JP2003505366A - ２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの新規製造方法 - Google Patents
２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの新規製造方法Info
- Publication number
- JP2003505366A JP2003505366A JP2001511415A JP2001511415A JP2003505366A JP 2003505366 A JP2003505366 A JP 2003505366A JP 2001511415 A JP2001511415 A JP 2001511415A JP 2001511415 A JP2001511415 A JP 2001511415A JP 2003505366 A JP2003505366 A JP 2003505366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- chloride
- methoxy
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- RFXNLHJLTSWQDE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(O)=C1 RFXNLHJLTSWQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VQCHPXGONTUEPJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1S(O)(=O)=O VQCHPXGONTUEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- QWEZBKWXCKXTJG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonyl-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1S(Cl)(=O)=O QWEZBKWXCKXTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 10
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 claims 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 chlorosulfonyl groups Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFNRYBMHMUKOY-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylcarbamoyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DYFNRYBMHMUKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POTDIAIAADMKOL-UHFFFAOYSA-L O.[K+].[K+].Oc1cc(ccc1S([O-])(=O)=O)C([O-])=O Chemical compound O.[K+].[K+].Oc1cc(ccc1S([O-])(=O)=O)C([O-])=O POTDIAIAADMKOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical class CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DEIRKIWOERNNES-UHFFFAOYSA-M potassium 3-hydroxy-4-sulfobenzoate hydrate Chemical compound O.[K+].Oc1cc(ccc1S(O)(=O)=O)C([O-])=O DEIRKIWOERNNES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBWCECFMTDZMEM-UHFFFAOYSA-M potassium;3-methoxy-4-sulfobenzoate Chemical compound [K+].COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1S([O-])(=O)=O FBWCECFMTDZMEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100214867 Autographa californica nuclear polyhedrosis virus AC53 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024522 Bladder cancer-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101150110835 Blcap gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 101100493740 Oryza sativa subsp. japonica BC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
- C07C303/06—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with sulfuric acid or sulfur trioxide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/60—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ｍ−ヒドロキシ安息香酸をスルホン化し、生じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びスルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法に関し、その方法は一般式（ＩＩ）を有する３−メトキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し、こうして生じた式（ＩＩＩ）を有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般式（ＩＶ）（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）を有するその塩の形態で分離し、一般式（ＩＶ）を有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ約１１．５でメチル化し、一般式（Ｖ）（式中、Ｚは前記と同義である）を有する３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩを有する酸クロリドに変換し、一般式（ＶＩ）を有する化合物を等モルもしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする。
Description
【０００１】
２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニル
クロリドはアンギオテンシンアンタゴニスト化合物ＳＲ １２１４６３に対する
重要な構築ブロックである。その製造は国際特許出願公開第９７／１５５５６号
パンフレットに記載されている。使用する物質及び反応のために、上記特許に記
載されている方法は物質を実験室規模で低収率で複数の精製ステップを経て製造
するには適している。前記方法では、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を出発
物質とし、これを酸クロリドを経てアシルアミドに変換し、次いでニトロ基を還
元し、アミン基を酢酸媒体中大過剰量の二酸化硫黄を用いて実施するサンドマイ
ヤー型反応において交換している。前記合成の最も弱い部分はアミノ基のクロロ
スルホニル基での交換である。反応をコントロールするのが難しく、主反応は一
連の副反応を伴い、よってひどく汚染された生成物が約５０％の収率でしか得ら
れない。
クロリドはアンギオテンシンアンタゴニスト化合物ＳＲ １２１４６３に対する
重要な構築ブロックである。その製造は国際特許出願公開第９７／１５５５６号
パンフレットに記載されている。使用する物質及び反応のために、上記特許に記
載されている方法は物質を実験室規模で低収率で複数の精製ステップを経て製造
するには適している。前記方法では、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を出発
物質とし、これを酸クロリドを経てアシルアミドに変換し、次いでニトロ基を還
元し、アミン基を酢酸媒体中大過剰量の二酸化硫黄を用いて実施するサンドマイ
ヤー型反応において交換している。前記合成の最も弱い部分はアミノ基のクロロ
スルホニル基での交換である。反応をコントロールするのが難しく、主反応は一
連の副反応を伴い、よってひどく汚染された生成物が約５０％の収率でしか得ら
