/或，R7为氢；
和/或，R8为氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R2和R3，与其相连的碳一起形成C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C2-C10杂环烷基或C2-C10杂芳基时；所述的C3-C10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；所述的C2-C10杂环烷基为氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或4-烷基哌嗪-1-基；所述的C2-C10杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基或四氮唑基。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
化合物a1中，R1a和R8a相同；R2a和R7a相同；R3a和R6a相同；R4a和R5a相同；其中，R1a和R8a为C1-C4烷基或C6-C14芳基；R2a和R7a为氢；R3a和R6a为氢、C1-C4烷基或C6-C14芳基；R4a和R5a为氢、C1-C4烷基或C6-C14芳基；
和/或，化合物a1中，X1、Y1、X和Y同为O，或X1和Y1为O，X和Y为N或S；
和/或，化合物a1中，所述的12-22元并环基团为
Figure FDA0003818351960000051
Figure FDA0003818351960000052
和/或，化合物a1中，用1*和3*标注的碳为手性碳，2*和4*标注的碳为非手性碳，或，用1*和3*标注的碳为非手性碳，2*和4*标注的碳为手性碳，或，1*、2*、3*和4*标注的碳为手性碳；
和/或，化合物b1中，R1、R2、R3、R4、R7和R8均为氢，或者R1、R2、R3或R4为卤素、硝基、氰基、羟基、任选取代的下列基团：C1-C4醛基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C14芳基、C2-C10杂芳基、C1-C4烷氧基、C3-C12环烷基或
Figure FDA0003818351960000053
R7为取代或未取代的
Figure FDA0003818351960000054
R8为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其余为氢。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，化合物a1中为下列任一化合物：
Figure FDA0003818351960000061
和/或，化合物b1为下列任一化合物：
Figure FDA0003818351960000062
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为醚类溶剂、C1-4醇类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的有机溶剂与化合物b1的体积摩尔比为1mL/mmol-5mL/mmol；
和/或，所述的化合物a1和化合物b1的摩尔比为0.5:1-0.75:1；
和/或，所述的偶联反应的温度为10℃～30℃；
和/或，所述的偶联反应在气体保护下进行；
和/或，所述的如式A所示的手性1,2-二胺化合物的合成方法在无催化剂的作用下进行。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，
所述的有机溶剂与化合物b1的体积摩尔比为2mL/mmol；
和/或，所述的偶联反应在气体保护下进行，所述的气体保护中的气体为氮气。
9.一种如式A所示的手性1,2-二胺化合物：
Figure FDA0003818351960000071
其中，各字母和基团定义同权利要求1-6任一项所述。
10.一种如式B所示的化合物的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2-二胺化合物；
(2)有机溶剂中，将步骤(1)制得的手性1,2-二胺化合物和乙酰氯进行如下所示的反应，制得如式B所示的化合物；
Figure FDA0003818351960000081
其中，各字母和基团的定义如权利要求1-5任一项所述，步骤(1)的条件同权利要求1、7或8所述。
11.一种如式C所示的化合物的合成方法，其特征在于，其包括下列步骤：
(1)有机溶剂中，将化合物a1与化合物b1进行如下所示的偶联反应，制得如式A所示的手性1,2-二胺化合物；
(2)有机溶剂中，将步骤(1)制得的手性1,2-二胺化合物和乙酰氯进行如下所示的反应，制得如式B所示的化合物；
(3)有机溶剂中，将步骤(2)制得的如式B所示的化合物在酸性条件下进行脱乙酰基的反应，制得如式C所示的化合物；
Figure FDA0003818351960000082
其中，各字母和基团定义同权利要求1-6任一项所述，步骤(1)的条件同权利要求1、7或8所述。
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