HU225237B1 - Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride - Google Patents
Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU225237B1 HU225237B1 HU0201573A HUP0201573A HU225237B1 HU 225237 B1 HU225237 B1 HU 225237B1 HU 0201573 A HU0201573 A HU 0201573A HU P0201573 A HUP0201573 A HU P0201573A HU 225237 B1 HU225237 B1 HU 225237B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- chloride
- methoxy
- process according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- FQBFGERKZZFZNX-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylcarbamoyl)-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1S(Cl)(=O)=O FQBFGERKZZFZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- RFXNLHJLTSWQDE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(O)=C1 RFXNLHJLTSWQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- QWEZBKWXCKXTJG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonyl-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1S(Cl)(=O)=O QWEZBKWXCKXTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 8
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical group [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 2
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- IIVNSMSYZLRXMQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-methoxybenzamide;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.COC1=CC=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 IIVNSMSYZLRXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- HCFOVLXTTSOQRD-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OC HCFOVLXTTSOQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- -1 t-butylaminocarbonyl Chemical group 0.000 description 5
- VQCHPXGONTUEPJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1S(O)(=O)=O VQCHPXGONTUEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOLFSFXAWCAJPY-UHFFFAOYSA-N O.[K].COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1S(O)(=O)=O Chemical compound O.[K].COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1S(O)(=O)=O NOLFSFXAWCAJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 2
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWAQOZGATRIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HWAQOZGATRIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- IMUSECAZYPXEFZ-UHFFFAOYSA-N O.[K].OC(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(O)=C1 Chemical compound O.[K].OC(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(O)=C1 IMUSECAZYPXEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical class CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- DEIRKIWOERNNES-UHFFFAOYSA-M potassium 3-hydroxy-4-sulfobenzoate hydrate Chemical compound O.[K+].Oc1cc(ccc1S(O)(=O)=O)C([O-])=O DEIRKIWOERNNES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-metoxi-4-(tbutil-amino-karbonil)-benzol-szulfokiorid előállítására m-hidroxi-benzoesav szulfonálásával, a kapott szulfonsav vagy sója hidroxicsoportjának metilezésével, a karboxil- és szulfonsavcsoport savkloriddá való alakításával és a 4-klór-szulfonil-3-metoxi-benzoil-klorid t-butil-aminnal való reagáltatásával oly módon, hogy a (II) képletű m-hidroxi-benzoesav szulfonálását 96 t%-os kénsavban hajtják végre, a kapott (lll) képletű 3-hidroxi-4-szulfo-benzoesavat (IV) általános képletű sója HU 225 237 Β1 cio2s__ ch3oThe present invention relates to a process for the preparation of 2-methoxy-4- (t-butylaminocarbonyl) -benzenesulfochloride of formula (I) by sulfonation of m-hydroxybenzoic acid, methylation of the hydroxy group of the resulting sulfonic acid or salt, conversion of the carboxylic and sulfonic acid groups into acid chloride. and reacting 4-chlorosulfonyl-3-methoxybenzoyl chloride with t-butylamine to sulfonate the m-hydroxybenzoic acid of formula II in 96% sulfuric acid to give of 3-hydroxy-4-sulfobenzoic acid of formula (IV) EN 225 237 Β 1 cio 2 s__ ch 3 o
ZO3S.ZO 3 S.