れない。
【０００２】
２−メトキシ−（４−アミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド及び４−ク
ロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドの製造はＳＨＡＨ（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９３（１９３０））の文献から公知である。
ロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドの製造はＳＨＡＨ（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９３（１９３０））の文献から公知である。
【０００３】
本出願人の新規な方法は１９３０年の上記科学的研究の基本的要素を用いてい
るが、技術的に実施可能であり、２０世紀末の環境的、経済的及び技術的要件を
広く満たす方法に改変している。
るが、技術的に実施可能であり、２０世紀末の環境的、経済的及び技術的要件を
広く満たす方法に改変している。
【０００４】
本出願人の方法は、ＳＨＡＨの方法に比して以下の知見を含んでいる：ｍ−ヒ
ドロキシ安息香酸のスルホン化を、危険で処理しにくい発煙硫酸の代わりに反応
溶媒としても使用される９６％硫酸を用いて実施する。反応混合物を氷に注いだ
後、生成物を濾別され得、異性体を含まない純粋な沈殿として得る。反応の収率
は約９０％である。スルホン酸をそのカリウム塩の形態で単離する。
ドロキシ安息香酸のスルホン化を、危険で処理しにくい発煙硫酸の代わりに反応
溶媒としても使用される９６％硫酸を用いて実施する。反応混合物を氷に注いだ
後、生成物を濾別され得、異性体を含まない純粋な沈殿として得る。反応の収率
は約９０％である。スルホン酸をそのカリウム塩の形態で単離する。
【０００５】
文献に記載されている方法では、メチル化反応を１８倍過剰の硫酸ジメチルを
用いて実施していた。硫酸ジメチルは少しずつ添加し、その後高量の２５％水酸
化カリウムを添加した。しかしながら、本発明者らは、高温を用い、ｐＨを１１
．５以上に維持し、相間移動触媒（ＰＴＣ）を水性媒体または２相混合物中に使
用するならば硫酸ジメチルは少し過剰なだけで十分であることを知見した。生成
物をその塩の形態で更に精製することなく単離すると、分析純度（９６〜９９％
）を有する生成物を９０％ほどの高い収率で得ることができる。
用いて実施していた。硫酸ジメチルは少しずつ添加し、その後高量の２５％水酸
化カリウムを添加した。しかしながら、本発明者らは、高温を用い、ｐＨを１１
．５以上に維持し、相間移動触媒（ＰＴＣ）を水性媒体または２相混合物中に使
用するならば硫酸ジメチルは少し過剰なだけで十分であることを知見した。生成
物をその塩の形態で更に精製することなく単離すると、分析純度（９６〜９９％
）を有する生成物を９０％ほどの高い収率で得ることができる。
【０００６】
３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノカリウム塩を無機酸ハロゲン化物と反
応させると、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドが得られ
る。
応させると、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドが得られ
る。
【０００７】
驚くことに、本発明者らは、低温、適当な溶媒中でｔ−ブチルアミンは芳香族
酸クロリドと選択的に反応することを知見した。よって、所望の２−メトキシ−
４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドが９２％
の収率、９６％の純度で得られ、よって薬物合成のために更に精製することなく
使用することができる。
酸クロリドと選択的に反応することを知見した。よって、所望の２−メトキシ−
４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドが９２％
の収率、９６％の純度で得られ、よって薬物合成のために更に精製することなく
使用することができる。
【０００８】
上記に従って、本発明の主題は、ｍ−ヒドロキシ安息香酸をスルホン化し、生
じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びス
ルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベン
ゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−
（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法で
あり、式ＩＩを有する３−メトキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し
、こうして生じた式ＩＩＩを有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般
式ＩＶ（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）を有するその塩
の形態で分離し、一般式ＩＶを有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ１１．
５以上でメチル化し、一般式Ｖ（式中、Ｚは前記と同義である）を有する３−メ
トキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩを有する酸クロリドに変換し、
こうして得た一般式ＶＩを有する化合物を等モルもしくは少し過剰量で使用する
ｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させるこ
とを特徴とする（図１及び２参照）。
じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びス
ルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベン
ゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−
（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法で
あり、式ＩＩを有する３−メトキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し
、こうして生じた式ＩＩＩを有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般
式ＩＶ（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）を有するその塩
の形態で分離し、一般式ＩＶを有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ１１．
５以上でメチル化し、一般式Ｖ（式中、Ｚは前記と同義である）を有する３−メ
トキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩを有する酸クロリドに変換し、
こうして得た一般式ＶＩを有する化合物を等モルもしくは少し過剰量で使用する
ｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させるこ
とを特徴とする（図１及び２参照）。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様によれば、スルホン化を過剰量の９６％硫酸を用い
て実施し、前記硫酸を反応溶媒としても使用する。反応を６０〜１２０℃の温度
、好ましくは９０℃で実施する。式ＩＶを有する化合物をそのナトリウム、カリ
ウムまたはアンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離する。相
間移動触媒として水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）、水酸化トリメ
チルベンジルアンモニウムまたはその塩、好ましくは塩化テトラブチルアンモニ
ウムまたは塩化トリメチルベンジルアンモニウムを使用する。一般式ＩＶ（式中
、Ｚは前記と同義である）を有する化合物のメチル化は水または水と水不混和性
溶媒の混合物中で実施する。水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジ
クロロメタンを使用し得る。一般式Ｖを有する化合物をそのナトリウム、カリウ
ムまたはアンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離する。酸結
合剤としてトリアルキルアミン、ジアルキルアニリンまたはｔｅｒｔ−アルキル
アミン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用する。非プロトン性溶媒とし
てジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのような塩素化炭化水素、ア
セトニトリルまたはアセトン、好ましくはジクロロメタンまたはアセトンを使用
する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルア
ミンの反応は−４０℃〜室温の温度、好ましくは−５〜−１０℃の温度で実施す
る。
て実施し、前記硫酸を反応溶媒としても使用する。反応を６０〜１２０℃の温度
、好ましくは９０℃で実施する。式ＩＶを有する化合物をそのナトリウム、カリ
ウムまたはアンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離する。相
間移動触媒として水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）、水酸化トリメ
チルベンジルアンモニウムまたはその塩、好ましくは塩化テトラブチルアンモニ
ウムまたは塩化トリメチルベンジルアンモニウムを使用する。一般式ＩＶ（式中
、Ｚは前記と同義である）を有する化合物のメチル化は水または水と水不混和性
溶媒の混合物中で実施する。水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジ
クロロメタンを使用し得る。一般式Ｖを有する化合物をそのナトリウム、カリウ
ムまたはアンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離する。酸結
合剤としてトリアルキルアミン、ジアルキルアニリンまたはｔｅｒｔ−アルキル
アミン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用する。非プロトン性溶媒とし
てジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのような塩素化炭化水素、ア
セトニトリルまたはアセトン、好ましくはジクロロメタンまたはアセトンを使用
する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルア
ミンの反応は−４０℃〜室温の温度、好ましくは−５〜−１０℃の温度で実施す
る。
【００１０】
一般式ＩＶ及びＶ（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）を
有する化合物は新規化合物である。
有する化合物は新規化合物である。
【００１１】
本発明を下記実施例により更に説明する。これらの実施例は請求の範囲を限定
するものではない。
するものではない。
【００１２】
（実施例）
実施例１
９６％硫酸（５５０ｇ，３００ｃｍ３）中に３−ヒドロキシ安息香酸（８０ｇ
，０．５８モル）を室温で撹拌しながら添加する。生じた褐色溶液を９０℃に加
熱し、その温度に保持する。濃厚であるが処理可能な塊を砕いた氷の上に注ぎ、
沈殿を濾別し、氷水で洗浄する。湿った生成物を熱水に溶解し、チャーコールを
用いて清澄化し、そのｐＨを３〜３．５に調節する。冷却後沈殿した白色結晶を
濾別し、水及びアセトンを用いて順次洗浄し、乾燥する。３−ヒドロキシ−４−
スルホ安息香酸モノカリウム塩一水和物（１４０ｇ）が得られる。これを精製す
ることなく次ステップのために使用することができる。融点：＞３００℃、収率
：８７．９％。
，０．５８モル）を室温で撹拌しながら添加する。生じた褐色溶液を９０℃に加
熱し、その温度に保持する。濃厚であるが処理可能な塊を砕いた氷の上に注ぎ、
沈殿を濾別し、氷水で洗浄する。湿った生成物を熱水に溶解し、チャーコールを
用いて清澄化し、そのｐＨを３〜３．５に調節する。冷却後沈殿した白色結晶を
濾別し、水及びアセトンを用いて順次洗浄し、乾燥する。３−ヒドロキシ−４−
スルホ安息香酸モノカリウム塩一水和物（１４０ｇ）が得られる。これを精製す
ることなく次ステップのために使用することができる。融点：＞３００℃、収率
：８７．９％。
【００１３】
実施例２
蒸留水（５０ｃｍ３）中に水酸化カリウム（１１．２ｇ，０．２モル）を含む
溶液に、３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（２７．５ｇ
，０．１モル）を添加し、その溶液にＴＥＢＡ（０．５ｇ）を溶解する。溶液を
５０℃に加熱し、激しく撹拌しながら該溶液に硫酸ジメチル（２５ｃｍ３，３３
．２５ｇ，０．２６モル）、水酸化カリウム（１７．４ｇ，０．３１モル）及び
水（６０ｃｍ３）からなる溶液をｐＨを１１．５〜１２．５の間に維持しつつ滴
下する。反応混合物を５０℃で維持し、ｐＨを定期的にチェックする。溶液をチ
ャーコールで清澄化し、濾過し、ｐＨを塩酸で２に調節した後冷蔵庫で一晩冷却
する。沈殿した結晶を濾別し、蒸留水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。
２６．７ｇ（９２．７％）。
溶液に、３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（２７．５ｇ
，０．１モル）を添加し、その溶液にＴＥＢＡ（０．５ｇ）を溶解する。溶液を
５０℃に加熱し、激しく撹拌しながら該溶液に硫酸ジメチル（２５ｃｍ３，３３
．２５ｇ，０．２６モル）、水酸化カリウム（１７．４ｇ，０．３１モル）及び
水（６０ｃｍ３）からなる溶液をｐＨを１１．５〜１２．５の間に維持しつつ滴
下する。反応混合物を５０℃で維持し、ｐＨを定期的にチェックする。溶液をチ
ャーコールで清澄化し、濾過し、ｐＨを塩酸で２に調節した後冷蔵庫で一晩冷却
する。沈殿した結晶を濾別し、蒸留水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。
２６．７ｇ（９２．７％）。
【００１４】
実施例３ａ
塩化ホスホリル（１０５ｃｍ３，１７２．７ｇ，１．１２８モル）に３−メト
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。沈殿した白色結晶を濾別し、氷水で洗
浄し、真空下で乾燥する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロ
リド（４５〜４９ｇ）を得る。融点：８６−８８℃、収率：８４−９１％。
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。沈殿した白色結晶を濾別し、氷水で洗
浄し、真空下で乾燥する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロ
リド（４５〜４９ｇ）を得る。融点：８６−８８℃、収率：８４−９１％。
【００１５】
実施例３ｂ
塩化ホスホリル（１０５ｃｍ３，１７２．７ｇ，１．１２８モル）に３−メト
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。反応混合物をジクロロメタンで数回抽
出する。合わせた有機相を乾燥する。アッセイ測定後、溶液を直接次ステップに
使用する。
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。反応混合物をジクロロメタンで数回抽
出する。合わせた有機相を乾燥する。アッセイ測定後、溶液を直接次ステップに
使用する。
【００１６】
実施例３ｃ
ジメチルホルムアミド（１３７ｇ）を−５℃に冷却し、そこに塩化ホスホリル
（２３５ｇ）を添加する。混合物を加温し、撹拌しながら３−メトキシ−４−ス
ルホ安息香酸（１２５ｇ）を少しずつ添加する。次いで、４０〜４５℃に加熱し
、この温度で１時間維持し、次いで砕いた氷（５５０ｇ）に注ぐ。沈殿を濾別し
、水で十分洗浄し、乾燥する。生成物（１１０ｇ）が得られる。生成物の品質は
実施例３ａで得た生成物と同等である。
（２３５ｇ）を添加する。混合物を加温し、撹拌しながら３−メトキシ−４−ス
ルホ安息香酸（１２５ｇ）を少しずつ添加する。次いで、４０〜４５℃に加熱し
、この温度で１時間維持し、次いで砕いた氷（５５０ｇ）に注ぐ。沈殿を濾別し
、水で十分洗浄し、乾燥する。生成物（１１０ｇ）が得られる。生成物の品質は
実施例３ａで得た生成物と同等である。
【００１７】
実施例４
実施例３ｂに記載されているようにして得た３−メトキシ−４−クロロスルホ
ニルベンゾイルクロリド（４９ｇ，０．１８２モル）のジクロロメタン溶液を−
１０℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２６０ｃｍ３）中にｔ−ブチルアミン
（２６．７ｇ，０．３６４モル）を含む−１０℃溶液を激しく撹拌しながら５０
〜６０分かけて滴下する。次いで、混合物を１Ｍ 塩酸（４０ｃｍ３）を含有す
る氷水（１，０００ｃｍ３）に注ぐ。ジクロロメタン相を分離し、氷水（２×１
，０００ｃｍ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、チャーコールで清澄化し
、濾過し、蒸発させる。２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル
）ベンゼンスルホニルクロリド（５１．０ｇ）を得る。収率：９２％、融点：１
４５−１４９℃、アッセイ：９５−９６％（ＨＰＬＣ ＮＭＲによる）、不純物
：ジ−ｔ−ブチルアミド誘導体１−３％。
ニルベンゾイルクロリド（４９ｇ，０．１８２モル）のジクロロメタン溶液を−
１０℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２６０ｃｍ３）中にｔ−ブチルアミン
（２６．７ｇ，０．３６４モル）を含む−１０℃溶液を激しく撹拌しながら５０
〜６０分かけて滴下する。次いで、混合物を１Ｍ 塩酸（４０ｃｍ３）を含有す
る氷水（１，０００ｃｍ３）に注ぐ。ジクロロメタン相を分離し、氷水（２×１
，０００ｃｍ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、チャーコールで清澄化し
、濾過し、蒸発させる。２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル
）ベンゼンスルホニルクロリド（５１．０ｇ）を得る。収率：９２％、融点：１
４５−１４９℃、アッセイ：９５−９６％（ＨＰＬＣ ＮＭＲによる）、不純物
：ジ−ｔ−ブチルアミド誘導体１−３％。
【図１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの構造式である。
【００１８】
【図２】
式Ｖ及び式ＶＩの構造式である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年８月３０日（２００１．８．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 ２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベン
ゼンスルホニルクロリドの新規製造方法
ゼンスルホニルクロリドの新規製造方法
【特許請求の範囲】
【化１】
を有する３−ヒドロキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し、生じた式
ＩＩＩ：
ＩＩＩ：
【化２】
を有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般式ＩＶ：
【化３】
（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）
を有するその塩の形態で分離し、一般式ＩＶを有する化合物を相間移動触媒の存
在下ｐＨ約１１．５でメチル化し、一般式Ｖ：
在下ｐＨ約１１．５でメチル化し、一般式Ｖ：
【化４】
（式中、Ｚは前記と同義である）
を有する３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩ：
【化５】
を有する酸クロリドに変換し、一般式ＶＩ：
【化６】
を有する化合物を等モルもしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結
合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする前記方法
。
合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする前記方法
。
【化７】
を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態、好ま
しくはカリウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の
方法。
しくはカリウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の
方法。
【化８】
（式中、Ｚは請求の範囲第１項に定義した通りである）
を有する化合物のメチル化を水または水と水不混和性溶媒の混合物中で実施する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【化９】
を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態、好ま
しくはカリウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の
方法。
しくはカリウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の
方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニル
クロリドはアンギオテンシンアンタゴニスト化合物ＳＲ １２１４６３に対する
重要な構築ブロックである。その製造は国際特許出願公開第９７／１５５５６号
パンフレットに記載されている。使用する物質及び反応のために、上記特許に記
載されている方法は物質を実験室規模で低収率で複数の精製ステップを経て製造
するには適している。前記方法では、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を出発
物質とし、これを酸クロリドを経てアシルアミドに変換し、次いでニトロ基を還
元し、アミン基を酢酸媒体中大過剰量の二酸化硫黄を用いて実施するサンドマイ
ヤー型反応において交換している。前記合成の最も弱い部分はアミノ基のクロロ
スルホニル基での交換である。反応をコントロールするのが難しく、主反応は一
連の副反応を伴い、よってひどく汚染された生成物が約５０％の収率でしか得ら
れない。
クロリドはアンギオテンシンアンタゴニスト化合物ＳＲ １２１４６３に対する
重要な構築ブロックである。その製造は国際特許出願公開第９７／１５５５６号
パンフレットに記載されている。使用する物質及び反応のために、上記特許に記
載されている方法は物質を実験室規模で低収率で複数の精製ステップを経て製造
するには適している。前記方法では、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を出発
物質とし、これを酸クロリドを経てアシルアミドに変換し、次いでニトロ基を還
元し、アミン基を酢酸媒体中大過剰量の二酸化硫黄を用いて実施するサンドマイ
ヤー型反応において交換している。前記合成の最も弱い部分はアミノ基のクロロ
スルホニル基での交換である。反応をコントロールするのが難しく、主反応は一
連の副反応を伴い、よってひどく汚染された生成物が約５０％の収率でしか得ら
れない。
【０００２】
２−メトキシ−（４−アミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド及び４−ク
ロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドの製造はＳＨＡＨ（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９３（１９３０））の文献から公知である。
ロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドの製造はＳＨＡＨ（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９３（１９３０））の文献から公知である。
【０００３】
本出願人の新規な方法は１９３０年の上記科学的研究の基本的要素を用いてい
るが、技術的に実施可能であり、２０世紀末の環境的、経済的及び技術的要件を
広く満たす方法に改変している。
るが、技術的に実施可能であり、２０世紀末の環境的、経済的及び技術的要件を
広く満たす方法に改変している。
【０００４】
本出願人の方法は、ＳＨＡＨの方法に比して以下の知見を含んでいる：ｍ−ヒ
ドロキシ安息香酸のスルホン化を、危険で処理しにくい発煙硫酸の代わりに反応
溶媒としても使用される９６％硫酸を用いて実施する。反応混合物を氷に注いだ
後、生成物を濾別され得、異性体を含まない純粋な沈殿として得る。反応の収率
は約９０％である。スルホン酸をそのカリウム塩の形態で単離する。
ドロキシ安息香酸のスルホン化を、危険で処理しにくい発煙硫酸の代わりに反応
溶媒としても使用される９６％硫酸を用いて実施する。反応混合物を氷に注いだ
後、生成物を濾別され得、異性体を含まない純粋な沈殿として得る。反応の収率
は約９０％である。スルホン酸をそのカリウム塩の形態で単離する。
【０００５】
文献に記載されている方法では、メチル化反応を１８倍過剰の硫酸ジメチルを
用いて実施していた。硫酸ジメチルは少しずつ添加し、その後高量の２５％水酸
化カリウムを添加した。しかしながら、本発明者らは、高温を用い、ｐＨを１１
．５以上に維持し、相間移動触媒（ＰＴＣ）を水性媒体または２相混合物中に使
用するならば硫酸ジメチルは少し過剰なだけで十分であることを知見した。生成
物をその塩の形態で更に精製することなく単離すると、分析純度（９６〜９９％
）を有する生成物を９０％ほどの高い収率で得ることができる。
用いて実施していた。硫酸ジメチルは少しずつ添加し、その後高量の２５％水酸
化カリウムを添加した。しかしながら、本発明者らは、高温を用い、ｐＨを１１
．５以上に維持し、相間移動触媒（ＰＴＣ）を水性媒体または２相混合物中に使
用するならば硫酸ジメチルは少し過剰なだけで十分であることを知見した。生成
物をその塩の形態で更に精製することなく単離すると、分析純度（９６〜９９％
）を有する生成物を９０％ほどの高い収率で得ることができる。
【０００６】
３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノカリウム塩を無機酸ハロゲン化物と反
応させると、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドが得られ
る。
応させると、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドが得られ
る。
【０００７】
驚くことに、本発明者らは、低温、適当な溶媒中でｔ−ブチルアミンは芳香族
酸クロリドと選択的に反応することを知見した。よって、所望の２−メトキシ−
４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドが９２％
の収率、９６％の純度で得られ、よって薬物合成のために更に精製することなく
使用することができる。
酸クロリドと選択的に反応することを知見した。よって、所望の２−メトキシ−
４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドが９２％
の収率、９６％の純度で得られ、よって薬物合成のために更に精製することなく
使用することができる。
【０００８】
上記に従って、本発明の主題は、ｍ−ヒドロキシ安息香酸をスルホン化し、生
じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びス
ルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベン
ゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−
（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法で
あり、式ＩＩ：
じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びス
ルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベン
ゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−
（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法で
あり、式ＩＩ：
【０００９】
【化１０】
【００１０】
を有する３−ヒドロキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し、生じた式
ＩＩＩ：
ＩＩＩ：
【００１１】
【化１１】
【００１２】
を有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般式ＩＶ：
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）
を有するその塩の形態で分離し、一般式ＩＶ：
【００１５】
【化１３】
【００１６】
を有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ１１．５以上でメチル化し、一般式
Ｖ：
Ｖ：
【００１７】
【化１４】
【００１８】
（式中、Ｚは前記と同義である）
を有する３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩ：
【００１９】
【化１５】
【００２０】
を有する酸クロリドに変換し、こうして得た一般式ＶＩを有する化合物を等モル
もしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロト
ン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする（図１及び２参照）。
もしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロト
ン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする（図１及び２参照）。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様によれば、スルホン化を過剰量の９６％硫酸を用い
て実施し、前記硫酸を反応溶媒としても使用する。反応を６０〜１２０℃の温度
、好ましくは９０℃で実施する。式ＩＶ：
て実施し、前記硫酸を反応溶媒としても使用する。反応を６０〜１２０℃の温度
、好ましくは９０℃で実施する。式ＩＶ：
【００２２】
【化１６】
【００２３】
を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態、好ま
しくはカリウム塩の形態で分離する。相間移動触媒として水酸化テトラブチルア
ンモニウム（ＴＥＢＡ）、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムまたはその塩
、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化トリメチルベンジルアン
モニウムを使用する。一般式ＩＶ：
しくはカリウム塩の形態で分離する。相間移動触媒として水酸化テトラブチルア
ンモニウム（ＴＥＢＡ）、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムまたはその塩
、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化トリメチルベンジルアン
モニウムを使用する。一般式ＩＶ：
【００２４】
【化１７】
【００２５】
（式中、Ｚは前記と同義である）
を有する化合物のメチル化は水または水と水不混和性溶媒の混合物中で実施する
。水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジクロロメタンを使用し得る
。一般式Ｖ：
。水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジクロロメタンを使用し得る
。一般式Ｖ：
【００２６】
【化１８】
【００２７】
を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態、好ま
しくはカリウム塩の形態で分離する。酸結合剤としてトリアルキルアミン、ジア
ルキルアニリンまたはｔｅｒｔ−アルキルアミン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル
アミンを使用する。非プロトン性溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムのような塩素化炭化水素、アセトニトリルまたはアセトン、好まし
くはジクロロメタンまたはアセトンを使用する。３−メトキシ−４−クロロスル
ホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルアミンの反応は−４０℃〜室温の温度、
好ましくは−５〜−１０℃で実施する。
しくはカリウム塩の形態で分離する。酸結合剤としてトリアルキルアミン、ジア
ルキルアニリンまたはｔｅｒｔ−アルキルアミン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル
アミンを使用する。非プロトン性溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムのような塩素化炭化水素、アセトニトリルまたはアセトン、好まし
くはジクロロメタンまたはアセトンを使用する。３−メトキシ−４−クロロスル
ホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルアミンの反応は−４０℃〜室温の温度、
好ましくは−５〜−１０℃で実施する。
【００２８】
本発明を下記実施例により更に説明する。これらの実施例は請求の範囲を限定
するものではない。
するものではない。
【００２９】
（実施例）
実施例１
９６％硫酸（５５０ｇ，３００ｃｍ３）中に３−ヒドロキシ安息香酸（８０ｇ
，０．５８モル）を室温で撹拌しながら添加する。生じた褐色溶液を９０℃に加
熱し、その温度に保持する。濃厚であるが処理可能な塊を砕いた氷の上に注ぎ、
沈殿を濾別し、氷水で洗浄する。湿った生成物を熱水に溶解し、チャーコールを
用いて清澄化し、そのｐＨを３〜３．５に調節する。冷却後沈殿した白色結晶を
濾別し、水及びアセトンを用いて順次洗浄し、乾燥する。３−ヒドロキシ−４−
スルホ安息香酸モノカリウム塩一水和物（１４０ｇ）が得られる。これを精製す
ることなく次ステップのために使用することができる。融点：＞３００℃、収率
：８７．９％。
，０．５８モル）を室温で撹拌しながら添加する。生じた褐色溶液を９０℃に加
熱し、その温度に保持する。濃厚であるが処理可能な塊を砕いた氷の上に注ぎ、
沈殿を濾別し、氷水で洗浄する。湿った生成物を熱水に溶解し、チャーコールを
用いて清澄化し、そのｐＨを３〜３．５に調節する。冷却後沈殿した白色結晶を
濾別し、水及びアセトンを用いて順次洗浄し、乾燥する。３−ヒドロキシ−４−
スルホ安息香酸モノカリウム塩一水和物（１４０ｇ）が得られる。これを精製す
ることなく次ステップのために使用することができる。融点：＞３００℃、収率
：８７．９％。
【００３０】
実施例２
蒸留水（５０ｃｍ３）中に水酸化カリウム（１１．２ｇ，０．２モル）を含む
溶液に、３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（２７．５ｇ
，０．１モル）を添加し、その溶液にＴＥＢＡ（０．５ｇ）を溶解する。溶液を
５０℃に加熱し、激しく撹拌しながら該溶液に硫酸ジメチル（２５ｃｍ３，３３
．２５ｇ，０．２６モル）、水酸化カリウム（１７．４ｇ，０．３１モル）及び
水（６０ｃｍ３）からなる溶液をｐＨを１１．５〜１２．５の間に維持しつつ滴
下する。反応混合物を５０℃で維持し、ｐＨを定期的にチェックする。溶液をチ
ャーコールで清澄化し、濾過し、ｐＨを塩酸で２に調節した後冷蔵庫で一晩冷却
する。沈殿した結晶を濾別し、蒸留水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。
２６．７ｇ（９２．７％）。
溶液に、３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（２７．５ｇ
，０．１モル）を添加し、その溶液にＴＥＢＡ（０．５ｇ）を溶解する。溶液を
５０℃に加熱し、激しく撹拌しながら該溶液に硫酸ジメチル（２５ｃｍ３，３３
．２５ｇ，０．２６モル）、水酸化カリウム（１７．４ｇ，０．３１モル）及び
水（６０ｃｍ３）からなる溶液をｐＨを１１．５〜１２．５の間に維持しつつ滴
下する。反応混合物を５０℃で維持し、ｐＨを定期的にチェックする。溶液をチ
ャーコールで清澄化し、濾過し、ｐＨを塩酸で２に調節した後冷蔵庫で一晩冷却
する。沈殿した結晶を濾別し、蒸留水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。
２６．７ｇ（９２．７％）。
【００３１】
実施例３ａ
塩化ホスホリル（１０５ｃｍ３，１７２．７ｇ，１．１２８モル）に３−メト
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。沈殿した白色結晶を濾別し、氷水で洗
浄し、真空下で乾燥する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロ
リド（４５〜４９ｇ）を得る。融点：８６−８８℃、収率：８４−９１％。
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。沈殿した白色結晶を濾別し、氷水で洗
浄し、真空下で乾燥する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロ
リド（４５〜４９ｇ）を得る。融点：８６−８８℃、収率：８４−９１％。
【００３２】
実施例３ｂ
塩化ホスホリル（１０５ｃｍ３，１７２．７ｇ，１．１２８モル）に３−メト
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。反応混合物をジクロロメタンで数回抽
出する。合わせた有機相を乾燥する。アッセイ測定後、溶液を直接次ステップに
使用する。
キシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹
拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩
化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持し
た後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。反応混合物をジクロロメタンで数回抽
出する。合わせた有機相を乾燥する。アッセイ測定後、溶液を直接次ステップに
使用する。
【００３３】
実施例３ｃ
ジメチルホルムアミド（１３７ｇ）を−５℃に冷却し、そこに塩化ホスホリル
（２３５ｇ）を添加する。混合物を加温し、撹拌しながら３−メトキシ−４−ス
ルホ安息香酸（１２５ｇ）を少しずつ添加する。次いで、４０〜４５℃に加熱し
、この温度で１時間維持し、次いで砕いた氷（５５０ｇ）に注ぐ。沈殿を濾別し
、水で十分洗浄し、乾燥する。生成物（１１０ｇ）が得られる。生成物の品質は
実施例３ａで得た生成物と同等である。
（２３５ｇ）を添加する。混合物を加温し、撹拌しながら３−メトキシ−４−ス
ルホ安息香酸（１２５ｇ）を少しずつ添加する。次いで、４０〜４５℃に加熱し
、この温度で１時間維持し、次いで砕いた氷（５５０ｇ）に注ぐ。沈殿を濾別し
、水で十分洗浄し、乾燥する。生成物（１１０ｇ）が得られる。生成物の品質は
実施例３ａで得た生成物と同等である。
【００３４】
実施例４
実施例３ｂに記載されているようにして得た３−メトキシ−４−クロロスルホ
ニルベンゾイルクロリド（４９ｇ，０．１８２モル）のジクロロメタン溶液を−
１０℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２６０ｃｍ３）中にｔ−ブチルアミン
（２６．７ｇ，０．３６４モル）を含む−１０℃溶液を激しく撹拌しながら５０
〜６０分かけて滴下する。次いで、混合物を１Ｍ 塩酸（４０ｃｍ３）を含有す
る氷水（１，０００ｃｍ３）に注ぐ。ジクロロメタン相を分離し、氷水（２×１
，０００ｃｍ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、チャーコールで清澄化し
、濾過し、蒸発させる。２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル
）ベンゼンスルホニルクロリド（５１．０ｇ）を得る。収率：９２％、融点：１
４５−１４９℃、アッセイ：９５−９６％（ＨＰＬＣ ＮＭＲによる）、不純物
：ジ−ｔ−ブチルアミド誘導体１−３％。
ニルベンゾイルクロリド（４９ｇ，０．１８２モル）のジクロロメタン溶液を−
１０℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２６０ｃｍ３）中にｔ−ブチルアミン
（２６．７ｇ，０．３６４モル）を含む−１０℃溶液を激しく撹拌しながら５０
〜６０分かけて滴下する。次いで、混合物を１Ｍ 塩酸（４０ｃｍ３）を含有す
る氷水（１，０００ｃｍ３）に注ぐ。ジクロロメタン相を分離し、氷水（２×１
，０００ｃｍ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、チャーコールで清澄化し
、濾過し、蒸発させる。２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル
）ベンゼンスルホニルクロリド（５１．０ｇ）を得る。収率：９２％、融点：１
４５−１４９℃、アッセイ：９５−９６％（ＨＰＬＣ ＮＭＲによる）、不純物
：ジ−ｔ−ブチルアミド誘導体１−３％。
【図面の簡単な説明】
【図１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの構造式である。
【図２】
式Ｖ及び式ＶＩの構造式である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヘルメツ，イシユトバーン
ハンガリー国、ハー−1092・ブダペシユ
ト、ラーダイ・ウツツア・32
(72)発明者 ヘーヤ，ゲルゲイ
ハンガリー国、ハー−1131・ブダペシユ
ト、ナースナジイ・ウツツア・27
(72)発明者 ヘーヤ，ゲルゲイネー
ハンガリー国、ハー−1131・ブダペシユ
ト、ナースナジイ・ウツツア・27
(72)発明者 ナジ，ラヨシユ
ハンガリー国、ハー−2000・センテンドウ
レ、バーシヤールヘイイ・カー・テール・
16
(72)発明者 シヤーンターネー・チユトル，アンドレア
ハンガリー国、ハー−1023・ブダペシユ
ト、フランケル・エル・ウツツア・96
(72)発明者 シモン，カールマーン
ハンガリー国、ハー−1118・ブダペシユ
ト、ラトクーツ・ウツツア・９
(72)発明者 シユメルコーネー・エシエク，アーゴタ
ハンガリー国、ハー−1028・ブダペシユ
ト、パタクヘジイ・ウツツア・９／ア
(72)発明者 ソモル，テイボルネー
ハンガリー国、ハー−1013・ブダペシユ
ト、アツテイラ・ウツツア・２
(72)発明者 スボボダ，ジエルジネー
ハンガリー国、ハー−2120・ドウナケシ、
バーツイ・エム・ウツツア・21
Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC43 AC53
AC61 AD33 BA51 BB11 BB12
BB16 BB21 BB31 BB41 BC10
BC16 BE03 BE90
4H039 CA61 CD10
Claims (13)
- 【請求項１】 ｍ−ヒドロキシ安息香酸をスルホン化し、生じたスルホン酸
またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びスルホン酸基を酸
クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリド
をｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法であって、式ＩＩ
を有する３−メトキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し、生じた式Ｉ
ＩＩを有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般式ＩＶ（式中、Ｚはア
ルカリ金属またはアンモニウム基である）を有するその塩の形態で分離し、一般
式ＩＶを有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ約１１．５でメチル化し、一
般式Ｖ（式中、Ｚは前記と同義である）を有する３−メトキシ−４−スルホ安息
香酸モノ塩を一般式ＶＩを有する酸クロリドに変換し、一般式ＶＩを有する化合
物を等モルもしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下
、非プロトン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする前記方法。 - 【請求項２】 スルホン化を過剰量の９６％硫酸を用いて実施し、前記硫酸
を反応溶媒としても使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】 反応を６０〜１２０℃の温度、好ましくは９０℃で実施する
ことを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。 - 【請求項４】 式ＩＶを有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはア
ンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離することを特徴とする
請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】 相間移動触媒として水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸
化トリメチルベンジルアンモニウムまたはその塩、好ましくは塩化テトラブチル
アンモニウムまたは塩化トリメチルベンジルアンモニウムを使用することを特徴
とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項６】 一般式ＩＶ（式中、Ｚは請求の範囲第１項に定義した通りで
ある）を有する化合物のメチル化を水または水と水不混和性溶媒の混合物中で実
施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項７】 水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジクロロメ
タンを使用することを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法、 - 【請求項８】 一般式Ｖを有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたは
アンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離することを特徴とす
る請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項９】 酸結合剤としてトリアルキルアミン、ジアルキルアニリンま
たはｔｅｒｔ−アルキルアミン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 非プロトン性溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン
、クロロホルムのような塩素化炭化水素、アセトニトリルまたはアセトン、好ま
しくはジクロロメタンまたはアセトンを使用することを特徴とする請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 ３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリド
とｔ−ブチルアミンの反応を−４０℃〜室温の温度、好ましくは−５〜−１０℃
の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 一般式ＩＶ（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム
基である）を有する化合物。 - 【請求項１３】 一般式Ｖ（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基
である）を有する化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902375 | 1999-07-15 | ||
| HU9902375A HU225150B1 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
| PCT/HU2000/000080 WO2001005754A1 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(n-t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003505366A true JP2003505366A (ja) | 2003-02-12 |
| JP4636761B2 JP4636761B2 (ja) | 2011-02-23 |
Family
ID=89998737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001511415A Expired - Fee Related JP4636761B2 (ja) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | ２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548702B1 (ja) |
| EP (1) | EP1202960B1 (ja) |
| JP (1) | JP4636761B2 (ja) |
| CN (1) | CN1164571C (ja) |
| AT (1) | ATE261430T1 (ja) |
| AU (1) | AU6308300A (ja) |
| BR (1) | BR0012430B1 (ja) |
| CA (1) | CA2378337C (ja) |
| CZ (1) | CZ2002146A3 (ja) |
| DE (1) | DE60008884T2 (ja) |
| ES (1) | ES2215699T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20020141B1 (ja) |
| HU (1) | HU225150B1 (ja) |
| MX (1) | MXPA01013342A (ja) |
| PL (1) | PL199425B1 (ja) |
| SK (1) | SK286031B6 (ja) |
| WO (1) | WO2001005754A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4520145B2 (ja) * | 2001-07-31 | 2010-08-04 | サノフィ−アベンティス | ３−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３ｈ］インドリン］−２’−オン誘導体の調製のための方法 |
| CN105621518A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-06-01 | 浙江奇彩环境科技股份有限公司 | 一种3,4-二氯苯磺酸废水的资源化处理方法 |
| CN110372548A (zh) * | 2018-04-12 | 2019-10-25 | 南京化学试剂股份有限公司 | 一种5-磺基水杨酸的精制方法 |
| CN113402437B (zh) * | 2021-06-29 | 2023-07-14 | 河北维达康生物科技有限公司 | 一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11509232A (ja) * | 1995-10-24 | 1999-08-17 | サノフィ | バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 |
| JP2000509723A (ja) * | 1996-12-13 | 2000-08-02 | サノフィ | インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953507A (en) * | 1973-08-31 | 1976-04-27 | Stauffer Chemical Company | N-t-butyl-α-(3,5-substituted phenoxy) alkyl amides and their use as herbicides |
-
1999
- 1999-07-15 HU HU9902375A patent/HU225150B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 EP EP00949824A patent/EP1202960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 DE DE60008884T patent/DE60008884T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 PL PL352466A patent/PL199425B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 MX MXPA01013342A patent/MXPA01013342A/es active IP Right Grant
- 2000-07-13 SK SK47-2002A patent/SK286031B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 BR BRPI0012430-3A patent/BR0012430B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 WO PCT/HU2000/000080 patent/WO2001005754A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-13 AU AU63083/00A patent/AU6308300A/en not_active Abandoned
- 2000-07-13 CZ CZ2002146A patent/CZ2002146A3/cs unknown
- 2000-07-13 ES ES00949824T patent/ES2215699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 CN CNB008102945A patent/CN1164571C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 CA CA002378337A patent/CA2378337C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 AT AT00949824T patent/ATE261430T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 US US10/030,655 patent/US6548702B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 JP JP2001511415A patent/JP4636761B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-14 HR HR20020141A patent/HRP20020141B1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11509232A (ja) * | 1995-10-24 | 1999-08-17 | サノフィ | バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 |
| JP2001302631A (ja) * | 1995-10-24 | 2001-10-31 | Sanofi-Synthelabo | バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 |
| JP2000509723A (ja) * | 1996-12-13 | 2000-08-02 | サノフィ | インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0012430A (pt) | 2002-03-26 |
| HUP9902375A3 (en) | 2002-11-28 |
| EP1202960B1 (en) | 2004-03-10 |
| HUP9902375A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HU225150B1 (en) | 2006-07-28 |
| ATE261430T1 (de) | 2004-03-15 |
| CA2378337C (en) | 2008-05-20 |
| DE60008884T2 (de) | 2005-02-03 |
| BR0012430B1 (pt) | 2011-05-17 |
| CA2378337A1 (en) | 2001-01-25 |
| SK286031B6 (sk) | 2008-01-07 |
| CZ2002146A3 (cs) | 2002-11-13 |
| ES2215699T3 (es) | 2004-10-16 |
| HRP20020141B1 (en) | 2010-09-30 |
| JP4636761B2 (ja) | 2011-02-23 |
| CN1360569A (zh) | 2002-07-24 |
| WO2001005754A1 (en) | 2001-01-25 |
| US6548702B1 (en) | 2003-04-15 |
| EP1202960A1 (en) | 2002-05-08 |
| CN1164571C (zh) | 2004-09-01 |
| PL199425B1 (pl) | 2008-09-30 |
| MXPA01013342A (es) | 2002-08-20 |
| HRP20020141A2 (en) | 2003-10-31 |
| DE60008884D1 (de) | 2004-04-15 |
| AU6308300A (en) | 2001-02-05 |
| SK472002A3 (en) | 2003-02-04 |
| PL352466A1 (en) | 2003-08-25 |
| HU9902375D0 (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003503396A (ja) | ２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体の製造方法 | |
| US8153790B2 (en) | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof | |
| JPH0314025B2 (ja) | ||
| JP2002530376A (ja) | 新規製造方法 | |
| JP2003505366A (ja) | ２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの新規製造方法 | |
| US7109353B2 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl | |
| JP3617053B2 (ja) | ５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物、ならびに５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン及び３−ヒドロカルビルチオ−５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造におけるそれらの利用 | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| SU880251A3 (ru) | Способ получени производных тиохромана или их солей | |
| KR100496248B1 (ko) | 술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정 | |
| CN109553629A (zh) | 一种头孢呋辛钠中间体e型杂质化合物的制备方法 | |
| CN115703726B (zh) | 一种三氟甲基苯硫醚化合物 | |
| WO2006070387A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI | |
| CA2338421C (en) | Process for producing 2-aminobenzophenone | |
| HU225237B1 (en) | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride | |
| JP2002173607A (ja) | フルオラン化合物の製造法 | |
| CN115701423A (zh) | 三氟乙基硫醚（亚砜）取代苯类化合物的制备方法及其中间体 | |
| JPH0586042A (ja) | ２−メルカプト−フエノチアジンの製造方法 | |
| CN115703728A (zh) | 一种三氟甲基苯基硫氰酸酯化合物 | |
| JP2002512174A (ja) | 芳香族チオール及び誘導体の調製方法、並びに試薬、中間生成物及びそれらの生成方法 | |
| TW201006809A (en) | Organic compounds | |
| WO2001049660A1 (en) | A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione | |
| JPH08277288A (ja) | テトラゾール化合物の製造法 | |
| JPS60184066A (ja) | ５−フルオロ−６−クロロウラシル誘導体及びその製造方法 | |
| JPS61251653A (ja) | ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホンアミド類の一貫製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070601 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100706 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101001 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101026 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101122 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131203 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |