NO313551B1 - Indolin-2-on-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem - Google Patents

Indolin-2-on-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO313551B1
NO313551B1 NO19992878A NO992878A NO313551B1 NO 313551 B1 NO313551 B1 NO 313551B1 NO 19992878 A NO19992878 A NO 19992878A NO 992878 A NO992878 A NO 992878A NO 313551 B1 NO313551 B1 NO 313551B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
compounds
indolin
alkylene
Prior art date
Application number
NO19992878A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992878D0 (no
NO992878L (no
Inventor
Loic Foulon
Catherine Serradeil Le Gal
Gerard Valette
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of NO992878D0 publication Critical patent/NO992878D0/no
Publication of NO992878L publication Critical patent/NO992878L/no
Publication of NO313551B1 publication Critical patent/NO313551B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av indolin-2-on, en fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater som inneholder dem. Disse nye derivater har generelt affinitet til vasopressin- og/eller oksytocinreseptorer, og kan således utgjøre aktive prinsipper i farmasøytiske preparater.
Vasopressin er et hormon som er kjent spesielt for sin anti-diuretiske effekt og sin effekt på arteriell trykkregulering. Det stimulerer flere typer av reseptorer: Vi (Via, V-ib eller V2). Disse reseptorer finnes i leveren, karene (hjerte, nyre, hjerne), blodplatene, nyrene, livmoren, bukspyttkjertelen, binyrene, sentralnervesystemet og hypofysen. Oksytocin har en peptidstruktur som ligger nær den til vasopressin. Oksytocinreseptorer er også funnet i den glatte muskulaturen i livmoren; de er i det vesentlige funnet i muskelepitelcellene i brystkjertlene, i sentralnervesystemet, i nyrene, i karene og i fettcellene. Lokaliseringen av de forskjellige reseptorer er beskrevet i: Jard S. et al., "Vasopressin and oxytocin receptors : and overview, in progress" i Endocrinology; Imura H. og Shizurne K., eds., Experta Medica, Ams-terdam, 1988, 1183-1188 og i de følgende artikler: Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 og Pharmacol. Rev., 1991 43 (1), 73-108. Vasopressin har således hormonell, kardiovaskulær, hepa-tisk, renal, antidiuretisk, "aggregating" effekt og effekter på de sentrale og perifere nervesystemer, på livmor- og innvollsområdene og det okulære og pulmonale system. Oksytocin har betydning ved fødsel, diegivning, seksuell adferd og i reguleringen av fettmetabolismen.
Antagonister mot V2-reseptorene til vasopressin (også kjent som AVP-2-antagonister eller V2-antagonister) kan anbefales som kraftig "aquaretics" som spesifikt griper inn i re-absorpsjon av vann i nyrene, uten å forårsake elektrolyttap (Na<+>, K<+>), ulik diuretika som konvensjonelt anvendes i klinisk medisin, så som furosemid eller hydroklortiazid. Disse sistnevnte forårsaker hypokalemi og hyponatremi etter langvarig behandling.
Den første antagonist mot V2-reseptorene til arginin-vasopressin (nedenfor betegnet AVP), OPC-31260, er fortiden under klinisk utvikling. En sammenligning av virkningene av OPC-31260 med konvensjonelle diuretika så som furosemid, viser at både i dyr (Yoshitaka Y. et al., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791) og i menneske (Akihiro 0. et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 2653-2659, Akihiro O. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 546-551), begunstiger et slikt preparat selektivt vandig diurese, og påvirker ikke ione-utskillelse, eller bare har en liten effekt i høye doser.
lndolin-2-on-derivater er blitt beskrevet i litteraturen. For eksempel beskriver patentet ZA 830952 derivater for anvendelse som anti-hypertensorer som hemmer omdannelsesenzymet, og fransk patent FR 1 509 373 beskriver diuretiske forbindelser som har effekt på kaliumutskillelse.
Flere patentsøknader eller patenter beskriver også en serie av ikke-peptid-forbindelser med affinitet til vasopressin- og/eller oksytocinreseptorer. Dette er tilfelle for eksempel i Europeisk patent EP 382 185, som beskriver karbostyryl-derivater som er antagonister mot vasopressin, for anvendelse som blodkarutvi-dende midler, blodtrykksnedsettende ("hypotensors") midler, diuretika og anti-blodplate-sammenklebende midler; EP 444 945, som beskriver spiropiperidin-derivaterfor anvendelse særlig ved dysmenorré; EP 514 667, som beskriver ben-zazepinderivater for anvendelse særlig ved nyrefunksjonslidelser, ved hyponatremi, diabetes eller ved behandling og forebygging av hypertensjon og ved hemning av blodplatesammenklebing; eller i japansk patent JP 03127732, som beskriver indolderivater som vasopressin-antagonister. Benzyl- eller sulfonylindo-lin- og indolderivater er også blitt beskrevet som antagonister mot vasopressin og/eller oksytocin. I denne forbindelse kan følgende dokumenter angis : EP 469 984, EP 526 348, EP 636 608, EP 636 609 og internasjonale patentsøk-nader WO 93/15051 og WO 95/18105.
Det er nå oppdaget at visse indolinoner har en utmerket affinitet til reseptorene til vasopressin og/eller oksytocin. Disse nye indolin-2-onene er kraftige antagonister mot V2-reseptorene til vasopressin, og muligens mot oksytocinreseptorer. Videre, avhengig av deres struktur, og spesielt tilstedeværelsen av forskjellige polare funksjoner, spesielt funksjoner som kan danne salter, har disse molekyler god dispergerbarhet og/eller oppløselighet i vann, noe som gir dem en forbedret farmakologisk aktivitet og utmerket biotilgjengelighet, og også gjør at injiserbare, galeniske former lett kan fremstilles.
Således angår foreliggende oppfinnelse, i ett av sine aspekter, indolin-2-oner med formel:
hvor:
Ri og R2 hver, uavhengig, representerer hydrogen; halogen; (C1-C7)alkoksy;
R3 og R4, uavhengig av hverandre er, en OR7-gruppe eller en NHCON(R7)2-gruppe eller en CONRgR10-gruppe;
R7 representerer (C-t-C7)alkyl
R8 representerer hydrogen eller (CrC7) alkyl;
R9 og R10 hver, uavhengig, representerer hydrogen eller (C-i-C7)alkyl;
W representerer en -S02-gruppe;
Cy utgjør, sammen med karbonatomet som den er bundet til, en ikke-aromatisk, mettet C5-Ci2-hydrokarboncyklus,
Y1 og Y2 substituerer samme karbonatom på Cy og
Y1 representerer enten
(i) - en (Co-C4)alkylen-T-Z-gruppe,
(ii) - en (Co-C3)alkylen-NRi6-T-Z-gruppe, hvor Ri6 representerer et hydrogenatom, (d-C3)alkylen eller COR7,
(iii) - en (CrC3)alkylen (C02R8-gruppe,
(iv) - en (Co-C3)alkylen-CONH-T-Z-gruppe,
- en (C0-C3)alkylen-S-T-Z-gruppe,
- en (C0-C3)alkylen-NHCO-T-Z-gruppe
- en (C0-C3)alkylen-CO-Z-gruppe
Y2 representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe eller danner sammen med Y1 en (C2-C3)alkyliden-NRi6-T-Z-gruppe hvor R16 er som definert ovenfor, eller en (C2-C3)alkyliden-0-T-Z-gruppe,
T representerer (CrC^alkylen; eller T representerer en direkte binding;
Z representerer hydroksyl; benzyloksy; en -NR-nR12-gruppe;
en -NRiiC0Ri2-gruppe; en -COORn-gruppe; eller en -CONRnR12-gruppe, idet det skal forstås at: ♦ når Yi er som definert i tilfeller (ii), (iii) og (iv) og når T representerer en metylengruppe eller en direkte binding, kan Z ikke være hydroksyl; benzyloksy; -NRnR12;
(Ci-C4)alkyloksykarbonylamino eller benzyloksykarbonylamino,
♦ eller når Yi = Z, kan Z ikke være hydroksyl eller benzyloksy;
R11 og R-|2 hver, uavhengig, representerer hydrogen eller (CrC7)alkyl; eller Rn og Ri2, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, eventuelt utgjør en heterocyklus valgt fra piperidin eller morfolin, hvilke grupper
eventuelt er mono-substituert med R-i3;
R13 representerer benzyloksy, en -NRi4Ri5-gruppe hvor R14 og R15 hver
uavhengig representerer (d-C4)alkyl;
og deres salter, solvater eller hydrater.
Forbindelser med formel (IA):
hvor substituent Ri er i 5-stillingen på indolin-2-onet, R2 representerer hydrogen og Cy, Yi, Y2, R3, R4 og W er som definert for (I) er foretrukne forbindelser, sammen med deres salter, hydrater eller solvater.
Av disse forbindelser er forbindelser hvor Cy representerer et cykloheksyl, Yi og Y2 substituerer 4-stillingen på cykloheksylet; Ri representerer et kloratom eller en etoksygruppe; W representerer S02; R3 og R4 er som definert for (I), og deres salter, hydrater eller solvater, foretrukket.
I foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsene "(Ci-C7)alkyl, (CrC7)alkylen, (CrC7)alkyliden" en lineær eller forgrenet alkyl-, alkylen- eller alkylidengruppe inneholdende 1 til 7 karbonatomer.
Ikke-aromatiske C5-Ci2-hydrokarboncykler omfatter kondenserte eller bro-dannede, mettede eller umettede mono- eller polycykliske rester, som kan være terpenrester. Disse rester er eventuelt mono- eller poly-substituerte med en (d-C4)alkylgruppe. Monocykliske rester omfatter cykloalkyler, for eksempel cyklo-pentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecyl. Polycykliske rester omfatter for eksempel norbornan, adamantan, heksahydroindan, norbornen, dihydro-fenalen, bicyklo[2,2,1]heptan, bicyklo[3,3,1]nonan; tricyklo[5,2,1,0<2>'<6>]decan.
I foreliggende oppfinnelse betyr betegnelsen halogen et atom valgt fra fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter ett eller flere asymmetriske karbonatomer, utgjør de optiske isomerer av denne forbindelse en vesentlig del ifølge foreliggende oppfinnelse.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er stereoisomer, for eksempel aksiell-ekvatoriell eller Z-E, omfatter oppfinnelsen alle stereoisomerer av denne forbindelsen.
Salter av forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter dem med mineralsyrer eller organiske syrer som gjør forbindelser med formel (I) i stand til å bli separert eller krystallisert etter som det passer, idet eksempler er pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, for eksempel en vinsyre, en diben-zoylvinsyre, en mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, og dem som danner fysiologisk akseptable salter så som hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogeno-fosfatet, dihydrogenofosfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet eller paratoluensulfonatet.
Salter av forbindelser med formel (I) omfatter også salter med organiske baser eller mineralbaser, for eksempel salter av alkali- eller jordalkalimetaller, så som natrium-, kalium- eller kalsiumsalter, idet natrium- og kaliumsalter er foretrukket, eller med et amin så som trometamol, eller salter av arginin, lysin eller hvilket som helst annet fysiologisk akseptabelt amin.
De funksjonelle grupper som kan være til stede i molekylet til forbindelser med formel (I) og i reaksjons-mellomproduktene kan beskyttes, enten permanent eller midlertidig, av beskyttende grupper som sikrer entydig syntese av de forventede forbindelser.
Betegnelsen "midlertidig beskyttende gruppe for aminer, alkoholer, fenoler, tioler eller karboksylsyrer", betyr beskyttende grupper så som dem beskrevet i
Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W. og Wuts P.G.M., ed. John Wiley & Sons, 1991 og i Protective Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Eksempler på midlertidig beskyttende grupper for aminer er benzyler, kar-bamater (så som tert.butyloksykarbonyl som kan spaltes i et surt medium eller benzyloksykarbonyl som kan spaltes ved hydrogenolyse), karboksylsyrer (alky-lestere så som metyl eller etyl, tert.butyl hydrolyserbar i basiske eller sure media, hydrogenolyserbare benzylgrupper), alkoholer eller fenoler så som tetrahydro-pyranyl, metyloksymetyl eller metyletoksymetyl, tert.butyl og benzyletere. Det henvises til de velkjente generelle metoder beskrevet i Protective Groups angitt ovenfor.
Permanent beskyttende grupper er dem som er stabile under spaltnings-betingelsene angitt ovenfor, og som kan være til stede i sluttproduktene. Slike O-beskyttende eller N-beskyttende grupper utgjøres av (d-C7)alkyl og fenylgrupper. Permanent N-beskyttende grupper omfatter også (C-i-C5)alkanoylgrupper og aroylgrupper så som benzoylgruppen.
Forbindelser (I) kan omfatte forløper-grupper for andre funksjoner som deretter frembringes i ett eller flere ytterligere trinn.
I foreliggende oppfinnelse er det foretrukket å anvende midlertidig beskyttende grupper som kan spaltes i et surt medium eller i et nøytralt medium ved hydrogenolyse.
Forbindelser med formel (I), hvor de forskjellige polare funksjoner, spesielt funksjoner som kan danne salter som forbedrer oppløseligheten og/eller disper-gerbarheten i vann, bæres fortrinnsvis av Yrgruppen.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i overenss-temmelse med skjema 1 nedenfor:
I skjema 1 ovenfor er forbindelser (ll'A) eller (ll'B) forbindelser med de føl- . gende formler:
hvor Y'i og Y'2 representerer Yi og/eller Y2 eller en forløper for Yi og/eller Y2.
Fortrinnsvis er Y'1 én av de følgende grupper:
(i) en (Co-C4)alkylen-X-gruppe,
(ii) en (Co-C3)alkylen-X-gruppe,
(iii) en (Ci-C3)alkylen-X-gruppe,
(iv) en (C0-C3)alkylen-X-gruppe,
eller danner sammen med Y'2 en (Ci-C4)alkyliden-X-gruppe eller en (C2-C3)alkyliden-X-gruppe,
hvor X representerer hydroksyl, (Ci-C3)alkoksy, et halogenid, en sulfonsyreester så som tosyloksy eller mesyloksy, cyano, azido, nitro, eller utgjør, sammen med alkylen- eller alkyliden-gruppen som den er bundet til, et aldehyd eller et keton.
Forbindelse (ll"B) har følgende formel
hvor Cy, sammen med karbonet som den er bundet til, utgjør en umettet karbon-cyklus.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), kjennetegnet ved at:
1) en forbindelse med formel (I<1>):
hvor R-i, R2, Cy, Y1 og Y2 er som definert for (I), blir omsatt med en forbindelse med formel: hvor W, R3 og R4 er som definert for (I) og Hal representerer et halogenatom, i nærvær av et metallhydrid så som natriumhydrid, eller et alkalisk alkoholat så som kalium-tert.butoksyd, ved temperaturer på mellom -40°C og 25°C, i et vannfritt oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran; 2) eller flere nukleofile reagenser så som tioler, aminer eller karbanioner kan omsettes med karbonylderivater (I IA) i meget generelle reaksjoner som er velkjent for fagmannen, for direkte å produsere forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, eller mellomproduktforbindelser (ll'A) som kan omdannes til (I) i ett eller flere trinn.
I foreliggende beskrivelse beskrives trinnet som omdanner (MA) til (I) eller (ll'A) som "funksjonaliseringstrinnet", som er av samme natur som det som omdanner forbindelser (MB) til forbindelser (I'), (ll'B) eller (H"B). Disse omdannelser vil bli beskrevet sammen nedenfor. Fagmannen kan velge fra forbindelser (IIA) og (MB) dem som kan gjennomgå funksjonaliseringstrinnet, avhengig av reaksjonene utført. Som et eksempel, vil reduksjonsreaksjoner ved anvendelse av reduksjons-midler så som natrium-borhydrid eller hydrolyser i et basisk medium heller bli ut-ført ved anvendelse av forbindelser (IIB); reaksjoner ved anvendelse av karbanioner vil fortrinnsvis bli utført med forbindelser (MA), eller benyttet med tanke på lak-tamfunksjonen til forbindelser (IIB), for eksempel ved å beskytte den.
Meget generelt kan forbindelser med formel (I) eller (I') og mellomprodukter med formlene (II'A) og (M'B), fremstilles ved homologiseringsreaksjoner, dvs. kon-vensjonell karbon-karbon-kobling fra henholdsvis karbonylderivater (MA) og (IB). Metodene beskrevet i Synthesis, 1979, 633-665, som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen, kan konsulteres i denne henseende.
Forbindelser (I) eller (I'), (ll'A) eller (ll'B), hvor Yi+Y2 danner en (CrC4)-alkyliden-T-Z-, en (C1-C3)alkyliden-NR16-T-Z- eller en (CrC3)alkyliden-0-T-Z-gruppe, er fordelaktig fremstilt ved omsetning av fosforderivater så som fosfonium-ylider, fosfinoksyd-anioner eller fosfonater med karbonylderivater (MA) eller (IIB); idet disse reaksjoner er kjent som Wittig, Wittig-Horner eller Horner-Wadworth-Emmons-reaksjoner, og er blitt omfattende beskrevet og påvist i litteraturen. De følgende kan konsulteres i denne henseende: Org. Reactions, 1965, 14, 270; Chem. Organophosphorus Compounds, 1994, 185; Org. Reactions, 1977, 25, 73; Chem. Rev., 1974 og 1989, henholdsvis 74 og 89, 87 og 863.
Forbindelser (M'A) eller (M'B), omfattende alkohol-, aldehyd- eller ketonfunk-sjoner og forbindelser (I) eller (I'), omfattende karboksylsyrefunksjoner eller estere, kan omdannes innbyrdes ved konvensjonelle oksydasjons- eller reduksjons-prosesser som er velkjent for fagmannen.
Forbindelser (M'B) eller (M'B), hvor Y'i representerer en cyano-gruppe, er fordelaktig fremstilt ved omsetning av karbonylforbindelser (MA) eller (IIB) med tosylmetylisonitril, under betingelsene beskrevet i J. Org. Chem. 1977, 42, 3114-3118.
Forbindelser (I) eller (I'), hvor Y-i representerer en (CrC^alkylengruppe substituert med en -NR-i6-T-Z- eller S-T-Z-gruppe, kan fremstilles ved konvensjonelle reaksjoner ved anvendelse av forbindelser (M'A) eller (M'B), hvor Y'i representerer samme alkylengruppe substituert med en gruppe X, idet X er definert som en nukleofob gruppe så som et halogen, fortrinnsvis brom, klor eller jod, eller et sulfonsyrederivat så som tosyloksy, mesyloksy, med henholdsvis et HNR16-T-Z-eller HS-T-Z-amin, i polare oppløsningsmidler så som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, ved temperaturer i området 0°C til 120°C. X kan også representere en azido-gruppe som kan reduseres til en amin-gruppe. Forbindelser (M'A) eller (M'B), omfattende X som definert ovenfor, er generelt fremstilt fra de tilsvarende alkoholer. For eksempel kan det henvises til trifenylfosfin/karbontetra-kloridsystemer som beskrevet i Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 801, eller tri-fenylfosfin/C(Hal)4-systemer, hvor Hal representerer et halogen i nærvær av pyridin, som beskrevet i Carbohyd. Res., 1978, 61, 511, eller ved omsetning med et aryl- eller alkylsulfonylhalogenid i nærvær av en base i et nøytralt oppløsnings-middel. Grupper X kan være byttet ut: som et eksempel kan en sulfonat-gruppe være omdannet i et halogenid så som et jodderivat, ved omsetning med et alkalisk jodid så som natriumjodid, som beskrevet i J. Chem. Soc, 1949, 326. Når X representerer et halogen, kan det være omdannet i et hydroksyl ved substitusjon med et nitration, som deretter blir redusert i nærvær av en metallisk katalysator så som palladium-på-karbon, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 130-136.
Reduserende amineringsreaksjoner, bestående av omsetning av et amin med et karbonylderivat (IIA), (IIB), (II'A) eller (ll'B) i et surt medium i nærvær av et reduksjonsmiddel, kan også anvendes. Reduksjonsmidlet kan være hydrogen i nærvær av en metallisk katalysator så som palladium, Raney-nikkel (se M. Frei-felder i "Practical Hydrogenations in Organic Synthesis, Procedures and Commentary", John Wiley & Sons, New York, 1978, kap. 10), eller hydrider så som BH3, alkaliske borhydrider eller dets derivater så som natriumcyanoborhydrid i nærvær av eddiksyre (Org. Prep. Proe. Int., 1985, 17, 317), og mer spesielt natriumtriacetoksyborhydrid, under betingelsene beskrevet i Tetrah. Lett., 1990, 5595 eller J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862.
Aminer kan også fremstilles ved å redusere derivater (ll'A) eller (ll'B) i kjente reaksjoner, hvor X representerer et nitro, azido eller cyano, i nærvær for eksempel av hydrogen og en metallisk katalysator så som palladium-på-karbon eller platinaoksyd.
Forbindelser (I') kan fremstilles, hvor Yi representerer et (C-i-C3)alkylen-0-T-Z eller Yi + Y2 representerer en (C2-C3)alkyliden-0-T-Z-gruppe, ved å redusere acetaler (IPB) som selv er oppnådd fra et aldehyd eller keton, og en HO-T-Z-alkohol ved anvendelse av metoder som er velkjent for fagmannen, som beskrevet for eksempel i J. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596.
Forbindelser (I') kan fremstilles, hvor Yi representerer en S-T-Z-gruppe av tioetere av enol (ll"B), ved hydrogenering i nærvær av en metallisk katalysator så som palladium-på-karbon. Disse forbindelser (H"B) er selv oppnådd fra forbindelser (IIB) og HS-T-Z i nærvær for eksempel av trifluorboraneterat i et klor-inneholdende oppløsningsmiddel så som diklormetan.
Forbindelser (I'), hvor Yi + Y2 danner et spiro-5-dihydro-3H-furan-2-on, kan fremstilles som beskrevet i J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 624-625, av forbindelser (IIB) og metylakrylat i nærvær av samariumjodid, fulgt av syrebehand-ling. Virkningen av et HNRnRi2-amin på disse forbindelser (I') gjør spirolaktonet i stand til å åpnes, og forbindelse (I') blir oppnådd, hvor Y2 = OH og Yi =
(CH2)2CONRnR12.
Et alternativ til syntese av forbindelser (I), hvor Yi representerer en (CrC3)-alkylen-O-T-Z-gruppe (tilfelle (iii)), hvor T representerer -CH2- og Z representerer en -COOZi-gruppe i Zi representerer hydrogen, et (Ci-C3)alkyl eller en benzyl-gruppe, består av å benytte de tilsvarende alkoholer som blir omsatt med en kraftig alkyleringsreaktant så som et trifluormetansulfonat med formel CF3SO2O-CH2-COO Alk, frembragt in situ ved omsetning av sølvtriflat med det tilsvarende halogen-inneholdende derivat hvor Alk representerer en (Ci-C4)alkylgruppe, i haloge-nerte oppløsningsmidler så som diklormetan eller karbontetraklorid, i nærvær av en base så som 2,6-di-tert.butylpyridin, ved anvendelse av metoden beskrevet for alkyltrifluormetansulfonater i Carbohydrate Research, 1975, 44, C5-C7.
Forbindelser med formel (I) eller (I'), kan omfatte amin- eller syrefunksjoner som kan være omdannet til amidfunksjoner ved respektive reaksjoner med derivater av syrer eller aminer som kan omfatte asymmetriske karbonatomer. Det kan i denne sammenheng henvises til ikke-racemiske koblingsreaksjoner som er velkjent for fagmannen, spesielt innen peptidsyntese, og til Wunsch E., i Methoden der Organischen Chemie (Synthese von Peptiden), 1974, 15, Vol 1+2, .Thieme Verlag, Stuttgart eller Jones J.H., i Peptideter, 1979, 1, 65-104, Gross E., Meien-hofer J., Academic Press eller Bodansky M., Principles of Peptide Synthesis and Peptide Chemistry, 1993, Springer Verlag.
Kvaternære ammoniumforbindelser, N-oksyd, S-oksyd-derivater og sulfoner av forbindelse (I) utgjør en del av foreliggende oppfinnelse og er konvensjonelt fremstilt ved omsetning med et alkylhalogenid, ved oksydasjon med hydrogenpe-roksyd eller en persyre, så som peroksyeddiksyre eller metaklorperbenzosyre i inerte oppløsningsmidler.
Forbindelser (MA) eller (IIB) blir fremstilt ved å oksydere de tilsvarende se-kundære alkoholer (MIA) eller (UIB), ved anvendelse av flere metoder som er velkjente for fagmannen, for eksempel ved anvendelse av oksydasjonsmidler så som kromoksyd, i et eddiksyremedium, eller kromoksydkomplekser så som pyridinium-klorkromat i inerte oppløsningsmidler så som etylacetat eller diklormetan, eller ved hydrolyse av acetaler (VA) eller (VB) (se skjema 2 nedenfor).
Forbindelser (MIA) eller (UIB) kan fremstilles ved hydrolyse av derivater (IVA) eller (IVB), hvor P er en beskyttende funksjon av alkoholfunksjonen, for eksempel en metoksymetyl- eller tetrahydropropanylgruppe. Hydrolyse blir utført i et surt medium, for eksempel i nærvær av saltsyre i alkoholen, så som metanol eller etanol, en eter så som tetrahydrofuran, ved temperaturer i området -5°C til 70°C.
Forbindelser (IVA) og (IVB) er beskrevet i EP 636 608, eller oppnådd på lignende måte.
Forbindelser (IIA) og (IIB) kan også oppnås ved anvendelse av skjema 2 nedenfor:
Acetaler (VA) eller (VB) kan oppnås fra de tilsvarende ketoner (IIA) eller (IIB), ved omsetning med en diol så som etylenglykol eller propylenglykol i etde-hydratiseringsmedium, men mer fordelaktig kan de fremstilles direkte fra de tilsvarende hydrazider (VI) ved en Brunner-reaksjon beskrevet av Moore R.F. et al., J. Chem. Soc, 1951, 3475-3478, foreksempel ved oppvarmning i oppløsningsmidler så som kinolin i nærvær av et metallisk eller jordalkalioksyd så som kalsiumoksyd. Det kan også bli oppvarmet i inerte oppløsningsmidler så som tetralin, naftalen eller 1,2,3,4-tetrametylbenzen, ved anvendelse av metoden beskrevet av Wolff J. et al., Tetrahedron, 1986, 42, (15), 4267-4272, ved anvendelse av et litiumsalt tidligere fremstilt i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved lav temperatur.
Fenylhydrazider (VI) kan oppnås fra et fenylhydrazin (VII), som er kjente forbindelser eller som blir fremstilt ved anvendelse av kjente metoder, og fra kar-boksylsyre-derivater (VIII), så som estere, klorider eller blandede anhydrider oppnådd ved omsetning av et alkylklorformiat, fortrinnsvis isobutyl, i nærvær av en base ved anvendelse av konvensjonelle metoder som er velkjent for fagmannen.
Syrer (VIII) er kjent eller fremstilt ved anvendelse av kjente metoder.
Forbindelser (MA), (ll'A), (IVA) og (VA) kan fremstilles fra henholdsvis forbindelser (IIB), (ll'B), (IVB) og (VB) under betingelsene beskrevet for fremstilling av forbindelser (I) fra forbindelser (I').
Funksjonaliseringsreaktanter er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved anvendelse av kjente metoder.
Reaktanter med formel (2):
er også fremstilt ved anvendelse av kjente metoder. Spesielt fremstilles benzensulfonylhalogenider, hvor W = -S02- og R3 og R4 er som definert ovenfor for (I), ved anvendelse av kjente metoder. Således fremstilles for eksempel 4-dimetylamino-benzensulfonylklorid som beskrevet av Sukenik C.N. et al., J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 851-858. Mer generelt er benzensulfonylhalogenider substituert med en dimetylamino-gruppe kjent eller fremstilt ved anvendelse av kjente metoder; 4-benzyloksybenzensulfonylklorid blir fremstilt som beskrevet i EP 229 566.
Alkoksybenzensulfonylkloridet blir fremstilt fra natriumalkoksybenzensulfo-natet, selv fremstilt ved virkningen av et alkylhalogenid på natriumhydroksyben-zensulfonat.
Benzensulfonylhalogenider blir oppnådd som beskrevet i Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, fra anilinderivater substituert med samme gruppe, idet nevnte anilinderivater selv er oppnådd fra de tilsvarende nitrerte derivater.
Benzensulfonylhalogenidet (2), hvor substituenten i 4-stillingen representerer en -NHCON(CH2CH3)2-gruppe, kan fremstilles ved virkningen av klorsulfonsyre på N,,N'-dietyl-N-fenylurinstoff, selv oppnådd ved omsetning av anilin med dietyl-karbamoylklorid.
Når R3 eller R4 representerer en N-substituert karbamoylgruppe, kan en forbindelse (2), hvor R'3 er en karboksylsyreforløper så som N-benzylkarbamoyl, være kondensert, den beskyttende gruppe kan være avbeskyttet ved hydrogenolyse, deretter kondensert med det ønskede amin, eller en forbindelse (2), hvor R3 har den forventede verdi, kan være fremstilt direkte. Generelt anvendes riktig valg-te aniliner som utgangspunkt, idet de selv er oppnådd ved reduksjon av de tilsvarende nitrerte derivater. Anilinene er dinitrogenerte under konvensjonelle betingel-ser ved anvendelse av salpetersyrling og omsatt med S02 i nærvær av kob-ber(ll)klorid som beskrevet i J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1253.
Benzylhalogenidene, hvor W representerer -CH2-, er kjent eller blir fremstilt ved anvendelse av kjente metoder. For eksempel kan det henvises til Rajanbabu J.V. , J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712 og publikasjonene angitt i EP 636 609.
Generelt kan halogenmetylbenzenderivater fremstilles ved virkningen av N-halogensuksinimider på de tilsvarende metylbenzenderivater og i henhold til EP 229 566. Reaksjonen blir utført i et oppløsningsmiddel så som karbontetraklorid, i nærvær av dibenzoylperoksyd. Et halogenometylbenzenderivat kan også fremstilles fra et tilsvarende hydroksymetylbenzenderivat ved virkningen av fosfor-tribromid i eter, eller ved virkningen av tionylklorid.
Forbindelser med formel (I) ovenfor omfatter også dem hvor ett eller flere hydrogen-, karbon- eller halogenatomer, spesielt klor eller fluor, er blitt erstattet med deres radioaktive isotop, for eksempel tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser blir anvendt i metabolisme eller farmakokinetisk forskning, og utgjør kraftige ligander for vasopressin- og/eller oksytocinreseptorer.
Affiniteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, til V-t-reseptorene på vasopressin, ble bestemt in vitro ved anvendelse av metoden beskrevet av Lynch C.J. et al., J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Den metoden består i å studere forskyvningen av tritiert vasopressin festet til Vi-setene på rottelever-membraner.
Tilsvarende ble affiniteten til forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, til oksytocinreseptorer, bestemt in vitro ved forskyvning av en radio-jodert analog av oksytocin festet til reseptorene på et membranpreparat fra brystkjertlene til drektige rotter, ved anvendelse av en teknikk nær den beskrevet av Elands J. et al., i Eur. J. Pharmacol., 1987, 147,197-207. Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer festing av en radio-jodert analog av oksytocin til reseptorene på membranpreparater. Deres IC50 var lav, varierende mellom 10"<6> til 10"9 M.
Affiniteten til forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, til V2-reseptorer, ble målt på et kalvenyremembran-preparat ved anvendelse av en metode
tilpasset fra Crause P. et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 og Stassen F.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 50-54. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer festing av tritiert argininvasopressin til V2-reseptorene på membranpreparatene. IC5u-verdiene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er lav, de varierer mellom 5 x 10"<7> og 10"<9> M.
Agonist- eller antagonistaktiviteten til vasopressin-reseptorene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, administrert oralt, ble vurdert for den normalt hydratiserte rotte (Sprague-Dawley-rasen), ved anvendelse av teknikken beskrevet i Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791.
Den diuretiske effekten, generelt observert for forbindelser med formel (I) og, for noen av disse forbindelser, i doser på 10 mg/kg eller mindre, viser at forbindelser med formel (I) utgjør en serie av kraftige V2-antagonister.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive ved administrering på forskjellige måter, spesielt oralt.
Ingen tegn på toksisitet ble observert ved anvendelse av disse forbindelser i farmakologisk aktive doser, og deres toksisitet er således kompatibel med deres medisinske anvendelse som et medikament.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan selektivt etterape eller hemme virkningene av vasopressin og/eller oksytocin. Blant disse forbindelser er antagonister for vasopressinreseptorer som kan gripe inn i reguleringen av den sentrale og perifere sirkulasjon, spesielt koronar, renal og gastrisk sirkulasjon, og i væskeregulering og frigjøringen av adrenokortikotropt hormon (ACTH). Vaso-pressirvagonister kan fordelaktig erstatte vasopressin eller dets analoger ved behandling av diabetes insipidus; de kan også anvendes for å behandle enurese og i reguleringen av hemostase: behandlingen av hemofili, Von Willebrand's syndrom, en antidot for blodplate-sammenklebende stoffer, Laszlo F.A., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108. Drug Investigation, 1990, 2 (suppl. 5), 1-47. Hormonene selv, vasopressin og oksytocin, og visse av deres peptid- eller ikke-peptidanaloger, er blitt anvendt terapeutisk, og deres effektivitet er blitt påvist (Vasopressin. Gross P. et al., ed. John Libbey Eurotext, 1993, spesielt 243-257 og 549-562. Laszlo F.A. og Laszlo F.A. Jr., Clinical perspectives for vasopressin antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6 (8); North W.G., J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316-1320. Legros J.J. et al., Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571-586; An-dersson K.E. et al., Drugs Today, 1988, 24 (7), 509-528; Stump D.L et al., Drugs, 1990, 39, 38-53; Caltabiano S. et al., Drugs Future, 1988, 13, 25-30; Mura Y. et al., Clin. Nephrol. 1993, 40, 60-61; Faseb J., 1994, 8 (5), A587 : 3398).
V2-antagonistmolekyler med en "aquaretic" profil viser et bredt område av terapeutiske indikasjoner, og utgjør en meget viktig nyhet ved behandling av hjer-teinsuffisiens, hyponatremi, "hydric"-lidelser, vannretensjon etc. Denne type av forbindelse kan fordelaktig erstatte konvensjonelle diuretika ved alle de patologis-ke tilstander hvor de er anbefalt for menneske og dyr. Slike molekyler kan også tas med i betraktning ved behandling av hypertensjon, i kombinasjon med anti-hypertensjonsmidler av andre terapeutiske klasser, så som betablokkere, omdannelsesenzym-inhibitorer eller antagonister mot angiotensin-ll-reseptorer.
Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for behandling av lidelser i det senrale og perifere nervesystem, det kardiovaskulære system, det endokrine og hepatiske system, det renale område, det gastriske, in-testinale og pulmonale område, i oftalmologi og i seksuelle adferdsproblemer, hos mennesker og dyr.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også farmasøytiske preparater inneholdende en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, og egnede tilsetningsmidler.
Nevnte tilsetningsmidler er valgt avhengig av den farmasøytiske form og den ønskede administreringsmåte.
Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, for oral, sublin-gual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, intra-trakeal, intra-nasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering, de aktive prinsipper med formel (I) ovenfor eller hvilke som helst salter, solvater eller hydrater, kan administreres i enhetsadministreringsformer, blandet med konvensjonelle, farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker, profylaktisk eller for å behandle de ovennevnte lidelser. Egnede enhetsadministreringsformer omfatter orale former så som tabletter, kapsler, pulvere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, sublinguale, bukkale, intratrakeale eller intra-nasale former for administrering, subkutane, in-tramuskulære eller intravenøse administreringsformer og rektale administreringsformer. For topisk påføring kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kremer, salver, losjoner eller øyelosjoner.
For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske effekt, kan dosen av aktivt prinsipp variere i området 0,01 til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Hver enhetsdose kan inneholde 0,5 mg til 1000 mg, fortrinnsvis 1 mg til 500 mg, av aktive bestanddeler, i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1 til 5 ganger pr. dag, for å administrere en dag-lig dose på 0,5 mg til 5000 mg, fortrinnsvis 1 mg til 250 mg.
Når et faststoffpreparat blir fremstilt i form av tabletter, blir den viktige aktive bestanddel blandet med en farmasøytiske konstituent, så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Tabletten kan belegges med sakkarose, et cellulosederivat eller andre egnede materialer, eller de kan behandles for å gi dem en forlenget eller forsinket aktivitet, og slik at de kontinuerlig frigjør en forutbestemt mengde av aktivt prinsipp.
Et kapselpreparat blir oppnådd ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blandingen i myke eller harde kapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir eller i form av drops, kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtemiddel, fortrinnsvis kalorifritt, me-tylparaben eller propylparaben som antiseptisk middel og med midler som gir pas-sende smak og farve.
Vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller med fuktemidler, eller med opp-slemmingsmidler så som polyvinylpyrrolidon, så vel som med søtemidler eller smakskorrigeringsmidler. For rektal administrering anvendes suppositorier som blir fremstilt med bindemidler som smelter ved rektaltemperatur, for eksempel ka-kaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltvannsløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk akseptable dispergerings- og/eller fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.
Det aktive prinsipp kan også formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver, eller med matriser så som en polymer eller et cyklodekstrin (plaster, langsomme frigjøringsformer).
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling eller forebygging av forskjellige vasopressin-avhengige eller oksytocin-avhengige lidelser og feilfunksjoner i sekresjonen av vasopressin eller oksytocin, for kardiovaskulære lidelser, så som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, hjerteinsuffisi-ens, utilstrekkelig sirkulasjon, myokardialt infarkt, aterosklerose eller koronar vasospasme, spesielt hos røkeren, ustabil angina og PTCA (perkutan transluminal koronar angioplastikk), hjerteischemi, lidelser i hemostasen, spesielt hemofili, von Willebrand's syndrom; lidelser i sentralnervesystemet, migrene, cerebral vasospasme, cerebral blødning, cerebrale ødemer, depresjon, angst, bulimi, psykotis-ke tilstander, for eksempel hukommelsesproblemer; sykdom i nyrene og renale feilfunksjoner så som ødemer, renal vasospasme, nekrose i nyrebarken, nefrotisk syndrom, hyponatremi, hypokalemi, diabetes, Schwartz-Bartter syndrom eller ny-resten; lidelser i det gastriske system, så som gastrisk vasospasme, portal hypertensjon, levercirrhose, sår, oppkast, for eksempel kvalme, omfattende kvalme på grunn av kjemoterapi, reisesyke eller "uriktig" anti-diuretisk hormon-symdromet (SIADH), diabetes insipidus og enurese; lidelser i det hepatiske system, så som levercirrhose; abdominal ascites og alle lidelser som forårsaker abnorm vannretensjon; nyrelidelser (Cushing's sykdom), spesielt hyperkorticisme og hyperal-dosteronemi, en rekke bukspyttkjertel-lidelser og reguleringen av fettmetabolisme, spesielt med oksytocin-antagonister. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandling av seksuelle adferdslidelser, for overvekt eller overskuddsvekt og fedme, idet de fordelaktig erstatter konvensjonelle diuretika som allerede anvendes for denne indikasjon. Hos kvinner kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å behandle dysmenorré eller for tidlig fød-sel. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandling av småcellet lungekreft, hyponatremisk encefalogenopati, Raynaud's sykdom, Meniere's syndrom, lungesyndrom, glaukom og forebyggingen av katarakt og i postoperative behandlinger, spesielt etter kirurgi i abdomen, hjerte eller i blodåre-ne.
I tillegg til produktene med formel (I) ovenfor, eller deres farmasøytisk akseptable salter, solvater eller hydrater, kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde andre aktive prinsipper som kan anvendes ved behandling av lidelsene eller sykdommene angitt ovenfor.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater inneholdende mange aktive prinsipper sammen, idet én av dem er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Således, i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan det fremstilles farma-søytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med en forbindelse som virker på renin-angiotensinsystemet, så som en omdannelsesenzym-inhibitor, en antagonist mot angiotensin II, en renin-inhibitor. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også for eksempel forbindes med en perifer vasodilator, en "calcic" inhibitor, en beta-blokker, en alfa-1-blokker eller et diuretisk middel. Slike preparater vil være av spesiell nytte ved behandlingen av hypertensjon eller hjertesvikt. To forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også kombineres: en spesifikk antagonist mot Vt-reseptoren med en spesifikk oksytocin-antagonist eller en Vi-antagonist og en V2-antagonist eller en V2-antagonist og en Vi-agonist.
Fordelaktig inneholder preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse et produkt med formel (IA) ovenfor eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, solvater eller hydrater. Hver av disse forbindelser kan også forbindes med en spesifikk antagonist mot angiotensin II, fortrinnsvis irbesartan.
Disse kombinasjoner kan styrke de terapeutiske aktiviteter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
De følgende preparater og eksempler illustrerer oppfinnelsen uten på noen som helst måte å begrensende dens omfang.
Hvis ikke annet er angitt, ble de kjernemagnetiske resonans-spektrene pro-dusert i DMSO-d6, ved 200 MHz, og de kjemiske skiftreaksjoner er uttrykt som ppm.
De følgende forkortelser blir anvendt:
s = singlett
m = multippelt
t = triplett
q = quadruplet
d = dublett
PREPARAT 1 Alkoholer med formel (UIB)
5-etoksy-3-spiro(4-hydroksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (IIIB1).
En oppløsning av 22 g 5-etoksy-3-spiro(4-metoksy-metyloksycykloheksan) indolin-2-on, fremstilt som beskrevet i EP 636 608, i 130 ml metanol og 9 ml konsentrert saltsyre (36%), blir oppvarmet ved 40°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, deretter blir fellingen i rekkefølge tappet av, vasket med dietyleter og tørket, for å oppnå den polare isomeren av det forventede produkt: Sm.p. = 225°C. 50 ml vann blir satt til filtratet, deretter blir, i rekkefølge, metanolen avdampet, reaksjonsblandingen blir ekstrahert med diklormetan, de organiske fasene blir vasket med vann, tørket og avdampet, for å oppnå det forventede produkt i form av en blanding av isomerer. Sm.p. = 170°C.
5-klor-3-spiro(4-hydroksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (IIIB2).
Samme fremgangsmåte som ovenfor blir utført, ved å starte med 5-klor-3-spiro(4-metoksymetyloksycykloheksan)indolin-2-on fremstilt av 5-klorindolin-2-on, ved anvendelse av metoden beskrevet i EP 636 608. Etter ekstraksjon med diklormetan blir det forventede produkt isolert i form av en blanding av isomerer: Sm.p.
= 260°C
PREPARAT 2 Hydrazider med formel (VI)
N'-(4-etoksyfenyl)-4,4-etylendioksycykloheksanekarbohydrazid. Forbindelse (VI, 1).
Ved -40°C blir 1,65 ml isobutylklorformiat satt til en blanding av 2,63 g natrium-4,4-etylendioksycyklo-heksanoat i 20 ml tetrahydrofuran, fulgt av 1,8 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved 0°C, deretter ved -20°C, 2,4 g 4-etoksyfenylhydrazin-hydroklorid blir tilsatt; reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved 0°C, deretter blir 100 ml vann tilsatt, og det blir ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene blir i rekkefølge vasket med vann, med en oppløsning av kaliumbisulfat (pH = 2), med en mettet kaliumkarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisasjon fra dietyleter. Sm.p. = 158°C
N'-fenyl-4,4-etylendioksycykloheksanekarbohydrazid. Forbindelse (VI,2).
Forbindelse (VI,2) blir isolert fra fenylhydrazin på samme måte;
Sm.p. = 158°C.
PREPARAT 3 Acetaler med formel (VB).
5-etoksy-3-spiro(4,4-etylendioksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse
(VB1)
Ved -50°C blir 2,15 ml av en oppløsning av 1,6M butyllitium i heksan satt til en suspensjon av 1 g hydrazid (VI, 1) i 16 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 minutter og 16 ml tetralin blir tilsatt. Tetrahydrofuranet blir destil-lert fra og blandingen blir oppvarmet til 180°C i 45 minutter. 20 ml etylacetat blir deretter tilsatt ved romtemperatur, deretter blir, i rekkefølge, reaksjonsblandingen vasket med vann, den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, oppløs-ningsmidlene destilleres fra under vakuum og residuet blir kromatografert på silikagel under eluering med en 7/3 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding. Det forventede produkt blir isolert ved krystallisasjon fra dietyleter. Sm.p. = 183°C.
Samme produkt er også oppnådd ved omsetning av 5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (forbindelse (IIB1)) med etylenglykol i cykloheksan i nærvær av en 5 Å molekylsikt og paratoluensulfonsyre i katalytisk mengder.
5-etoksy-3-spiro(4,4-propylendioksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (VB2).
Samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor for å fremstille forbindelse (VB1) blir utført ved å starte med det tilsvarende hydrazid eller ved omsetning av 5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (forbindelse (IIB1)) med 1,3-propan-diol i cykloheksan i nærvær av en 5 Å molekylsikt og paratoluensulfonsyre i katalytiske mengder. Sm.p. = 216°C.
3-spiro(4,4-etylendioksycykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (VB3).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelse (V1) blir utført ved å starte med det tilsvarende hydrazid (VI, 1). Sm.p. = 218°C.
PREPARAT 4 Ketoner med formel (IIB).
5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (IIB1).
3,8 g 5-etoksy-3-spiro(4-hydroksycykloheksan)indolin-2-on (IIIB1) (blanding
av isomerer) og 5,8 ml pyridin, oppløses i 250 ml etylacetat, og 6,3 g pyridini-umklorkromat adsorbert på 29 g nøytralt aluminiumoksyd blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt ved 25°C i 16 timer, den blir deretter filtrert og opp-løsningsmidlet blir avdampet fra filtratet. 3,4 g av det forventede produkt blir isolert etter omkrystallisering, i nærvær av aktivert karbon i toluen. Sm.p. = 168°C.
Samme produkt blir fremstilt ved saltsyrehydrolyse av forbindelse VB1.
5-klor-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (IIB2).
Denne forbindelse blir fremstilt ved anvendelse av samme fremgangsmåte som den anvendt for å fremstille forbindelse (IIB1), av 5-klor-3-spiro(4-hydroksy-cykloheksan)indolin-2-on (IIIB2). Sm.p. = 220°C.
PREPARAT 5 Reaktanter med formel (2)
2-metoksy-4-N-tert.amylkarbamoylbenzensulfonylklorid.
Reaktant (2).1
a) N-tert.amyl(3-metoksy-4-nitro)benzamid.
Ved 10°C blir 30 ml tert.amylamin satt til en oppløsning av 27 g 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid (oppnådd fra 25 g av den tilsvarende syre og tionylklorid tilba-keløpskokt i 4 timer fulgt av vakuuminndamping) i 250 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved 20°C, deretter blir 100 ml av en 1N saltsy-reløsning tilsatt, den blir dekantert og vasket og den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, og deretter blir oppløsningsmidlet avdampet og residuet kromatografert på silikagel, under eluering med diklormetan, hvilket gir 31 g av det forventede produkt. Sm.p. = 65°C.
Tilsvarende blir N-tert.butyl(3-metoksy-4-nitro)benzamid fremstilt fra N-tert.butylamin. Sm.p. = 118°C.
b) N-tert.amyl-(3-metoksy-4-amino)benzamid.
En blanding av 31 g N-tert.amyl-(3-metoksy-4-nitro)benzamid oppnådd i a), 20 g 10% palladium-på-karbon, 76 ml cykloheksen i 310 ml etanol, blir tilbake-løpskokt i 3 timer. Det blir filtrert og filtratet avdampes, hvilket gir 25 g av det forventede produkt. Sm.p. = 160°C.
c) 2-metoksy-4-tert.amylkarbamoylbenzensulfonylklorid.
En oppløsning av 7,9 g natriumnitrit i 31 ml vann blir satt til en oppløsning
av 25 g N-tert.amyl(3-metoksy-4-amino)benzamid i 103 ml eddiksyre og 187 ml
36% saltsyre ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time ved 0°C, deretter blir denne løsningen, holdt på 0°C, satt til en suspensjon av 6,8 g kobber(ll)klorid i 25 ml vann og 140 ml eddiksyre mettet ved 0°C med omtrent 69 g svoveldioksyd. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 0°C i 3 timer, deretter ved 20°C i 16 timer, og blandingen blir hellet i 750 g is og deretter omrørt i 1 time ved 20°C. Den blir tørket, deretter, i rekkefølge, blir fellingen skyllet med vann og tørket under vakuum i 48 timer, hvilket gir 19 g av det forventede produkt. Sm.p. = 104°C.
4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonylklorid.
Reaktant (2).2
Den forventede reaktant blir isolert fra N-tert.butyl(3-metoksy-4-amino)-benzamid på samme måte;
Sm.p. = 148°C.
2-metoksy-4-benzyloksykarbonylbenzensulfonylklorid.
Reaktant (2). 3
Ved anvendelse av samme reaksjon som ovenfor og ved å starte med ben-zylesteren av 4-amino-3-metoksybenzosyre (Sm.p. = 72°C, oppnådd ved å redusere det tilsvarende nitrerte derivat ved anvendelse av tinn i et saltsyremedium; Sm.p. = 88°C), blir den forventede reaktant isolert; Sm.p. = 55°C.
