DE69725608T2

DE69725608T2 - Indolin-2-one derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE69725608T2
Application number: DE69725608T
Authority: DE
Inventors: Loic Foulon; Claudine Serradeil-Le Gal; Gerard Valette
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-11
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2017-12-12
Also published as: ATE252080T1; EP0950047A1; EP0950047B1; BR9713925A; DE69725608D1; FR2757157B1; JP2000509723A; US6090818A; AU5488498A; NO313551B1; WO1998025901A1; JP3330958B2; NO992878D0; CA2274898A1; NO992878L; FR2757157A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolin-2-on-Derivate, ein Verfahren für ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Diese neuen Derivate besitzen eine Affinität für die Rezeptoren des Vasopressin und/oder Ocytocin und können daher Wirkstoffe für pharmazeutische Zusammensetzungen sein.
Das Vasopressin ist ein Hormon, das insbesondere für seine antidiuretische Wirkung und seine Wirkung bei der Regulation des arteriellen Drucks bekannt ist. Es stimuliert mehrere Typen von Rezeptoren: V₁ (V_1a, V_1b oder V₃), V₂. Diese Rezeptoren sind in der Leber, den Gefäßen (Koronargefäße, renale Gefäße, zerebrale Gefäße), in Thrombocyten, der Niere, dem Uterus, der Bauchspeicheldrüse, der Nebenniere, dem Zentralnervensystem und der Hypophyse lokalisiert. Das Ocytocin besitzt eine Peptidstruktur, die der Struktur des Vasopressin nahe kommt. Die Ocytocin-Rezeptoren befinden sich auch an der glatten Muskulatur des Uterus; sie befinden sich im Wesentlichen in den Myoepithelialzellen der Milchdrüse, im Zentralnervensystem, der Niere, den Gefäßen und den Adipocyten. Die Lokalisierung dieser verschiedenen Rezeptoren wurde von: S. Jard et al., in "Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress" in Endocrinology, H. Imura und K. Shizurne, Hrsg., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183–1188, sowie in den folgenden Artikeln beschrieben: Presse Medicale, 1987, 16(10), 481–485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617–632 und Pharmacol. Rev., 1991 43 (1), 73–108. Das Vasopressin wirkt also hormonal, kardiovaskulär, hepatisch, renal, antidiuretisch und aggregationsfördernd und hat Einfluss auf das zentrale und pe riphere Nervensystem, den uterinen und intestinalen Bereich und das okulare und pulmonale System. Das Ocytocin ist beim Geburtsvorgang, der Laktation, dem Sexualverhalten und der Regulierung des Fettstoffwechsels beteiligt.
Die Antagonisten der V₂-Rezeptoren des Vasopressin, die auch als 'AVP-2-Antagonisten' oder 'Antagonisten V₂' bezeichnet werden, sind als potente aquaretische Wirkstoffe einsetzbar, die speziell in die renale Reabsorption von Wasser eingreifen, ohne Elektrolytverluste (Na⁺, K⁺) hervorzurufen, wie dies herkömmliche, im klinischen Bereich verwendete Diuretika tun, beispielsweise Furosemid oder Hydrochlorthiazid. Diese führen nach längerer Behandlung zu Hypokaliämie und Hyponatriämie.
Der erste Antagonist der V₂-Rezeptoren des Argininvasopressin (im Folgenden als AVP bezeichnet), das OPC-31260, befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Der Vergleich der Wirkungen des OPC-31260 mit herkömmlichen Diuretika, wie Furosemid, zeigt, dass sowohl beim Tier (Y. Yoshitaka et al., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787–791) als auch beim Menschen (O. Akihiro et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 2653–2659, O. Akihiro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 546–551) eine solche Verbindung selektiv die wässrige Diurese fördert und in hohen Dosen die Ausscheidung von Ionen nicht oder sehr wenig beeinträchtigt.
Es wurden bereits Indolin-2-on-Derivate in der Literatur beschrieben. Es kann beispielsweise auf das Patent ZA 830952, in dem Derivate beschrieben sind, die als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können, die das Converting-Enzym (Umwandlungsenzym) inhibieren, und das Patent FR 1509373 verwiesen werden, das diuretische Verbindungen beschreibt, die einen Effekt auf die Kaliumausscheidung haben.
Mehrere Patentanmeldungen oder Patente beschreiben auch Gruppen von nichtpeptidischen Verbindungen, die eine Affinität für die Rezeptoren des Vasopressin und/oder Ocytocin besitzen. Dies trifft beispielsweise auf EP 382185 zu, worin Carbostyrylderivate beschrieben werden, die Antagonisten des Vasopressin sind und als Vasodilatatoren, Antihypertonika, Diuretika und Wirkstoffe gegen Thrombozytenaggregation brauchbar sind; in EP 444945 sind Spiropiperidinderivate beschrieben worden, die insbesondere bei Dysmenorrhoe dienlich sind; in EP 514667 wurden Benzazepinderivate beschrieben, die insbesondere bei Störungen der Nierenfunktion, Hyponatriämie, Diabetes oder auch bei der Behandlung und Prophylaxe von Bluthochdruck und der Inhibierung der Thrombozytenaggregation verwendet werden können; es ist auch JP 03127732 zu nennen, worin Indolderivate als Antagonisten des Vasopressin beschrieben werden.
Benzylderivate oder Sulfonylindolinderivate und Indolderivate wurden ebenfalls als Antagonisten des Vasopressin oder Ocytocin beschrieben. Hierzu kann auf die Druckschriften EP 469984 , EP 526348 , EP 636608 , EP 636609 , WO 93/15051 und WO 95/18105 verwiesen werden.
Es hat sich auch herausgestellt, dass diese Indolinonderivate eine hervorragende Affinität für die Rezeptoren des Vasopressin und/oder Ocytocin besitzen. Diese neuen Indolin-2-on-Derivate sind potente Antagonisten der Va-Rezeptoren des Vasopressin und gegebenenfalls von Rezeptoren des Ocytocin. Wegen ihrer Struktur und insbesondere wegen der Gegenwart von verschiedenen polaren funktionellen Gruppen, insbesondere salzbildenden Gruppen, sind diese Moleküle außerdem in Wasser löslich und/oder dispergierbar, wodurch sie eine bessere pharmakologische Aktivität und eine hervorragende Bioverfügbarkeit aufweisen, sodass sie auch in injizierbaren galenischen Formen leicht hergestellt werden können.
Nach einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung daher neue Indolin-2-on-Derivate der folgenden Formel:
wobei in der Formel:

– R₁ befindet sich in 5-Stellung des Indolin-2-on und bedeutet Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C_1-7-Alkyl; C_1-7-Polyfluoralkyl; C_1-7-Alkoxy; C_1-7-Alkylthio; C_1-7-Polyfluoralkoxy; C_3-7-Cycloalkyloxy; C_3-7-Cycloalkylthio; Cycloalkylmethoxy oder Cycloalkylmethylthio, worin die Cycloalkylgruppe 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist; Phenoxy; Benzyloxy; Nitro; oder Cyano;
– R₂ bedeutet Wasserstoff;
– R₃ und R₄ sind unabhängig voneinander ein- oder mehrmals als Substituenten an der Phenylgruppe vorhanden und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; C_1-7-Alkyl; C_2-7Alkenyl; C_1-7-Polyhalogenalkyl; Phenyl; Benzyl; Cyano; Nitro; -NR₅R₆; Hydroxyamino; Hydroxy; OR₇; SR₇; -COOR₈; -CONR₉R₁₀; oder -CSNR₉R₁₀; wobei mindestens eine der Gruppen R₃ oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist; m
– R₅ und R₆ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff; C_1-7-Alkyl; C_2-7-Alkenyl; Phenyl; Benzyl; C_1-7-Alkylcarbonyl; C_1-7-Alkylthiocarbonyl; C_3-7-Cycloalkylcarbonyl; C_3-7-Cycloalkylthiocarbonyl; Benzoyl, Thienylcarbonyl; Furylcarbonyl, C_1-7-Alkyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; Carbamoyl oder Thiocarbamoyl, die unsubstituiert vorliegen oder mit R₉ und R₁₀ substituiert sind; oder R₅ und R₆ bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die unter den Gruppen Pyrrolidin, Pyrrolin, Pyrrol, Indolin, Indol und Piperidin ausgewählt ist; oder R₅ bildet mit dem Stickstoffatom, an das diese Gruppe R₅ gebunden ist, und dem angrenzenden Kohlenstoffatom der Phenylgruppe einen Heterocyclus, der unter Indol, Indolin und Tetrahydrochinolin ausgewählt ist, wobei R₆ dann Wasserstoff; C_1-7-Alkyl; Benzyl; C_1-7-Alkylcarbonyl; C_1-7-Thiocarbonyl; C_3-7-Cycloalkylcarbonyl; C_3-7-Cycloalkylthiocarbonyl; C_1-7-Alkyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; oder Carbamoyl oder Thiocarbamoyl bedeutet, die mit R₉ und R₁₀ substituiert sind oder unsubstituiert vorliegen;
– R₇ bedeutet C_1-7-Alkyl; C_1-7-Alkenyl; Phenyl, Benzyl; C_3-7-Cycloalkyl; C_1-7-Polyfluoralkyl; Formyl; C_1-7-Alkylcarbonyl; Benzoyl oder Benzylcarbonyl;
– R₈ bedeutet Wasserstoff, C_1-7-Alkyl; Phenyl oder Benzyl;
– R₉ und R₁₀ bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Polyfluoralkyl; C_2-7-Alkenyl; C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy-C_1-4-alkyl substituiert ist; Pyridyl; Phenyl; Thienyl; oder Furyl; oder R₉ und R₁₀ bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die unter den Gruppen Pyrrolidin, Piperidin oder Piperazin ausgewählt sind, welche unsubstituiert vorliegen oder mit einer oder mehreren C_1-4-Alkylgruppe(n) substituiert sind; oder C_4-7-Azacycloalkyl;
– W ist eine -SO₂-Gruppe;
– Cy bildet mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls kondensiert oder mit einer oder mehreren C_1-7-Alkylgruppe(n), wobei diese Gruppen ein Kohlenstoffatom ein- oder mehrmals substituieren können, oder mit einem C_3-6-Spirocycloalkyl substituiert ist;
– Y₁ und Y₂ sind Substituenten an dem gleichen Kohlenstoffatom von Cy und
– Y₁ bedeutet
(i) eine Gruppe C_0-4-Alkylen-T-Z,
(ii) eine Gruppe C_0-3-Alkylen-NR₁₆-T-Z, worin R₁₆ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet;
– Y₂ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder bildet mit der Gruppe Y₁ eine Gruppe C_1-4-Alkyliden-T-Z;
– T bedeutet C_1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung;
– Z bedeutet eine Gruppe -NR₁₁R₁₂; eine Gruppe -COOR₁₁; oder eine Gruppe -CONR₁₁R₁₂, mit der Maßgabe, dass:
– Z nicht -NR₁₁R₁₂ bedeuten kann, wenn Y₁ die im Fall (ii) angegebene Bedeutung aufweist und T eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung ist;
– R₁₁ und R₁₂ bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit R₁₃ substituiert sein können; oder R₁₁ und R₁₂ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Heterocyclus, der unter Piperidin und Morpholin ausgewählt ist, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit R₁₃ substituiert sein können;
– R₁₃ bedeutet Benzyloxy; oder eine Gruppe NR₁₄R₁₅, wobei R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten;

Von den oben angegebenen Verbindungen werden besonders die Verbindungen bevorzugt, worin Y₁ bedeutet:

– entweder die Gruppe C_0-4-Alkylen-T-Z, worin Z die Gruppe -NR₁₁R₁₂; -CONR₁₁R₁₂; COOR₁₁ bedeutet und T eine direkte Bindung ist oder eine C_1-4-Alkylengruppe bedeutet, wobei T vorzugsweise eine direkte Bindung ist;
– oder die Gruppe C_0-3-Alkylen-NR₁₆-T-Z, worin T eine C_1-4-Alkylengruppe bedeutet und Z -NR₁₁R₁₂ ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter "C_1-7-Alkyl, C_1-7Alkylen, C_1-7-Alkyliden" Alkylgruppen, Alkylengruppen oder Alkylidengruppen verstanden, die geradkettig oder verzweigt vorliegen und 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die nichtaromatischen C_5-12-Kohlenwasserstoffringe umfassen mono- oder polycyclische, kondensierte oder verbrückte, gesättigte oder ungesättigte Gruppen, die gegebenenfalls Terpengruppen sind. Die Gruppen sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einer C_1-4-Alkylgruppe substituiert. Die monocyclischen Gruppen umfassen die Cycloalkylgruppen, beispielsweise Cyclopentylgruppen, Cyclohexylgruppen, Cycloheptylgruppen, Cyclooctylgruppen und Cyclododecylgruppen. Die polycyclischen Gruppen umfassen beispielsweise Norbornan, Adamantan, Hexahydroindan, Norbornen, Dihydrophenalen, Bicyclo-[2.2.1]-heptan, Bicyclo-[3.3.1]-nonan; und Tricyclo-[5.2.1.0^2,6]-decan.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einem Halogen ein Atom verstanden, das unter Fluor, Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise Fluor oder Chlor ausgewählt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, umfasst die Erfindung auch die optischen Isomere dieser Verbindung.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung eine Stereoisomerie beispielsweise vom Typ axial-äquatorial oder Z-E besitzt, umfasst die Erfindung alle Stereoisomere dieser Verbindung.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die eine geeignete Abtrennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie beispielsweise Pikrinsäure, Oxalsäure oder einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise Wein säure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder eine Camphersulfonsäure, und Säuren, die physiologisch akzeptable Salze bilden, wie beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat und p-Toluolsulfonat.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen auch die Salze mit organischen oder anorganischen Basen, beispielsweise die Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie die Salze von Natrium, Kalium und Calcium, wobei die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt werden, oder mit einem Amin, wie beispielsweise Trometamol, oder die Salze mit Arginin und Lysin oder beliebigen physiologisch akzeptablen Aminen.
Funktionelle Gruppen, die gegebenenfalls in den Molekülen der Verbindungen der Formel (I) und den Zwischenprodukten bei der Reaktion vorhanden sind, können entweder dauerhaft oder vorübergehend mit Schutzgruppen geschützt werden, die eine eindeutige Synthese der gewünschten Verbindungen sicherstellen.
Unter einer vorübergehenden Schutzgruppe für Amine, Alkohole, Phenole, Thiole oder Carbonsäuren werden Schutzgruppen verstanden, wie sie beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Hrsg. John Wiley & Sons, 1991 und in Protective Groups, P. J. Kocienski, 1994, Georg Thieme Verlag, beschrieben wurden.
Es können beispielsweise die vorübergehenden Schutzgruppen für Amine: Benzyle, Carbamate (wie beispielsweise t-Butyloxycarbonylgruppen, die im sauren Medium abspaltbar sind, Benzyloxycarbo nylgruppen, die durch Hydrogenolyse entfernt werden können), Carbonsäuren (Alkylester, wie Methyl-, Ethyl- oder t-Butylester, die in basischem oder sauren Medium hydrolysierbar sind, hydrogenolysierbare Benzylester), Alkoholen oder Phenolen, wie Tetrahydropyranylether, Methyloxymethylether oder Methylethoxymethylether, t-Butyl und Benzyl, genannt werden, wobei auf wohlbekannte allgemeine Methoden verwiesen werden kann, die in der oben erwähnten Druckschrift Protective Groups beschrieben wurden.
Permanente Schutzgruppen sind solche, die unter den oben angegebenen Spaltbedingungen stabil sind und die daher in den fertigen Produkten vorliegen können. Solche O-Schutzgruppen oder N-Schutzgruppen bestehen aus C_1-7-Alkylgruppen und Phenyl. Permanente N-Schutzgruppen umfassen auch die C_1-5-Alkanoylgruppen und Aroylgruppen, wie beispielsweise Benzoyl.
Die Verbindungen (I) können Vorläufer weiterer funktioneller Gruppen aufweisen, die später in einem oder mehreren weiteren Schritten gebildet werden.
Gemäß der Erfindung werden in saurem Medium abspaltbare oder in neutralem Medium durch Hydrogenolyse entfernbare temporäre Schutzgruppen bevorzugt.
In den Verbindungen der Formel (I) befinden sich die verschiedenen polaren Funktionen, insbesondere die zur Salzbildung befähigten Funktionen, die die Solubilisierbarkeit und/oder Dispergierbarkeit in Wasser verbessern, vorzugsweise an der Gruppe Y₁.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem nachfolgenden SCHEMA 1 hergestellt werden: SCHEMA 1
In dem oben angegebenen Schema 1 sind die Verbindungen (II'B) Verbindungen der folgenden Formel:
worin Y'₁ und Y'₂Y₁ und/oder Y₂ oder einen Precursor von Y₁ und/oder Y₂ bedeuten.
Die Gruppen Y'₁ bedeuten vorzugsweise eine der folgenden Gruppen:

(i) eine Gruppe C_0-4-Alkylen-X
(ii) eine Gruppe C_0-3-Alkylen-X

₂

_1-4

_1-3

Die Verbindung (II''B) entspricht der folgenden Formel:
worin C'y mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen ungesättigten Kohlenwasserstoffring bildet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass:

1) eine Verbindung (I') der folgenden Formel:
worin R₁, R₂, Cy, Y₁ und Y₂ die für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
worin W, R₃ und R₄ die für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Metallhydrids, wie beispielsweise Natriumhydrid, oder eines Alkalialkoholats, wie beispielsweise Kalium-t-butylat bei Temperaturen im Bereich von –40 bis 25°C in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt wird;
(2) oder es können zahlreiche nucleophile Reaktanten, wie Thiole, Amine oder Carbanionen gemäß dem Fachmann wohlbekannten, ganz allgemeinen Reaktionen mit den Carbonylderivaten (IIA) umgesetzt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) direkt herzustellen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Schritt der Umformung von (IIA) in (I) als "Funktionalisierungsschritt" bezeichnet, wobei er dem Schritt entspricht, in dem die Verbindungen (IIB) in Verbindungen (I'), (II'B) oder (II''B) umgewandelt werden. Diese Umformungen werden daher im Folgenden gemeinsam behandelt. Der Fachmann wählt die Verbindungen (IIA) und (IIB), die funktionalisiert werden können, in Abhängigkeit von den durchgeführten Reaktionen, aus. Beispielsweise werden Reduktionen mit Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, oder Hydrolysen in basischem Medium meistens mit Verbindungen (IIB) durchgeführt; Reaktionen, an denen Carbanionen beteiligt sind, werden vorzugsweise mit Verbindungen (IIA) durchgeführt oder erfolgen unter Berücksichtigung der Lactamfunktion der Verbindungen (IIB), indem diese beispielsweise geschützt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (I') und die Zwischenprodukte der Formel (II'B) können durch Homologisierung, d. h. herkömmliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kupplung, aus den Carbonylderivaten (IIA) bzw. (IIB) hergestellt werden. Es kann auf die Methoden verwiesen werden, die in Synthesis, 1979, 633–665 beschrieben sind und die für die Zwecke der Erfindung anwendbar sind.
Die Verbindungen (I) oder (I') oder (II'B), worin Y₁ + Y₂ eine Gruppe C_1-4-Alkyliden-T-Z bilden, werden vorteilhaft durch Umsetzung von Phosphorderivaten, wie Phosphoniumyliden, Anionen von Phosphinoxiden oder Phosphonatoxiden mit den Carbonylderivaten (IIA) oder (IIB) hergestellt. Diese Umsetzungen sind unter den Bezeichnungen Wittig-Reaktion, Wittig-Horner-Reaktion oder Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion bekannt und wurden in der Literatur ausführlich beschrieben und an Beispielen verdeutlicht. Es kann auf Org. Reactions, 1965, 14, 270; Chem. Organophosphorus Compounds, 1994, 185; Org. Reactions 1977, 25, 73; Chem. Rev., 1994 und 1989, 74 und 89, 87 bzw. 863 verwiesen werden.
Die Verbindungen (II'B), die Alkoholfunktionen, Aldehydfunktionen oder Ketonfunktionen aufweisen, und die Verbindungen (I) oder (I'), die Carbonsäurefunktionen oder Esterfunktionen tragen, können über herkömmliche Oxidationsverfahren oder Reduktionsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, ineinander überführt werden.
Verbindungen (II'B), worin Y'₁ eine Cyanogruppe bedeutet, werden vorteilhaft durch Umsetzung von Carbonylverbindungen (IIA) oder (IIB) mit Tosylmethylisonitril unter den in J. Org. Chem, 1977, 42, 3114–3118 beschriebenen Bedingungen hergestellt.
Die Verbindungen (I) oder (I'), worin Y₁ eine C_1-3-Alkylengruppe bedeutet, die mit einer Gruppe-NR₁₆-T-Z substituiert ist, können durch herkömmliche Umsetzungen unter Verwendungen von Verbindungen (II'B), worin Y'₁ die gleiche Alkylengruppe bedeutet, die mit einer Gruppe X substituiert ist, wobei X als nucleofuge Gruppe definiert ist, wie beispielsweise ein Halogen und vorzugsweise Brom, Chlor o der Iod, oder ein Sulfonsäurederivat ist, wie Tosyloxy oder Mesyloxy, und einem Amin HNR₁₆-T-Z in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei Temperaturen von 0 bis 120°C hergestellt werden. X kann auch eine zu Amino reduzierbare Azidogruppe sein. Die Verbindungen (II'B), die die oben definierten Gruppen X enthalten, werden im Allgemeinen aus den entsprechenden Alkoholen gebildet. Es können beispielsweise die Systeme Tetraphenylphosphin/Kohlenstofftetrachlorid gemäß Angewandte Chemie, Int. Ed., 1975, 14, 801 oder Triphenylphosphin/C(Hal)₄, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Pyridin gemäß Carbohyd. Res., 1978, 61, 511 oder die Umsetzung mit einem Aryl- oder Alkylsulfonylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem neutralen Lösungsmittel genannt werden. Die Gruppen X können ausgetauscht werden: Beispielsweise kann eine Sulfonatgruppe durch Umsetzung mit einem Alkaliiodid, wie Natriumiodid gemäß J. Chem. Soc., 1949, 326 in eine Halogenidgruppe überführt werden, beispielsweise ein Iodderivat,. Wenn X ein Halogen bedeutet, kann es durch Substitution mit einem Nitration in Hydroxy umgewandelt werden, wobei das Nitrat dann in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, gemäß dem in J. Med. Chem, 1995, 38, 130–136 beschriebenen Verfahren reduziert wird.
Es können auch reduzierende Aminierungen eingesetzt werden, die darin bestehen, ein Amin mit einem Carbonylderivat (IIA), (IIB) oder (II'B) in einem sauren Medium in Gegenwart eines Reduktionsmittels umzusetzen. Bei dem Reduktionsmittel kann es sich um Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel (es kann auf M. Freifelder in "Practical Hydrogenations in Organic Synthesis, Procedures and Commentary", John Wiley & Sons, New York, 1978, Kapitel 10 verwiesen werden), oder Hydride, wie BH₃, Alkaliborhydride oder ihre Derivate, wie Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart von Essigsäure (siehe beispielsweise Org. Prep. Proc. Int., 1985, 17, 317) und insbesondere Natriumtriacetoxyborhydrid unter den in Tetrah. Lett., 1990, 5595 oder J. Org. Chem., 1996, 61, 3849– 3862 beschriebenen Bedingungen, handeln.
Es können auch Amine durch bekannte Reduktionen von Derivaten (II'B), worin X Nitro, Azido oder Cyano bedeutet, in Gegenwart von beispielsweise Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) oder (I') können Amin- oder Säurefunktionen aufweisen, die durch Umsetzung mit Säurederivaten bzw. Aminderivaten, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, in Amidfunktionen übergeführt werden können. Es wird auf die nichtracemisierenden Kupplungsreaktionen verwiesen, die dem Fachmann insbesondere für die Peptidsynthese bekannt sind; es wird auf E. Wunsch in Methoden der Organischen Chemie (Synthese von Peptiden), 1974, 15, Band 1 + 2, Thieme Verlag, Stuttgart oder J. H. Jones in The Peptides, 1979, 1, 65–104, E. Gross, J. Meienhofer, Academic Press oder M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis and Peptide Chemistry, 1993, Springler Verlag, verwiesen.
Quartäre Ammoniumderivate, N-Oxidderivate, S-Oxidderivate und die Sulfone der Verbindungen (I) gehören zur Erfindung und werden herkömmlich durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, wie Peressigsäure oder m-Chlorperessigsäure, in inerten Lösungsmitteln hergestellt.
Die Verbindungen (IIA) oder (IIB) werden durch Oxidation der entsprechenden sekundären Alkohole (IIIA) oder (IIIB) nach zahlreichen, dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie Chromoxid in Essigsäuremedium oder Chromoxid-Komplexen, wie Pyridiniumchlorchromat, in inerten Lösungsmitteln wie Ethylacetat oder Dichlormethan, oder auch durch Hydrolyse von Acetalen (VA) oder (VB) (siehe nachstehendes Schema 2) hergestellt.
Die Verbindungen (IIIA) oder (IIIB) können durch Hydrolyse von Derivaten (IVA) oder (IVB) erhalten werden, worin P eine Schutzgruppe einer Alkoholfunktion, beispielsweise Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl, bedeutet. Die Hydrolyse erfolgt in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von –5 bis 70°C.
Die Verbindungen (IVA) und (IVB) wurden in EP 636608 beschrieben oder werden in ähnlicher Weise hergestellt.
Die Verbindungen (IIA) und (IIB) können auch nach dem folgenden SCHEMA 2 erhalten werden: SCHEMA 2
Die Acetale (VA) oder (VB) können aus den entsprechenden Ketonen (IIA) oder (IIB) durch Umsetzung mit einem Diol, wie Ethylenglykol oder Propylenglykol in einem dehydratisierenden Medium erhalten werden, sie können jedoch vorteilhafter auch direkt aus den entsprechenden Hydraziden (VI) durch eine Brunner-Reaktion, die von R. F. Moore et al. in J. Chem. Soc., 1951, 3475–3478 beschrieben wurde, beispielsweise durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Chinolin, in Gegenwart eines Metalloxids oder Erdalkalioxids, z. B. Calciumoxid, hergestellt werden. Es kann auch in inerten Lösungsmitteln, wie Tetralin, Naphthalin oder 1,2,3,4-Tetramethylbenzol, gemäß der von J. Wolf et al. in Tetrahedron, 1986, 42, (15), 4267–4272 beschriebenen Methode, ausgehend von einem Lithiumsalz erwärmt werden, das vorab in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur hergestellt wurde.
Die Phenylhydrazide (VI) können auch erhalten werden ausgehend von Phenylhydrazinen (VII), die bekannte Verbindungen sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden, und Derivaten von Carbonsäuren (VIII), wie Estern, Chloriden oder gemischten Anhydriden, die durch Umsetzung mit einem Alkylchlorformiat, vorzugsweise Isobutylformiat, in Gegenwart einer Base nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren, erhalten werden.
Die Säuren (VIII) sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen (IIA), (IVA) und (VA) können aus den Verbindungen (IIB), (II'B), (IVB) bzw. (VB) unter den für die Herstellung der Verbin dungen (I) aus den Verbindungen (I') beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Die Reaktanten für die Funktionalisierung sind bekannte Verbindungen oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Reaktanten der Formel (2):
werden ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt. Insbesondere werden die Benzolsulfonylhalogenide, worin W = -SO₂- und R₃ und R₄ die oben für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, nach bekannten Verfahren hergestellt. Das 4-Dimethylaminobenzolsulfonylchlorid wird beispielsweise gemäß C. N. Sukenik et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851–858 hergestellt. Noch allgemeiner sind die mit einer Dimethylaminogruppe substituierten Benzolsulfonylhalogenide bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt; das 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid wird gemäß der Patentanmeldung EP 229 566 hergestellt.
Das Alkoxybenzolsulfonylchlorid wird aus dem Natriumalkoxybenzolsulfonat hergestellt, das selbst durch Einwirkung eines Alkylhalogenid auf Natriumhydroxybenzolsulfonat erhalten wird.
Man erhält die Benzolsulfonylhalogenide gemäß Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184 aus Anilinderivaten, die mit der gleichen Gruppe substituiert sind, wobei die Anilinderivate selbst aus den entsprechenden nitrierten Derivaten erhalten werden.
Das Benzolsulfonylhalogenid (2), worin der Substituent in 4-Stellung eine -NHCON(CH₂CH₃)₂-Gruppe bedeutet, kann durch Einwirkung von Chlorsulfonsäure auf den N',N'-Diethyl-N-phenylharnstoff hergestellt werden, der selbst durch Umsetzung von Anilin mit Diethylcarbamoylchlorid erhalten wird.
Wenn R₃ oder R₄ eine N-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet, kann eine Verbindung (2), worin R'₃ ein Carbonsäure-Vorläufer ist, wie N-Benzylcarbamoyl, kondensiert werden, die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse entfernt und anschließend mit dem gewünschten Amin kondensiert werden; die Verbindung (2), worin R die gewünschte Bedeutung aufweist, kann auch direkt hergestellt werden. Man geht gewöhnlich von geeignet gewählten Anilinen aus, die selbst durch Reduktion der entsprechenden nitrierten Derivate erhalten werden. Die Aniline werden unter herkömmlichen Bedingungen mit salpetriger Säure diazotiert und gemäß J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1253 in Gegenwart von Kupferchlorid mit SO₂ umgesetzt.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) umfassen auch die Verbindungen, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome, Kohlenstoffatome oder Halogenatome, insbesondere Chlor oder Fluor, durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt sind, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14. Solche markierte Verbindungen sind für Arbeiten hinsichtlich der Entwicklung, des Metabolismus oder der Pharmakokinetik zweckdienlich und stellen potente Liganden der Rezeptoren des Vasopressin und/oder Ocytocin dar.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die V₁-Rezeptoren des Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung der Methode ermittelt, die von C. J. Lynch et al. in J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844–2851 beschrieben wurde. Diese Methode besteht darin, die Verdrängung des mit Tritium markierten Vasopressin zu untersuchen, das an den V₁-Stellen der Membranen von Rattenleber fixiert ist.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) für die Ocytocinrezeptoren wurde ebenfalls in vitro durch Verdrängung eines radioiodierten Analogons von Ocytocin, das an den Rezeptoren eines Membranpräparats aus den Milchdrüsen von säugenden Ratten fixiert ist, gemäß einer Technik, die der von J. Elands et al. in Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197–207 beschriebenen Technik ähnelt, ermittelt. Einige erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren die Fixierung eines radioiodierten Ocytocin-Analogons an die Rezeptoren der Membranpräparate. Ihre CI₅₀-Werte sind gering und liegen im Bereich von 10^–6 bis 10^–9 M.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) für die V₂-Rezeptoren wurde an einem Membranpräparat aus der Rinderniere nach einem angepassten Verfahren von P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529–541 und F. L. Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 50–54 ermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Fixierung des mit Tritium markierten Argininvasopressin an die V₂-Rezeptoren der Membranpräparate. Die CI₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind niedrig: sie liegen im Bereich von 5·10^–7 bis 10^–9 M.
Die agonistische oder antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die auf oralen Wege verabreicht wurden, für Vasopressinrezeptoren wurde an normal hydratisierten Ratten (Sprague-Dawley-Ratten) nach dem in Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787– 791 beschriebenen Verfahren bestimmt.
Die diuretische Wirkung, die im Allgemeinen mit den Verbindungen der Formel (I) und für einige dieser Verbindungen bei Dosen von 10 mg/kg oder darunter festgestellt wird, zeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) eine Reihe von potenten V₂-Antagonisten darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf unterschiedlichen Wegen, insbesondere auf oralem Weg, wirksam.
Es wird keinerlei Toxizität mit diesen Verbindungen bei pharmakologisch aktiven Dosen beobachtet; ihre Toxizität ist also mit der medizinischen Verwendung als Arzneimittel verträglich.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können die Wirkungen des Vasopressin und/oder Ocytocin in selektiver Weise entweder minimieren oder inhibieren. Von diesen Verbindungen können die Antagonisten der Vasopressinrezeptoren bei der Regulation des zentralen und peripheren Kreislaufs, insbesondere des Koronakreislaufs, Nierenkreislaufs und gastrischen Kreislaufs, sowie der Flüssigkeitsregulation und der Freisetzung des adrenocorticotrophen Hormons (ACTH) beteiligt sein. Die Agonisten von Vasopressin können das Vasopressin oder seine Analoga vorteilhaft bei der Behandlung von Diabetes insipidus ersetzen; sie können auch bei der Be handlung von Enuresis und der Regulation der Hämostase eingesetzt werden: Behandlung von Hämophilie, des Van-Willebrand-Syndroms, Antidot der Blutplättchenaggregation, F. A. Laszlo, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73–108; Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1–47. Die Hormone selbst: Das Vasopressin und das Ocytocin sowie verschiedene ihrer peptidischen oder nichtpeptidischen Analoga werden therapeutisch verwendet und haben ihre Wirksamkeit gezeigt (Vasopressin, P. Gross et al., Hrsg. John Libbey Eurotext, 1993, insbesondere 243–257 und 549–562; F. A. Laszlo und F. A. Laszlo Jun., Clinical perspectives for vasopressin antagonists, Drug News Perspect., 1993, 6 (8); W. G. North, J. Clin. Endocrinol., 1991, 73, 1316–1320; J. J. Legros et al., Prog. Neuro-Pharmacol. Biol. Psychiat., 1988, 12, 571–586; K. E. Andersson et al., Drugs Today, 1988, 24(7), 509–528; D. L. Stump et al., Drugs, 1990, 39, 38–53; S. Caltabiano et al., Drugs Future, 1988, 13, 25–30; Y. Mura et al., Clin. Nephrol. 1993, 40, 60–61; J. Faseb, 1994, 8(5), A587: 3398).
Die V₂-Antagonisten mit aquaretischem Profil besitzen ein breites Spektrum für therapeutische Indikationen und stellen eine beträchtliche Neuerung bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, Hyponatriämie, Störungen des Wasserhaushalts, Wasserretention und dergleichen dar. Dieser Verbindungstyp kann vorteilhaft herkömmliche Diuretika bei allen Pathologien ersetzen, bei denen sie bei Mensch und Tier eingesetzt werden. Mit diesen Molekülen kann auch die Behandlung von Hypertonie in Kombination mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen anderer therapeutischer Klassen, wie beispielsweise β-Blockern, Conversion-Enzym-Inhibitoren oder Antagonisten der Angiotensin II-Rezeptoren, in Betracht gezogen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems oder peripheren Nervensystems, des kardiovaskulären Systems, des endokrinen und hepatischen Systems, des renalen Bereichs, des gastrischen Bereichs, des intestinalen und pulmonalen Bereichs, in der Ophthalmologie und bei Störungen des Sexualverhaltens beim Menschen und beim Tier einsetzbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ihre Salze, Solvate oder Hydrate, die pharmazeutisch akzeptabel sind, und geeignete Excipienten enthalten.
Die Excipienten werden in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Form und der gewünschten Verabreichungsform ausgewählt.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, topische, intratracheale, intranasale, perkutane, rektale oder intraokulare Verabreichung können die Wirkstoffe der oben angegebenen Formel (I) oder gegebenenfalls ihre Salze, Solvate oder Hydrate in Form von Verabreichungseinheiten im Gemisch von herkömmlichen pharmazeutischen Trägern dem Menschen oder Tier für die Prophylaxe oder Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Erkrankungen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheiten umfassen die Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulat und orale Lösungen oder Suspensionen, die Formen für die sublinguale, buccale, intratracheale oder intranasale Verabreichung, die Formen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung und die Formen für die rektale Verabreichung. Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Pomaden, Lotionen oder Augentropfen verwendet werden.
Um die gewünschte prophylaktische oder therapeutische Wirkung zu erzielen, kann die Dosis des Wirkstoffs im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen.
Diese Einzeldosis kann 0,5 bis 1000 mg und vorzugsweise 1 bis 500 mg Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einzeldosis kann ein- bis fünfmal pro Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0, 5 bis 5000 mg und vorzugsweise 1 bis 2500 mg verabreicht wird.
Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt werden soll, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, beispielsweise Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder analogen Verbindungen. Diese Verbindungen können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder anderen geeigneten Stoffen umhüllt oder auch so behandelt werden, dass sie eine protrahierte oder retardierte Aktivität aufweisen und kontinuierlich eine vorbestimmte Wirkstoffmenge freisetzen.
Man erhält ein Präparat in Form von Gelatinekapseln, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt und das erhaltene Gemisch in Hartkapseln oder Weichkapseln gegossen wird.
Ein Präparat in Form von Sirup oder Elixir oder für die Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff gemeinsam mit einem Süßstoff, vorzugsweise einem kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einem Geschmacksstoff und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
Pulver oder Granulate, die in Wasser dispergierbar sind, können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und ebenfalls mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigentien enthalten.
Für eine rektale Verabreichung werden Zäpfchen eingesetzt, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
Für eine parenterale Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, die Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, die pharmakologisch verträglich sind, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen oder auch Matrizen formuliert sein, beispielsweise einem Polymer oder einem Cyclodextrin (Patch, Formen mit lange anhaltender Freisetzung). Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können für die Behandlung oder Vorbeugung von verschiedenen Vasopressinabhängigen oder Ocytocin-abhängigen Erkrankungen sowie bei Funktionsstörungen der Sekretion von Vasopressin oder Ocytocin, kardiovaskulären Erkrankungen, wie Bluthochdruck, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, zirkulatorischer Insuffizienz, Myokard infarkt, Arteriosklerose oder koronarem Vasospasmus, insbesondere bei Rauchern, instabiler Angina und PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty, perkutane transluminale koronale Angioplastie), Herzischämie, Störungen der Hämostase, insbesondere Hämophilie, dem Van-Willebrand-Syndrom, Erkrankungen des Zentralnervensystems, Migräne, zerebralem Vasospasmus, zerebraler Hämorrhagie, Hirnödemen, Depression, Angst, Bulimie, psychotischen Zuständen und Gedächtnisstörungen; Renopathien und renalen Funktionsstörungen, wie Ödemen, renalem Vasospasmus, Nekrose der Nierenrinde, nephrotischem Syndrom, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Diabetes, dem Schwartz-Bartter-Syndrom oder Nephrolithiasis; Erkrankungen des gastrischen Systems, wie gastrischem Vasospasmus, Pfortaderhochdruck, Leberzirrhose, Geschwüren, Erbrechen, beispielsweise Nausea, einschließlich durch Chemotherapie verursachtem Brechreiz, Reisekrankheit oder dem Syndrom der inadequaten ADH-Sekretion (SIADH), Diabetes insipidus und Enurese; Erkrankungen des hepatischen Systems, wie Leberzirrhosen; abdominaler Ascites und allen Störungen, die zu einer anormalen Wasserretention führen; Nebennierenstörungen (Cushing-Krankheit) und insbesondere Hyperkortizismus und Hyperaldosteronismus, einigen pankreatischen Störungen und der Regulierung des Fettstoffwechsels insbesondere mit Ocytocin-Antagonisten eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch für die Behandlung von Störungen des Sexualverhaltens, Übergewicht oder übermäßigem Körpergewicht und Adipositas verwendet werden, indem sie vorteilhaft die herkömmlichen Diuretika ersetzen, die bereits für diese Indikation eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können bei Frauen zur Behandlung der Dysmenorrhoe oder vorzeitigen Wehen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs, hyponatriämischen Enzephalopathien, der Raynaud-Krankheit, dem Meniere-Syndrom, dem Lungensyndrom, Glaukomen und bei der Vorbeugung von Katarakt und bei postoperativen Behandlungen insbesondere nach abdominalen, kardialen oder hämorrhagischen Eingriffen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können neben den Produkten der Formel (I) oder deren Salzen, Solvaten oder Hydraten, die pharmazeutisch akzeptabel sind, weitere Wirkstoffe enthalten, die für die Behandlung der oben erwähnten Störungen oder Krankheiten zweckdienlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mehrere Wirkstoffe in Kombination enthalten, wobei ein Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können daher pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einer Verbindung enthält, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirkt, beispielsweise einen Inhibitor des Conversion-Enzyms, einen Angiotensin II-Antagonisten oder einen Renin-Inhibitor. Mit einer erfindungsgemäßen Verbindung können beispielsweise auch periphere Vasodilatatoren, Calciumantagonisten, Beta-Blocker, Alpha-1-Blocker oder Diuretika kombiniert werden. Solche Zusammensetzungen sind insbesondere für die Behandlung von Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz brauchbar. Es können auch zwei erfindungsgemäße Verbindungen miteinander kombiniert werden: ein spezieller V₁-Rezeptorantagonist mit einem speziellen Ocytocin-Antagonisten oder ein V₁-Antagonist mit einem V₂-Antagonisten oder ein V₂-Antagonist mit einem V₁-Agonist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten vorteilhaft ein Produkt der oben angegebenen Formel (IA) oder eines seiner Salze, Solvate oder Hydrate, die pharmazeutisch akzeptabel sind. Alle diese Verbindungen können auch mit einem speziellen Angiotensin II-Antagonisten kombiniert werden, vorzugsweise mit Irbesartan.
Durch diese Kombinationen können die therapeutischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht werden.
Die folgenden PRÄPARATE und BEISPIELE erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Falls nichts anderes angegeben ist, wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren in DMSO-d6 bei 200 MHz aufgenommen, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm ausgedrückt sind.
Es werden nachstehend die folgenden Abkürzungen verwendet:
s = Singulet
m = Multiplet
t = Triplet
q = Quadruplet
d = Doublett
PRÄPARAT 1 Alkohole der Formel (IIIB)
5-Ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (IIIB1)
Eine Lösung von 22 g 5-Ethoxy-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyclohexan)indolin-2-on (gemäß EP 636608 hergestellt) in 130 ml Methanol und 9 ml konzentrierter Salzsäure (36%) wird 3 h auf 40°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, anschließend abgenutscht und dann mit Diethylether gespült, worauf der Niederschlag getrocknet wird, wodurch das polare Isomer des erwarteten Produkts anfällt; F = 225°C. Man gibt 50 ml Wasser zu dem Filtrat, verdampft allmählich das Methanol, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft ein, wodurch das erwartete Produkt in Form eines Gemisches der Isomeren anfällt; F = 170°C.
5-Chlor-3-spiro-(4-hydroxycyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (IIIB2)
Es wird wie oben beschrieben verfahren, wobei von 5-Chlor-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyclohexan)indolin-2-on ausgegangen wird, das nach der in EP 636608 beschriebenen Methode ausgehend von 5-Chlorindolin-2-on hergestellt wurde. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird das erwartete Produkt in Form eines Gemisches der Isomeren abgetrennt; F = 260°C.
PRÄPARAT 2 Hydrazide der Formel (VI)
N'-(4-Ethoxyphenyl)-4,4-ethylendioxycyclohexancarbohydrazid. Verbindung (VI.1)
Man gibt bei –40°C 1,65 ml Isobutylchlorformiat und anschließend 1,8 ml Triethylamin zu einem Gemisch von 2,63 g Natrium-4,4-ethylendioxycyclohexanoat in 20 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0°C gerührt, worauf bei –20°C 2,4 g 4-Ethoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid zugegeben werden; das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0°C gerührt, worauf 100 ml Wasser zugegeben werden und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Phasen werden mit Wasser, dann einer Kaliumhydrogensulfatlösung (pH = 2) und anschließend mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das erwartete Produkt nach Kristallisieren in Diethylether; F = 158°C.
N'-Phenyl-4,4-ethylendioxycyclohexancarbohydrazid. Verbindung (VI.2)
In gleicher Weise wird die Verbindung (VI.2) aus Phenylhydrazin erhalten; F = 158°C.
PRÄPARAT 3 Acetale der Formel (VB)
5-Ethoxy-3-spiro-(4,4-ethylendioxycyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (VB1)
2,15 ml einer Lösung von Butyllithium 1,6 M in Hexan werden bei –50°C zu einer Suspension von 1 g Hydrazid (VI.1) in 16 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt, worauf 16 ml Tetralin zugegeben werden. Das Tetrahydrofuran wird destilliert und man erwärmt 45 min auf 180°C. Dann gibt man bei Raumtemperatur 20 ml Ethylacetat zu, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, destilliert die Lösungsmittel unter Vakuum ab und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 (v/v) eluiert wird. Nach Kristallisieren in Diethylether fällt das Produkt an; F = 183°C.
Das gleiche Produkt wird auch erhalten, indem 5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on (Verbindung (IIB1)) mit Ethylenglykol in Cyclohexan in Gegenwart eines Molekularsiebs 5 Å und p-Toluolsulfonsäure in katalytischer Menge umgesetzt wird.
5-Ethoxy-3-spiro-(4,4-propylendioxycyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (VB2)
Es wird wie oben für die Herstellung der Verbindung (VB1) beschrieben vorgegangen, wobei anfänglich das entsprechende Hydrazid eingesetzt wird oder indem 5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on (Verbindung (IIB1)) mit 1,3-Propandiol in Cyclohexan in Gegen wart eines Molekularsiebs 5 Å und p-Toluolsulfonsäure in katalytischer Menge umgesetzt wird; F = 216°C.
3-Spiro-(4,4-ethylendioxycyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (VB3)
Es wird wie oben für die Herstellung der Verbindung (V1) beschrieben vorgegangen, wobei von dem entsprechenden Hydrazid (VI.1) ausgegangen wird; F = 218°C.
PRÄPARAT 4 Ketone der Formel (IIB)
5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (IIB1)
3,8 g 5-Ethoxy-3-spiro-(4-hydrocyclohexan)indolin-2-on (IIIB1) (Isomerengemisch) und 5,8 ml Pyridin werden in 250 ml Ethylacetat gelöst, worauf 6,3 g Pyridiniumchlorchromat, adsorbiert an 29 g neutralem Aluminiumoxid, zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 25°C gerührt und dann filtriert, worauf das Lösungsmittel des Filtrats verdampft wird. Man erhält 3,4 g des erwarteten Produkts nach Umkristallisieren in Gegenwart von Aktivkohle in Toluol; F = 168°C.
Das gleiche Produkt wird durch Hydrolyse der Verbindung VB 1 in Salzsäure erhalten.
5-Chlor-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (IIB2)
Diese Verbindung wird nach der Vorgehensweise bei der Herstellung der Verbindung (IIB1) aus 5-Chlor-3-spiro-(4-hydroxycyclohexan)indolin-2-on (IIIB2) hergestellt; F = 220°C.
PRÄPARAT 5 Reaktanten der Formel (2)
2-Methoxy-4-N-t-amylcarbamoylbenzolsulfonylchlorid. Reaktant (2).1
a) N-t-Amyl(3-methoxy-4-nitro)benzamid
30 ml t-Amylamin werden bei 10°C zu einer Lösung von 27 g 3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid (aus 25 g der entsprechenden Säure und Thionylchlorid während einer Zeitspanne von 4 h bei Rückflusstemperatur und anschließendem Eindampfen unter Vakuum hergestellt) in 250 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 20°C gerührt, worauf 100 ml einer Salzsäurelösung 1 N zugegeben werden; dann wird dekantiert, gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wird anschließend verdampft und der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird; dadurch fallen 31 g des erwarteten Produkts an; F = 65°C.
In gleicher Weise wird ausgehend von N-t-Butylamin das N-t-Butyl(3-methoxy-4-nitro)benzamid hergestellt; F = 118°C.
b) N-t-Amyl-(3-methoxy-4-amino)benzamid
Ein Gemisch von 31 g N-t-Amyl-(3-methoxy-4-nitro)benzamid (gemäß a) erhalten), 20 g Palladium auf Kohle (10%) und 76 ml Cyclohexan in 310 ml Ethanol wird 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein, wodurch 25 g des erwarteten Produkts erhalten werden; F = 108°C.
In gleicher Weise wird ausgehend von N-t-Butyl-(3-methoxy-4-nitro)benzamid das N-t-Butyl-(3-methoxy-4-amino)benzamid erhalten; F = 160°C.
c) 2-Methoxy-4-t-amylcarbamoylbenzolsulfonylchlorid
Eine Lösung von 7,9 g Natriumnitrit in 31 ml Wasser wird bei 0°C zu einer Lösung von 25 g N-t-Amyl-(3-methoxy-4-amino)benzamid in 103 ml Essigsäure und 187 ml Salzsäure von 36% gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C gerührt, worauf diese bei 0°C aufbewahrte Lösung zu einer Suspension von 6,8 g Kupferchlorid in 25 ml Wasser und 140 ml Essigsäure, die bei 0°C mit etwa 69 g Schwefeldioxid gesättigt wurde, gegeben wird. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 0°C 3 h und anschließend 16 h bei 20°C und gießt das Medium dann auf 150 g Eis, worauf 1 h bei 20°C gerührt wird. Man putscht ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet 48 h unter Vakuum und erhält so 19 g des erwarteten Produkts; F = 104°C.
4-N-t-Butylcarbamoyl-3-methoxybenzolsulfonylchlorid. Reaktant (2).2
In gleicher Weise wird der erwartete Reaktant aus N-t-Butyl(3-methoxy-4-amino)benzamid erhalten; F = 148°C.
2-Methoxy-4-benzyloxycarbonylbenzolsulfonylchlorid. Reaktant (2).3
Aus dem Benzylester der 4-Amino-3-methoxybenzoesäure (F = 72°C, aus der Reduktion des entsprechenden nitrierten Derivats mit Zinn in einem Salzsäuremedium; F = 88°C) wird nach der oben beschriebenen Umsetzung der erwartete Reaktant erhalten; F = 55°C.
N-t-Butyl-4-brommethyl-3-methoxybenzamid. Reaktant (2).4
Ein Gemisch aus 3 g N-t-Butyl-4-methyl-3-methoxybenzamid, 2,4 g N-Bromsuccinimid und 0,16 g Benzoylperoxid in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 48 h bei 30°C unter Bestrahlung im sichtbaren Bereich gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel, gibt 25 ml Wasser zu, extrahiert mit Diethylether, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 8/2 (v/v). Der erwartete Reaktant wird nach Kristallisieren in Isopropylether abgetrennt; F = 114°C.
PRÄPARAT 6 Geschützte Alkohole der Formel (IVA)
5-Ethoxy-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyclohexan)-1-((4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxybenzolsulfonyl]indolin-2-on. Verbindung (VIA1)
In eine auf –40°C abgekühlten Lösung von 5-Ethoxy-3-spiro-(4-methoxymethyloxycyclohexan)indolin-2-on (Verbindung der Formel (IVB), gemäß EP 636608 hergestellt, in 80 ml Tetrahydrofuran werden 0,283 g Kalium-t-butylat gegeben. Man lässt die Temperatur auf 0°C zurückkommen, kühlt das Gemisch dann auf –40°C ab und gibt 0,73 g (2-Methoxy-4-N-t-butylcarbamoyl)benzolsulfonylchlorid in 7 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsmedium wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf 20 ml Wasser zugegeben werden, mit Ethylacetat extrahiert wird, über Magnesiumsulfat getrocknet wird, das Lösungsmittel eingedampft wird und das erhaltene Öl chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 8/2 (v/v) eluiert wird. Das weniger polare Isomer des erwarteten Produkts wird zuerst abgetrennt; F = 165°C, dann das polare Isomer; F = 156°C.
PRÄPARAT 7 Alkohole der Formal (IIIA)
5-Ethoxy-3-spiro-(4-hydroxycyclohexan)-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoyxybenzolsulfonyl]indolin-2-on. Verbindung (IIIA1)
Ein Gemisch aus dem polaren Isomer der Verbindung (IVA1) in 1,2 ml Methanol und 0,24 ml konzentrierter Salzsäure (36%) wird 1 h auf 50°C erwärmt. Man gibt 8 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch, extrahiert anschließend mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält das erwartete Produkt nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel, wobei mit Dichlormethan eluiert wird; F = 268°C (polares Isomer).
In gleicher Weise wird ausgehend von dem weniger polaren, gemäß (IVA1) hergestellten Isomer das weniger polare Isomer des erwarteten Produkts erhalten; F = 130°C (Hemihydrat). Verbindung (IIIA2)
PRÄPARAT 8 Ketone der Formel (IIA)
5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocylcohexan)-1-[4-(4-N-t-butylcarbamoyl)-2-methoxybenzolsulfonyl]indolin-2-on. Verbindung (IIA1)
0,38 g Kalium-t-butylat werden bei –40°C zu einer Lösung von 0,8 g 5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocylcohexan)indolin-2-on (Verbindung (IIB1)) in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 15 min bei 0°C gerührt wird. Dann gibt man bei –40°C 0,98 g 2-Methoxy-4-(4-N-t-butylcarbamoyl)benzolsulfonylchlorid zu, das in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, worauf das Reaktionsgemisch 8 h bei 20°C gerührt wird. Man gibt 30 ml Wasser zu, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält das erwartete Produkt nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 8/2 (v/v) eluiert wird, und Umkristallisieren in einem Gemisch von Cyclohexan/Ethylacetat 3/7 (v/v); F = 120°C. Diese Verbindung wird auch durch Oxidation der Verbindung (IIIA1) gemäß den unter PRÄPARAT 4 beschriebenen Bedingungen erhalten.
In gleicher Weise erhält man aus den entsprechenden Sulfonylchloriden und Indolin-2-onen: 5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocyclohexan)-1-[4-(4-N-t-amylcarbamoyl)-2-methoxybenzolsulfonyl]indolin-2-on. Verbindung (IIA2); F = 191°C; und
5-Chlor-3-spiro-(4-oxocyclohexan)-1-[4-(4-N-t-butylcarbamoyl)-2-methoxybenzolsulfonyl]indolin-2-on-Hemihydrat. Verbindung (IIA3); F = 262°C
PRÄPARAT 9 Indolin-2-on der Formel (IIB)
5-Ethoxy-3-spiro-[4-(2-formylethyliden)cyclohexan]indolin-2-on. Verbindung (II'B1)
(II'B1): R₁ = OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; Y'₁ + Y'₂ = = CHCH₂CHO
Zu einer Lösung von 6 g (3,3-Diisopropyloxy)-propyltriphenylphosphoniumbromid (gemäß Synthesis, 1988, 395 hergestellt) in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 24 ml einer Lösung (1 M) von Natrium-bis-trimethylsilylamid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h gerührt, worauf 2,1 g Verbindung (IIB2) in 20 ml Tetrahydrofuran bei –60°C zugegeben werden und 12 h bei 20°C gerührt wird. Man verdampft das Lösungsmittel, trennt das Isopropylacetal des erwarteten Produkts durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch Ethylacetat/Cyclohexan 25/75 (v/v) eluiert wird, und zweistündiger Hydrolyse bei 20°C in einem Gemisch von 3,5 ml Dimethylketon, 3,5 ml Wasser und 0,02 ml konzentrierter Salzsäure ab. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat, wodurch nach Verdampfen des Lösungsmittels das erwartete Produkt anfällt.
¹H-NMR = 10,1 (s, 1H); 9,6 (s, 1H), 6,95 (s, 1H); 6,7 (s, 2H); 5,35 (t, 1H); 4 (q, 2H); 3,2 (d, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
5-Ethoxy-3-spiro-(4-cyanocyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (II'B2)
Zu einer Suspension von 0,25 g 5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on in 5 ml 1,2-Dimethyloxyethan und 1 ml Ethanol werden bei –10°C 0,2 g Tosylmethylisonitril und 0,32 g Kalium-t-butylat gegeben. Man rührt 3 h bei 15°C, gibt 5 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man erhält das erwartete Produkt (Isomerengemisch) nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, wobei mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 98/2 (v/v) eluiert wird, und Umkristallisieren in Toluol; F = 174°C.
5-Chlor-3-spiro-(4-cyanocyclohexan)indolin-2-on. Verbindung (II'B3)
Zu einer Lösung von 1 g Verbindung (IIB2) in 20 ml Dimethylsulfoxid werden bei 16°C 0,86 g Tosylmethylisonitril und anschließend 1,35 g Kalium-t-butylat gegeben. Man rührt 2 h bei 20°C und gibt dann 40 ml einer 5%-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Man reinigt chromatographisch an einer Kieselgelsäule, wobei mit Dichlormethan eluiert wird, nimmt mit Diethylether auf und trocknet bei 50°C unter vermindertem Druck. Auf diese Weise fällt das erwartete Produkt an (Isomerengemisch); F = 186°C.
5-Chlor-3-spiro-[4-(2-aminoethyl)cyclohexanJindolin-2-on. Verbindung (II'B4)
a) 5-Chlor-3-spiro-(4-cyanomethylidencyclohexan)indolin-2-on Isomer A 5-Chlor-3-spiro-(4-cyanomethylcyclohex-3-en)indolin-2-on Isomer B nach Synthesis 1977, 629.
Zu 0,7 g Verbindung (IIB2) in 10,5 ml Acetonitril werden in einer inerten Atmosphäre bei 10°C 0,4 g Kaliumhydroxid in Pulverform gegeben. Man erwärmt langsam auf eine Temperatur von 80°C und kühlt dann ab, bevor 20 ml Salzsäure 0,5 N und dann 80 ml Ethylacetat zugegeben werden. Die organische Phase wird über Natriumsulfid getrocknet und zur Trockene eingedampft; man reinigt chromatographisch an einer Kieselgelsäule, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 90/10 (v/v) eluiert wird. Es werden zwei Isomere erhalten:

Verbindung A: weniger polar; F = 78°C

Verbindung B: polarer; F = 155°C
b) 5-Chlor-3-spiro-[4-(2-aminoethyl)cyclohexan]indolin-2-on
0,14 g Verbindung A und 0,11 g Verbindung B in 50 ml einer 10%-igen Ammoniaklösung in Methanol werden 24 h in Gegenwart von 0,3 g feuchtem Raney-Nickel unter einem Druck von 2 MPa Wasserstoff hydriert. Man kühlt auf 10°C ab, filtriert den Katalysator, verdampft die Lösungsmittel, wodurch das erwartete Produkt in Form eines Gemisches von zwei Isomeren anfällt; F = 90°C.
PRÄPARAT 10 Verbindungen der Formel (II'A)
5-Chlor-1-[4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxybenzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(methoxymethyliden)cyclohexan]indolin-2-on. Verbindung (II'A1)
Es wird die Methode angewandt, die in J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 1492, beschrieben ist.
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (bei 4°C durch Zugabe von 0,6 ml einer Butyllithiumlösung 1,6 M in Hexan zu 0,13 ml Diisopropylamin in 4 ml Diethylether hergestellt) werden bei 0°C 0,66 g (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt. Man kühlt auf –30°C ab, gibt 0,250 g Verbindung (IIA3) in 4 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 8 h bei 10°C, hydrolysiert und extrahiert mit Methylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und reinigt unter Erhalt des gewünschten Produkts chromatographisch an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 85/15 (v/v) eluiert wird; F = 180°C.
5-Chlor-1-[4-N-t-butylcarbamoyl)-2-methoxybenzonsulfonyl]-3-spiro-[4-formylcyclohexan]indolin-2-on. Verbindung (II'A2)
Ein Gemisch von 0,12 g Verbindung (II'A1) in 4 ml Tetrahydrofuran und 1 ml einer 30%-igen wässrigen Lösung von Perchlorsäure wird 1 h bei 20°C gerührt. Man gibt 20 g Eis zu, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet über Natriumsulfat, wodurch das erwartete Produkt nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck anfällt; F = 198°C.
PRÄPARAT 11 Verbindungen der Formel (II''B)
5-Ethoxy-3-spiro-[4-(2-morpholinoethylthio)cyclohex-3-en]indolin-2-on Verbindung (II''B1)

a) Das 2-Morpholinoethanthiol wird gemäß der in JACS, 1948, 70, 950 beschriebenen Vorgehensweise synthetisiert.
b) 5-Ethoxy-3-spiro-[4-(2-morpholinoethylthio)cyclohex-3-en]indolin-2-on

Zu einer Lösung von 0,5 g 5-Ethoxy-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on (Verbindung IIB 1) in 20 ml Dichlormethan werden bei –10°C 1,13 g 2-Morpholinoethanthiol und dann 0,6 ml Trifluorboranetherat gegeben. Man erwärmt 5 h auf Rückflusstemperatur. Man gibt bei 10°C 10 ml einer 5%-igen wässrigen K₂CO₃-Lösung zu und extrahiert dann mit Dichlormethan. Man dekantiert, trocknet über Na₂SO₄ und verdampft das Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 98/2 (v/v) eluiert wird, wodurch die erwartete Verbindung anfällt.
¹H-NMR = 6,7 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 5,7 (m, 1H); 3,9 (q, 2H); 3,55 (t, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,35 (m, 6H); 2,1–1,8 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,23 (t, 3H); 1,24 (m, 1H).
PRÄPARAT 12 Indolin-2-one der Formel (I') 5-Ethoxy-3-spiro-[4-(3-morpholinopropyliden)cyclohexan]indolin-2-on Verbindung (I'1)
Zu einer Lösung von 0,4 g Verbindung (II'B1) in 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,23 ml Morpholin, 0,42 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,075 ml Essigsäure gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 20 h bei 20°C gerührt wird. Man gibt 10 ml Salzsäure 1 N zu und extrahiert die wässrige Phase mit Diethylether. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase wird mit Natriumhydroxid 20 N alkalisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die erwartete Verbindung.
¹H-NMR = 10,1 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,7 (s, 2H); 5,2 (t, 1H); 3,9 (q, 2H); 3,5 (m, 4H); 2,6–2,2 (m, 12H); 1,6 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
5-Ethoxy-3-spiro-[4-(3-morpholinopropyl)cyclohexan]indolin-2-on. Verbindung (I'2)
0,44 g der Verbindung (I'1) in 25 ml Ethanol werden 24 h bei 40°C in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Kohle von 10% bei 1,5 MPa hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel wird verdampft und das erwartete Produkt (Isomerengemisch) wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule abgetrennt, wobei mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 98,5/1,5 (v/v) eluiert wird.
¹H-NMR: = 10,1 (s, 0,3H); 9,95 (s, 0,7H); 7 (s, 0,3H), 6,84 (s, 0,7H); 6,75–6,65 (m, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,5 (t, 4H); 2,3 (m, 6H); 1,8–1,15 (m, 16H);
5-Chlor-3-spiro-[4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexan]indolin-2-on. Verbindungen (I'6) und (I'7)
(I'6) und (I'7): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; Y₁ = -(CH₂)₂NHCOOC(CH₃)₃; Y₂ = H
Zu 0,25 g Verbindung (II'B4) in 5 ml Dioxan und 0,5 ml Natriumhydroxid 2 N werden 0,26 g Di-t-butyldicarbonat und 0,05 g Magnesiumoxid gegeben. On rührt 16 h bei 20°C und gibt dann 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel werden verdampft und man chromatographiert an einer Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan. Das Produkt fällt in Form von 2 Isomeren an.

Verbindung (I'6): weniger polar; F = 85°C

Verbindung (I'7): polarer; F = 78°C
5-Chlor-3-spiro-[(4-t-butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexan]indolin-2-on. Verbindung (I'8)
(I'8): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; Y₁ = CH₂NHCOOC(CH₃)₃; Y₂ = H
0,21 g Verbindung (II'B3) in 20 ml Ammoniaklösung von 14% in Methanol werden in Gegenwart von 0,5 g feuchtem Raney-Nickel 48 h bei 28°C unter einem Druck von 2,4 MPa Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren bei 15°C entfernt, das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird mit 5 ml 1,4-Dioxan und 0,5 ml Wasser aufgenommen und mit 0,34 ml Natriumhydroxid 2 N, 0,04 g Magnesiumoxid und 0,17 g Di-t-Butyldicarbonat behandelt. Man rührt 3 h bei 20°C, gibt 10 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 99/1 (v/v) eluiert wird, das erwartete Produkt anfällt (Isomerengemisch); F = 86°C.
PRÄPARAT 13 Aminierte Reaktanten der Formel (1)
– 2-(4-Benzyloxypiperidino)ethylamin
1) N-(2-(4-Benzyloxypiperidino)ethyl)phthalimid
Ein Gemisch von 4,5 g N-(2-Bromethyl)phthalimid, 3,2 g 4-Benzyloxypiperidin und 4,5 g Kaliumcarbonat in 40 ml Acetonitril wird 8 h auf 55°C erwärmt. Man filtriert, extrahiert das Filtrat mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase dreimal mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die erwartete Verbindung, die als Öl anfällt, wird unverändert im nächsten Schritt eingesetzt.
2) 2-(4-Benzyloxypiperidino)ethylamin
Die oben erhaltene Verbindung und 2,5 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Methanol werden 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, man filtriert und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Man gibt 25 ml Salzsäure 6 N zu und erwärmt 1 h auf 50°C. Man kühlt auf 0°C ab, filtriert und macht das Filtrat mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das erwartete Produkt fällt nach Destillation im Vakuum an. Eb = 105–110°C unter 4 Pa.
– 6-Aminohexansäureamid:
Herstellung gemäß JACS, 1946, 68, 1684 und Chem. Ber. 1959, 92, 2616–2620.
BEISPIEL 1 5-Ethoxy-1-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzolsulfonyl]-3-spiro-(4-morpholinocyclohexan)indolin-2-on
Zu einer Lösung von 0,25 g 5-Ethoxy-1-[4-(N',N'-Diethylureido)-2-methoxybenzolsulfonyl]-3-spiro-[4-oxocyclohexan)indolin-2-on (gemäß EP 636608 hergestellt) in 2,5 ml 1,2-Dichlorethan und 0,04 g Morpholin werden bei 20°C 0,150 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,03 g Essigsäure gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 16 h bei 20°C, gibt dann 4 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein Isomerengemisch des erwarteten Produkts, das chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird, die mit Dicyclohexan und dann mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 98/2 (v/v) eluiert wird. Man erhält zuerst das weniger polare Isomer des erwarteten Produkts (Dünnschichtchromatographie, Kieselsäure, Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 93/7 (v/v), Rf = 0,55); F = 105°C, dann das polare Isomer (Rf = 0,46); F = 125°C.
Unter Abwandlung der Ketone (IIA) und der Amine erhält man in gleicher Weise die Verbindungen der BEISPIELE 2 bis 13, die in der folgenden TABELLE I zusammengefasst sind: TABELLE 1
BEISPIEL 14 5-Ethoxy-3-spiro-[4-(N-methyl-2-(morpholinoethyl)amino)cyclohexan]-1-[[4-N-t-Butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]indolin-2-on.
In eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 0,13 g der Verbindung des BEISPIELS 7 in 1,3 ml Acetonitril und 0,076 ml einer wässrigen Formaldehydlösung von 37% werden 0,04 g Natriumcyanoborhydrid und 0,046 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 20°C gerührt, worauf 2 ml Wasser und 2 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben werden und mit Ethylacetat extrahiert wird. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Das Dihydrochlorid-Pentahemihydrat der erwarteten Verbindung fällt nach Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 97/3 (v/v) eluiert wird, und Hydrochlorierung in Ethanol an; F = 222°C.
BEISPIEL 15
5-Chlor-3-spiro-[4-(N-acetyl-5-carboxamidopentylamino)cyclohexan]-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]indolin-2-on.
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃ Y₁ = N(COCH₃)(CH₂)₅CONH₂; Y₂ = H.
Zu 0,1 g Verbindung des BEISPIELS 13, gelöst in 2 ml Dichlormethan und 0,05 ml Triethylamin werden bei –30°C 0,014 g Acetylchlorid gegeben. Bei 20°C gibt man 3 ml Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 70/30 (v/v) umkristallisiert. Man filtert und trocknet bei 20°C unter vermindertem Druck, wodurch das erwartete Produkt anfällt; F = 266°C.
BEISPIEL 16
5-Ethoxy-1-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzolsulfonyl]-3-spiro-[(4-hydroxy-4-t-butyloxycarbonylmethyl)cyclohexan]indolin-2-on.
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-NHCON(C₂H₅)₂; Y₁ = -CH₂COOC(CH₃)₃; Y₂ = OH.
Bei –15°C werden 1,9 ml einer Lösung von Butyllithium 1,6 M in Hexan zu 0,41 ml Diisopropylamin in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man kühlt auf etwa –70°C ab und gibt langsam 0,2 g t-Butylacetat und dann 0,59 g 5-Ethoxy-1-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzolsulfonyl]-3-spiro-(4-oxocyclohexan)indolin-2-on (gemäß EP 636608 hergestellt) in dem Tetrahydrofurangemisch zu. Man rührt 40 min bei –60°C und gibt bei dieser Temperatur 5 ml einer wässrigen, mit Ammoniumchlorid gesättigten Lösung zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lö sungsmittel unter vermindertem Druck ab. Die in Form eines Isomerengemisches anfallende Verbindung wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch 99/1 (v/v) eluiert wird. Man erhält das weniger polare Isomer der erwarteten Verbindung (Dünnschichtchromatographie, Kieselsäure, Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 95/5 (v/v), (Rf = 0,57); F = 135°C und dann das polare Isomer (Rf = 0,45); F = 140°C.
BEISPIEL 17
5-Ethoxy-1-[4-(N',N'-diethylureido)-2-methoxybenzolsulfonyl]-3-spiro-[(4-hydroxy-4-carboxymethyl)cyclohexan]indolin-2-on.
(I): W = SO₂; R₄ = 4-NHCON(C₂H₅)₂; Y₁ = -CH₂COOH; Y₂ = OH.
0,5 ml Trifluoressigsäure werden bei –20°C zu einer Lösung von 0,05 g Verbindung des BEISPIELS 16, 0,2 ml Anisol in 0,8 ml Dichlormethan gegeben. Man rührt 5 h bei 20°C und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 3 ml Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Ausgehend von dem weniger polaren Isomer des BEISPIELS 16 erhält man die erwartete Verbindung als Solvat mit 1 Mol Trifluoressigsäure; F = 145°C.
Aus dem polareren Isomer der Verbindung des BEISPIELS 16 erhält man die erwartete Verbindung als Solvat mit 1 Mol Trifluoressigsäure; F = 142°C.
BEISPIEL 18
5-Ethoxy-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-t-butylcarboxymethylidencyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ + Y₂ = =CH-COOC(CH₃)₃.
In eine auf –70°C abgekühlte Lösung von Lithiumdiisopropylamid (bei 4°C durch Zusatz von 5,2 ml Butyllithium 1,6 N in Hexan zu 1,15 ml Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran hergestellt) werden 1,25 ml t-Butyltrimethylsilylacetat und dann 2 g Verbindung (IIA1) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei –40°C gerührt, worauf 20 ml einer wässrigen Salzsäurelösung 3 N zugegeben werden. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält die erwartete Verbindung nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 80/20 (v/v) eluiert wird; F = 206°C.
BEISPIEL 19
5-Chlor-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl)-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-t-butylcarboxymethylidencyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃ Y₁ + Y₂ = =CH-COOC(CH₃)₃.
Gemäß BEISPIEL 18 aus der Verbindung (IIA3) hergestellt; F = 135°C.
BEISPIEL 20
5-Ethoxy-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-carboxymethylidencyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ + Y₂ = =CHCOOH
In eine auf –30°C abgekühlte Lösung von 1 g Verbindung des BEISPIELS 18 in 30 ml Dichlormethan werden 14 ml Trifluoressigsäure gegeben, worauf 2 h bei 20°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch die erwartete Verbindung nach Kristallisieren in Pentan anfällt (Hydrat); F = 190°C.
BEISPIEL 21
5-Chlor-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl)-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-carboxymethylidencyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = 50₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ + Y₂ = =CHCOOH.
Gemäß BEISPIEL 20 aus der Verbindung des BEISPIELS 19 hergestellt; F = 199°C.
BEISPIEL 22
5-Ethoxy-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-carboxymethylcyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -CH₂COOH; Y₂ = H.
0,8 g der Verbindung des BEISPIELS 20 in 20 ml Essigsäure werden unter einem Druck von 1,5 MPa 16 h in Gegenwart von 0,1 g Platinoxid hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch die erwartete Verbindung nach Kristallisation in Pentan erhalten wird (Isomerengemisch); F = 192°C (H₂O).
BEISPIEL 23 5-Ethoxy-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-morpholinocarbonylmethylidencyclohexan)indolin-2-on
Zu einer Suspension von 0,6 g der Verbindung des BEISPIELS 20 in 4 ml Acetonitril werden bei 5°C 0,52 g Benzotriazol-1-yl-oxo-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat, 0,3 ml Triethylamin und dann 0,11 ml Morpholin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 20°C gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck eingedampft wird. Die erwartete Verbindung wird durch chromatographische Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 99/1 (v/v) eluiert wird, und Umkristallisieren in Ethylacetat erhalten; F = 238°C.
BEISPIEL 24
5-Ethoxy-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-(3-dimethylaminopropylaminocarbonylmethylcyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -CH₂CONH(CH₂)₃N(CH₃)₂; Y₂ = H
Gemäß BEISPIEL 23 aus der Verbindung des BEISPIELS 22 und 3-Dimethylaminopropylamin hergestellt (Hydrochlorid, Hydrat); F = 71°C.
BEISPIEL 25 5-Ethoxy-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-(4-morpholinocarbonylmethylcyclohexan)indolin-2-on
0,32 g der Verbindung des BEISPIELS 23 in 30 ml Ethanol werden in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Kohle von 10% 16 h bei 40°C unter 1, 5 MPa hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch die erwartete Verbindung als Hemihydrat (Isomerengemisch) anfällt; F = 158°C.
Die gleiche Verbindung wird durch Umsetzung der Verbindung des BEISPIELS 22 mit Morpholin unter den in BEISPIEL 23 beschriebenen Bedingungen erhalten.
BEISPIEL 27
5-Chlor-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-N(4-N',N'-dimethylaminobutyl)carbamoylmethylidencyclohexan]indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ + Y₂ = =CH-CONH(CH₂)₄N(CH₃)₂
Gemäß BEISPIEL 23 ausgehend von der Verbindung des BEISPIELS 21 und 4-Dimethylaminobutylamin hergestellt; F = 170°C (H₂O).
BEISPIEL 28
5-Chlor-1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-N-(4-N',N'-dimethylaminobutyl)carbamoylmethylcyclohexan)indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -CH₂-CONH(CH₂)₄N(CH₃)₂; Y₂ = H
Gemäß BEISPIEL 25 aus der Verbindung des BEISPIELS 27 hergestellt; F = 273°C (1HCl, 2C₂H₅OH).
BEISPIEL 29 5-Ethoxy-1-[4-(N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(3-morpholinopropylcyclohexan)indolin-2-on (Isomerengemisch)
0,0374 g Kalium-t-butylat werden in eine auf –40°C abgekühlte Lösung von 0,113 g der Verbindung (I'2), gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, Begebe worauf die Temperatur auf 0°C zurückkommen gelassen wird. Bei –40°C werden 0,097 g 4-(N-t-Butylcarbamoyl)-2-methoxybenzolsulfonylchlorid 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei –20°C gerührt, dann extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, trocknet übe Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Base des erwarteten Produkts wird nach Chromatograph an einer Kieselgelsäule erhalten, wobei mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 99/1 (v/v) eluiert wird. Das Hydrochlorid-dihydrat wird durch Kristallisieren in Ethylether in Gegenwart von Salzsäure erhalten; F = 184°C.
BEISPIEL 31 5-Chlor-1-[4-(N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(3-benzyloxypropyliden)cyclohexan]indolin-2-on
Bei –10°C werden unter Inertgas 3,8 ml einer Lösung von Natriumbis-trimethylsilylamid 1 M in Tetrahydrofuran zu 1,9 g (3-Benzyloxy-(propyl)triphenylphosphoniumbromid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt 30 min bei 20°C und gibt dann bei –70°C eine Suspension von 1 g Verbindung (IIA3) in 40 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 16 h, gibt bei 5°C 20 ml einer wässrigen Ammoniumchloridlösung von 5% zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 80/20 (v/v) eluiert wird. Das erwartete Produkt kristallisiert in Isopropylether; F = 138°C.
BEISPIEL 33
1-((4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan]indolin-2-on.
(I): R₁ = H; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -(CH₂)₃OH; Y₂ = H
0,25 g der Verbindung des BEISPIELS 31 in 40 ml Ethanol werden in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Kohle von 10% bei 25°C 48 h unter 1,5 MPa hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 80/20 (v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt fällt in Pentan aus; F = 133°C (0,5 H₂O).
BEISPIEL 34 1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(3-morpholinopropyl)cyclohexan]indolin-2-on.

a) 1-[(4-N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(3-tosyloxypropyl)cyclohexan]indolin-2-on 0,03 g Tosylchlorid werden bei –10°C zu 0,06 g der Verbindung des Beispiels 33 in 0,5 ml Pyridin gegeben. Man rührt 3 h bei 0°C, gibt 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Abtrennung des erwarteten Produkts wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Cyclohexan/Ethylacetat 85/15 (v/v) eluiert wird, chromatographiert; F = 79°C.
b) Zu der Lösung von 0,04 g der zuvor erhaltenen Verbindung in 0,5 ml Dimethylformamid und 1 ml Acetonitril werden 0,02 g Morpholin und 0,01 g Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h auf 75°C erwärmt. Man gibt bei 10°C 5 ml Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, verdampft die Lösungsmittel und chromatographiert an eine Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch Dichlormethan/Methanol 98/2 (v/v) eluiert wird. Man behandelt mit einer HCl-Lösung in Diethylether, filtriert und trocknet unter vermindertem Druck bei 50°C, wodurch die Verbindung in Form des Hydrochlorid anfällt; F = 157°C (1HCl, 1H₂O).

BEISPIEL 37
5-Chlor-1-[4-(N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexan]indolin-2-on (weniger polares Isomer)
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -(CH₂)₂NHCOOC(CH₃)₃; Y₂ = H
Zu 0,10 g Verbindung (I'6) in 2,5 ml Tetrahydrofuran und 0,08 g (2-Methoxy-4-N-t-butylcarbamoyl)benzolsulfonylchlorid werden bei –40°C 0,03 g Kalium-t-butylat gegeben. Man rührt 2 h bei 20°C und gibt dann 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Die erwar tete Verbindung fällt nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule an, die mit einem Gemisch Cyclohexan/Ethylacetat 90/10 (v/v) eluiert wird; F = 102°C.
BEISPIEL 38
5-Chlor-1-[4-(N-t-butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonyl]-3-spiro-[4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexan]indolin-2-on (polarstes Isomer)
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -(CH₂)₂NHCOOC(CH₃)₃; Y₂ = H
Gemäß BEISPIEL 37 aus Verbindung (I'7) hergestellt; F = 107°C (1-Cyclohexan).
BEISPIEL 39
5-Chlor-3-spiro-[4-(2-aminoethyl)cyclohexan]-1-[4-N-t-butylcarbamoyl)benzolsulfanyl]indolin-2-on (polarstes Isomer)
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -(CH₂)₂NH₂; Y₂ = H
Zu 0,025 g der Verbindung des Beispiels 37 in 0,25 ml Ethylacetat werden in inerter Atmosphäre bei 0°C 0,25 ml einer bei 15°C gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gegeben. Man rührt 3 h bei 20°C, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Diethylether auf. Das erhal tene Produkt wird nach Filtrieren und Trocknen bei 50°C unter vermindertem Druck während 5 h erhalten; F = 169°C (HCl, H₂O).
BEISPIEL 40
5-Chlor-3-spiro-[4-(2-aminoethyl)cyclohexan]-1-[4-N-t-butylcarbamoyl)benzolsulfonyl]indolin-2-on (am wenigsten polares Isomer)
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; Y₁ = -(CH₂)₂NH₂; Y₂ = H
Hergestellt nach der Vorgehensweise des BEISPIELS 39 aus der Verbindung des BEISPIELS 38. F = 193°C (HCl).
BEISPIEL 42
5-Chlor-1-[(2-methoxy-4-t-butylcarbamoyl)benzolsulfonyl]-spiro-[(4-t-butoxycarbonoylaminomethyl)cyclohexan]indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = CONHC(CH₃)₃; Y₁ = (CH₂)NHCOOC(CH₃)₃; Y₂ = H
Zu einer Lösung von 0,09 g Verbindung (I'8) und 0,08 g (4-t-Butylcarbamoyl-2-methoxy)benzolsulfonylchlorid in 2,5 ml Tetrahydrofuran werden bei –50°C 0,03 g Kalium-t-butylat gegeben. Man gibt bei 20°C 4 ml Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das erwartete Produkt (Isomerengemisch) fällt nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule an, die mit Dichlormethan eluiert wird; F = 95°C.
BEISPIEL 43
5-Chlor-3-spiro-(4-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexan)-1-((2,4-dimethoxy)benzolsulfonyl]indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-OCH₃; Y₁ = (CH₂)NHCOOC(CH₃)₃; Y₂ = H
Gemäß der Vorgehensweise des BEISPIELS 42 aus (2,4-Dimethoxy)-benzolsulfonyl hergestellt.
¹H-NMR: 7,9 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 0,3H); 7,3 (m, 0,7H); 6,8– 6,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,0 (m, 0,6H); 2,8 (m, 1,4H); 1,9– 1,4 (m, 9H); 1,4 (s, 6,3H); 1,3 (s, 2,7H).
BEISPIEL 44
5-Chlor-3-spiro-(4-aminomethylcyclohexan)-1-[(2,4-dimethoxy)-benzolsulfonyl]indolin-2-on
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 2-OCH₃; Y₁ = (CH₂)NH₂; Y₂ = H
Aus der Verbindung des BEISPIELS 43 nach der Vorgehensweise des BEISPIELS 39 hergestellt; F = 195°C (HCl).

Claims

Verbindungen der Formel (I):
wobei in der Formel: – R₁ sich in 5-Stellung des Indolin-2-on befindet und Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C_1-7-Alkyl; C_1-7-Polyfluoralkyl; C_1-7-Alkoxy; C_1-7-Alkylthio; C_1-7-Polyfluoralkoxy; C_3-7-Cycloalkyloxy; C_3-7-Cycloalkylthio; Cycloalkylmethoxy oder Cycloalkylmethylthio, worin die Cycloalkylgruppe 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist; Phenoxy; Benzyloxy; Nitro; oder Cyano bedeutet; – R₂ Wasserstoff bedeutet; – R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein- oder mehrmals als Substituenten an der Phenylgruppe vorhanden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; C_1-7-Alkyl; C_2-7-Alkenyl; C_1-7-Polyhalogenalkyl; Phenyl; Benzyl; Cyano; Nitro; -NR₅R₆; Hydroxyamino; Hydroxy; OR₇; SR₇; -COOR₈; -CONR₉R₁₀; oder -CSNR₉R₁₀ bedeuten, wobei mindestens eine Gruppe R₃ oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist; – R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff; C_1-7-Alkyl; C_2-7-Alkenyl; Phenyl; Benzyl; C_1-7-Alkylcarbonyl; C_1-7-Alkylthiocarbonyl; C_3-7-Cycloalkylcarbonyl; C_3-7-Cycloalkylthiocarbonyl; Benzoyl, Thienylcarbonyl; Furylcarbonyl, C_1-7-Alkyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; Carbamoyl oder Thiocarbamoyl, die unsubstituiert vorliegen oder mit R₉ und R₁₀ substituiert sind, bedeuten; oder R₅ und R₆ bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die unter den Gruppen Pyrrolidin, Pyrrolin, Pyrrol, Indolin, Indol und Piperidin ausgewählt ist; oder R₅ bildet mit dem Stickstoffatom, an das diese Gruppe gebunden ist, und dem angrenzenden Kohlenstoffatom der Phenylgruppe einen Heterocyclus, der unter Indol, Indolin und Tetrahydrochinolin ausgewählt ist, wobei R₆ dann Wasserstoff; C_1-7-Alkyl; Benzyl; C_1-7-Alkylcarbonyl; C_1-7-Alkylthiocarbonyl; C_3-7-Cycloalkylcarbonyl; C_3-7-Cycloalkylthiocarbonyl; C_1-7-Alkyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl oder Thiocarbamoyl bedeutet, die mit R₉ und R₁₀ substituiert sind oder unsubstituiert vorliegen; – R₇ C_1-7-Alkyl; C_2-7Alkenyl; Phenyl, Benzyl; C_3-7-Cycloalkyl; C_1-7-Polyfluoralkyl; Formyl; C_1-7-Alkylcarbonyl; Benzoyl; oder Benzylcarbonyl bedeutet; – R₈ Wasserstoff, C_1-7-Alkyl; Phenyl; oder Benzyl bedeutet; – R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Polyfluoralkyl; C_2-7-Alkenyl; C_3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy-C_1-4-alkyl substituiert ist; Pyridyl; Phenyl; Thienyl oder Furyl bedeutet; oder R₉ und R₁₀ bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die unter den Gruppen Pyrrolidin, Piperdin oder Piperazin ausgewählt sind, welche unsubstituiert vorlie gen oder mit einer oder mehreren C_1-4-Alkylgruppe(n) substituiert sind; oder C_4-7-Azacycloalkyl bedeuten; – W eine -SO₂-Gruppe bedeutet; – Cy mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten, nichtaromatischen Kohlenwasserstoffring mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls kondensiert oder mit einer oder mehreren C_1-7-Alkylgruppe(n), wobei diese Gruppen an einem Kohlenstoffatom einen oder mehrere Substituenten bilden können; oder mit einem C_3-6-Spirocycloalkyl substituiert ist; – Y₁ und Y₂ an dem gleichen Kohlenstoffatom von Cy substituiert sind, und – Y₁ bedeutet (i) eine Gruppe C_0-4-Alkylen-T-Z, oder (ii) eine Gruppe C_0-3-Alkylen-NR₁₆-T-Z, worin R₁₆ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet; – Y₂ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder bildet mit der Gruppe Y₁ eine Gruppe C_1-4-Alkyliden-T-Z; – T C_1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung bedeutet; – Z eine Gruppe -NR₁₁R₁₂; eine Gruppe -COOR₁₁; oder eine Gruppe -CONR₁₁R₁₂ bedeutet, mit der Maßgabe, dass Z nicht -NR₁₁R₁₂ bedeuten kann, wenn Y₁ die im Fall (ü) angegebene Bedeutung aufweist und T eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung ist; – R₁₁ und R₁₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl bedeuten, wobei die Gruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit R₁₃ substituiert sein können; oder R₁₁ und R₁₂ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Heterocyclus, der unter Pipe ridin und Morpholin ausgewählt ist, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit R₁₃ substituiert sein können; – R₁₃ Benzyloxy; oder eine Gruppe NR₁₄R₁₅ bedeutet, wobei R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁₄-Alkyl bedeuten; sowie ihre Salze, Solvate oder Hydrate.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Cy Cyclohexyl bedeutet; Y₁ und Y₂ in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe substituiert sind; und R₁ Ethoxy bedeutet; wobei R₃ und R₄ die für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie deren Salze, Hydrate oder Solvate.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass: 1) eine Verbindung (I') der folgenden Formel:
worin R₁, R₂, Cy, Y₁ und Y₂ die für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (2):
worin W, R₃ und R₄ die für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Metallhydrids oder eines Alkalialkoholats bei Tempera turen im Bereich von –40 bis 25°C in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird; (2) oder ein nucleophiler Reaktant, wie Thiole, Amine oder Carbanionen, mit Carbonylderivaten der Formel (IIA) umgesetzt werden:
worin R₁, R₂, R₃, W und Cy die oben für (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, um die Verbindungen (I) direkt herzustellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat dieser Verbindungen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat dieser Verbindungen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, die ferner einen anderen Wirkstoff enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der andere Wirkstoff ein spezifischer Antagonist des Angiotensin II-Rezeptors ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der spezifische Antagonist des Angiotensin II-Rezeptors das Irbesartan ist.