HCHC
CONHtBu HO'CONHtBu HO '
CO„H (iv)CO H (iv)
co2h ho3s, (II)co 2 h ho 3 s, (II)
HO (III) co2hHO (III) co 2 h
CO,H (V)CO, H (V)
Clo2s ch3o’Clo 2 s ch 3 o '
COC1COC1
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra) (VI)The scope of the description is 6 pages (including 2 pages) (VI)
HU 225 237 Β1 mely képletben Z jelentése alkálifém vagy ammóniumcsoport - formájában elkülönítik, majd fázistranszfer katalizátor jelenlétében 11,5 fölötti pH-értéken metilezik, a kapott (V) általános képletű 3-metoxi-4-szulfobenzoesav-monosót (VI) képletű savkloriddá alakítják, majd savmegkötő szer jelenlétében alacsony hőmérsékleten, poláris oldószeres közegben moláris vagy kis feleslegben alkalmazott t-butil-aminnal reagáltatják.In which Z is isolated as an alkali metal or ammonium group and then methylated in the presence of a phase transfer catalyst at a pH above 11.5, the resulting 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid mono-salt of formula (V) is converted to the acid chloride of formula (VI) and then reacted with a molar or minor excess of t-butylamine in a polar solvent medium at low temperature in the presence of an acid acceptor.
A 2-metoxi-4-(t-butil-amino-karbonil)-benzol-szulfoklorid fontos építőköve az SR 121 463 angiotenzin antagonis- 1 ta hatású szernek. Előállítását a WO 9715556 számú szabadalmi leírás ismerteti. Az ebben leírt eljárás a felhasznált anyagok és az alkalmazott reakciósor miatt csak laboratóriumi méretekben valósítható meg gyenge termeléssel, több tisztítási lépés beiktatásával. Ennek 1 lényege a következő: 3-metoxi-4-nitro-benzoesavból kiindulva a savkloridot, majd a megfelelő savamidot állítják elő, a nitrocsoport redukcióját és az aminocsoport Sandmeyer-típusú cseréjét nagy feleslegű kén-dioxidban, ecetsavas közegben hajtják végre. Az eljárás lég- 2 gyengébb pontja az aminocsoport cseréje szulfokloridra. A reakció nehezen kézben tartható, melléktermékek sokasága kíséri a főreakciót, így az erősen szennyezett termék csak mintegy 50%-os hozammal nyerhető.2-Methoxy-4- (t-butylaminocarbonyl) -benzenesulfochloride is an important building block of the angiotensin antagonist SR 121 463. Its preparation is described in WO 9715556. Because of the materials used and the reaction sequence employed, the process described herein can only be carried out on a laboratory scale with poor production and multiple purification steps. The essence of this is as follows: Starting from 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid, the acid chloride and then the corresponding acid amide are prepared, the reduction of the nitro group and the Sandmeyer-type exchange of the amino group is carried out in a large excess of sulfur dioxide in acetic acid. The weakest point in the process is the exchange of the amino group with sulfochloride. The reaction is difficult to control and a large number of by-products accompany the main reaction so that the highly contaminated product can be obtained in only about 50% yield.
Az irodalomból ismert a 2-metoxi-(4-amino-karbo- 2 nil)-benzolszulfonamid és a 4-klór-szulfonil-3-metoxibenzoil-klorid előállítása SHAH (J. Chem. Soc. 1930. 1293) munkáiból.The preparation of 2-methoxy- (4-aminocarbonyl) -benzenesulfonamide and 4-chlorosulfonyl-3-methoxybenzoyl chloride is known from the art of SHAH (J. Chem. Soc. 1930, 1293).
Új eljárásunk ezen 1930-as közlemény alapelemeit használja fel úgy módosítva, hogy a technikailag kivite- 3 lezhető eljárás a XX. század vége környezetvédelmi, gazdaságossági, technológiai követelményeit is messze kielégítse.Our new process utilizes the elements of this 1930 communication, modifying it so that the technically feasible process is in the XX. The end of the 20th century would also meet the environmental, economic and technological requirements.
Eljárásunk a következő felismerésekből áll összevetve SHAH eljárásával. 3Our procedure consists of the following insights as compared to the SHAH procedure. 3
Az m-hidroxi-benzoesav szulfonálását a nehezen kezelhető és veszélyes óleum helyett 96 t%-os kénsavban hajtjuk végre, ahol az mint oldószer is szerepel. Jégre öntés után szűrhető terméket nyerünk tisztán, izomermentesen, mintegy 90%-os termeléssel. A szül- 4 fonsavat káliumsója formájában különítjük el.The sulfonation of m-hydroxybenzoic acid is carried out in 96% sulfuric acid, where it is used as a solvent, instead of the difficult to treat and hazardous oleum. After pouring onto ice, a filterable product is obtained in pure, isomer-free form with a yield of about 90%. The parent acid is isolated as the potassium salt.
