NO310974B1

NO310974B1 - Indolin-2-on-derivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem

Info

Publication number: NO310974B1
Application number: NO19981817A
Authority: NO
Inventors: Loic Foulon; Georges Garcia; Claudine Serradeil-Le Gal; Gerard Valette
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-10-24
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 2001-09-24
Also published as: CN1202886A; AR004225A1; FR2740136A1; JPH11509232A; AU7308096A; UA59345C2; TR199800719T2; RU2167864C2; EP0873309A1; WO1997015556A1; CN1106384C; SK284546B6; EE04433B1; ZA968945B; HK1016596A1; KR100298925B1; CZ126798A3; NO981817L; ATE229940T1; DE69625517D1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår indolin-2-on-derivater, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem. Disse nye derivater har affinitet for vasopressin- og/eller oksytocin-reseptorer og kan således være aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater.

Vasopressin er et hormon kjent for dets antidiuretiske virkning og dets virkning på regulering av arterielt trykk. Det stimulerer flere reseptor-typer: V<| (V-|a, ViD eller v3). v2- Disse reseptorer finnes i leveren, blodkarene (koronare, renale eller cerebrale), blodplatene, nyrene, livmoren, de suprarenale kjertler, sentralnervesystemet eller hypofysen. Oksytocin har en peptid-struktur lignende den til vasopressin. Oksytocin-reseptorene finnes også på glattmuskelen til livmoren; og de finnes også på myoepitel-celler i bryst-kjertelen, i sentralnervesystemet og i nyrene. Lokaliseringen av de forskjellige reseptorer er beskrevet i: Jard S. et al., "Vasopressin and Oxytocin Receptors: an Overview in Progress" i Endocrinology, Imura H. og Shizurne K., publisert av Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188 og i de følgende artikler: Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 og Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108. Vasopressin har således hormonell, kardiovaskulær, hepatisk, renal, antidiuretisk og aggregerende virkninger og virkninger på de sentrale og perifere nervesystemene, på livmor- og tarm-områdene og på det okulære og pulmonale system. Oksytocin er involvert ved fødsel, diegivning og seksuell adferd.

Antagonister for V2-reseptorer for vasopressin (også kjent som "AVP-2-antagonister" eller "V2-antagonister") kan anbefales som kraftige aquaretika som virker spesifikt på renal reabsorpsjon av vann uten å resultere i tap av elektrolytter (Na<+> eller K<+>), som fremkalles av de diuretika som konvensjonelt anvendes klinisk så som furosemid eller hydroklortiazid. Det sistnevnte resulterer, etter forlenget behandling i hypokalemier og hyponatremier.

Den første antagonist for V2-reseptorer for arginin-vasopressin (nedenfor betegnet AVP), OPC-31260, er for tiden under klinisk utvikling. Sammenligning av virkningene av OPC-31260 med konvensjonelle diuretika, så som furosemid, viser at en slik forbindelse selektivt fremmer vandig diurese og har ingen virkning eller meget liten virkning i høye doser, på ekskresjon av ioner, både hos dyr (Yoshitaka Y. et al., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791) og mennesker (Akihiro O. et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 2653-2659 og Akihiro O. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 546-551).

lndolin-2-on-derivater er beskrevet i litteraturen. For eksempel kan Patent ZA 830952, som beskriver derivater som er nyttige som antihypertensiver som hemmer det omdannende enzym eller Patent FR 1,509,373, som beskriver diuretiske forbindelser som har en virkning på kalium-ekskresjon, nevnes.

Flere patentsøknader eller patenter beskriver også serier av ikke-peptid-forbindelser som har affinitet for vasopressin- og/eller oksytocin- reseptorer. Dette er tilfelle med for eksempel EP 382,185, som beskriver karbostyryl-derivater, som er vasopressin-antagonister, og som er nyttige som vasodilatorer, hypotensiver, diuretika og blodplate-antiaggregasjonsmidler; EP 444,945, som beskriver spiro-piperidin-derivater som er nyttige spesielt ved dysmenorré; EP 514,667, som beskriver benzazepin-derivater som er nyttige spesielt ved lidelser i nyrefunk-sjonen, ved hyponatremi, diabetes eller alternativt ved behandling og profylakse av hypertensjon og for hemning av blodplate-aggregering: JP 03127732 som beskriver indol-derivater som vasopressin-antagonister.

Benzyl- eller sulfonylindolin-derivater og indol-derivater er også beskrevet som vasopressin-antagonister. I denne forbindelse kan nevnes EP 469,984, EP 526,348, EP 636,608, EP 636,609, WO 93/15051 og WO 95/18105, men disse dokumentene beskriver ikke forbindelser som er selektivt aktive med hensyn til AVP-2-reseptor.

Det er nå funnet at visse indolinoner har en utmerket affinitet for vasopressin-og/eller oksytocin-reseptorer. Disse nye indolin-2-oner er kraftige og selektive AVP-2-antagonister. Videre, når deres struktur og spesielt tilstede-værelsen av forskjellige polare funksjonelle grupper, spesielt funksjonell grupper som kan danne salter tas i betraktning, er disse molekyler lett dispergerbare og/eller oppløselige i vann, hvilket gir dem forbedret farmakologisk aktivitet og muliggjør også lett fremstilling av injiserbare farmasøytiske doseformer.

Ved et aspekt angår således foreliggende oppfinnelse forbindelse, kjennetegnet ved

hvor:

R-l og R2 hver uavhengig representerer hydrogen; hydroksyl; halogen; (Ci-C7)alkyl; (C«|-C7)alkoksy;

R3 og R4, hver uavhengig av hverandre, substituerer fenylgruppen én eller flere ganger og representerer hydrogen; -NR5R6; OR7; -COOR8, -CONR9R10; idet minst én av R3 og R4 er forskjellig fra hydrogen;

R5 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen; karbamoyl som er substituert med Rg og R-|o: R7 representerer (C-|-C7)alkyl; R8 representerer hydrogen; eller benzyl; Rg og R-jo hver uavhengig representerer hydrogen; (C-|-C7)alkyl; (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy (C-|-C4)alkyl; W representerer en -SC>2-gruppe; Cy danner sammen med karbonatomet som den er bundet til, en ikke-aromatisk, mettet eller umettet C3-C12 hydrokarbonring; T representerer (Ci-C4)alkylen; Z representerer -NR-| 1R12; -+NRi 1 R-|2(C-|-C4)-alkyl (A"), hvor (A") er et anion; -N(0)R<nR"|2; -COOR11; -NR-| 1COR12; benzyloksykarbonylamino; -CONR-i 1R-12; idet det skal forstås at når T representerer metylen, kan Z ikke være -NR11R12; -N(0)R<iiR-|2; -NR11COR12; benzyloksykarbonylamino;

R-j 1 og R-12 hver uavhengig representerer hydrogen; (C-|-C7)alkyi; (C1-C4)-alkoksy; eller (C-|-C3)alkylenfenyl, idet det er mulig for de nevnte grupper eventuelt å være mono- eller polysubstituert med R13;

eller alternativt danner R-|-| og R12 eventuelt, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklisk gruppe valgt fra piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, hvilken heterocyklisk gruppe er eventuelt mono- eller polysubstituert med R13; eller alternativt representerer R-12 pyrrolidon;

R<I3 representerer hydroksyl; (C-|-C4)alkyl; (C-|-C4)alkoksy; benzyloksy; hydroksyalkyloksy; -NR-14R15 hvor R-14 og R15 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C-|-C4)alkyl eller (C-|-C4)alkyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl; karboksyl; (Ci-C4)alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl; karbamoyl;

og deres salter.

Det er funnet at forbindelsene med formel (I) hvor R3 og R4 er hydrogen er kjente forbindelser og at forbindelsene hvor -O-T-Z er

ikke er stabile og disse omfattes således ikke av oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved formelen:

hvor Ri, R2, Cy, T og X er som definert for (I)

- X er halogen eller et sulfonsyre-derivat;

- eller alternativt representerer X en azido-gruppe,

eller et av dens salter, solvater eller hydrater.

For foreliggende oppfinnelse skal "(C-|-C7)alkyl" eller "(C<|-C6)alkyl" bety lineær eller forgrenet alkyl som har henholdsvis 1 til 7 karbonatomer eller 1 til 6 karbonatomer.

De ikke-aromatiske C3-C12 hydrokarbon-ringer omfatter eventuelt terpene, mettede eller umettede, kondenserte eller broformede, mono- eller polycykliske rester. Disse rester er eventuelt mono- eller polysubstituert med (C-|-C4)alkyl. De monocykliske rester omfatter cykloalkyl-grupper, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og cyklododecyl. De polycykliske rester omfatter for eksempel norboman,adamantan,heksahydroindan, norbornen, dihydrofenalen, bicyklo[2,2,1]heptan, bicyklo[3,3,1] nonan eller tricyklo[5,2,1,02,6]dekan.

Fenylgruppen i substituentene R-|, R2, R3, R4, R5, R6- R7, Ftø. R9. R"I0> R11 og R«|2 kan være usubstituert, mono- eller disubstituert med (C-|-C7)alkyl fortrinnsvis metyl, trifluormetyl, (Ci-C7)alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy eller halogen eller trisubstituert med (C-|-C7)alkyl, (C-|-C7)alkoksy eller halogen.

For foreliggende oppfinnelse betyr halogen et atom valgt fra fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor.

Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen har ett eller flere asymmetriske karbonatomer, utgjør de optiske isomerer av denne forbindelsen en integrert del av foreliggende oppfinnelse.

Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen har stereoisomerisme, for eksempel av aksial-ekvatorial type eller Z-E, omfatter oppfinnelsen alle stereoisomerene av denne forbindelsen.

Saltene av forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de med uorganiske eller organiske syrer som tillater egnet separering eller krystallisering av forbindelsene med formel (I), så som pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, for eksempel vinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre eller kamfer-sulfonsyre og de som danner fysiologisk godtagbare salter, så som hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet eller para-toluensulfonatet.

Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter også salter med organiske eller uorganiske baser, for eksempel saltene av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natrium-, kalium- eller kalsium-salter, idet natrium- og kalium-salter er foretrukket eller med et amin, så som trometamol eller alternativt saltene av arginin, lysin eller av et hvilket som helst fysiologisk godtagbart amin.

De funksjonelle grupper eventuelt til stede i molekylet i forbindelsene med formel (I) og reaksjons-mellomproduktene kan være beskyttet, enten i permanent form eller i temporær form, med beskyttende grupper som sørger for entydig syntese av de ønskede forbindelser.

Midlertidige beskyttende grupper for aminer, alkoholer, fenoler, tioler eller karboksylsyrer skal bety beskyttende grupper så som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W. og Wuts P.G.M., publisert av John Wiley and Sons, 1991 og i Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Som temporære beskyttende grupper for aminer kan f.eks. nevnes: benzyl-grupper, karbamater, (så som terf-butyloksykarbonyl, som kan spaltes i surt medium eller benzyloksykarbonyl, som kan spaltes ved hydrogenolyse), for karboksylsyrer (alkylestere, så som metyl-, etyl- eller ferf-butyl-estere, som kan hydrolyseres i basisk eller surt medium eller benzyl-estere som kan hydrogenolyseres), for alkoholer eller for fenoler (så som tetrahydropyranyl, metoksymetyl eller metyletoksymetyl, tert-butyl- og benzyl-etere) og referanse gjøres til de velkjente generelle metoder beskrevet i Protective Groups, angitt ovenfor.

For foreliggende oppfinnelse foretrekkes de temporære beskyttende grupper som kan spaltes i surt medium eller i nøytralt medium ved hydrogenolyse.

De permanente beskyttende grupper er de som er stabile under spaltnings-betingelsene angitt ovenfor og som kan være til stede i sluttproduktene. Slike O-beskyttende eller N-beskyttende grupper består av (C-|-C7)alkyl- eller fenyl-grupper. De permanente N-beskyttende grupper omfatter også (Ci-C5)alkanoyl-grupper og aroyl-grupper, så som benzoyl.

Forbindelsene (I) kan inneholde forløper- grupper for andre funksjonelle grupper som deretter blir dannet i ett eller flere andre trinn.

I forbindelsene med formel (I) blir de forskjellige polare funksjonene, spesielt funksjoner som kan danne salter som forbedrer oppløseligheten og/eller anvendbar-heten i vann, fortrinnsvis båret på -T-Z-gruppene.

Forbindelsene med formel (I) hvor R-|-substituenten er i 5-stilling i indolin-2-onet og hvor R2 representerer hydrogen er foretrukne forbindelser.

Forbindelsene med formel (I) hvor R-| er i 5-stilling og representerer et kloratom eller en etoksy-gruppe og R2 representerer hydrogen er også foretrukne.

Forbindelsene med formel (I) hvor R3 representerer hydrogen eller metoksy og R4 representerer metoksy, dietylureido, fe/f-amylkarbamoyl og fe/t-butyl-karbamoyl i 4-stilling i benzenringen er foretrukne forbindelser. Blant disse forbindelser er de hvor R3 er i 2-stilling foretrukket.

Forbindelsene med formel (I) hvor Cy representerer cykloheksan og -O-T-Z-gruppen er i 4-stilling av nevnte cykloheksan i forhold til spiro- karbonatomet er også foretrukket.

Forbindelsene med formelen:

hvor R-|, R3, R4, W, T og Z er som definert for (I) og deres salter, solvater eller hydrater er spesielt foretrukket.

Forbindelsene med formelen:

hvor R-|, R3, R4, T og Z er som definert for (I) og deres salter, solvater eller hydrater er mer spesielt foretrukket.

Forbindelsene med formelen:

hvor R<|, R3 og R4 er som definert for (I), T representerer (C-|-C3)alkylen og Z representerer en aminogruppe, 2-hydroksyetylamino, 2-(2-hydroksy)-etyloksy-etylamino, morfolinyl eller en karboksylsyre-gruppe og deres salter, solvater eller hydrater er meget spesielt foretrukket.

Forbindelsene med formelen:

hvor R-|, T og Z er som definert for (I) og deres salter, solvater eller hydrater er mer spesielt foretrukket.

Forbindelsene med formlene (1,1), (l,2), (1,3) og (l,4) hvorZ har betydningen til Za og saltene derav er også foretrukne forbindelser. Dette gjelder også solvater og hydrater av disse forbindelser.

Forbindelsene med formlene (1,1), (1,2), (1,3) og (1,4) hvor:

- R-| representerer et kloratom eller en etoksygruppe,

- T representerer (C-|-C3)alkylen og Z representerer en amino- gruppe, 2-hydroksyetylamino,2-(2-hydroksy)etyl-oksyetylamino, morfolinyl eller en karboksylsyre-gruppe, er spesielt foretrukket.

Forbindelsene med formlene (1,1), (1,2), (1,3) hvor:

- R-| representerer et kloratom eller en etoksygruppe; - R3 representerer hydrogen eller en metoksygruppe; - R4 representerer metoksy, dietylureido, terf-amylkarbamoyl og tert-butylkarbamoyl, er også foretrukket.

Blant disse forbindelser er de hvor T representerer (Ci-C3)alkylen og Z representerer en aminogruppe, 2-hydroksyetylamino, 2-(2-hydroksy)-etyloksyetylamino, morfolinyl eller en karboksylsyregruppe, foretrukket.

Særlig foretrukket er produktene med formel (I), (1,1), (1,2), (1,3) og (l,4) hvor Cy representerer cykloheksan og hvor O-T-Z-gruppen er i 4-stilling i nevnte cykloheksan i forhold til spiro-karbonatomet, spesielt forbindelsene nedenfor: <*>5-klor-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-fert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N-metyl-N-(2-hydroksy- etyl)amino)etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-teft-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-fe/f-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzyl]-indolin-2-on; <*>5-etoksy-1-[4-(N-fert-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on; <*>5-etoksy-3-spiro-(4-karboksymetyloksycykloheksan)-1-(4-N-fert-butylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl)-indolin-2-on; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-fe/t-amylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-karboksyetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-feAt-amylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on; <*>5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimetylaminoetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-etoksypiperidino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoetyloksy)- cykloheksan]-1-[4-(N-terf-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N,N-diméthylglycylamino)- etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(N-fe/^but<y>lkarbamo<y>l)-2-metoks<y>benzensulfon<y>l]indolin-2-on ; *5-klor-3-spiro-[4-(N-(3-dimetylaminopropyl)- karbamoylmetyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-dimetylaminobutyryl-amino)etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(N-^erf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroksyetylamino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; <*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(-L-y-glutamylamino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-fe/f-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(-L-pyroglutamylamino)- etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(N-feAf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroksyetyloksy)- etylamino)etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(N-ferf-butylkarbamoyl)-2-meto^ ; og deres farmasøytisk godtagbare salter, solvater eller hydrater, idet de er spesielt egnet for anvendelse i farmasøytiske preparater.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til Skjema 1 nedenfor. Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 og 7, kjennetegnet ved at:

(1) enten når Z = NR«| 1 Ri 2. hvor R<| 1 og R-| 2 er som definert for (I):

(1a) når minst én av restene R-| 1 og R12 er forskjellig fra hydrogen,

omsettes en forbindelse med formelen:

hvor R-|, R2, R3, R4, W, Cy og T er som definert for (I) og hvor X er halogen eller et sulfonsyre-derivat, med et derivat med formelen ZH i et oppløsningsmiddel valgt fra dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, ved temperaturer på mellom 0° og 120°C;

(1b) når R-| 1 og R-12 = H, reduseres forbindelsen (MA), hvor X er azido, til amino;

(2) eller, når Z = -COOH, oksyderes en forbindelse med formelen:

hvor R-|, R2, W, R3, R4 og Cy er som definert for (I) og T' representerer T-CH2-, i et surt oppløsningsmiddel ved en temperatur på mellom 0°C og 100°C, alkalimetall-dikromater eller alkalimetall- eller jordalkalimetall-permanganater; (3) eller en forbindelse med formelen: hvor R-|, R2, Cy, T og Z er som definert for (I), omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor W, R3 og R4 er som definert for (I) og Hal representerer et halogenatom, i et vannfritt oppløsningsmiddel i nærvær av et metallhydrid eller et alkali-metallalkoksyd ved temperaturer på mellom -40° og 25°C;

(4) eller, når Z = -COOH, oksyderes en forbindelse med formelen:

hvor R-|, R2 og Cy er som definert ovenfor for (I) og T representerer T-CH2, til (I), og den således oppnådde syren med formelen:

hvor R-|, R2, Cy og T er som definert ovenfor for (I), blir deretter eventuelt beskyttet av en beskyttende gruppe for karboksylsyren,

hvilket gir mellomproduktet med formelen:

hvor R-|, R2, Cy og T er som definert for (I) og P representerer en beskyttende gruppe valgt fra alkyl, ferf-butyl eller benzyl og, til slutt underkastes denne forbindelsen (M"BP) virkningen av et derivat med formel (2) for etter avbeskyttelse å oppnå en forbindelse (I); kvaternære ammoniumsalter, oksyder, sulfoner eller salter derav.

Forbindelsene (II A) og (II B) kan fremstilles fra forbindelsene (III) i henhold til det følgende Skjema 2:

Forbindelsene (II A) kan fremstilles fra indolin-2-onet (III).med et benzen-ulfonylhalogenid når W representerer en -S02-gruppe, eller med et benzylhalogenid når W representerer en -CH2-gruppe, i et vannfritt oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran, i nærvær av et metallhydrid, så som natrium-ydrid eller et alkalimetall-alkoksyd, som for eksempel kalium-fe/f-butoksyd, ved temperaturer på mellom -40° og 25°C.

Forbindelsene (II A) kan også fremstilles fra alkoholene (IT A) i henhold til kjente generelle metoder. For eksempel kan nevnes trifenylfosfin/karbontetraklorid-systemet i henhold til Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 801 eller trifenylfosfin/ C(Hal)4-systemet, hvor Hal representerer halogen, i nærvær av pyridin i henhold til Carbohyd. Res., 1978, 61, 511 eller ved omsetning med et aryl- eller alkylsulfonyl-halogenid i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel. Gruppen X kan byttes ut: for eksempel kan en sulfonat-gruppe omdannes til et halogenid, så som et jod-derivat, ved omsetning med et alkalimetall-jodid, så som natriumjodid, i henhold til J. Chem. Soc, 1949, 326. Når X representerer halogen kan halogenidet (II A) omdannes til alkoholen (IT A) ved substitusjon med et nitrat-ion, som deretter blir redusert i nærvær av en metall-katalysator, så som palladium-på-trekull, i henhold til metoden beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 130-136.

Forbindelsene med formel (IT A) kan også fremstilles fra de tilsvarende indolin-2-oner (IM') ved omsetning med reaktantene (2) under de betingelser som allerede er beskrevet for omdannelse av forbindelsene (III) til (II A). Alkoholgruppen til (III') vil være midlertidig beskyttet (forbindelser III' P), for eksempel med en beskyttende gruppe, så som metyl eller tetrahydropyranyl, i henhold til EP 636,608.

Forbindelsene (II B) kan fremstilles fra indolin-2-onet (III) ved å erstatte den nukleofuge gruppe X med et ZH-derivat (1), som for eksempel et primært eller sekundært amin, i polare oppløsningsmidler, så som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, ved temperaturer på mellom 0° og 120°C, i henhold til typen nukleofil og nukleofug.

Forbindelsene (II B) hvor -T-Z representerer -T-COOH blir fremstilt fra alkoholen (III') hvorT representerer T-CH2- ved oksydering av alkoholen (III') i henhold til de betingelser som er beskrevet for omdannelsen av (II' A) til (I).

Forbindelsene (III) er nye og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 3 nedenfor: lndolin-2-oner (III) kan således oppnås ved reduksjon av acetalene (IV) under milde betingelser, for eksempel i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596, ved hjelp av sink-borhydrid i nærvær av trimetylsilylklorid i etere eller klorerte oppløsningsmidler, som for eksempel diklormetan eller ved hjelp av dimetylsulfid-BH3-kompleks i nærvær av trimetylsilyl-triflat i etere eller diklormetan i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 1993, 58, 6756-6765 eller fra alkoholene (III'):

hvor R-|, R2, Cy og T er som definert for (I), i henhold til metodene angitt ovenfor for omdannelsen av (II' A) til (II A).

Acetalene (IV) blir fremstilt ved velkjente reaksjoner, for eksempel fra et keton (V) med alkohol ved sur katalyse i et dehydratiserende medium. Fremstillingen kan utføres ved azeotrop fjernelse av vann eller i nærvær av molekylsikter, i henhold til Synthesis, 1972, 419.

Ketonene (V) kan fremstilles fra de tilsvarende sekundære alkoholer (VI) i henhold til en rekke metoder velkjent for fagfolk på området med for eksempel oksydasjonsmidler, så som kromoksyd i eddiksyre-medium eller kromoksyd-komplekser, så som pyridinium-klorkromat, i inerte oppløsningsmidler, så som etylacetat eller diklormetan eller alternativt ved hydrolyse av acetalene (IV).

Alkoholene (VI) kan oppnås fra de tilsvarende forbindelser hvor hydroksyl-gruppen er beskyttet, for eksempel med en metoksymetyl- eller tetrahydropyranyl-gruppe. Disse forbindelser er beskrevet i EP 636,608 eller blir oppnådd på tilsvarende måte. De således beskyttede forbindelsene med formelen:

blir underkastet sur hydrolyse i en alkohol, så som metanol eller etanol eller i en eter, så som tetrahydrofuran, ved temperaturer på mellom -5° og 70°C.

Forbindelsene (IM') kan fremstilles i henhold til Skjema 4 nedenfor:

Som for fremstilling av forbindelsene (III) fra acetalene (IV), kan forbindelsene (IM') fremstilles fra et cyklisk acetal (IV), så som et dioksolan, som blir oppnådd fra et hydrazid (VII).

Et halogenid (III) kan også omdannes til (IM') i henhold til metodene allerede angitt for omdannelsen av forbindelsene (II A) til forbindelsene

(II'A).

Motsatt, og som for omdannelsen av forbindelsene (IPA) til forbindelsene (II A) i henhold til metodene allerede angitt, kan alkoholene (III') også omdannes til forbindelser (III) hvor X er en nukleofug gruppe så som alkyl- eller benzensulfonat, ved omsetning med et alkylhalogenid eller et fenylsulfonylhalogenid i inerte oppløsningsmidler i nærvær av et tertiært amin eller i pyridin.

Forbindelsene (III') omdannes til forbindelser (lll'P) hvor alkohol- gruppen er beskyttet som angitt ovenfor. Forbindelsene (IH'P) kan også omdannes til forbindelser (II A) hvor X er en temporært beskyttet alkohol i henhold til reaksjoner beskrevet tidligere.

Forbindelsene (IV) hvor T er minst -CH2CH2- kan fremstilles fra ketonene (V) ved omsetning med en diol HO-T-OH i henhold til betingelsene angitt for omdannelsen av (V) til (IV). Forbindelsene (IV) kan også oppnås direkte fra de tilsvarende hydrazider (VII) ved en Brunner-reaksjon beskrevet av Moore R. F. et al., J. Chem. Soc, 1951, 3475-3478, for eksempel ved oppvarmning i oppløsningsmidler, så som kinolin, i nærvær av et metall- eller jordalkalimetall-oksyd, så som kalsiumoksyd. Omsetningen kan også utføres ved oppvarmning i inerte oppløsningsmidler, så som tetralin, naftalen eller 1,2,3,4-tetrametylbenzen, i henhold til metoden beskrevet av Wolff J. et al., Tetrahedron, 1986, 42, (15), 4267-4272, ved å starte med et litiumsalt fremstilt på forhånd i et inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved lav temperatur.

Disse fenylhydrazid-derivater (VII) kan oppnås fra et fenylhydrazin (IX), som er kjente forbindelser eller forbindelser fremstilt i henhold til kjente metoder og fra et derivat av karboksylsyren (VIII), så som estere, klorider eller blandede anhydrider oppnådd ved omsetning med et alkylklorformiat, fortrinnsvis isobutylklorformiat, i nærvær av en base i henhold til konvensjonelle metoder velkjent for fagfolk på området. Syrene (VIII) er kjente eller fremstilt i henhold til kjente metoder.

Et alternativ for syntese av forbindelsene (I) hvor T representerer -CH2- og Z representerer en -COOZ<|-gruppe hvor Z<| representerer hydrogen, (Ci-C3)alkyl eller benzyl, omfatter anvendelse av en alkohol med formelen:

hvor R-j, R2, R3, R4, W og Cy er som definert for (I), som er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til EP 636,609, som blir alkylert med et kraftig

alkyleringsmiddel, så som et trifluormetansulfonat med formelen CF3SO2O-CH2-COOAIk (3) dannet in situ ved omsetning av sølvtriflat med det tilsvarende

halogenerte derivat hvor Alk representerer (C-|-C4)alkyl, i halogenerte oppløsnings-midler, så som diklormetan eller karbontetraklorid, i nærvær av en base, så som 2,6-di-te/f-butylpyridin, i henhold til metoden beskrevet for alkyl-trifluormetan-sulfonater i Carbohydrate Research, 1975, 44, C5-C7.

Den således oppnådde ester kan byttes ut eller spaltes under de generelle betingelser angitt tidligere.

Alkoholene (II C) kan fremstilles i henhold til det følgende Skjema 5:

Alkoholene (II C) kan fremstilles fra de beskyttede forbindelser (X) ved avbeskyttelse under de samme betingelser som for omdannelsen av forbindelsene (XI) til forbindelsene (VI).

Forbindelsene (X) blir oppnådd fra en forbindelse (XI) i henhold til metoden beskrevet i EP 636,608 med halogenider (2) i henhold til betingelsene beskrevet ovenfor for omdannelsen av forbindelsene (II B) til (I) og forbindelsene (III) til (II A).

En forbindelse med formel (I) kan også omdannes til en annen forbindelse med formel (I) med en polyfunksjonell rest som definert for Z, spesielt for -NR-|iCOR<|2 ellerfor-CONR-|<|R<|2. idet reaksjonen blir utført i henhold til kjente metoder for peptid-syntese, for eksempel som beskrevet av Bodansky M. i Principles of Peptide Synthesis 2nd ed., 1993 og Bodansky M. i Peptide Chemistry, Springer Verlag; og disse metoder gjør det således mulig å unngå racemisering av eventuelle asymmetrisentre i aminosyrene.

Reaktantene ZH med formel (1) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder.

Derivatene med formel (2):

blir også fremstilt i henhold til kjente metoder. Spesielt blir benzensulfonyl-halogenider hvor W = -SO2- og R3 og R4 er som definert ovenfor for (I), fremstilt ved kjente metoder. Således blir for eksempel 4-dimetylamino-benzensulfonylklorid

fremstilt i henhold til Sukenik C. N. et al., J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 851-858. Mer generelt er benzensulfonyl-halogenider substituert med en dimetylaminogruppe kjent eller blir fremstilt ved kjente metoder; 4-benzyloksybenzensulfonylklorid blir fremstilt i henhold til EP 229,566.

Alkoksybenzensulfonylkloridet blir fremstilt fra natriumalkoksy-benzensulfonat, som selv blir fremstilt ved omsetning av et alkylhalogenid med natriumhydroksy-benzen-sulfonat.

Benzensulfonyl-halogenider blir oppnådd i henhold til Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, fra anilin-derivater substituert med den samme gruppen, og de nevnte anilin-derivater blir selv oppnådd fra de tilsvarende nitro-derivater. Benzensulfonyl-halogenidet (2) hvor substituenten i 4-stilling representerer en -NHCON(CH2CH3)2-gruppe kan fremstilles ved omsetning av klorsulfonsyre med N',N'-dietyl-N-fenylurinstoff, som selv er oppnådd ved omsetning av anilin med dietyl-karbamoylklorid.

I tilfellet hvor R3 eller R4 representerer N-substituert karbamoyl, er det mulig å kondensere en forbindelse (2) hvor R3 er en karboksylsyre-forløper, så som N-benzylkarbamoyl, å fjerne den beskyttende gruppen ved hydrogenolyse og deretter kondensere med det ønskede amin eller alternativt direkte å fremstille (2) hvor R3 har den ønskede betydning. Reaksjonen blir generelt utført fra korrekt valgte aniliner, som selv blir oppnådd ved reduksjon av de tilsvarende nitro-derivater.

Anilinene blir diazotisert under konvensjonelle betingelser, med salpeter-syrling og omsatt med SO2 i nærvær av kobber(ll)klorid i henhold til J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1253.

Benzylhalogenidene hvor W representerer -CH2- er kjente eller blir fremstilt i henhold til kjente metoder. Foreksempel kan nevnes J. V. Rajanbabu, J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712 og publikasjonene angitt i EP 636,609.

Halogenmetylbenzen-derivater kan generelt fremstilles ved omsetning av N-halogensuccinimider med de tilsvarende metylbenzen-derivater og i henhold til EP 229,566.

Reaksjonen blir utført i et oppløsningsmiddel, så som karbon-tetraklorid, i nærvær av dibenzoylperoksyd. Det er også mulig å fremstille et halogenmetylbenzen-derivat fra et tilsvarende hydroksymetyl-benzen-derivat ved omsetning med fosfor-tribromid i eter eller ved omsetning med tionylklorid.

Forbindelsene (3) blir oppnådd fra et alkyl-jodacetat og fra et trifluormetan-sulfonsyresalt, så som sølvsaltet, i henhold til Chem. Reviews, 1977, 77.

Kvaternære ammonium-, N-oksyd- og S-oksyd-derivater og sulfoner av forbindelsene (I) er del av foreliggende oppfinnelse og blir fremstilt konvensjonelt henholdsvis ved omsetning med et alkyl-halogenid eller ved oksydasjon med hydrogenperoksyd eller en persyre, så som pereddiksyre eller metaklorperbenzoe-syre, i inerte oppløsningsmidler.

Forbindelsene med formel (I) kan omfatte amin- eller syre-funksjoner som kan omdannes til amid-funksjoner ved omsetning med henholdsvis syre-derivater eller amid-derivater som kan omfatte asymmetriske karbonatomer. Ikke-racemiserende koblingsreaksjoner velkjent for fagfolk på området, spesielt innen peptid-syntese kan nevnes, og referanse kan gjøres til Wunsch E. i Methoden der Organischen Chemie (Synthese von Peptiden), 1974, 15, band 1 + 2, Thieme Verlag, Stuttgart eller til Jones J.H., i The Peptides, 1979, 1, 65-104, Gross E., Meienhofer J., Academic Press, eller M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis and Peptide Chemistry, 1993, Springer Verlag.

Forbindelsene med formel (I) ovenfor omfatter også de hvor ett eller flere hydrogen-, karbon- eller halogen-atomer, spesielt klor eller fluor, er erstattet med deres radioaktive isotop, for eksempel tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er nyttige innen forskning, metaboliske eller farmakokinetiske undersøkelser eller ved biokjemiske tester som reseptor- ligander.

Affiniteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for V1-reseptorer for vasopressin ble bestemt in vitro ved anvendelse av metoden beskrevet i Lynch C. J. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Denne metoden består i undersøkelse av fortrengning av vasopressin bundet til V1-setene i rottelever-membraner.

Likeledes ble affiniteten til forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen for oksytocin-reseptorer bestemt in vitro ved fortrengning av en radiojodert oksytocin-analog bundet til reseptorene i et membran-preparat fra bryst-kjertelen til gravide rotter, i henhold til en teknikk lignende den som er beskrevet av Elands J. et al., i Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207.

Affiniteten til forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen for V2-reseptorer ble bedømt på et storfenyre-membranpreparat i henhold til en metode ifølge Crause P. et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 og Stassen F. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 50-54.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer binding av tritiert arginin-vasopressin til reseptorene i membran-preparatet. ICsrj-verdiene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er lave, generelt i området fra 10~<5> til 10~<9>m.

Agonist- eller antagonist-aktiviteten for vasopressin-reseptorer til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, administrert oralt, ble bedømt hos normalt hydratiserte rotter (Sprague-Dawley-stamme) i henhold til teknikken beskrevet i Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791. Den diuretiske virkning, generelt observert for forbindelsene med formel (I) og, for noen av disse forbindelser, i doser mindre enn eller lik 10 mg/kg, viser at forbindelsene med formel (I) utgjør en rekke kraftige V2-antagonister.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive etter administrering ved forskjellige metoder, spesielt oralt.

Ingen tegn på toksisitet ble observert med disse forbindelser i de farmakologisk aktive doser, og deres toksisitet er således kompatibel med deres medisinske anvendelse som medisiner.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gjør det mulig enten å etterligne eller hemme, selektivt, virkningene av vasopressin og/eller oksytocin. Av disse forbindelsene kan antagonister for vasopressin- reseptorer innvirke på regulering av sentral og perifer sirkulasjon, spesielt koronar, renal og gastrisk sirkulasjon og på vann-regulering og frigjøring av adrenokortikotropt hormon (ACTH). Vasopressin-agonister kan fordelaktig erstatte vasopressin eller dens analoger ved behandling av diabetes insipidus; de kan også anvendes ved behandling av enurese og for regulering av hemostase: behandling av hemofili eller av von Willebrand's syndrom eller som blodplate-aggregerende antidot, Laszlo F. A., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108, Drug Investigation, 1990, 2 (suppl. 5), 1-47. Hormonene selv: vasopressin og oksytocin og noen av deres peptid- eller ikke-peptid-analoger blir anvendt i terapeutiske midler og har demonstrert deres effektivitet (Vasopressin. Gross P. et al., publisert av John Libbey Eurotext, 1993, spesielt 243-257 og 549-562. Laszlo F. A. og Laszlo F. A. Jr., Clinical Perspectives for Vasopressin Antagonists, Drugs News Perspect., 1993, 6 (8); North W. G., J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320. Legros J. J. et al., Prog. NeuroPharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571-586; Andersson K. E. et al., Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; Stump D. L. et al., Drugs, 1990, 39, 38-53; Caltabiano S. et al., Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Mura Y. et al., Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, 8 (5), A587: 3398).

Denne type V2-antagonist-molekyler med en aquaretisk profil har en rekke terapeutiske indikasjoner og utgjør en vesentlig fornyelse innenfor behandlingen av hjertesvikt, hyponatremier, vann-lidelser, vann-retensjoner og lignende. Denne type forbindelse kan fordelaktig erstatte konvensjonelle diuretika ved alle patologier hvor disse er anbefalt for mennesker og dyr. Det er også mulig, med slike molekyler, å tenke seg behandling av hypertensjon i kombinasjon med antihypertensiver fra andre terapeutiske klasser, som for eksempel fi-blokkere, inhibitorer for det omdannende enzym eller alternativt antagonister for angiotensin ll-reseptorer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således nyttige, spesielt ved behandling av lidelser i de sentrale og perifere nervesystemer, det kardiovaskulære system, det endokrine og hepatiske system, nyre-området, mave-, tarm- og lunge-området, for oftalmologi og ved lidelser ved seksuell adferd, hos mennesker og dyr.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er derfor farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller en av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,1) ifølge krav 2 eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater; eller at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,2) ifølge krav 3 eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater; eller at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,3) ifølge krav 4, eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater; eller at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,4) ifølge krav 5, eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge krav 7.

Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholderen kombinasjon av 5-etoksy-1-[4-(N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cykloheksan]- indolin-2-on og irbesartan.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5, for fremstilling av legemidler for behandling av vasoprespressin-avhengige eller oksytocin-avhengige lidelser, eller for behandling av glaukoma.

De nevnte tilsetningsmidler blir valgt i henhold til det farmasøytiske preparatet og den ønskede metode for administrering.

I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, subkutan, intra-muskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intra-nasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering, kan den aktive bestanddel med formel (I) ovenfor eller deres mulige salter, solvater eller hydrater administreres som enhets-administreringspreparater, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker for profylakse eller behandling av ovennevnte lidelser eller sykdommer. Passende enhetsdoser omfatter preparater for oral administrering, så som tabletter, gelatin-kapsler, pulvere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, for sublingval, buckal, intratrakeal eller intranasal administrering, subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering og for rektal administrering. Fortopisk påføring kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kremer, salver, losjoner eller øyeskyllinger.

For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske virkning, kan dosen av aktiv bestanddel variere mellom 0,01 og 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,5 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 1 til

500 mg, aktive bestanddeler i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdosen kan administreres 1 til 5 ganger pr. dag for å administrere en daglig dose på 0,5 til 5000 mg og fortrinnsvis 1 til 2500 mg.

Når et fast preparat blir fremstilt i form av tabletter, blir den aktive hoved-bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Tablettene kan være belagt med sukrose, med et cellulose-derivat eller med andre passende materialer, eller alternativt kan de være behandlet slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de kontinuerlig frigjør en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel.

Et preparat i gelatinkapsler blir oppnådd ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og fylle den oppnådde blandingen i myke eller harde gelatinkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller eliksir eller for administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptisk middel så vel som et middel som gir smak og et passende farvemiddel.

Vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel som en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller suspenderingsmidler, så som polyvinylpyrrolidon, så vel som med søtningsmidler eller smakskorrigerende midler.

For rektal administrering anvendes suppositorier som blir fremstilt med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltvannsløsninger eller sterile injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Den aktive bestanddel kan også formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver eller alternativt med en matriks, så som en polymer eller et cyklodekstrin (plaster eller preparater med forsinket frigjøring).

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling eller forhindring av forskjellige vasopressin-avhengige eller oksytocin-avhengige lidelser og ved dysfunksjon av vasopressin- eller oksytocin-sekresjon, kardiovaskulære lidelser, så som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, hjertesvikt, sirkulasjonssvikt, myokardialt infarkt, aterosklerose eller koronare vasospasmer, spesielt hos røkere, ustabile angina-lidelser og PTCA (perkutan transluminal koronar angioplasti), hjerte-ischemi, hemostase-forstyrrelser, spesielt hemofili eller von Willebrand's syndrom; lidelser i sentralnervesystemet, migrene, cerebral vasospasme, cerebral blødning, cerebrale ødemer, depresjon, angst, bulimi, psykotiske tilstander for eksempel hukommelseslidelser; renopatier og renale dysfunksjoner, så som ødemer, renal vasospasme, renal cortex-nekrose, nefrotisk syndrom, hyponatremi, hypokalemi, diabetes, Schwartz-Bartter syndrom eller renal litiase; lidelser i det gastriske system, så som gastrisk vasospasme, hepatocirrhose, ulcere, patologien ved oppkast, for eksempel kvalme, omfattende kvalme på grunn av kjemoterapi, reisesyke eller alternativt syndrom med uhensiktsmessig utskillelse av antidiuretisk hormon (SIADH), diabetes insipidus og enurese; lidelser i det hepatiske system, så som cirrhose i leveren; abdominal ascites og alle lidelser som medfører unormal vann-retensjon, suprarenale lidelser (Cushing's sykdom) og spesielt hyperkortisisme og hyperaldosteronemi. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av forstyrrelser i seksuell adferd, overvekt og fedme ved at de fordelaktig erstatter de vanlige diuretika som nå anvendes for denne indikasjon. Hos kvinner kan preparatene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av dysmenorré eller premature veer. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av små-celle lungekreft, hyponatremiske encefalopatier, Raynaud's sykdom, Meniére's syndrom, pulmonalt syndrom, glaukom og for forhindring av katarakt og ved postoperative behandlinger, spesielt etter abdominal, kardiell eller hemorragisk operasjon.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan, i tillegg til produktene med formel (I) ovenfor eller deres farmasøytisk godtagbare salter, solvater eller hydrater, inneholde andre aktive bestanddeler som kan anvendes ved behandling av lidelsene eller sykdommene angitt ovenfor.

Det er mulig å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en forbindelse som virker på renin-angiotensin-systemet, så som en inhibitor for det omdannende enzym, en angiotensin ll-antagonist eller en renin-inhibitor. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også for eksempel kombineres med en perifer vasodilator, en kalsium-inhibitor, en B-blokker, en a-|-blokker eller et diuretikum. Slike preparater vil være nyttige spesielt ved behandling av hypertensjon eller hjertesvikt. To forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også kombineres: en spesifikk antagonist for V-|-reseptor med en spesifikk antagonist for oksytocin eller en V-|-antagonist og en V2-antagonist eller en V2-antagonist og V<|-agonist.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fordelaktig et produkt med formel (1,1), (1,2), (1,3) eller (1,4) ovenfor eller ett av dets farmasøytisk godtagbare salter, solvater eller hydrater. Hver av disse forbindelser kan også kombineres med en spesifikk angiotensin II- antagonist, fortrinnsvis med irbesartan.

Disse kombinasjoner vil gjøre det mulig å forsterke den terapeutiske aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

De følgende FREMSTILLINGER og EKSEMPLER illustrerer oppfinnelsen.

De kjernemagnetiske resonansspektra er utført i DMSO-d6 hvis ikke annet er angitt, ved 200 MHz og de kjemiske skift er uttrykt i ppm.

De følgende forkortelser er anvendt:

s = singlett

m = multiplett

t = triplett

q = kvintuplett

FREMSTILLING I Alkoholer med formel (VI)

5-etoksy-3-spiro-(4-hydroksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (VI,1)

En oppløsning av 22 g 5-etoksy-3-spiro-(4-metoksy-metyloksycykloheksan)indolin-2-on, fremstilt i henhold til EP 636,608 i 130 ml metanol og 9 ml konsentrert saltsyre (36%) blir oppvarmet ved 40° i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og fellingen blir deretter suksessivt filtrert fra, skyllet med dietyleter og tørret for å oppnå den polare isomer av det ønskede produkt; Sm.p. = 225°C. 50 ml vann blir satt til filtratet og deretter blir, suksessivt, metanolen avdampet, ekstraksjon utført med diklormetan og de organiske fasene vasket med vann, tørret og inndampet for å oppnå det ønskede produkt i form av en blanding av isomerer; Sm.p. = 170°C.

5-klor-3-spiro-(4-hydroksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (VI,2)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som ovenfor, fra 5-klor-3-spiro-(4-metoksy-metyloksycykloheksan)indolin-2-on fremstilt fra 5-klor-indolin-2-on i henhold til metoden beskrevet i

EP 636,608. Det forventede produkt blir isolert, etter ekstraksjon med diklormetan, i form av en blanding av isomerer; Sm.p. = 260°C.

FREMSTILLING II Ketoner med formel (V)

5-etoksy-3-spiro-(4-oksocykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (V,1)

3,8 g 5-etoksy-3-spiro-(4-hydroksycykloheksan)-indolin-2-on (VI.I) (blanding av isomerer) og 5,8 ml pyridin oppløses i 250 ml etylacetat og 6,3 g pyridinium-klorkromat, adsorbert på 29 g nøytral alumina, blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt ved 25°C i 16 timer, filtrering blir deretter utført og oppløsningsmidlet blir avdampet fra filtratet. 3,4 g av det forventede produkt blir isolert etter omkrystallisering fra toluen i nærvær av aktivt trekull; Sm.p. = 168°C.

5-klor-3-spiro-(4-oksocykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (V,2)

Denne forbindelsen blir fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som for fremstilling av Forbindelse (V,1) fra 5-klor-3-spiro-(4-hydroksycykloheksan)indolin-2-on (Vl,2); Sm.p. = 220°C.

FREMSTILLING III Acetaler med formel (IV)

5-etoksy-3-spiro-[4,4-di(2-kloretyloksy)- cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse

(IV, 1)

3 g 5-etoksy-3-spiro-(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (V,1) oppløses i 30 ml toluen og 4,6 ml 2-kloretanol, 20 g 5 Å molekylsikt og 0,22 g metansulfonsyre blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir langsomt omrørt i 18 timer ved 20°C, filtrering blir deretter utført og molekylsikten blir skyllet med diklormetan. Oppløsningsmidlet blir avdampet og det forventede produkt blir deretter krystallisert fra dietyleter;

Sm.p. = 170°C.

5-etoksy-3-spiro-[4,4-di(3-klorpropyloksy)cyklo-heksan]indolin-2-on. Forbindelse (IV,2)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som for fremstilling av Forbindelse (IV, 1) fra det samme keton (V,1) og 3-klorpropanol;

Sm.p. = 147°C.

5-klor-3-spiro-[4,4-di(2-kloretyloksy)- cykloheksan]-indolin-2-on. Forbindelse

(IV,3)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som for fremstilling av Forbindelse (IV, 1) fra forbindelse (V,2) og 2-kloretanol; Sm.p. = 174°C.

FREMSTILLING IV Derivater med formel (III)

5-etoksy-3-spiro-[4-(3-klorpropyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on (blanding av isomerer). Forbindelse (111,1)

2,2 ml av en 0,29M løsning av sink-borhydrid i dietyleter (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415) blir langsomt tilsatt ved 0°C til 0,55 g acetal (IV,2) i 3 ml diklormetan, fulgt av 0,34 ml trimetyl-klorsilan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 16 timer ved 20°C og deretter, suksessivt, blir 10 ml av en mettet NaHCC>3-løsning tilsatt, ekstraksjon blir utført med etylacetat og de organiske fasene blir vasket med en mettet NaCI-løsning. Etter tørring over MgSC«4 og inndampning blir 0,4 g av en olje isolert, hvilken olje blir kromatografert på silikagel, under eluering med en 8/2 (volum/volum) cykloheksan/ etylacetat- blanding. Det forventede produkt blir isolert (blanding av isomerer) i form av en harpiks.

<1>H NMR, CDCI3, 200 MHz : 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, 0.25H), 6,83 (d, 0.75H), 6,79-6,65 (m, 3H), 4,06-3,9 (q, 2H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,18-1,53 (m, 10H), 1,37 (t, 3H).

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-kloretyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on (blanding av isomerer). Forbindelse (III,2)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som for fremstilling av Forbindelse (111,1) fra forbindelse (IV,1).

<1>H NMR, CDCI3, 200 MHz : 8 (s, 1H), 6,85-6,63 (m, 3H), 4,03-3,93 (q, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 3H), 2,21-1,55 (m, 8H), 1,4 (t, 3H).

5-klor-3-spiro-[4-(2-kloretyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on (blanding av isomerer). Forbindelse (III,3)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som for fremstilling av Forbindelse 111,1 fra forbindelse (IV. 3).

<1>H NMR, DMS0-d6 200 MHz : 10,49 (s, 0,25H), 10,39 (s, 0.75H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,16 (d, 1H), 6,81-6,77 (d, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 1,96-1,61 (m, 8H).

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-tosyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on. Forbindelse (III.4)

17,97 g tosylklorid blir tilsatt ved 0°C til 19,25 g av forbindelse (lll'1) beskrevet i Fremstilling X i 130 ml pyridin. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i 650 ml vann og deretter omrørt i 30 minutter. 28,06 g av det forventede produkt blir isolert etter filtrering, vasking med vann og tørring ved 40°C under vakuum i nærvær av fosforsyre-anhydrid. Produktet oppnådd fra den polare isomer (IM'1) smelter ved 152°C.

FREMSTILLING V Derivater med formel (II A)

5-etoksy-1-[4-(N-tetr-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-kloretyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on (blanding av isomerer).

Forbindelse (IIA.1)

0,29 g kalium-fefr-butoksyd blir satt til en løsning, avkjølt til -60°C, av 0,75 g klorert derivat (111,2) og 0,75 g 4-(N-fert-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl-klorid i 90 ml tetrahydrofuran. Temperaturen får stige til 20°C, reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer, 30 ml av en 15% NaCI-løsning blir deretter tilsatt og, suksessivt, blir ekstraksjon utført med etylacetat, de organiske fasene blir vasket med en 15% NaCI-løsning, de organiske fasene blir tørret over MgS04, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en 85/15 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding, for å isolere det forventede produkt i form av en harpiks.

<1>H NMR, DMSO-d6 200 MHz : 8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,04 (s, 0.75H), 6,85 (m, 1,25H), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,34 (s,9H), 1,28 (t,3H).

5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-tosyloksyetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (II A,2)

0,25 g tosylklorid blir ved 0°C satt til en oppløsning av 0,18 ml trietylamin og 0,25 g 5-etoksy-1 -[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybenzen-sulfonyl]-3-spiro-[4-(2-hydroksyetyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on (fremstilt i EP 0,636,608) i 3 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 48 timer ved 20°C, 10 ml av en mettet NaHC03-løsning blir tilsatt og deretter, suksessivt, blir ekstraksjon utført med etylacetat, de organiske fasene blir tørret over MgSC>4, oppløsningsmidlet blir

avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, eluent: 99/1 (volum/volum) og deretter 95/5 diklormetan/metanol; Sm.p. = 80°C.

5-etoksy-1-[4-(N-teAt-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-tosyloksyetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (II A,3)

Det forventede produkt blir isolert på lignende måte som for fremstilling av forbindelsen (II A,2) ved å starte fra 5-etoksy-1-[4-(2-hydroksyetyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on eller ved omsetning av 4-(N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonylklorid med forbindelsen (lll,4) under de betingelser som er beskrevet for fremstilling av forbindelsen

(II A,1); Sm.p. = 142°C.

FREMSTILLING VI Alkoholer med formel (U'A)

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-hydroksyetyloksy) cykloheksan]-1-[4-(N-ferf-butykarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-indolin-2-on. Forbindelse (ir A,1)

a) 5-etoksy-3-spiro-[4-(2-nitrooksyetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-fert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (ll'A,1)

En blanding av 0,6 g av Forbindelse (II A,1), 0,8 g sølvnitrat og 0,25 g natriumjodid i 10 ml acetonitril blir oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer. Saltene blir separert ved filtrering og oppløsningsmidlene blir avdampet. Det forventede produkt blir isolert ved kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 80/20 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding; Sm.p. = 80°C (hydrat).

b) 0,5 g av nitratet ovenfor, 0,5 ml cykloheksen og 0,5 g 10% palladium-på-trekull blir oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time i 15 ml etanol, katalysatoren blir deretter

separert ved filtrering, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med diklormetan og deretter med en 99/1 (volum/volum) diklormetan/metanol- blanding. Blandingen av isomerer av det ønskede produkt blir isolert; Sm.p. = 120°C (hemihydrat), fulgt av den polare isomer, som blir krystallisert fra en blanding av isopropyleter og etylacetat (1/1; volum/volum);

Sm.p. = 189°C (hydrat).

5-etoksy-3-spiro-[4-(3-hydroksypropyloksy)- cykloheksan]-1-[4-(N-ferf-amylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (II' A,2) a) 5-etoksy-3-spiro-[4-(3-metoksymetyloksy-propyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-te/t-amylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on.

5-etoksy-3-spiro-[4-(3-metoksymetyloksypropyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on (IH',2P) fra Fremstilling X blir kondensert med N-terf-amylkarbamoyl-2-metoksy-sulfonylklorid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling V, for å oppnå det forventede produkt, som blir anvendt som det er i det følgende trinn.

b) En blanding av 0,5 g av forbindelsen fremstilt i a) i 1,5 ml metanol og

0,2 ml konsentrert saltsyre (36%) blir oppvarmet ved 50°C i 1 time. 5 ml vann blir

tilsatt, ekstraksjon blir utført med etylacetat, oppløsningsmidlene blir deretter avdampet og det forventede produkt blir deretter isolert etter kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 1/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding; Sm.p. = 120°C.

FREMSTILLING VII lndolin-2-on med formel (II.B)

5-klor-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)- cykloheksan]indolin-2-on (blanding av isomerer).

Forbindelse (II B,1)

En blanding av 0,57 g av Forbindelse (III,3), 0,5 g morfolin og 0,27 g Nal i 6 ml dimetylformamid blir oppvarmet i 24 timer ved 85°C. 10 ml vann blir satt til reaksjonsblandingen og 10 ml av en mettet NaHCCvløsning blir tilsatt og deretter, suksessivt, blir ekstraksjon utført to ganger med etylacetat, de organiske fasene blir tørret over MgSC>4, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med diklormetan og deretter med en 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding, for å isolere 0,5 g av det forventede produkt i form av en olje.

<1>H NMR : 10,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,6 (m, 7H), 2,4 (m, 6H), 1,9-1,6 (m, 8H).

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-N-fert-butyloksykarbonyl-N-(benzyloksykarbonylmetyl)amino)etyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on (blanding av isomerer). Forbindelse (II B,2)

1,5 g tosylat (lll,4) (blanding av isomerer),

0,66 g benzylglycinat-hydroklorid og 0,35 g natriumkarbonat i 80 ml acetonitril blir oppvarmet ved 60°C i 48 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp i 40 ml etylacetat, den organiske fasen blir vasket med vann, tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet. Residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en 99/1 (volum/volum)

diklormetan/metanol- blanding og en harpiks blir isolert som blir oppløst i 20 ml dioksan. 0,13 g MgO og 0,539 g di-ferfbutyldikarbonat oppløst i 10 ml dioksan blir tilsatt ved 5°C og reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 16 timer. Oppløsnings-midlet blir avdampet, residuet blir tatt opp i etylacetat, den organiske fasen blir vasket suksessivt med en buffer-løsning med pH = 2, en mettet natriumbikarbonat-løsning og vann.

Tørringen blir utført på Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet. Etter rensning ved kromatografi på silikagel, hvor eluering blir utført med en 5/5 (volum/ volum) etylacetat/cykloheksan-blanding, blir det forventede produkt oppnådd i form av en harpiks.

<1>H NMR : 10,12 (s, 0.3H); 10,03 (s, 0,7H); 7,30 (m, 5H); 6,88 (d, 1H); 6,70 (d, 2H); 5,14 (s, 0,7H); 5,12 (s, 0,3H); 4,05 (m, 2H); 3,95 (q, 2H); 3,3 til 3,6 (m, 5H); 1,4 til 2,1 (m, 8H); 1,2 til 1,4 (m, 12H).

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-N-fetr-butyloksykarbonyl-amino)etyloksy)-cykloheksan]-indolin-2-on. Forbindelse (II B,3)

a) 5-etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)cykloheksan]- indolin-2-on.

En blanding av 1,5 g av forbindelsen (lll,4) (oppnådd fra den polare isomer

(lll'1) og 0,23 g natriumazid i 15 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 50°C i 16 timer. 30 ml vann blir tilsatt, og ekstraksjon blir utført to ganger med etylacetat. De organiske fasene blir tørret over Na2S04, oppløsnings-midlet blir delvis avdampet under redusert trykk inntil et volum på omtrent 20 ml. Nevnte løsning blir hydrogenert ved 60°C under et trykk på 10<6> Pa i nærvær av 0,6 g Lindlar-katalysator (Palladium på CaC03). Katalysatoren blir filtrert fra og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne, idet eluering blir utført med en 90/10 (volum/volum) diklormetan/metanol blanding. Hydroklorid-hydratet av det ønskede produkt blir isolert etter omkrystallisering av basen i etylacetat fulgt av hydroklorering i etylacetat; Sm.p. = 168°C.

b) 0,4 ml 2N natriumhydroksyd, 0,05 g magnesiumoksyd og 0,19 g di-ferfbutyldikarbonat oppløst i 7 ml dioksan blir satt suksessivt ved omtrent +5°C til 0,27 g

av foregående forbindelse i 20 ml dioksan. Etter omrøring i 2 timer ved 20°C, blir oppløsningsmidlet avdampet, og deretter blir residuet tatt opp i etylacetat, den organiske fasen blir vasket suksessivt med en buffer-løsning med pH = 2, en mettet natriumbikarbonat-løsning og vann. Tørringen blir utført på Na2S04,

oppløsningsmidlet blir avdampet og det forventede produkt blir isolert i form av en harpiks.

<1>H NMR : 10,02 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,68 (s, 2H); 3,92 (q, 2H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,05 (m, 2H); 2,05-1,45 (m, 8H); 1,36 (s, 9H); 1,27 (t, 3H).

FREMSTILLING VIII Hydrazider med formel (VII)

N'-(4-etoksyfenyl)-4,4-etylendioksycykloheksan)-karbohydrazid. Forbindelse

(VII.1)

1,65 ml isobutyl-klorformiat blir, ved -40°C satt til en blanding av 2,63 g natrium-4,4-etylen-dioksycykloheksanoat i 20 ml tetrahydrofuran, fulgt av 1,8 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved 0°C, 2,4 g 4-etoksy-fenylhydrazin-hydroklorid blir deretter tilsatt ved -20°C, reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved 0°C, 100 ml vann blir deretter tilsatt og ekstraksjon blir utført med etylacetat. De organiske fasene blir vasket suksessivt med vann, med en KHSCvHøsning (pH 2) og med en mettet kaliumkarbonat-løsning, tørret over MgSC>4 og inndampet. Det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering fra dietyleter; Sm.p. = 158°C.

N'-fenyl-4,4-etylendioksycykloheksankarbohydrazid. Forbindelse (VII.2)

På samme måte blir forbindelsen (Vll,2) isolert fra fenylhydrazin. Sm.p. = 158°C.

FREMSTILLING IX Acetaler med formel (IV)

5-etoksy-3-spiro-(4,4-etylendioksycykloheksan)-indolin-2-on. Forbindelse IV, 1 2,15 ml av en 1,6M løsning av butyllitium i heksan blir ved -50°C satt til en suspensjon av 1 g hydrazid (VII.1) i 16 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 minutter og 16 ml tetralin blir tilsatt. Tetrahydrofuranet blir destillert fra og oppvarmning blir utført ved 180°C i 45 minutter. 20 ml etylacetat blir deretter tilsatt ved romtemperatur og deretter, suksessivt, blir vasking utført med vann, den organiske fasen blir tørret over MgS04, oppløsningsmidlene blir destillert fra under vakuum og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en 7/3 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding. Det forventede produkt blir isolert ved krystallisering fra dietyleter; Sm.p. = 183°C.

Det samme produktet blir også oppnådd ved omsetning av 5-etoksy-3-spiro-(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (Forbindelse V,1) med etylenglykol i cykloheksan i nærvær av 5 Å molekylsikt og en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre.

5-etoksy-3-spiro-(4,4-propylenedioksycykloheksan)-indolin-2-on. Forbindelse

(IV',2)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor for fremstilling av Forbindelse (IV,1) fra det tilsvarende hydrazid eller ved omsetning av 5-etoksy-3-spiro-(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (Forbindelse (V,1)) med 1,3-propandiol i cykloheksan i nærvær av 5 Å molekylsikt og en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre; Sm.p. = 216°C.

3-spiro-(4,4-etylendioksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse IV3

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som ovenfor for fremstilling av forbindelsen (IV1) ved å starte fra det tilsvarende hydrazin (VII,2); Sm.p. = 218°C.

FREMSTILLING X Alkoholer med formel (III') og (lir P)

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-hydroksyetyloksy)cykloheksan]-indolin-2-on. Forbindelse

(MIM)

20,2 ml av en 0,25M løsning av sink-borhydrid i dietyleter (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415) blir langsomt ved 0°C satt til 3,1 g acetal IV, 1 i 20 ml diklormetan, fulgt av 2,8 ml trimetylsilylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 16 timer ved 20°C, 20 ml av en mettet NaHC03-løsning blir deretter tilsatt og, suksessivt, blir oppløsningsmidlene avdampet, ekstraksjon blir utført med etylacetat, tørring blir utført over MgS04, oppløsnings-midlet blir avdampet og residuet blir renset ved kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 67/34 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding. Blandingen av isomerer av det ønskede produkt blir isolert, fulgt av den polare isomer som blir krystallisert fra dietyleter; Sm.p. = 125°C.

5-etoksy-3-spiro-[4-(3-hydroksypropyloksy)- cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse

(Hl',2)

Fremstillingen blir utført i henhold til samme fremgangsmåte som ovenfor for fremstilling av Forbindelse (HIM) fra acetalet (IV',2). Den polare isomer av det ønskede produkt blir oppnådd; Sm.p. = 180°C (hemihydrat).

5-etoksy-3-spiro-[4-(3-metoksymetyloksypropyloksy)- cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (lll',2P)

En oppløsning av 1 g 5-etoksy-3-spiro-[4-(3-hydroksy-propyloksy)cykloheksan]indolin-2-on (IH',2), 7,7 ml dimetoksymetan, 0,065 g LiBrog 0,07 g para-toluensulfonsyre i 15 ml diklormetan blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur og 10 ml av en mettet NaCI-løsning blir tilsatt. Separering blir utført og den organiske fasen blir tørret over MgSC>4 og oppløsningsmidlet blir destillert fra for å oppnå den polare isomer av det ønskede produkt etter kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 1/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding; Sm.p. = 89°C.

FREMSTILLING XI Beskyttede alkoholer med formel (X)

5-etoksy-3-spiro-(4-metoksymetyloksycykloheksan)-1-[4-(N-fetr-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-indolin-2-on. Forbindelse (X,1)

0,283 g kalium-fefr-butoksyd blir satt til en løsning, avkjølt til -40°C, av 5-etoksy-3-spiro-(4-metoksy-metyloksycykloheksan)indolin-2-on (Forbindelse med formel (XI)), fremstilt i henhold til EP 636,608, i 80 ml tetrahydrofuran. Temperaturen får stige til 0°C, blandingen blir deretter avkjølt til -40°C og 0,73 g (2-metoksy-4-N-fe/f-butylkarbamoyl)-benzensulfonylklorid i 7 ml tetrahydrofuran blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter, suksessivt, blir 20 ml vann tilsatt, ekstraksjon blir utført med etylacetat, tørring blir utført over MgS04, oppløsningsmidlet blir avdampet og den oppnådde oljen blir renset ved kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 8/2 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding. Den minst polare isomer av det ønskede produkt blir isolert; Sm.p. = 165°C, fulgt av den polare isomer; Sm.p. = 156°C.

FREMSTILLING XII Alkoholer med formel (lic)

5-etoksy-3-spiro-(4-hydroksycykloheksan)-1-[4-(N-fert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (llc,1)

En blanding av den polare isomer av Forbindelse (X,1) i 1,2 ml metanol og 0,24 ml konsentrert saltsyre (36%) blir oppvarmet ved 50°C i 1 time. 8 ml vann blir satt til reaksjonsblandingen og deretter, suksessivt, blir ekstraksjon utført med diklormetan, de organiske fasene blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlene blir avdampet. Det forventede produkt blir oppnådd etter rensning ved kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med diklormetan;

Sm.p. = 268°C (polar isomer).

På samme måte, fra den minst polare isomer fremstilt i henhold til (X,1), blir den minst polare isomer av det ønskede produkt isolert;

Sm.p. = 130°C (hemihydrat). Forbindelse (llc,2)

FREMSTILLING XIII Reaktanter med formel (2)

2-metoksy-4-N-ferf-amylkarbamoylbenzensulfonylklorid. Reaktant (2),1

a) N-terf-amyl-3-metoksy-4-nitrobenzamid

30 ml ferf-amylamin blir ved 10°C satt til en oppløsning av 27 g 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid (oppnådd fra 25 g av den tilsvarende syre og tionylklorid ved tilbakeløp i 4 timer, fulgt av inndampning under vakuum) i 250 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved 20°C, 100 ml av en 1N saltsyre-løsning blir deretter tilsatt, den organiske fasen blir separert ved felling, vasket og tørret over MgS04, oppløsningsmidlet blir deretter avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med diklormetan, for å oppnå 31 g av det forventede produkt; Sm.p. = 65°C.

På samme måte og fra N-ferf-butylamin blir N-ferf-butyl-3-metoksy-4-nitrobenz-amid fremstilt; Sm.p. = 118°C.

b) N-fe/f-amyl-3-metoksy-4-aminobenzamid

En blanding av 31 g N-te/f-amyl-3-metoksy-4-nitro-benzamid oppnådd i a), 20

g 10% palladium-på-trekull og 76 ml cykloheksen i 310 ml etanol blir oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet for å oppnå 25 g av det forventede produkt; Sm.p. = 108°C.

På samme måte, fra forbindelsen N-fert-butyl-3-metoksy-4-nitrobenzamid, blir N-te/t-butyl-3-metoksy-4-amino-benzamid fremstilt; Sm.p. = 160°C.

c) 2-metoksy-4-fe/t-amylkarbamoylbenzensulfonylklorid.

En oppløsning av 7,9 g natrium-nitritt i 31 ml vann blir ved 0°C satt til en

oppløsning av 25 g N-terf-amyl-3-metoksy-4-aminobenzamid i 103 ml eddiksyre og 187 ml 36% saltsyre. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time ved 0°C og deretter blir denne løsning, lagret ved 0°C, satt til en suspensjon av 6,8 g kobber(ll)klorid i 25 ml vann og 140 ml eddiksyre mettet ved 0°C med omtrent 69 g svoveldioksyd. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter ved 20°C i 16 timer og blandingen blir hellet på 750 g is og deretter omrørt i 1 time ved 20°C. Fellingen blir

filtrert fra og deretter suksessivt skyllet med vann og tørret under vakuum i 48 timer for å oppnå 19 g av det forventede produkt; Sm.p. = 104°C.

4- N-ferf-butylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonylklorid. Reaktant (2),2

På samme måte blir, fra N-ferf-butyl-3-metoksy-4-amino-benzamid, den forventede reaktant isolert; Sm.p. = 148°C.

3-metoksy-4-benzyloksykarbonylbenzensulfonylklorid. Reaktant (2),3

Ved anvendelse av den samme reaksjon som ovenfor blir, fra benzyl- esteren av 4-amino-3-metoksybenzoesyre (Sm.p. = 72°C, resulterende fra reduksjon av det tilsvarende nitro-derivat med tinn i saltsyre-medium;

Sm.p. = 88°C), den forventede reaktant isolert;

Sm.p. = 55°C.

N-ferf-butyl-4-brommetyl-3-metoksybenzamid. Reaktant (2),4

En blanding av 3 g N-fe/f-butyl-4-metyl-3-metoksy-benzamid, 2,4 g N-bromsuccinimid og 0,16 g benzoyl-peroksyd i 40 ml karbontetraklorid blir omrørt ved 30°C under stråling innen synlig spektrum i 48 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet og deretter, suksessivt, blir 25 ml vann tilsatt, ekstraksjon blir utført med dietyleter, tørring blir utført over MgS04, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en 8/2 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat- blanding. Den forventede reaktant blir isolert etter krystallisering fra isopropyleter; Sm.p. = 114°C.

EKSEMPEL 1

5- etoksy-1-[4-(N-fe/f-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]indolin-2-on.

(I): R-i = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

den minst polare isomer.

En blanding av 0,6 g av det klorerte derivat (II A,1) oppnådd i henhold til Fremstilling V, 0,26 g morfolin og 0,15 g natriumjodid i 6 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 60°C under en inert atmosfære i 40 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum og deretter, suksessivt, blir residuet tatt opp i 20 ml av en 5% vandig NaHC03-løsning, ekstraksjon blir utført med etylacetat, de organiske fasene blir vasket med en 10% NaCI-løsning og tørret over MgS04, oppløsningsmidlet blir avdampet og en harpiks blir isolert som blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding.

Den minst polare isomer av det ønskede produkt blir isolert (Rf = 0,5; silika TLC; 95/5 (volum/volum) diklormetan /metanol). Fumaratet blir fremstilt i aceton og blir krystallisert fra dietyleter; Sm.p. = 153°C (Eksempel 1).

<1>H NMR, DMSO-d6 200 MHz : 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,6 (s, 2H, fumarsyre), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,55 (m, 7H), 2,45 (m, 6H), 2-1,4 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,3 (t, 3H).

EKSEMPEL 2

5-etoksy-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]indolin-2-on.

(I): R<| = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

den mest polare isomer.

Den mest polare isomer av produktet fremstilt ovenfor i henhold til Eksempel 1 blir isolert under betingelsene ovenfor; Rf = 0,43; Sm.p. = 212°C-216°C.

<1>H NMR, DMSO-d6 200 MHz : 8,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,03 (s, 1H); 6,84 (d, 1H), 6,6 (s, 2H, fumarsyre), 4,0 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (m, 6H), 3,40 (m, 1H), 2,45 (m, 6H), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,3 (t, 3H).

Fumaratet blir fremstilt i aceton og blir krystallisert fra dietyleter; Sm.p. = 172°C (Eksempel 2).

Monohydratisert dihydrogenfosfat blir fremstilt ved omsetning av den monohydratiserte fosforsyre med basen i etanol; Sm.p. = 170°C. Nitratet blir fremstilt ved omsetning av vandig salpetersyre med basen i etanol; Sm.p. = 155°C.

EKSEMPEL 3

5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimetylaminoetyloksy)- cykloheksan]indolin-2-on.

(I): R1 = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

En blanding av 0,23 g av det tosylerte derivat (II A,2) oppnådd ovenfor i henhold til Fremstilling V i 3,3 ml acetonitril og 0,23 ml av en 40% vandig dimetylamin-løsning blir omrørt i 48 timer ved 20°C. 1 ml av en mettet NaHC03-løsning blir tilsatt og, suksessivt, blir ekstraksjon utført med etylacetat, tørring blir utført over MgS04, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en diklormetan/metanol/vandig ammoniakk-(245/5/0,2 volum/volum/volum) blanding; (Rf = 0,5; silika TLC; 85/15/1 volum/volum/ volum diklormetan/metanol/vandig ammoniakk); Sm.p. = 103°C.

EKSEMPEL 4

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)cykloheksan]-1-[4-(4-N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on (blanding av isomerer). (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2CH2NH2

a) 5-etoksy-3-spiro-[4-(2-azidoetyloksy)cykloheksan]-1 -[4-(4-N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]- indolin-2-on (blanding av isomerer).

En blanding av 0,5 g av det klorerte derivat (II A,1) oppnådd ovenfor i henhold til Fremstilling V, 0,06 g natriumazid og 0,126 g natriumjodid i 5 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 100°C under en inert atmosfære i 2 timer. 10 ml vann blir satt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon blir deretter utført med etylacetat og, suksessivt, blir de organiske fasene vasket med vann og tørret over Na2S04 og oppløsnings-midlet delvis avdampet til et volum på 20 ml for å oppnå en azid-løsning som blir anvendt som den er i den følgende reaksjon.

b) Løsningen oppnådd i a) blir hydrogenert ved 40°C i 60 timer under 10^ Pa i nærvær av 0,2 g palladium/CaCC>3 (Lindlar katalysator; 5% Pd). Katalysatoren blir

separert ved filtrering, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på en kolonne av silikagel, idet eluering blir utført med en 8/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding. Det forventede produkt blir isolert i baseform og saltet blir dannet med fumarsyre i aceton og krystallisert fra isopropyleter for å oppnå det forventede produkt; Sm.p. = 138°C (monohydrat).

På samme måte blir, fra forbindelsen (II A,3) og samme trinn, den polare isomer av det ønskede produkt isolert, idet det hemihydratiserte hydroklorid av dette smelter ved 174°C.

EKSEMPEL 5

5-klor-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-etrf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on.

(I): R<\ = 5-CI; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; 0,073 g kalium-terf-butoksyd blir satt til en løsning, avkjølt til -30°C, av 0,21 g av forbindelse (II B,1) oppnådd ovenfor i henhold til Fremstilling VII i 24 ml tetrahydrofuran. Temperaturen får stige til 0°C, blandingen blir deretter avkjølt til -40°C og 0,19 g [2-metoksy-4-(N-ferf-butylkarbamoyl)]-benzensulfonylklorid i 2 ml tetrahydrofuran blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 2 timer ved -10°C, 15 ml vann blir tilsatt og deretter, suksessivt, blir ekstraksjon utført med etylacetat, tørring blir utført over MgS04, oppløsningsmidlet blir-avdampet og residuet blir renset ved kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med diklormetan og deretter med en 96/4 diklormetan/metanol-blanding. Den polare isomer av det ønskede produkt blir isolert og saltet blir dannet med fumarsyre i aceton. Fumaratet blir krystallisert fra diisopropyleter; Sm.p. = 107°C (tri-hemihydrat). EKSEMPEL 6 5-etoksy-3-spiro-[4-(2-karboksyetyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-fert-amylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]- indolin-2-on. (I): R-| = 5-OC2H5; R2<=> H; R3= 2-OCH3; W = S02; 1 g kromoksyd blir ved 0°C satt til en blanding av 1,5 g av forbindelse (II' A,2) oppnådd i henhold til Fremstilling VI i 9 ml eddiksyre og 10 ml vann. Reaksjonsblandingen blir omrørt i to timer ved 20°C, 80 ml vann blir deretter tilsatt og, suksessivt, blir ekstraksjon utført med etylacetat, de organiske fasene blir tørret over MgSC«4, oppløsningsmidlet blir destillert og det forventede produkt blir isolert etter kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 99/1 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding; Sm.p. = 108°C (hemihydrat).

EKSEMPEL 7

5-etoksy-3-spiro-(4-etoksykarbonylmetyloksycyklo-heksan)-1-[(4-N-tert-butylkarbamoyl-2-metoksy)benzen-sulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2-COO-C2H5

0,47 g 2,6-di-te/f-butylpyridin, 0,54 g sølv-trifluormetansulfonat og deretter 0,27 ml etyl-jodacetat blir ved 0°C satt til en oppløsning av 0,75 g 5-etoksy-3-spiro-(4-hydroksycykloheksan)-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on (II.C1) i 30 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 48 timer ved 20°C og deretter, suksessivt, blir reaksjonsblandingen filtrert, oppløsningsmidlet blir avdampet og det forventede produkt blir isolert etter kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med cykloheksan og deretter med en 20/80 (volum/volum) cykloheksan/diklormetan-blanding, og omkrystallisering fra isopropanol; Sm.p. = 165°C.

EKSEMPEL 8

5-etoksy-3-spiro-(4-karboksymetyloksycykloheksan)-1-(4-N-fe/f-butylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl)-indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2<=> H; R3<=> 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = -CH2COOH

0,34 g av produktet oppnådd i Eksempel 7 og 0,01 g para-toluensulfonsyre i 3 ml benzylalkohol blir oppvarmet ved 65° i 16 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet og deretter blir suksessivt 1 ml vann og 1 ml av en mettet NaHC03-løsning tilsatt, ekstraksjon blir utført med etylacetat, oppløsningsmidlet blir avdampet og deretter blir 5 ml isopropanol, 0,25 g 10% palladium-på-trekull og 0,25 ml cykloheksen tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 80°C i 3 timer og deretter, suksessivt, blir reaksjonsblandingen filtrert, katalysatoren blir skyllet med metylenklorid, oppløsningsmidlene blir avdampet og det forventede produkt blir isolert og renset ved kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding. Fraksjonen med det ønskede produkt blir omkrystallisert fra en 8/2 (volum/volum) isopropyleter/etylacetat-blanding;

Sm.p. = 175°C (hemihydrat).

EKSEMPLENE 9 til 23 beskrevet i TABELL 1 nedenfor blir fremstilt i henhold til EKSEMPLER 1 til 8 ovenfor.

EKSEMPEL 32

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroksyetylamino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(4-N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on (polar isomer). (I): R1 = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z = CH2CH2NHCH2CH2OH;

a) 0,33 g benzyloksyacetaldehyd og deretter 0,46 g natrium-triacetoksyborhydrid blir satt til en oppløsning av 0,9 g av hydrokloridet av aminet fra

Eksempel 4 (polar isomer) i 8 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 5°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 3 timer, 10 ml 1N HCI blir tilsatt, ekstraksjon blir utført med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med en mettet NaCI-løsning, tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne, idet eluering blir utført med en 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding.

b) 0,4 ml 1,4-cykloheksadien, 0,3 g (10 %) palladium/C blir satt til den tidligere oppnådde benzyl-eter, oppløst i 5 ml iseddik og blir oppvarmet ved 60°C under

nitrogen-bobling i 16 timer i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem. 43, 21

(1978).

Katalysatoren blir filtrert fra, 10 ml vann blir satt til reaksjonsblandingen, som blir nøytralisert med en mettet NaHC03-løsning; ekstraksjon blir utført med etylacetat, vasking blir utført med vann, tørring blir utført over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne, idet eluering blir utført med en 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding. Det forventede produkt blir isolert i form av hydroklorid-hydratet ved fremstilling av hydrokloridet med en saltsyre-isopropanol-løsning og krystsallisering fra dietyleter, Sm.p. = 130°C.

EKSEMPEL 33

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroksyetyloksy)- etylamino)etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(4-N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on.

Den forventede forbindelse i form av det trihemihydratiserte hydroklorid blir isolert ved debenzylering av forbindelsen fra Eksempel 31 i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32b) i etanol og ved fremstilling av hydrokloridet i etyleter; Sm.p. = 159°C.

EKSEMPEL 34

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloksypiperidino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-karboksy-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on.

(I): R-i = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4 - COOH ;

(fremstilt ved selektiv debenzylering i henhold til Tetrah. Letters, 1986, 3753).

0,62 ml ferf-butyldimetylsilan og 0,06 ml trietylamin blir satt til 0,03 g palladium-acetat-løsning i 4 ml diklormetan og reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 minutter ved 20°C. En oppløsning av 1 g av forbindelsen beskrevet i Eksempel 29 i 2,6 ml diklormetan blir langsomt tilsatt, og omrøring blir utført i 4 timer ved 20°C. 1 ml eddiksyre blir tilsatt, fulgt av filtrering, skylling med diklormetan og filtratet blir vasket med en vandig ammoniumklorid-løsning og deretter med vann. Det forventede produkt blir isolert etter avdampning av oppløsningsmidlet, krystallisering fra pentan og tørring ved 50°C under vakuum i 5 timer; Sm.p. = 120°C.

EKSEMPEL 35

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-benzyloksypiperidino)- etyloksy)cykloheksan]-1 -[4-(N-(1 - hydroksymetyl)cyklo-pentylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on.

(I): R-i = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

1,27 g oksalylklorid blir satt til en suspensjon av 0,7 g av forbindelsen fremstilt i Eksempel 34 i 7 ml toluen og 2,5 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 6 timer ved 20°C. Oppløsningsmidlene blir avdampet, residuet blir tørret i 2 timer ved 20°C under vakuum og blir oppløst i 20 ml toluen, og deretter blir denne løsningen satt til en løsning avkjølt til omtrent -40°C av 1,16 g 1-amino-1-cyklopentan-metanol i 30 ml toluen. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved 20°C, 30 ml

vann og 100 ml etylacetat blir tilsatt. Den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og inndampet under redusert trykk. Det forventede produkt blir isolert etter kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 95/5 (volum/volum) diklormetan/ metanol blanding ; Sm.p. = 103°C.

EKSEMPEL 36

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-hydroksypiperidino)- etyloksy)cykloheksan]-1 -[4-(N-(1 - hydroksymetyl)cyklo-pentylkaroamo (I): Ri <=> 5-OC2H5; R2 <=> H; R3 <=> 2-OCH3; W <=> S02;

Det forventede produkt blir isolert i form av en hydratisert base, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32 b) ved å starte fra Eksempel 35, etter kromatografi på en silikagel-kolonne, idet eluering blir utført med en 92/8 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding ; Sm.p. = 109°C.

EKSEMPEL 37

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(benzyloksykarbonylmetyl-amino)etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(4-N-terf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5

Et residuum blir isolert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 ved å starte fra forbindelsen (II B,2) og 2-metoksy-4(N-fert-butylkarbamoyl)benzensulfonylklorid og omrøring i 2 timer ved 20°C i 3 ml av en etylacetat-løsning som blir mettet med gassformig saltsyre. Det forventede produkt blir oppnådd etter alkalisering og kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 8/2 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding ; det monohydratiserte hydroklorid smelter ved 160°C.

EKSEMPEL 38

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(karboksymetylamino)etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(4-N-/e/f-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2<=> H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2CH2NHCH2COOH

0,06 g av forbindelsen fra Eksempel 37, 6 g cykloheksen, 0,05 g 10 % palladium/trekull i 10 ml etanol blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 time 30, katalysatoren blir filtrert fra og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det

forventede produkt blir isolert i en dihydratisert form etter kromatografi på silikagel, idet eluering blir utført med en 90/10 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding ; Sm.p. = 199°C.

EKSEMPEL 39

5-hydroksy-1-[4-(N-fert-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]indolin-2-on. (blanding av isomerer)

(I): Ri = 5-OH; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3 ;

Det forventede produkt blir isolert i hydratisert form i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 38 ved å starte fra forbindelsen fra Eksempel 30 ; Sm.p. = 125°C.

EKSEMPEL 40

5-etoksy-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-N-oksyd-morfolinoetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on.

(I): Ri = 5-OC2H5; R2<=> H; R3= 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3 ;

0,8 ml 30 % hydrogenperoksyd blir satt til 0,5 g av forbindelsen beskrevet i Eksempel 2 oppløst i 10 ml metanol, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 45°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir kromatografert på silikagel, idet eluering blir utført med en 85/15 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding. Det forventede produkt blir isolert i hemihydratisert form etter omkrystallisering fra en 40/60 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding ; Sm.p. = 189X.

EKSEMPEL 41

Metylsulfatet av 5-etoksy-1 -[4-(N-terf-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-N-metylmorfoliniumetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 <=> H; R3 = 2-OCH3; W = S02; 0,05 ml dimetylsulfat blir satt til 0,25 g av forbindelsen beskrevet i Eksempel 2 oppløst i 2,5 ml acetonitril og reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 60°C i 24 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet og det forventede produkt blir isolert i hemihydratisert form etter krystallisering fra dietyleter og tørring ved 40°C under vakuum i 5 timer; Sm.p. = 190°C. EKSEMPEL 42 5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(N-feAf-butoksykarbonyl-glycyl)amino)etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(4-N-ferf-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3;

T-Z = -CH2CH2-NHCOCH2NHCOOC(CH3)3

0,28 g benzotriazol-1-yl-oksy-tris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat og 0,24 ml trietyl-amin og deretter 0,35 g av hydrokloridet av forbindelsen fra Eksempel 4 (polar isomer) blir ved 5°C satt til en oppløsning av 0,11 g N-a-fert-butyloksykarbonylglycin i 2 ml acetonitril, og omrøring blir utført ved omtrent 20°C i 4 timer.

Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp i etylacetat, vasket suksessivt med en KHS04/K2S04-buffer-løsning med pH = 2, med vann, med en mettet NaHC03-løsning og deretter med vann. Den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne, idet eluering blir utført med en 99/1 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding. Det forventede produkt blir isolert ; Sm.p. = 158°C.

EKSEMPEL 43

5-klor-3-spiro-[4-(N-(3-dimetylaminopropyl)- karbamoylmetoksy^cykloheksanj-l -

[4-(4-N-/e/t-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on.

(I): Ri = 5-CI; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2CONH(CH2)3N(CH3)2

Det forventede produkt blir isolert i monohydratisert hydroklorid-form i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 42 og ved å starte fra karboksylsyren fra Eksempel 25 og 3-dimetylaminopropanamin; Sm.p. = 135°C.

Forbindelsene 44 til 50 angitt i Tabell 2 nedenfor blir fremstilt i henhold til fremgangsmåtene i Eksemplene 42 og 43 ved omsetning med passende valgte aminer eller syrer.

EKSEMPEL 51 5-etoksy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoetyloksy)- cykloheksan]-1-[4-(4-N-ferf-butylkaroamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2<=> H; R3<=> 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2CH2NHCOCH2NH2

3 ml av en mettet løsning av gassformig saltsyre i etylacetat blir ved 5°C satt til en suspensjon av 0,3 g av forbindelsen fra Eksempel 42 i 3 ml etylacetat, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet blir avdampet, krystallisering blir utført fra dietyleter, og tørring blir utført under vakuum for å oppnå det forventede produkt i form av et dihydratisert hydroklorid ;

Sm.p. = 169°C.

EKSEMPEL 52

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-karboksybutyramido)etyl-oksy)cykloheksan]-1-[4-(4-N-fe/f-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2CH2NHCO(CH2)3COOH

Det forventede produkt blir isolert fra forbindelsen fra Eksempel 45 og i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 8 ved omestring med benzyl- alkohol fulgt av hydrogenolyse. Sm.p. = 117°C.

EKSEMPEL 53

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-L-Y-glutamylamino)etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(4-N-fert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. (I): R-i = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

R4 = 4-CONHC(CH3)3;

T-Z = -CH2CH2NHCOCH2CH2CH(NH2)COOH

Det forventede produkt blir isolert i form av hydrokloridet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 51 ved å starte fra forbindelsen fra Eksempel 48 ; Sm.p. = 230°C.

EKSEMPEL 54

5-etoksy-3-spiro-[4-(2-L-pyroglutamylamino)etyloksy)- cykloheksan]-1-[4-(4-N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on.

(I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02;

En blanding av 0,245 g av forbindelsen fra Eksempel 49, 0,5 ml cykloheksadien og 0,25 g 10 % palladium/trekull i 2 ml etylacetat blir oppvarmet ved 80°C. Katalysatoren blir fraskilt ved filtrering, inndampning blir utført under redusert trykk og residuet blir tatt opp i etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat.

Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne, idet eluering blir utført med en 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding. Det resulterende residuum blir tatt opp i dietyleter; Sm.p. = 171°C.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor: R-l og R2 hver uavhengig representerer hydrogen; hydroksyl; halogen; (C-|-C7)alkyl; (Ci-C7)alkoksy; R3 og R4, hver uavhengig av hverandre, substituerer fenylgruppen én eller flere ganger og representerer hydrogen; -NR5R6; OR7; -COORs, -CONR9R10; idet minst én av R3 og R4 er forskjellig fra hydrogen; R5 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen; karbamoyl som er substituert med Rg og R<|rj; R7 representerer (Ci-C7)alkyl; R8 representerer hydrogen; eller benzyl; Rg og R<|o hver uavhengig representerer hydrogen; (C-|-C7)alkyl; (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy (C<|-C4)alkyl; W representerer en -SC>2-gruppe; Cy danner sammen med karbonatomet som den er bundet til, en ikke-aromatisk, mettet eller umettet C3-C12 hydrokarbonring; T representerer (Ci-C4)alkylen; Z representerer-NR11R12; -+NR-|-|Ri2(Ci-C4)-alkyl (A"), hvor (A") er et anion; -N(0)R-|<|R«|2; -COOR11; -NR<| 1COR12; benzyloksykarbonylamino; -CONR-i 1R12; idet det skal forstås at når T representerer metylen, kan Z ikke være -NRi-|R<|2; -N(0)R-|iR-|2; -NR11COR12; benzyloksykarbonylamino; R-11 og R-12 hver uavhengig representerer hydrogen; (C-|-C7)alkyl; (C1-C4)-alkoksy; eller (C-|-C3)alkylenfenyl, idet det er mulig for de nevnte grupper eventuelt å være mono- eller polysubstituert med R13; eller alternativt danner R<n og R-12 eventuelt, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklisk gruppe valgt fra piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, hvilken heterocyklisk gruppe er eventuelt mono- eller polysubstituert med R-13; eller alternativt representerer R-12 pyrrolidon; R «13 representerer hydroksyl; (Ci-C4)alkyl; (C<|-C4)alkoksy; benzyloksy; hydroksyalkyloksy; -NR14R15 hvor R14 og R15 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C-|-C4)alkyl eller (C-|-C4)alkyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl; karboksyl; (Ci-C4)alkyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl; karbamoyl; og deres salter.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen: hvor R-|, R3, R4, W, T og Z er som definert for (I) i krav 1 eller et av dens salter, solvater eller hydrater.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen: hvor R-|, R3, R4, T og Z er som definert for (I) i krav 1 eller et av dens salter, solvater eller hydrater.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen: hvor R-|, R3 og R4 er som definert for (I) i krav 1, T representerer (C-|-C3)alkylen og Z representerer en aminogruppe, 2-hydroksyetylamino, 2-(2-hydroksy)etyloksy-etylamino, morfolinyl eller karboksylsyre og dens salter, solvater eller hydrater.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen: hvor R-|, T og Z er som definert for (I) i krav 1 eller et av dens salter, solvater eller hydrater.

6. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor Ri, R2, Cy, T og X er som definert for (I) - X er halogen eller et sulfonsyre-derivat; - eller alternativt representerer X en azido-gruppe, eller et av dens salter, solvater eller hydrater.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er en av forbindelsene nedenfor:<*>5-klor-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-fe/t-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-aminoetyloksy)cykloheksan]-1-[4-(4-N-feAt-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N-metyl-N-(2-hydroksy-etyl)am heksan]-1-[4-(N-feAt-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-ferf-butyl-karbamoyl)-2-metoksybenzyl]-indolin-2-on;<*>5-etoksy-1-[4-(N-ferf-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on;<*>5-etoksy-3-spiro-(4-karboksymetyloksycykloheksan)-1-(4-N-feAt-butyl-karbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl)-indolin-2-on;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-fert-amyl-butylkarbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]indolin-2-on;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-karboksyetyloksy)cyklo-heksan]-1-[4-(N-ferr-amylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]indolin-2-on;<*>5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-dimetylaminoetyloksy)-cykloheksan]indolin-2-on; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-etoksypiperidino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-te/f-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-glycylaminoetyloksy)- cykloheksan]-1-[4-(N-fer£-butyl-karbamoyl)-2-metoksy-benzensulfonyl]indolin-2-on ;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(N,N-dimetylglycylamino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-tert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ;<*>5-klor-3-spiro-[4-(N-(3-dimetylaminopropyl)- karbamoylmetyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-te/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ;<*>5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(4-dimetylaminobutyryl-amino)etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-tert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-hydroksyetylamino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(-L-y-glutamylamino)- etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-fe/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(-L-pyroglutamylamino)- etyloksy)-cykloheksan]-1-[4-(N-re/t-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on ; *5-etoksy-3-spiro-[4-(2-(2-(2-hydroksyetyloksy)- etylamino)etyloksy)cykloheksan]-1-[4-(N-feAf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on; eller deres farmasøytisk godtagbare salter, solvater eller hydrater.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-etoksy-1-[4-(N-tert-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cykloheksan]indolin-z-on samt dets farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 og 7, karakterisert ved at: (1) enten når Z = NR^ 1 R-| 2, hvor R<| 1 og R-| 2 er som definert for (I): (1a) når minst én av restene Ri 1 og R-12 er forskjellig fra hydrogen, omsettes en forbindelse med formelen: hvor R-|, R2, R3, R4, W, Cy og T er som definert for (I) og hvor X er halogen eller et sulfonsyre-derivat, med et derivat med formelen ZH i et oppløsningsmiddel valgt fra dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, ved temperaturer på mellom 0° og 120°C; (1b) når Rn og R-12 = H, reduseres forbindelsen (MA), hvor X er azido, til amino; (2) eller, når Z = -COOH, oksyderes en forbindelse med formelen: hvor R-j, R2, W, R3, R4 og Cy er som definert for (I) og T representerer T-CH2-, i et surt oppløsningsmiddel ved en temperatur på mellom 0°C og 100°C, alkalimetall-dikromater eller alkalimetall- eller jordalkalimetall-permanganater; (3) eller en forbindelse med formelen: hvor R<|, R2, Cy, T og Z er som definert for (I), omsettes med en forbindelse med formelen: hvor W, R3 og R4 er som definert for (I) og Hal representerer et halogenatom, i et vannfritt oppløsningsmiddel i nærvær av et metallhydrid eller et alkali-metallalkoksyd ved temperaturer på mellom -40° og 25°C; (4) eller, når Z = -COOH, oksyderes en forbindelse med formelen: hvor Ri, R2 og Cy er som definert ovenfor for (I) og T representerer T-CH2, til (I), og den således oppnådde syren med formelen: hvor R-|, R2, Cy og T er som definert ovenfor for (I), blir deretter eventuelt beskyttet av en beskyttende gruppe for karboksylsyren, hvilket gir mellomproduktet med formelen: hvor R-i, R2, Cy og T er som definert for (I) og P representerer en beskyttende gruppe valgt fra alkyl, ferf-butyl eller benzyl og, til slutt underkastes denne forbindelsen (M"BP) virkningen av et derivat med formel (2) for etter avbeskyttelse å oppnå en forbindelse (I); kvaternære ammoniumsalter, oksyder, sulfoner eller salter derav.

10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller en av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,1) ifølge krav 2 eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,2) ifølge krav 3 eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,3) ifølge krav 4 eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (1,4) ifølge krav 5 eller et av dens farmasøytisk godtagbare salter, hydrater eller solvater.

15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge krav 7.

16. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 10 til 15, karakterisert ved at det også inneholder en annen aktiv bestanddel.

17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at den andre aktive bestanddel er en spesifikk antagonist for angiotensin II- reseptoren.

18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at den spesifikke antagonist for angiotensin ll-reseptoren er irbesartan.

19. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en kombinasjon av 5-etoksy-1 -[4-(N-fe/Tf-butylkarbamoyl)-2-metoksybenzen-sulfonyl]-3-spiro-[4-(2-morfolinoetyloksy)cykloheksan]- indolin-2-on og irbesartan.

20. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5 for fremstilling av legemidler for behandling av vasopressin-avhengige eller oksytocin-avhengige lidelser.

21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5 for fremstilling av legemidler for behandling av glaukoma.