N-tert.butyl-4-brommetyl-3-metoksybenzamid. Reaktant (2).4
En blanding av 3 g N-tert.butyl-4-metyl-3-metoksybenzamid, 2,4 g N-brom-suksinimid, 0,16 g benzoylperoksyd i 40 ml karbontetraklorid, blir omrørt ved 30°C, under stråling med synlig lys i 48 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet, deretter, i rekkefølge, blir 25 ml vann tilsatt, blandingen blir ekstrahert med dietyleter, tørket over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på silikagel, under eluering med en 8/2 (v/v) cykloheksan/etylacetat-blanding. Den forventede reaktant blir isolert etter krystallisasjon fra isopropyleter. Sm.p. = 114°C.
PREPARAT 6 Beskyttede alkoholer med formel (IVA).
5-etoksy-3-spiro(4-metoksymetyloksycykloheksan)-1-[(4-N-tert.butyl-karbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (IVA1)
0,283 g kalium-tert.butoksyd blir satt til en løsning, avkjølt til -40°C, av 5-etoksy-3-spiro(4-metoksymetyloksycykloheksan)indolin-2-on, (forbindelse med formel (IVB)) fremstilt som beskrevet i EP 636 608, i 80 ml tetrahydrofuran. Temperaturen får heve til 0°C, deretter blir blandingen avkjølt til -40°C og 0,73 g (2-metoksy-4-N-tert.butylkarbamoyl)benzensulfonylklorid i 7 ml tetrahydrofuran blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur, deretter, i rekkefølge, blir 20 ml vann tilsatt, blandingen blir ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet blir avdampet og oljen oppnådd blir renset ved silikagelkromatografi, under eluering med en 8/2 (v/v) cykloheksan/etylacetat-blanding. Den minst polare isomer av det forventede produkt blir isolert; Sm.p. = 165°C, deretter den polare isomer. Sm.p. = 156°C.
PREPARAT 7 Alkoholer med formel (MIA).
5-etoksy-3-spiro(4-hydroksycykloheksan)-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (III A1).
En blanding av den polare isomer av forbindelse (IVA1) i 1,2 ml metanol og 0,24 ml konsentrert saltsyre (36%), blir oppvarmet ved 50°C i 1 time. 8 ml vann blir satt til reaksjonsblandingen, deretter, i rekkefølge, blir blandingen ekstrahert med diklormetan, de organiske fasene blir tørket over magnesiumsulfat og opp-løsningsmidlene avdampes. Det forventede produkt blir oppnådd etter rensning ved silikagel-kromatografi, under eluering med diklormetan. Sm.p. = 268°C (polar isomer).
Tilsvarende isoleres den minst polare isomer av det forventede produkt fra den minst polare isomer som beskrevet for (IVA1). Sm.p. = 130°C (hemihydrat). Forbindelse (IIIA2).
PREPARAT 8 Ketoner med formel (IIA).
5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)-1-[4-(4-N-tert.butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (IIA1).
Ved -40°C blir 0,38 g kalium-tert.butoksyd satt til en oppløsning av 0,8 g 5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (forbindelse (IIB1)) i 15 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 minutter ved 0°C. Ved -40°C blir 0,98 g 2-metoksy-4-(4-N-tert.butylkarbamoyl)benzen-sulfonylklorid oppløst i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 8 timer. 30 ml vann blir tilsatt, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, ekstrahert med diklormetan, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det forventede produkt blir isolert etter rensning ved silikagel-kromatografi, under eluering med en 8/2 (v/v) cykloheksan/etyl-acetatblanding og omkrystallisering fra en 3/7 (v/v) cykloheksan/etylacetat-blanding. Sm.p. = 120°C. Samme forbindelse ble også oppnådd ved oksydering av forbindelse (IIIA1) under betingelsene beskrevet for preparat 4.
På samme måte blir det følgende isolert fra de tilsvarende sulfonylklorider og indolin-2-oner: 5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)-1 -[4-(4-N-tert.amyl-karbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]indolin-2-on. Forbindelse (IIA2); Sm.p. = 191°C.
5-klor-3-spiro(4-oksocykloheksan)-1-[4-(4-N-tert.butylkarbamoyl)-2-met-oksybenzensulfonyl]indolin-2-on-hemihydrat. Forbindelse (IIA3); Sm.p. = 262°C.
PREPARAT 9 lndolin-2-on med formel (ll'B).
5-etoksy-3-spiro[4-(2-formyletyliden)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (ll'B1).
(II'B1): Ri = OC2H5; R2<=> H; R3 = 2-OCH3
Y'1+Y'2= =CHCH2CHO
24 ml av en 1M løsning av natriumbistrimetylsilylamid i tetrahydrofuran blir tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 6 g (3,3-diisopropyloksy)propyltrifenyl-fosfoniumbromid (fremstilt som beskrevet i Synthesis, 1988, 395) i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt i én og en halv time, deretter blir 2,1 g av forbindelse (IIB2) i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt ved -60°C og blandingen blir omrørt i 12 timer ved 20°C. Oppløsningsmidlet blir avdampet, diisopropylacetalet av det forventede produkt blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en 25/75 (v/v) etylacetat/cykloheksan-blanding, fulgt av hydrolyse i 2 timer ved 20°C i en blanding av 3,5 ml dimetylketon, 3,5 ml vann og 0,02 ml konsentrert saltsyre. Blandingen blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, og det forventede produkt blir isolert etter avdampning av oppløsningsmidlet.
<1>H NMR = 10,1 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,7 (s, 2H); 5,35 (t, 1H); 4 (q, 2H); 3,2 (d, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,25 (t, 3H);
5-etoksy-3-spiro(4-cyanocykloheksan)indolin-2-on Forbindelse (ll'B2).
0,2 g tosylmetylisonitril og 0,32 g kalium-tert.butoksyd blir tilsatt ved -10°C til en suspensjon av 0,25 g 5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on i 5 ml 1,2-dimetyloksyetan og 1 ml etanol. Blandingen blir omrørt ved 15°C i 3 timer, 5 ml av en mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt, ekstrahert med etylacetat, tør-ket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det forventede produkt (blanding av isomerer) blir isolert etter silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en blanding av 98/2 (v/v) diklormetan/metanol og omkrystallisering fra toluen. Sm.p. = 174°C.
5-klor-3-spiro(4-cyanocykloheksan)indolin-2-on. Forbindelse (ll'B3).
0,86 g tosylmetylisonitril, deretter 1,35 g kalium-tert.butoksyd, blir tilsatt ved 16°C til en oppløsning av 1 g av forbindelse (IIB2) i 20 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen blir omrørt i 2 timer ved 20°C, deretter blir 40 ml av en vandig 5% ammoni-umkloridløsning tilsatt, blandingen blir ekstrahert med diklormetan, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med diklormetan, tatt opp i dietyleter og tørket ved 50°C under redusert trykk. Det forventede produkt blir deretter isolert (blanding av isomerer): Sm.p. = 186°C.
5-klor-3-spiro[4-(2-aminoetyl)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (ll'B4)
a) 5-klor-3-spiro(4-cyanometyliden-cykloheksan)indolin-2-on,
isomer A
5-klor-3-spiro(4-cyanometylcykloheks-3-en)indolin-2-on,
isomer B
som beskrevet i Synthesis, 1977, 629
0,4 g pulverisert kaliumhydroksyd blir satt til 0,7 g av forbindelse (IIB2) i 10,5 ml acetonitril, i en inert atmosfære ved 10°C. Blandingen blir oppvarmet langsomt til en temperatur på 80°C, deretter avkjølt før tilsetning av 20 ml 0,5N saltsyre, deretter 80 ml etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet, kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med en 90/10 (v/v) cykloheksan/etylacetat-blanding. To isomerer blir isolert: forbindelse A : den minst polare. Sm.p. = 78°C;
forbindelse B : den mest polare. Sm.p. = 155°C.
b) 5-klor-3-spiro[4-(2-aminoetyl)cykloheksan]indolin-2-on.
0,14 g av forbindelse A og 0,11 g av forbindelse B i 50 ml av en 10% løs-ning av ammoniakk i metanol, hydrogeneres ved et trykk på 2 MPa av hydrogen i 24 timer ved 32°C i nærvær av 0,30 g fuktig Raney-nikkel. Blandingen blir avkjølt til 10°C, katalysatoren blir filtrert og oppløsningsmidlene avdampes, hvilket gir det forventede produkt i form av en blanding av to isomerer. Sm.p. = 90°C.
PREPARAT 10 Forbindelser med formel (ll'A).
5-klor-1-[4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro[4-(metoksymetyliden)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (ll'A1).
Metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1967, 89, 1492, blir anvendt.
0,66 g (metoksymetyl)trifenylfosfoniumklorid blir tilsatt ved 0°C til en opp-løsning av litiumdiisopropylamid (fremstilt ved 4°C ved tilsetning av 0,6 ml av en oppløsning av 1,6M butyllitium i heksan til 0,13 ml diisopropylamin i 4 ml dietyleter) og reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter. Den blir avkjølt til -30°C,
0,250 g av forbindelse (IIA3) i 4 ml tetrahydrofuran blir tilsatt, reaksjonsblandingen blir omrørt i 8 timer ved 10°C, hydrolysert og ekstrahert med dietylacetat. Den organiske fasen blir vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlene avdampes under redusert trykk, og det forventede produkt blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en 85/15 (v/v) cykloheksan/etylacetat-blanding. Sm.p. = 180°C.
5-klor-1-[4-N-tert.butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro[4-formylcykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (ll'A2).
En blanding av 0,12 g av forbindelse (ll'Å1) i 4 ml tetrahydrofuran og 1 ml av en vandig 30% perklorsyreløsning blir omrørt ved 20°C i én time. 20 g is blir tilsatt, det ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat, og det forventede produkt ble isolert etter avdampingav oppløsningsmidlene under redusert trykk. Sm.p. = 198°C.
PREPARAT 11 Forbindelser med formel (ll"B).
5-etoksy-3-spiro[4-(2-mofrolinoetyltio)cykloheks-3-en]indolin-2-on. Forbindelse
(M"B1)
a) 2-morfolinoetantiol ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet i JACS, 1948, 70, 950.
b) 5-etoksy-3-spiro[4-(2-morfolinoetyltio)cykloheks-3-en]indolin-2-on.
Ved -10°C blir 1,13 g 2-morfolinoetantiol, deretter 0,6 ml trifluorboraneterat, satt
til en oppløsning av 0,5 g 5-etoksy-3-spiro(4-oksocykloheksan)indolin-2-on (forbindelse IIB1) i 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 5 timer under tilba-keløp. Ved 10°C blir 10 ml av en vandig 5% K2C03-løsning tilsatt, deretter blir blandingen ekstrahert med diklormetan. Den blir dekantert, tørket over Na2S04, og opp-løsningsmidlet blir avdampet. Residuet oppnådd blir kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med en 98/2 (v/v) diklormetan/metanol-blanding, hvilket gir det forventede produkt.
<1>H NMR = 6,7 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 5,7 (m, 1H); 3,9 (q, 2H); 3,55 (t, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,35 (m, 6H); 2,1-1,8 (m, 2H); 1,55 (m, 1 H); 1,23 (t, 3H); 1,24 (m, 1H).
PREPARAT 12 lndolin-2-oner med formel (I').
5-etoksy-3-spiro[4-(3-morfolinopropyliden)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (l'1)
0,23 ml morfolin, 0,42 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,075 ml eddiksyre blir satt til 0,4 g av forbindelse (ll'B1) i 10 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 20 timer ved 20°C. 10 ml 1N saltsyre blir tilsatt og den vandige
fasen blir ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir fjernet. Den vandige fasen gjøres alkalisk med 10N natriumhydroksyd, blir ekstrahert med etyleter og tørket over natriumsulfat. Det forventede produkt blir isolert etter avdamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk.
<1>H NMR = 10,1 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,7 (s, 2H); 5,2 (t, 1H); 3,9 (q, 2H); 3,5 (m, 4H); 2,6-2,2 (m, 12H); 1,6 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
5-etoksy-3-spiro[4-(3-morfolinopropyl)cykloheksan]indolin-2-on.
Forbindelse (P2)..
0,44 g av forbindelse (l'1) i 25 ml etanol hydrogeneres ved 1,5 MPa ved 40° C i 24 timer i nærvær av 0,2 g 10% palladium-på-karbon. Katalysatoren blir separert fra ved filtrering, oppløsningsmidlet blir avdampet og det forventede produkt (blanding av isomerer) blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en 98,5/1,5 (v/v) diklormetan/metanolblanding.
<1>H NMR = 10,1 (s, 0,3H); 9,95 (s, 0,7H); 7 (s, 0,3H); 6,84 (s, 0,7H); 6,75-6,65 (m, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,5 (t, 4H); 2,3 (m, 6H); 1,8-1,15 (m, 16H);
5-etoksy-3-spiro[4-(2-morfolinoetyltio)cykloheksan]indolin-2-on.
Forbindelse (l'3)
0,11 g 5-etoksy-3-spiro[4-(2-morfolinoetyltio)cykloheks-3-en]indolin-2-on (forbindelse ll"B1) i 20 ml etylacetat hydrogeneres ved 2 MPa ved 55°C i 20 timer i nærvær av 0,1 g 5% palladium-på-karbon. Katalysatoren blir separert fra ved filtrering, oppløsningsmidlet blir avdampet og det forventede produkt blir isolert, idet det krystalliserer seg : Sm.p. = 105°C.
5-klor-3-spiro[4-spiro(5-dihydro-3H-furan-2-on)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (P4), fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1986,
624-625. 48 ml av en oppløsning av 0,1 M samarium(ll)jodid i tetrahydrofuran blir tilsatt ved 0°C til 0,4 g av forbindelse (IIB2) i 0,17 ml tert.butanol og 0,16 ml metylakrylat. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 3°C i 1 time, deretter blir 100 ml 0,5N HCI tilsatt. Blandingen blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med en vandig natriumbisulfittløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det forventede produkt blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med diklormetan. Sm.p. = 274°C.
5-klor-3-spiro-{[4-hydroksy-4-(2-N-(2-karboksamidoetyl)karbamoyl)etyl]cykloheksan}indolin-2-on. Forbindelse (l'5).
(I'5) : R! <=> 5-CI; R2 = H ; Y, = (CH2)2CONH(CH2)2CONH2 . Y2 = OH
0,4 g av forbindelse (l'4), 0,2 g beta-alaninamidbase og 3 ml etanol ble om-rørt i en autoklav ved 107°C i 3 dager. Oppløsningsmidlet blir avdampet, kromatografi på en silikagel-kolonne og eluering med en diklormetan/metanolløsning som varierte fra 100/0 til 90/10 blir utført for å isolere det forventede produkt.
Sm.p. = 134°C.
5-klor-3-spiro[4-(2-tert.butoksykarbonylaminoetyl)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelser (l'6) og (17)
(l'6) and (l'7): Ri=5-CI; R2<=> H ; Y1 = -(CH2)2NHCOOC(CH3)3; Y2 = H
0,26 g di-tert.butyldikarbonat og 0,05 g magnesiumoksyd blir satt til 0,25 g av forbindelse (ll'B4) i 5 ml dioksan og 0,5 ml 2N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 16 timer, deretter blir 20 ml vann tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, oppløs-ningsmidlene avdampes, deretter blir kromatografi utført på en silikagel-kolonne under eluering med diklormetan. Produktet ble isolert i form av 2 isomerer:
forbindelse (l'6): den minst polare. Sm.p. = 85°C; forbindelse (17): den mer polare. Sm.p. = 78°C. 5-klor-3-spiro[(4-tert.butoksykarbonylaminometyl)cykloheksan]indolin-2-on. Forbindelse (l'8)
0,21 g av forbindelse (ll'B3) i 20 ml 14% ammoniakkløsning i metanol hydrogeneres under 2,5 MPa hydrogen i 48 timer ved 28°C i nærvær av 0,5 g fuktig Raney-nikkel. Ved 15°C elimineres katalysatoren ved filtrering, filtratet avdampes, residuet tas opp i 5 ml 1,4-dioksan, 0,5 ml vann, behandlet med 0,34 ml 2N natriumhydroksyd, 0,04 g magnesiumoksyd og 0,17 g di-tert.butyldikarbonat. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 3 timer, 10 ml vann blir tilsatt og det blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, inndampet under redusert trykk og det forventede produkt blir isolert (blanding av isomerer) ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en 99/1 (v/v) diklormetan/metanol-blanding. Sm.p. = 86°C.
PREPARAT 13 Amin-inneholdende reaktanter med formel (1).
• 2-(4-benzy loksypiperid ino)etylamin.
1) N-(2-(4-benzyloksypiperidino)etyl)ftalimid.
En blanding av 4,5 g N-(2-brometyl)ftalimid, 3,2 g 4-benzyloksypiperidin og 4,5 g kaliumkarbonat i 40 ml acetonitril, blir oppvarmet til 55°C i 8 timer. Den blir filtrert, filtratet blir ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket tre ganger med 50 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Den forventede forbindelse, isolert i form av en olje, blir anvendt som den er i det følgende trinn.
2) 2-(4-benzyloksypiperidino)etylamin.
Foregående forbindelse og 2,5 ml hydrazinhydrat tilbakeløpskokes i 100 ml metanol i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 5°C, filtrert, og filtratet kon-sentreres under redusert trykk. 25 ml 6N saltsyre blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet til 50°C i 1 time. Den blir avkjølt til 0°C, filtrert, og filtratet ble gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med diklormetan, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det forventede produkt ble isolert ved vakuum-destillering.
K.pkt. = 105-110°C ved 4 Pa.
• 6-aminoheksansyreamid:
Fremstilt som beskrevet i JACS, 1946, 68, 1684 og Chem. Ber. 1959, 92, 2616-2620. EKSEMPEL 1 5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro(4-morfolinocykloheksan)indolin-2-on. (I): Ri = OC2H5; R2<=> H; R3= 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-NHCON(C2H5)2;
0,150 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,03 g eddiksyre blir satt til en opp-løsning av 0,25 g 5-etoksy-1-[4-(N\N'-dietylureido)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro[4-oksocykloheksan)indolin-2-on (fremstilt som beskrevet i EP 636 608) i 2,5 ml 1,2-dikloretan og 0,04 g morfolin, ved 20°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 16 timer ved 20°C, deretter blir 4 ml av en mettet natriumbikarbonat-løsning tilsatt, og den blir ekstrahert med etylacetat. Den blir tørket over magnesiumsulfat, oppløsningsmid-let blir avdampet under redusert trykk og en blanding av isomerer av det forventede produkt blir oppnådd, som blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne under eluering med cykloheksan, deretter med en 98/2 (v/v) diklormetan/metanolblanding. Den minst polare isomer av det forventede produkt blir isolert. (Tynnskiktskromatografi, silika, eluering med 93/7 (v/v) diklormetan/metanol, Rf = 0,55). Sm.p. = 105°C, deretter den polare isomer (Rf = 0,46). Sm.p. = 125°C.
På samme måte, ved å bytte ketonene (NA) og aminene, oppnås forbindelsene i eksempler 2 til 13, vist i TABELL 1 nedenfor:
EKSEMPEL 14 5-etoksy-3-spiro[4-(N-metyl-2-(morfolinoetyl)amino)cykloheksan]-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Rt = OC2H5; R2 = H; R3= 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
0,04 g natriumcyanoborhydrid og 0,046 ml eddiksyre blir satt til en løsning, avkjølt til 5°C, av 0,13 g av forbindelsen fra eksempel 7 i 1,3 ml acetonitril og 0,076 ml av en vandig 37% formaldehydløsning. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 3 timer ved 20°C og 2 ml vann, 2 ml av en mettet natriumbikarbonat-løsning blir tilsatt og den blir ekstrahert med etylacetat. Den blir tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Pentahemihydrati-sert dihydroklorid av den forventede forbindelse blir isolert etter rensning på en
silikagel-kolonne under eluering med en 97/3 (v/v) diklormetan/metanolblanding og hydroklorering i etanol. Sm.p. = 222°C.
EKSEMPEL 15
5-klor-3-spiro[4-(N-acetyl-5-karboksamidopentylamino)cykloheksan]-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]indolin-2-on.
(I): Ri = 5-CI; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; Yt = -N(COCH3)(CH2)5 CONH2; Y2 = H . 0,014 g acetylklorid blir satt til 0,1 g av forbindelsen fra eksempel 13 i løs-ning i 2 ml diklormetan og 0,05 ml trietylamin, ved -30°C. Ved 20°C blir 3 ml vann tilsatt og blandingen blir ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen blir tør-ket over Na2S04, oppløsningsmidlet blir avdampet, residuet omkrystalliseres fra en 70/30 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding. Det blir filtrert, tørket ved 20°C under redusert trykk, hvilket gir det forventede produkt. Sm.p. = 266°C. EKSEMPEL 16 5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro[(4-hydroksy-4-tert.butyloksykarbonylmetyl)cykloheksan]indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3= 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-NHCON(C2H5)2 ;
Yi = -CH2COOC(CH3)3; Y2= OH .
1,9 ml av en 1,6M butyllitiumløsning i heksan blir satt til 0,41 ml diisopropylamin i 3 ml tetrahydrofuran ved -15°C. Det blir avkjølt til -70°C og 0,2 g tert.butylacetat, deretter 0,59 g 5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spiro(4-okso-cykloheksan) indolin-2-on (fremstilt som beskrevet i EP 636 608), tilsettes langsomt tetrahydrofuranblandingen. Blandingen blir om-rørt ved -60°C i 40 minutter og 5 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning blir tilsatt ved den temperaturen. Blandingen blir ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Det forventede produkt, i form av en blanding av isomerer, blir renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved i rekkefølge å eluere med diklormetan, deretter
med en 99/1 (v/v) diklormetan/metanolblanding. Den minst polare isomer av det forventede produkt blir isolert (tynnskiktskromatografi, silika, under eluering med 95/5 (v/v) diklormetan/metanol (Rf = 0,57). Sm.p. = 135°C; deretter den polare isomer (Rf = 0,45). Sm.p. = 140°C .
EKSEMPEL 17
5-etoksy-1-[4-(N',N'-dietylureido)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro[(4-hydroksy-4-karboksymetyl)cykloheksan]indolin-2-on.
(I) : W= S02; R4 = 4-NHCON(C2H5)2; Yi = -CH2COOH; Y2 = OH.
0,5 ml trifluoreddiksyre blir satt til en oppløsning av 0,05 g av forbindelsen fra eksempel 16 og 0,2 ml anisol i 0,8 ml diklormetan ved -20°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 5 timer og oppløsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Residuet er tatt opp i 3 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det blir tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk.
Fra den minst polare isomer fra eksempel 16 blir det forventede produkt, solvatisert med 1 mol trifluoreddiksyre, isolert. Sm.p. = 145°C.
Fra den mest polare isomer av forbindelsen fra eksempel 16 blir det forventede produkt, solvatisert med 1 mol trifluoreddiksyre, isolert. Sm.p. = 142°C.
EKSEMPEL 18
5-etoksy-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-tert.butylkarboksymetylidencykloheksan)indolin-2-on. (I) : R, = 5-OC2H5; R2<=> H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Y1 + Y2 = =CH-COOC(CH3)3 .
1,25 ml tert.butyl-trimetylsilylacetat, deretter 2 g av forbindelse (IIA1) i 20 ml tetrahydrofuran, blir satt til en løsning, avkjølt til -70°C, av litiumdiisopropylamid
(fremstilt ved 4°C ved tilsetning av 5,2 ml 1,6N butyllitium i heksan til 1,15 ml diisopropylamin i 15 ml tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved -40°C, deretter blir 20 ml av en vandig 3N saltsyreløsning tilsatt. Det blir ekst-
rahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det forventede produkt blir isolert etter kromatografi på en silikagel-kolonne under eluering med en 80/20 (v/v) cykloheksan/etylacetat-blanding. Sm.p. = 206°C.
EKSEMPEL 19
5-klor-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl)-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-tert.butylkarboksymetylidencykloheksan)indolin-2-on. (I): Ri = 5-CI; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Yt + Y2 = =CH-COOC(CH3)3
Fremstilt som beskrevet i eksempel 18 fra forbindelse (IIA3).
Sm.p. = 135°C.
EKSEMPEL 20
5-etoksy-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-karboksymetylidencykloheksan)indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Yt <+> Y2 = =CHCOOH .
14 ml trifluoreddiksyre blir satt til en løsning, avkjølt til -30°C, av 1,6 g av forbindelsen fra eksempel 18 i 30 ml diklormetan og omrørt i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen avdampes under redusert trykk, og det forventede produkt blir isolert ved krystallisasjon fra pentan (hydrat). Sm.p. = 190°C. EKSEMPEL 21 5-klor-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl)-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-karboksy-etylidencykloheksan)indolin-2-on. (I): Ri = 5-CI; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Yt <+> Y2 = =CHCOOH .
Fremstilt som beskrevet i eksempel 20 av forbindelsen fra eksempel 19. Sm.p. = 199°C.
EKSEMPEL 22
5-etoksy-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-karboksymetylcykloheksan)indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W= S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Yt = -CH2COOH; Y2 = H .
0,8 g av forbindelsen fra eksempel 20 i 20 ml eddiksyre, hydrogeneres ved 1,5 MPa i 16 timer ved 40°C i nærvær av 0,1 g platinaoksyd. Katalysatoren blir separert ved filtrering, filtratet avdampes under redusert trykk, og det forventede produkt blir isolert ved krystallisasjon fra pentan (blanding av isomerer).
Sm.p. = 192°C (H20).
EKSEMPEL 23
5-etoksy-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-morfolinokarbonylmetylidencykloheksan)indolin-2-on.
0,52 g benzotriazol-1 -yl-oksy-tris-(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat, 0,3 ml trietylamin og 0,11 ml morfolin blir satt til en suspensjon av 0,6 g av forbindelsen fra eksempel 20 i 4 ml acetonitril ved 5°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 3 timer ved 20°C, deretter blir oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Det forventede produkt blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en 99/1 (v/v) diklormetan/metanolblanding og omkrystallisering fra etylacetat. Sm.p. = 238°C. EKSEMPEL 24 5-etoksy-1-[(4-N-tert.buytlkarbamo (3-dimetylaminopropylaminokarbonylmetyl)cykloheksan)indolin-2-on. (I): Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; Y^ = -CH2CONH(CH2)3N(CH3)2 ; Y2= H.
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 av forbindelsen fra eksempel 22 og 3-dimetylaminopropylamin (hydrathydroklorid);
Sm.p. = 71°C.
EKSEMPEL 25
5-etoksy-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro(4-morfolinokarbonylmetylcykloheksan)indolin-2-on.
0,32 g av forbindelsen fra eksempel 23 i 30 ml etanol, hydrogeneres ved 1,5 MPa i 16 timer ved 40°C i nærvær av 0,3 g 10% palladium-på-karbon. Katalysatoren blir separert ved filtrering, filtratet avdampes under redusert trykk og det hemihydratiserte, forventede produkt blir isolert (blanding av isomerer).
Sm.p. = 158°C.
Samme forbindelse blir oppnådd ved omsetning av forbindelsen fra eksempel 22 med morfolin, under betingelsene beskrevet for eksempel 23.
EKSEMPEL 26
5-klor-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-N-(2-karboksamidoetyl)karbamoylmetylidencykloheksan]indolin-2-on. (I): Ri = 5-CI; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3;
Y1 + Y2 = =CH-CONH(CH2)2CONH2
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 av forbindelsen fra eksempel 21 og 3- aminopropanamid; Sm.p. = 170°C.
EKSEMPEL 27
5-klor-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-N-(4-N',N'-dimetylaminobutyl)karbamoylmetylidencykloheksan]indolin-2-on.
(I): Rt = 5-CI; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; Yi + Y2 = =CH-CONH(CH2)4 N(CH3)2
Fremstilt som beskrevet i eksempel 23 av forbindelsen fra eksempel 21 og 4- dimetylaminobutylamin; Sm.p.= 170°C (H20).
EKSEMPEL 28
5-klor-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-N-(4-N',N'-dimetylaminobutyl)karbamoylmetylcykloheksan]indolin-2-on.
(I): Ri = 5-CI; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; Yt = -CH2-CONH(CH2)4 N(CH3)2; Y2<=> H
Fremstilt som beskrevet for eksempel 25 av forbindelsen fra eksempel 27; Sm.p. = 273°C (1HCI, 2C2H5OH).
EKSEMPEL 29
5-etoksy-1-[4-(N-tert.butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro[4-(3-morfolinopropyl)cykloheksan]indolin-2-on (blanding av isomerer).
0,0374 g kalium-tert.butoksyd blir satt til en oppløsning av 0,113 g av forbindelse (l'2) oppløst i 2 ml tetrahydrofuran avkjølt til -40°C, og temperaturen får
heve til 0°C. 0,097 g 4-(N-tert.butylkarbamoyl)-2-metoksybenzensulfonylklorid oppløst i 1 ml tetrahydrofuran blir tilsatt ved -40°C. Reaksjonsblandingen blir om-rørt i 3 timer ved -20°C, deretter, i rekkefølge, blir den ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen blir vasket med en mettet ammoniumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Basen av det forventede produkt blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med en blanding av 99/1 (v/v) diklormetan/metanol, deretter blir di-hydratisert hydroklorid isolert ved krystallisasjon fra dietyleter i nærvær av saltsyre. Sm.p. = 184°C.
EKSEMPEL 30
5-etoksy-1-[(4-(N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(2-morfolinoetyltio)cykloheksan]indolin-2-on.
0,037 g kalium-tert.butoksyd blir satt til en oppløsning av 0,11 g av forbindelse (l'3) i 2,5 ml tetrahydrofuran ved -40°C. Reaksjonsblandingen får oppvarmes opptil 0°C, deretter blir, ved -40°C, 0,09 g 2-metoksy-4-(4-N-tert.butylkarbamoyl)-benzensulfonylklorid tilsatt og det blir omrørt ved 10°C i 1 time. 2 ml vann blir deretter tilsatt, blandingen blir ekstrahert med etylacetat, oppløsningsmidlene avdampes og residuet blir renset på en silikagel-kolonne under eluering med en 99/1
(v/v) diklormetan/metanolblanding for å isolere det forventede produkt i form av en base. 2,7 ml av en 0,1N saltsyreløsning i isopropanol blir tilsatt, oppløsningsmidlet fjernes, residuet utfelles i 14 ml dietyleter. Det forventede produkt blir isolert i form av hydrokloridet etter filtrering og tørking ved 60°C under redusert trykk.
Sm.p. = 160°C (HCI,H20).
EKSEMPEL 31
5-klor-1-[4-(N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(3-benzyloksypropyliden)cykloheksan]indolin-2-on.
3,8 ml av en 1 M løsning av natrium(bistrimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran blir satt til 1,9 g (3-benzyloksypropyl)trifenylfosfoniumbromid i 30 ml tetrahydrofuran i en inert atmosfære ved -10°C. Det blir omrørt i 30 minutter ved 20°C, deretter blir 1 g av forbindelse (IIA3) i suspensjon i 40 ml tetrahydrofuran tilsatt ved -70° C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 16 timer, 20 ml av en vandig 5% ammonium-kloridløsning blir tilsatt ved 5°C og det blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over Na2S04, oppløsningsmidlene avdampes, residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med en 80/20 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding og det forventede produkt blir krystallisert fra isopropyleter. Sm.p. = 138°C. EKSEMPEL 32 5-klor-1-[4-(N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(3-hydroksypropyl)cykloheksan]indolin-2-on.
0,29 g av forbindelsen fra eksempel 31 i 50 ml etanol hydrogeneres ved
1 MPa ved 18°C i 20 timer i nærvær av 0,08 g 10% palladium-på-karbon. Katalysatoren blir separert ved filtrering, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med en 80/20 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding. Det forventede produkt utfelles i pentan. Sm.p. = 96°C (1 cykloheksan). EKSEMPEL 33 1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(3-hydroksypropyl)cykloheksan]indolin-2-on. 0,25 g av forbindelsen fra eksempel 31 i 40 ml etanol hydrogeneres ved 1,5 MPa ved 25°C i 48 timer i nærvær av 0,2 g 10% palladium-på-karbon. Katalysatoren blir separert ved filtrering, oppløsningsmidlet blir avdampet og residuet blir kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med en 80/20 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding. Det forventede produkt utfelles i pentan. Sm.p. = 133° C (0,5 H20). EKSEMPEL 34 1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(3-morfolinopropyl)cykloheksan]indolin-2-on. a) 1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(3-tosyloksypropyl)cykloheksan]indolin-2-on..
Ved -10°C blir 0,03 g tosylklorid satt til 0,06 g av forbindelsen fra eksempel 33 i 0,5 ml pyridin. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 0°C i 3 timer, 5 ml vann blir tilsatt og deretter blir den ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over Na2S04, inndampet under redusert trykk og kromatografert på en silikagel-kolonne under eluering med en 85/15 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding for å isolere det forventede produkt;
Sm.p. = 79°C.
b) 0,02 g morfolin og 0,01 g natriumjodid blir satt til 0,04 g av forbindelsen ovenfor i løsning i 0,5 ml dimetylformamid og 1 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 75°C i 16 timer. Ved 10°C blir 5 ml vann tilsatt, reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etylacetat, oppløsningsmidlene avdampes, deretter
blir kromatografi utført på en silikagel-kolonne under eluering med en 98/2 (v/v) diklormetan/etanolblanding. Det blir behandlet med en oppløsning av HCI i dietyleter, filtrert og tørket ved 50°C under redusert trykk for å isolere forbindelsen i form av hydrokloridet. Sm.p. = 157°C (1HCI, 1H20). EKSEMPEL 35 5-klor-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-spiro(5-dihydro-3H-furan-2-on)cykloheksan]indolin-2-on. 0,04 ml kalium-tert.butoksyd blir satt til en oppløsning av 0,10 g av forbindelse (l'4) og 0,11 g (2-metoksy-4-N-tert.butylkarbamoyl)benzensulfonylklorid i 2,5 ml tetrahydrofuran ved -40°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 2 timer, 5 ml vann blir tilsatt og den blir deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, oppløsningsmidlene avdampes og kromatografi blir utført på en silikagel-kolonne under eluering med en 20/80 (v/v) cykloheksan/diklormetanblanding. Omkrystallisering blir utført fra en 70/30 (v/v) cykloheksan/etylacetatblanding, deretter filtrering og tørking ved 50°C under redusert trykk for å isolere det forventede produkt. Sm.p. = 268°C. EKSEMPEL 36 5-klor-1-[4-(N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro-{[4-hydroksy-4-(2-N-(2-karboksamidoetyl)karbamoyl)etyl]cykloheksan}indolin-2-on.
0,02 g kalium-tert.butoksyd blir satt til en oppløsning av 0,06 g av forbindelse (l'5) i 3 ml tetrahydrofuran og 1 ml dimetylformamid. Temperaturen på reaksjonsblandingen får heve til 0°C, deretter, ved -60°C, blir 0,04 g (2-metoksy-4-N-tert.butylkarbamoyl)benzensulfonylklorid i 1,5 ml tetrahydrofuran tilsatt. Ved 20°C blir 10 ml vann tilsatt, reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etylacetat, den or-
ganiske fasen blir tørket over Na2S04, oppløsningsmidlet blir avdampet og kromatografi blir utført på en silikagel-kolonne under eluering med en 98/2 (v/v) diklormetan/metanolblanding. Det faste stoffet oppnådd tas opp i en varm cykloheksan/etylacetatblanding, blir filtrert ved 15°C og tørket under redusert trykk. Det forventede produkt er således isolert. Sm.p. = 129°C (2H20).
EKSEMPEL 37
5-klor-1-[4-(N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(2-tert.butoksykarbonylaminoetyl)cykloheksan]indolin-2-on.
(Minst polare isomer).
0,03 g kalium-tert.butoksyd blir satt til 0,10 g av forbindelse (l'6) i 2,5 ml tetrahydrofuran og 0,08 g (2-metoksy-4-N-tert.butylkarbamoyl)benzensulfonyl-klorid ved -40°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 2 timer, deretter blir 5 ml vann tilsatt og den blir ekstrahert med etylacetat. Den blir tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlene avdampes. Det forventede produkt blir isolert ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en 90/10 (v/v) cykloheksan/etyl-acetatblanding. Sm.p. = 102°C.
EKSEMPEL 38
5-klor-1-[4-(N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]-3-spiro[4-(2-tert.butoksykarbonylaminoetyl)cykloheksan]indolin-2-on.
(Mest polare isomer)
Fremstilt som beskrevet i eksempel 37 av forbindelse (l'7); Sm.p. = 107°C (1 cykloheksan).
EKSEMPEL 39
5-klor-3-spiro[4-(2-aminoetyl)cykloheksan]-1-[4-N-tert.butylkarbamoyl)benzensulfonyl]indolin-2-on (mest polare isomer).
0,25 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat ved 15°C blir tilsatt ved 0°C under en inert atmosfære, til 0,025 g av forbindelsen fra eksempel 37. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C i 3 timer, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk og residuet tas opp i dietyleter. Det forventede produkt blir oppnådd etter filtrering og tørking ved 50°C under redusert trykk i 5 timer. Sm.p. = 169°C (HCI, H20). EKSEMPEL 40 5-klor-3-spiro[4-(2-aminoetyl)cykloheksan]-1-[4-N-tert.butylkarbamoyl)-benzensulfonyl]indolin-2-on (minst polare isomer).
Fremstilt fra forbindelsen fra eksempel 38 ved anvendelse av samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 39. Sm.p. = 193°C (HCI).
EKSEMPEL 41
5-klor-3-spiro[4-(2-(2-karboksamidoetyl)karbonylaminoetyl)cykloheksan]-1-[(4-N-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonyl]indolin-2-on.
0,007 g suksinaminsyre, 0,026 g benzotriaz-l-yl-oksy-tris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat og 0,02 ml trietylamin blir satt til 0,029 g av forbindet-
sen fra eksempel 39 i 1,5 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 20°C 1 3 timer, oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk, residuet tas opp i 2 ml 5% NaHC03 og blir ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdampet. Residuet oppnådd blir renset på en silikagel-kromatografisk kolonne under eluering med diklormetan, deretter utfelt i pentan og tørket ved 50°C under redusert trykk. Det forventede produkt blir isolert. Sm.p. = 128°C. EKSEMPEL 42 5-klor-1-[(2-metoksy-4-tert.butylkarbamoyl)benzensulfonyl]-3-spiro[(4-tert.butoksykarbonylaminometyl)cykloheksan]indolin-2-on. (I) : Ri = 5-CI; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = CONHC(CH3)3;
Y, = (C<H>2)NHCOOC(CH3)3 Y2 = H
0,03 g kalium-tert.butoksyd blir satt til en oppløsning av 0,09 g av forbindelse (l'8) og 0,08 g (4-tert.butylkarbamoyl-2-metoksy)benzensulfonylklorid i 2,5 ml tetrahydrofuran ved -50°C. Ved 20°C blir 4 ml vann tilsatt, reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det forventede produkt (blanding av isomerer) blir isolert etter kromatografi på en silikagel-kolonne under eluering med diklormetan. Sm.p. = 95°C.
EKSEMPEL 43
5-klor-3-spiro(4-tert.butoksykarbonylaminometylcykloheksan)-1-[(2,4-dimetoksy)benzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Rt = 5-CI; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-OCH3;
Y, = (C<H>2)NHCOOC(CH3)3 Y2 = H
Fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 42, ved å starte med (2,4-dimetoksy)benzensulfonylklorid.
<1>H NMR: 7,9 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 0,3H); 7,3 (m, 0,7H); 6,8-6,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,0 (m, 0,6H); 2,8 (m, 1,4H); 1,9-1,4 (m, 9H); 1,4 (s, 6,3H); 1,3 (s, 2,7H)
EKSEMPEL 44
5-klor-3-spiro(4-aminometylcykloheksan)-1-[(2,4-dimetoksy)benzensulfonyl]indolin-2-on. (I): Ri = 5-CI; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 2-OCH3;
Y^CHJN^ . Y2<=> H
Fremstilt av forbindelsen fra eksempel 43 ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39. Sm.p. = 195°C (HCI).

Claims (11)

1. Forbindelser karakterisert ved formel : hvor: Ri og R2 hver, uavhengig, representerer hydrogen; halogen; (CrC7)alkoksy; R3 og R4, uavhengig av hverandre er, en OR7-gruppe eller en NHCON(R7)2- gruppe eller en CONRgR10-gruppe; R7 representerer (CrC7)alkyl Rs representerer hydrogen eller (C-i-C7) alkyl; R9 og R10 hver, uavhengig, representerer hydrogen eller (CrC7)alkyl; W representerer en -S02-gruppe; Cy utgjør, sammen med karbonatomet som den er bundet til, en ikke- aromatisk, mettet C5-Ci2-hydrokarboncyklus, Y1 og Y2 substituerer samme karbonatom på Cy og Yi representerer enten (i) - en (Cn-C4)alkylen-T-Z-gruppe, (ii) - en (Co-C3)alkylen-NR16-T-Z-gruppe, hvor R16 representerer et hydrogenatom, (CrC3)alkylen eller COR7, (iii) - en (Ci-C3)alkylen (C02R8-gruppe, (iv) - en (Cn-C3)alkylen-CONH-T-Z-gruppe, - en (C0-C3)alkylen-S-T-Z-gruppe, - en (C0-C3)alkylen-NHCO-T-Z-gruppe - en (Co-C3)alkylen-CO-Z-gruppe Y2 representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe eller danner sammen med Yi en (C2-C3)alkyliden-NR16-T-Z-gruppe hvor Ri6 er som definert ovenfor, eller en (C2-C3)alkyliden-0-T-Z-gruppe, T representerer (Ci-C4)alkylen; eller T representerer en direkte binding; Z representerer hydroksyl; benzyloksy; en-NRnRi2-gruppe; en -NRnCORi2-gruppe; en -COORn-gruppe; eller en -CONRnR12-gruppe, idet det skal forstås at: ♦ når Yi er som definert i tilfeller (ii), (iii) og (iv) og når T representerer en metylengruppe eller en direkte binding, kan Z ikke være hydroksyl; benzyloksy; -NRnR12; (Ci-C4)alkyloksykarbonylamino eller benzyloksykarbonylamino, eller når Y^ = Z, kan Z ikke være hydroksyl eller benzyloksy; Rn og R12 hver, uavhengig, representerer hydrogen eller (CrC7)alkyl; eller Rn og R12, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, eventuelt utgjør en heterocyklus valgt fra piperidin eller morfolin, hvilke grupper eventuelt er mono-substituert med Ri3; R13 representerer benzyloksy, en -NR14R15-gruppe hvor R14 og R15 hver uavhengig representerer (Ci-C4)alkyl; og deres salter, solvater eller hydrater.
2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved formel (IA): hvor substituent Ri er i 5-stillingen på indolin-2-on, R2 representerer hydrogen og Cy, Yl Y2, R3, R4 og W er som definert for I, og deres salter, hydrater eller solvater.
3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved atCy representerer cykloheksyl, Yi og Y2 substituenter 4-stillingen på cykloheksyl; Ri representerer etoksy; W representerer S02; R3 og R4 er som definert for (I), og deres salter, hydrater eller solvater.
4. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved atCy representerer cykloheksyl, Yi og Y2 substituenter 4-stillingen på cykloheksyl; Ri representerer klor; W representerer S02; R3 og R4 er som definert for (I), og deres salter, hydrater eller solvater.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (l) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at
1) en forbindelse (I') med formel: hvor Rl R2, Cy, Yi og Y2 er som definert for (I), blir omsatt med en forbindelse med formel: hvor W, R3 og R4 er som definert for (I) og Hal representerer et halogenatom, blir omsatt i nærvær av et metallisk hydrid eller et alkalisk alkoholat ved temperaturer mellom -40°C og 25°C, i et vannfritt oppløsningsmiddel;
2) eller et nukleofilt reagens blir omsatt med karbonylderivater (MA) for direkte å oppnå forbindelser (I) eller mellomproduktforbindelser (M'A) som kan omdannes til (I) i ett eller flere trinn.
6. Farmasøytisk preparat inneholdende, som et aktivt prinsipp, en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder, som et aktivt prinsipp, en forbindelse med formel (IA) ifølge krav 2, eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater.
8. Farmasøytisk preparat .karakterisert ved at det inneholder, som et aktivt prinsipp, en forbindelse ifølge krav 3, eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater.
9. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 8, Karakterisert ved at det også inneholder et ytterligere aktivt prinsipp.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det ytterligere aktive prinsipp er en spesifikk antagonist mot angiotensin-ll-reseptoren.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at den spesifikke antagonist mot angiotensin-ll-reseptoren er irbesartan.
NO19992878A 1996-12-13 1999-06-11 Indolin-2-on-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem NO313551B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615384A FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1996-12-13 Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1997/002270 WO1998025901A1 (fr) 1996-12-13 1997-12-11 Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992878D0 NO992878D0 (no) 1999-06-11
NO992878L NO992878L (no) 1999-08-10
NO313551B1 true NO313551B1 (no) 2002-10-21

Family

ID=9498678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992878A NO313551B1 (no) 1996-12-13 1999-06-11 Indolin-2-on-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6090818A (no)
EP (1) EP0950047B1 (no)
JP (1) JP3330958B2 (no)
AT (1) ATE252080T1 (no)
AU (1) AU5488498A (no)
BR (1) BR9713925A (no)
CA (1) CA2274898A1 (no)
DE (1) DE69725608T2 (no)
FR (1) FR2757157B1 (no)
NO (1) NO313551B1 (no)
WO (1) WO1998025901A1 (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9902374A3 (en) * 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
HU225150B1 (en) * 1999-07-15 2006-07-28 Sanofi Aventis Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride
HUP9902376A3 (en) * 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing n-(1,1-dimethyl)-4-[[s'-ethoxi-4-cis-[2-(4-morpholino)-ethoxi]-2'-oxospiro[cyclohexane-1,3'-[3h]indole]-1'(2'h)yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts
FR2804115B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030103983A1 (en) * 2002-05-09 2003-06-05 Pressler Milton Lethan Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
US20030008860A1 (en) 2002-05-09 2003-01-09 Bakker-Arkema Rebecca Guggemos Treatment of congestive heart failure
EP1195166B1 (en) * 2000-10-04 2007-07-25 Astellas Pharma Inc. Use of a vasopressin antagonist such as conivaptan in the manufacture of a medicament for treating pulmonary hypertension
IL159219A0 (en) 2001-06-18 2004-06-01 Applied Research Systems Pyrrolidine oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10229777A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
FR2874921B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7662824B2 (en) * 2005-03-18 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Acylhydrazones as kinase modulators
WO2006100082A2 (de) 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
JP5437070B2 (ja) * 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
TWI315304B (en) * 2006-08-31 2009-10-01 Univ Taipei Medical Indoline-sulfonamides compounds
WO2008046049A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
WO2008060789A2 (en) * 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009083559A1 (de) 2007-12-27 2009-07-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
SG10201703086VA (en) 2008-10-17 2017-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2544852C2 (ru) * 2009-10-14 2015-03-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
US9504671B2 (en) 2010-02-26 2016-11-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
JP6857653B2 (ja) * 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ及び関連障害の治療において使用するためのインドリン−２−オン誘導体
EP3371170B1 (en) 2015-11-06 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
MA43159B1 (fr) 2015-11-06 2020-08-31 Hoffmann La Roche Dérivés d'indoline-2-one
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226860A (en) * 1979-08-06 1980-10-07 American Home Products Corporation Spiroindolones
GR75187B (no) * 1981-01-29 1984-07-13 Delalande Sa
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5776969A (en) * 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ATE252080T1 (de) 2003-11-15
DE69725608D1 (de) 2003-11-20
DE69725608T2 (de) 2004-07-29
FR2757157B1 (fr) 1999-12-31
BR9713925A (pt) 2000-03-21
US6090818A (en) 2000-07-18
EP0950047B1 (fr) 2003-10-15
WO1998025901A1 (fr) 1998-06-18
EP0950047A1 (fr) 1999-10-20
JP2000509723A (ja) 2000-08-02
JP3330958B2 (ja) 2002-10-07
AU5488498A (en) 1998-07-03
FR2757157A1 (fr) 1998-06-19
NO992878D0 (no) 1999-06-11
CA2274898A1 (en) 1998-06-18
NO992878L (no) 1999-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313551B1 (no) Indolin-2-on-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem
KR100298925B1 (ko) 바소프레신과옥시토신수용체리간드로서의3-스피로-인돌린-2-온유도체
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
AU2009247262B2 (en) Amide compound
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
RU2738207C2 (ru) Производное фенилпропанамида, способ его получения и его фармацевтическое применение
NZ264122A (en) Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
CA2235686C (en) Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
MXPA98003269A (en) Derivatives of 3-espiro-indolin-2-ona as ligands of vasopressin and / or oxitoc receptors