A metilezési lépést az irodalom 18-szoros feleslegű dimetil-szulfáttal hajtja végre, váltogatva adagolva a dimetil-szulfátot és a nagy mennyiségű 25 t%-os kálium-hidroxidot. Ezzel szemben azt találtuk, hogy ma- 4 gasabb hőfokon kis feleslegű dimetíl-szulfát is elegendő, ha a pH értékét 11,5 fölött tartjuk, és fázistranszfer katalízist (PTC) alkalmazunk vizes közegben vagy kétfázisú rendszerben. Analitikai tisztaságú (96-99%-os) anyagot nyerünk 90%-os termeléssel tisztítás nélkül, 5 ha só formában különítjük el.The methylation step is performed in the literature with an 18-fold excess of dimethyl sulfate, alternately adding dimethyl sulfate and a large amount of 25% potassium hydroxide. In contrast, it has been found that at a higher temperature, a small excess of dimethyl sulfate is sufficient if the pH is maintained above 11.5 and phase transfer catalysis (PTC) is used in aqueous or biphasic systems. Analytical purity (96-99%) was obtained in 90% yield without purification, isolated in 5 ha salt form.
Az így nyert 3-metoxi-4-szulfo-benzoesav-monokáliumsót szervetlen savhalogenidekkel reagáltatva 3-metoxi-4-klór-szulfonil-benzoil-kloridot nyerünk.The resulting mono-potassium salt of 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid is reacted with inorganic acid halides to give 3-methoxy-4-chlorosulfonylbenzoyl chloride.
Meglepő módon azt találtuk, hogy alacsony hőfokon 5 a t-butil-amin kellően megválasztott oldószerben szelektíven csak az aromás savkloriddal reagál. így 92%-os hozammal, 96%-os tisztaságban kapjuk meg a kívánt anyagot, a 2-metoxi-4-(t-butil-amino-karbonil)-benzol-szulfokloridot, amely minden további tisztítás nélkül 0 felhasználható gyógyszeralapanyag gyártására.Surprisingly, it has been found that at low temperature, 5-t-butylamine selectively reacts only with the aromatic acid chloride in a sufficiently selected solvent. This gives the desired product, 2-methoxy-4- (t-butylaminocarbonyl) -benzenesulfochloride (92% yield, 96% purity), which can be used without further purification in the manufacture of pharmaceutical starting materials.
Találmányunk tárgya fentieknek megfelelően eljárás I képletű 2-metoxi-4-(t-butil-amino-karbonil)-benzol-szulfoklorid előállítására m-hidroxi-benzoesav szulfonálásával a kapott szulfonsav vagy sója hidroxi5 csoportjának metilezésével, a karboxil- és szulfonsavcsoport savkloriddá való alakításával és a 4-klór-szulfonil-3-metoxi-benzoil-klorid t-butil-aminnal való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a II képletű mhidroxi-benzoesav szulfonálását 96 t%-os kénsavban hajtjuk végre, a kapott lll képletű 3-hidroxi-4-szulfobenzoesavat IV általános képletű sója - mely képletben Z jelentése alkálifém vagy ammóniumcsoport formájában elkülönítjük, majd fázistranszfer katalizátor jelenlétében 11,5 fölötti pH-értéken metilezzük, a kapott V általános képletű 3-metoxi-4-szulfo-benzoesav-monosót VI képletű savkloriddá alakítjuk, majd savmegkötő szer jelenlétében alacsony hőmérsékleten, poláris oldószeres közegben moláris vagy kis feleslegben alkalmazott t-butil-aminnal reagáltatjuk. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint a szulfonálást a 96 t%-os kénsav feleslegében, a kénsavat oldószerként is alkalmazva végezzük. A reakciót 60-120 °C közötti, előnyösen 90 °C-on hajtjuk végre. A IV képletű vegyületet nátrium-, kálium- vagy ammónium-, előnyösen káliumsója formájában különítjük el. Fázistranszfer katalizátorként tetrabutil-ammóniumhidroxidot (TEBA) vagy trimetil-benzil-ammóniumhidroxidot vagy sóikat, előnyösen tetrabutil-ammónium-kloridot vagy trimetil-benzil-ammónium-kloridot alkalmazunk. A IV általános képletű vegyület - mely képletben Z jelentése a fent megadott - metilezését vízben vagy víz és vízzel nem elegyedő oldószer elegyében hajtjuk végre. Vízzel nem elegyedő oldószerként toluolt, xilolt vagy diklór-metánt alkalmazunk. Az V képletű vegyületet nátrium-, kálium- vagy ammónium-, előnyösen káliumsója formájában különítjük el. Savmegkötő szerként trialkil-amint, dialkil-anilint, tercier alkil-amint, előnyösen tercier butil-amint alkalmazunk. Poláris oldószerként klórozott szénhidrogéneket, mint diklór-metán, diklór-etán, kloroform, vagy acetonitrilt vagy acetont, előnyösen diklór-metánt vagy acetont alkalmazunk. A 3-metoxi-4-klór-szulfonilbenzoil-klorid és a t-butil-amin reakcióját -40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen -5° és -10 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A IV és V általános képletű vegyületek, mely képletekben Z jelentése alkálifém vagy ammóniumcsoport, új vegyületek.Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of 2-methoxy-4- (t-butylaminocarbonyl) benzene sulfochloride of formula I by sulfonation of m-hydroxybenzoic acid, methylation of the hydroxy group of the resulting sulfonic acid or salt, and conversion of the carboxylic and sulfonic acid groups to the acid chloride. and reacting 4-chlorosulfonyl-3-methoxybenzoyl chloride with t-butylamine, characterized in that sulfonation of the hydroxybenzoic acid of formula II is carried out in 96% sulfuric acid to give the 3-hydroxy compound of formula III. The 4-sulfobenzoic acid salt of formula IV, wherein Z is isolated as an alkali metal or ammonium group, and then methylated in the presence of a phase transfer catalyst at a pH above 11.5, yields the 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid mono salt of formula V is converted to the acid chloride, and in the presence of an acid acceptor at low temperature in a polar solvent medium, or with a slight excess of t-butylamine. In a preferred embodiment of the present invention, the sulfonation is carried out in an excess of 96% sulfuric acid, also using sulfuric acid as a solvent. The reaction is carried out at a temperature of 60 to 120 ° C, preferably 90 ° C. The compound of formula IV is isolated in the form of its sodium, potassium or ammonium salts, preferably its potassium salt. The phase transfer catalyst used is tetrabutylammonium hydroxide (TEBA) or trimethylbenzylammonium hydroxide or their salts, preferably tetrabutylammonium chloride or trimethylbenzylammonium chloride. Methylation of the compound of formula IV wherein Z is as defined above is carried out in water or in a mixture of water and a water immiscible solvent. The water-immiscible solvent is toluene, xylene or dichloromethane. The compound of formula V is isolated in the form of its sodium, potassium or ammonium salts, preferably its potassium salt. The acid scavenger used is trialkylamine, dialkylaniline, tertiary alkylamine, preferably tertiary butylamine. The polar solvent used is chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform or acetonitrile or acetone, preferably dichloromethane or acetone. The reaction of 3-methoxy-4-chlorosulfonylbenzoyl chloride with t-butylamine is carried out at a temperature of -40 ° C to room temperature, preferably -5 ° C to -10 ° C. Compounds of formulas IV and V, wherein Z is an alkali metal or ammonium group, are new compounds.
Találmányunkat az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples, without limiting the scope of the invention to the examples.
HU 225 237 Β1HU 225 237 Β1
1. példaExample 1
550 g (300 cm3) 96 t%-os kénsavba 80 g (0,58 mól)550 g (300 cm 3 ) in 96% sulfuric acid 80 g (0.58 mol)
3- hidroxi-benzoesavat szórunk keverés közben szobahőmérsékleten, majd a barna oldatot 90 °C-ra melegítjük, és ezen a hőfokon tartjuk. A sűrű, de kezelhető masszát tört jégre öntjük, szűrjük, leszívatjuk, és jeges vízzel fedjük. A nuccsnedves anyagot forró vízben oldjuk, csontszénnel derítjük, és az oldat pH-ját 3-3,5-re tompítjuk. A kivált hófehér kristályokat lehűtés után szűrjük, majd vízzel mossuk, acetonban szuszpendáljuk és szárítjuk. 140 g 3-hidroxi-4-szulfo-benzoesavmonokáliumsó-monohidrátot nyerünk. Tisztítás nélkül felhasználható a következő lépéshez. Olvadáspont: >300 °C. Termelés: 87,9%.3-Hydroxybenzoic acid is sprayed with stirring at room temperature and the brown solution is heated to 90 ° C and maintained at this temperature. The dense but manageable mass is poured onto crushed ice, filtered, suctioned and covered with ice water. The damp material is dissolved in hot water, decolorized with charcoal, and the pH of the solution is reduced to 3-3.5. After cooling, the precipitated white crystals were filtered, washed with water, suspended in acetone and dried. 140 g of 3-hydroxy-4-sulfobenzoic acid mono potassium salt monohydrate are obtained. Can be used for next step without cleaning. Melting point:> 300 ° C. Yield: 87.9%.
2. példaExample 2
11,2 g (0,2 mól) kálium-hidroxidot 50 cm3 deszt. vízben oldunk, és 27,5 g (0,1 mól) 3-hídroxi-4-szulfobenzoesav-kálium-monohidrátot oldunk fel benne. 0,5 g TEBA-t teszünk az oldathoz és 50 °C-ra melegítjük. 25 cm3 (33,25 g, 0,26 mól) dimetil-szulfátot és 17,4 g (0,31 mól) kálium-hidroxid 60 cm3 vízben lévő oldatát csepegtetjük be erőteljes keverés közben úgy, hogy az oldat pH-ja 11,5-12,5 között legyen. Ezután továbbra is 50 °C-on tartjuk a reakcióelegyet a pH időnkénti ellenőrzése mellett. Az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és pH-ját sósav adagolásával 2-re állítjuk. A derített oldatot egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, deszt. vízzel mossuk, súlyállandóságig szárítjuk, tömege: 26,7 g (92,7%).11.2 g (0.2 mol) of potassium hydroxide in 50 cm 3 of distillate. dissolved in water and dissolved in potassium monohydrate 3-hydroxy-4-sulfobenzoic acid (27.5 g, 0.1 mol). 0.5 g TEBA was added to the solution and heated to 50 ° C. A solution of 25 cm 3 (33.25 g, 0.26 mol) of dimethyl sulfate and 17.4 g (0.31 mol) of potassium hydroxide in 60 cm 3 of water is added dropwise with vigorous stirring so that the pH of the solution is Between 11.5 and 12.5. The reaction mixture was then kept at 50 ° C with occasional pH control. The solution was clarified with charcoal, filtered and the pH adjusted to 2 by addition of hydrochloric acid. The clarified solution is left to stand in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are filtered off with distillation. washed with water, dried to constant weight, 26.7 g (92.7%).
3a. példa3a. example
105 cm3 (172,7 g, 1,128 mól) foszfor-oxi-kloridhoz keverés közben 57,6 g (0,2 mól) 3-metoxi-4-szulfobenzoesav-kálium-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet 110-120 °C-ra olajfürdőn felmelegítjük. 3 óra alatt megszűnik a sósavgázfejlődés. Ezután még egy órán át ezen a hőfokon tartjuk, és 500 g tört jeget teszünk rá. A kivált fehér kristályokat szűrjük, jeges vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. 45-49 g 3-metoxi4- klór-szulfonil-benzoil-kloridot nyerünk. Olvadáspont: 86-88 °C, termelés: 84-91%.To a solution of 105 cm 3 (172.7 g, 1.128 mol) of phosphorus oxychloride was added 57.6 g (0.2 mol) of 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid potassium monohydrate and the reaction mixture was heated to 110-120 ° C. heat in an oil bath. Hydrogen gas evolution ceases within 3 hours. Then we keep it at that temperature for another hour and add 500 g of crushed ice. The precipitated white crystals were filtered off, washed with ice water and dried in vacuo. 45-49 g of 3-methoxy-4-chlorosulfonylbenzoyl chloride are obtained. M.p. 86-88 ° C, yield 84-91%.
3b. példa3b. example
105 cm3 (172,7 g, 1,128 mól) foszfor-oxi-kloridhoz keverés közben 57,6 g (0,2 mól) 3-metoxi-4-szulfobenzoesav-kálium-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet felmelegítjük 110-120 °C-ra olajfürdőn. 3 óra alatt megszűnik a sósavgázfejlődés. Ezután még egy órán át ezen a hőfokon tartjuk, és 500 g tört jeget teszünk rá. Diklór-metánnal extraháljuk több részletben. Az egyesített oldatot szárítjuk. Tartalmi meghatározás után közvetlenül felhasználjuk a következő lépéshez.To a solution of 105 cm 3 (172.7 g, 1.128 mol) of phosphorus oxychloride was added 57.6 g (0.2 mol) of 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid potassium monohydrate and the reaction mixture was heated to 110-120 ° C. C on oil bath. Hydrogen gas evolution ceases within 3 hours. Then we keep it at that temperature for another hour and add 500 g of crushed ice. Extract with dichloromethane in several portions. The combined solution was dried. Once determined, it will be used directly for the next step.
3c. példa3c. example
137 g dimetil-formamidot -5 °C-ra hűtünk, és 235 g foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni, és keverés közben 125 g 3-metoxi-4szulfo-benzoesavat adunk hozzá részletekben. 40-45 °C-ra melegítjük fel, és ezen a hőfokon tartjuk 1 órán át. 550 g tört jégre öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. 110 g terméket nyerünk, minősége megegyezik a 3a. példában kapott termék minőségével.137 g of dimethylformamide are cooled to -5 ° C and 235 g of phosphorus oxychloride are added. The mixture was allowed to warm and 125 g of 3-methoxy-4-sulfobenzoic acid was added portionwise with stirring. It is heated to 40-45 ° C and maintained at this temperature for 1 hour. It is poured onto 550 g of crushed ice, the precipitate is filtered off, washed thoroughly with water and dried. 110 g of product are obtained having the same quality as in 3a. product.
4. példaExample 4
Az előzőekben előállított 49 g (0,182 mól) 3-metoxi-4-klór-szulfonil-benzoil-klorid diklór-metános oldatát -10 °C-ra hűtjük, és erős keverés közben, 50-60 perc alatt 26,7 g (0,364 mól) t-butil-amin 260 cm3 -10 °C-ra hűtött diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá. 1000 cm3 jeges vízre öntjük, amely 40 cm3 1 M sósavat tartalmaz. A diklór-metános fázist 2*1000 cm3 jeges vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szénnel derítjük, szűrjük, bepároljuk. 51,0 g 2-metoxi-4(N-t-butil-amino-karbonil)-benzol-szulfokloridot nyerünk. Termelés: 92%. Olvadáspont: 145-149 °C. Hatóanyag-tartalom: 95-96% (HPLC, NMR). Szennyezés: 1-3% di-t-butil-amid-származék.A solution of the previously prepared 49 g (0.182 mol) of 3-methoxy-4-chlorosulfonylbenzoyl chloride in dichloromethane was cooled to -10 ° C and 26.7 g (0.364 mol) was stirred under vigorous stirring for 50-60 minutes. mole) of t-butylamine in dichloromethane (260 cm @ 3 ) cooled to -10 ° C. Pour into 1000 cm 3 of ice water containing 40 cm 3 of 1 M hydrochloric acid. The dichloromethane layer was extracted with ice water (2 x 1000 cm 3 ), dried over sodium sulfate, decolorized with charcoal, filtered and evaporated. 51.0 g of 2-methoxy-4- (N-butylaminocarbonyl) -benzenesulfochloride are obtained. Yield: 92%. Melting point: 145-149 ° C. Active ingredient content: 95-96% (HPLC, NMR). Impurity: 1-3% of di-t-butylamide derivative.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0201573A HU225237B1 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902375A HU225150B1 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
| HU0201573A HU225237B1 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
| PCT/HU2000/000080 WO2001005754A1 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(n-t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201573A2 HUP0201573A2 (en) | 2002-09-28 |
| HUP0201573A3 HUP0201573A3 (en) | 2005-04-28 |
| HU225237B1 true HU225237B1 (en) | 2006-08-28 |
Family
ID=89998740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201573A HU225237B1 (en) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU225237B1 (en) |
-
2000
- 2000-07-13 HU HU0201573A patent/HU225237B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0201573A2 (en) | 2002-09-28 |
| HUP0201573A3 (en) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1735309B1 (en) | An improved process for the preparation of n-([1,2,4]triazolopyrimidin-2-yl)aryl sulfonamides | |
| CA2029314C (en) | Aqueous process for the preparation of 5-methyl-n-(aryl)- -1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides | |
| JP2003514797A (en) | Method for producing sulfamide | |
| KR100249594B1 (en) | 5-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-2(3h)-thione compounds and their usein the preparation of 2,2'-dithiobis(5-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidine) and 2-chlorosulfonyl-5-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine | |
| KR100543364B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof and substitutedbenzenesulfonic acid salts | |
| HU225150B1 (en) | Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride | |
| HU225237B1 (en) | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(t-butylamino-carbonyl)-benzenesulfonyl chloride | |
| US6835848B1 (en) | One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2-[2,4-dibromo-3-(difluromethoxy) benzoyl]-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments | |
| JP3617053B2 (en) | 5-alkoxy-1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidine-3 (2H) -thione compounds and 5-alkoxy [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-2 (3H) -Thion and 3-hydrocarbylthio-5-alkoxy-1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidine in their production | |
| RU2032679C1 (en) | Derivatives of benzathiazines | |
| JP3516064B2 (en) | 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidine compounds and their use in the preparation of 5-alkoxy-1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidine-3 (2H) -thione compounds | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| US5463055A (en) | Process for the production of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine or its alkali salts | |
| US4368328A (en) | Process for preparing alkylthiobenzimidazoles | |
| EP0188225B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein | |
| US4487936A (en) | Preparation of alkylthiobenzimidazoles | |
| KR910004177B1 (en) | Anilinopyrimidine derivatives | |
| CA2338421C (en) | Process for producing 2-aminobenzophenone | |
| US5262402A (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| KR100245015B1 (en) | Process for preparation of o-(carboxy)phenylmethanesulfonyl chloride derivatives | |
| KR20030022396A (en) | Processes for the preparation of pyrazole compounds | |
| JPH04208270A (en) | Method for directly introducing mercapto group to 2-position of phenothiazine | |
| JP2000506178A (en) | Method for producing substituted aromatic thiocarboxylic acid amide | |
| HU213619B (en) | Process for producing quinolinyl acetic acid esters | |
| JP2003137871A (en) | Method for producing 1-alkyl-5-hydroxypyrazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |