JP4636761B2

JP4636761B2 - ２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法

Info

Publication number: JP4636761B2
Application number: JP2001511415A
Authority: JP
Inventors: ゲンツイ，チヤバ; チコーシユ，エーバ; ハイデユー，フエーリクス; ヘルメツ，イシユトバーン; ヘーヤ，ゲルゲイ; ヘーヤ，ゲルゲイネー; ナジ，ラヨシユ; シヤーンターネー・チユトル，アンドレア; シモン，カールマーン; シユメルコーネー・エシエク，アーゴタ; ソモル，テイボルネー; スボボダ，ジエルジネー
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2011-02-23
Anticipated expiration: 2020-07-13
Also published as: CA2378337C; CZ2002146A3; CN1164571C; CN1360569A; HU225150B1; ATE261430T1; DE60008884T2; BR0012430A; AU6308300A; BR0012430B1; PL352466A1; WO2001005754A1; HRP20020141B1; HU9902375D0; ES2215699T3; EP1202960B1; EP1202960A1; HRP20020141A2; CA2378337A1; HUP9902375A2

Description

【０００１】
２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドはアンギオテンシンアンタゴニスト化合物ＳＲ１２１４６３に対する重要な構築ブロックである。その製造は国際特許出願公開第９７／１５５５６号パンフレットに記載されている。使用する物質及び反応のために、上記特許に記載されている方法は物質を実験室規模で低収率で複数の精製ステップを経て製造するには適している。前記方法では、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を出発物質とし、これを酸クロリドを経てアシルアミドに変換し、次いでニトロ基を還元し、アミン基を酢酸媒体中大過剰量の二酸化硫黄を用いて実施するサンドマイヤー型反応において交換している。前記合成の最も弱い部分はアミノ基のクロロスルホニル基での交換である。反応をコントロールするのが難しく、主反応は一連の副反応を伴い、よってひどく汚染された生成物が約５０％の収率でしか得られない。
【０００２】
２−メトキシ−（４−アミノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドの製造はＳＨＡＨ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９３（１９３０））の文献から公知である。
【０００３】
本出願人の新規な方法は１９３０年の上記科学的研究の基本的要素を用いているが、技術的に実施可能であり、２０世紀末の環境的、経済的及び技術的要件を広く満たす方法に改変している。
【０００４】
本出願人の方法は、ＳＨＡＨの方法に比して以下の知見を含んでいる：ｍ−ヒドロキシ安息香酸のスルホン化を、危険で処理しにくい発煙硫酸の代わりに反応溶媒としても使用される９６％硫酸を用いて実施する。反応混合物を氷に注いだ後、生成物を濾別され得、異性体を含まない純粋な沈殿として得る。反応の収率は約９０％である。スルホン酸をそのカリウム塩の形態で単離する。
【０００５】
文献に記載されている方法では、メチル化反応を１８倍過剰の硫酸ジメチルを用いて実施していた。硫酸ジメチルは少しずつ添加し、その後高量の２５％水酸化カリウムを添加した。しかしながら、本発明者らは、高温を用い、ｐＨを１１．５以上に維持し、相間移動触媒（ＰＴＣ）を水性媒体または２相混合物中に使用するならば硫酸ジメチルは少し過剰なだけで十分であることを知見した。生成物をその塩の形態で更に精製することなく単離すると、分析純度（９６〜９９％）を有する生成物を９０％ほどの高い収率で得ることができる。
【０００６】
３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノカリウム塩を無機酸ハロゲン化物と反応させると、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドが得られる。
【０００７】
驚くことに、本発明者らは、低温、適当な溶媒中でｔ−ブチルアミンは芳香族酸クロリドと選択的に反応することを知見した。よって、所望の２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドが９２％の収率、９６％の純度で得られ、よって薬物合成のために更に精製することなく使用することができる。
【０００８】
上記に従って、本発明の主題は、ｍ−ヒドロキシ安息香酸をスルホン化し、生じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びスルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法であり、式ＩＩ：
【０００９】
【化１０】

【００１０】
を有する３−ヒドロキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し、生じた式ＩＩＩ：
【００１１】
【化１１】

【００１２】
を有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般式ＩＶ：
【００１３】
【化１２】

【００１４】
（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）
を有するその塩の形態で分離し、一般式ＩＶ：
【００１５】
【化１３】

【００１６】
を有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ１１．５以上でメチル化し、一般式Ｖ：
【００１７】
【化１４】

【００１８】
（式中、Ｚは前記と同義である）
を有する３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩ：
【００１９】
【化１５】

【００２０】
を有する酸クロリドに変換し、こうして得た一般式ＶＩを有する化合物を等モルもしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする（図１及び２参照）。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様によれば、スルホン化を過剰量の９６％硫酸を用いて実施し、前記硫酸を反応溶媒としても使用する。反応を６０〜１２０℃の温度、好ましくは９０℃で実施する。式ＩＶ：
【００２２】
【化１６】

【００２３】
を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離する。相間移動触媒として水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＥＢＡ）、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムまたはその塩、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化トリメチルベンジルアンモニウムを使用する。一般式ＩＶ：
【００２４】
【化１７】

【００２５】
（式中、Ｚは前記と同義である）
を有する化合物のメチル化は水または水と水不混和性溶媒の混合物中で実施する。水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジクロロメタンを使用し得る。一般式Ｖ：
【００２６】
【化１８】

【００２７】
を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態、好ましくはカリウム塩の形態で分離する。酸結合剤としてトリアルキルアミン、ジアルキルアニリンまたはｔｅｒｔ−アルキルアミン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用する。非プロトン性溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのような塩素化炭化水素、アセトニトリルまたはアセトン、好ましくはジクロロメタンまたはアセトンを使用する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルアミンの反応は−４０℃〜室温の温度、好ましくは−５〜−１０℃で実施する。
【００２８】
本発明を下記実施例により更に説明する。これらの実施例は請求の範囲を限定するものではない。
【００２９】
（実施例）
実施例１
９６％硫酸（５５０ｇ，３００ｃｍ^３）中に３−ヒドロキシ安息香酸（８０ｇ，０．５８モル）を室温で撹拌しながら添加する。生じた褐色溶液を９０℃に加熱し、その温度に保持する。濃厚であるが処理可能な塊を砕いた氷の上に注ぎ、沈殿を濾別し、氷水で洗浄する。湿った生成物を熱水に溶解し、チャーコールを用いて清澄化し、そのｐＨを３〜３．５に調節する。冷却後沈殿した白色結晶を濾別し、水及びアセトンを用いて順次洗浄し、乾燥する。３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸モノカリウム塩一水和物（１４０ｇ）が得られる。これを精製することなく次ステップのために使用することができる。融点：＞３００℃、収率：８７．９％。
【００３０】
実施例２
蒸留水（５０ｃｍ^３）中に水酸化カリウム（１１．２ｇ，０．２モル）を含む溶液に、３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（２７．５ｇ，０．１モル）を添加し、その溶液にＴＥＢＡ（０．５ｇ）を溶解する。溶液を５０℃に加熱し、激しく撹拌しながら該溶液に硫酸ジメチル（２５ｃｍ^３，３３．２５ｇ，０．２６モル）、水酸化カリウム（１７．４ｇ，０．３１モル）及び水（６０ｃｍ^３）からなる溶液をｐＨを１１．５〜１２．５の間に維持しつつ滴下する。反応混合物を５０℃で維持し、ｐＨを定期的にチェックする。溶液をチャーコールで清澄化し、濾過し、ｐＨを塩酸で２に調節した後冷蔵庫で一晩冷却する。沈殿した結晶を濾別し、蒸留水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。２６．７ｇ（９２．７％）。
【００３１】
実施例３ａ
塩化ホスホリル（１０５ｃｍ^３，１７２．７ｇ，１．１２８モル）に３−メトキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持した後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。沈殿した白色結晶を濾別し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥する。３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（４５〜４９ｇ）を得る。融点：８６−８８℃、収率：８４−９１％。
【００３２】
実施例３ｂ
塩化ホスホリル（１０５ｃｍ^３，１７２．７ｇ，１．１２８モル）に３−メトキシ−４−スルホ安息香酸カリウム塩一水和物（５７．６ｇ，０．２モル）を撹拌しながら添加し、反応混合物を油浴において１１０〜１２０℃に加熱する。塩化水素ガスの発生は３時間以内に止まる。反応物を前記温度で更に１時間保持した後、砕いた氷（５００ｇ）を添加する。反応混合物をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を乾燥する。アッセイ測定後、溶液を直接次ステップに使用する。
【００３３】
実施例３ｃ
ジメチルホルムアミド（１３７ｇ）を−５℃に冷却し、そこに塩化ホスホリル（２３５ｇ）を添加する。混合物を加温し、撹拌しながら３−メトキシ−４−スルホ安息香酸（１２５ｇ）を少しずつ添加する。次いで、４０〜４５℃に加熱し、この温度で１時間維持し、次いで砕いた氷（５５０ｇ）に注ぐ。沈殿を濾別し、水で十分洗浄し、乾燥する。生成物（１１０ｇ）が得られる。生成物の品質は実施例３ａで得た生成物と同等である。
【００３４】
実施例４
実施例３ｂに記載されているようにして得た３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（４９ｇ，０．１８２モル）のジクロロメタン溶液を−１０℃に冷却し、そこにジクロロメタン（２６０ｃｍ^３）中にｔ−ブチルアミン（２６．７ｇ，０．３６４モル）を含む−１０℃溶液を激しく撹拌しながら５０〜６０分かけて滴下する。次いで、混合物を１Ｍ塩酸（４０ｃｍ^３）を含有する氷水（１，０００ｃｍ^３）に注ぐ。ジクロロメタン相を分離し、氷水（２×１，０００ｃｍ^３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、チャーコールで清澄化し、濾過し、蒸発させる。２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリド（５１．０ｇ）を得る。収率：９２％、融点：１４５−１４９℃、アッセイ：９５−９６％（ＨＰＬＣＮＭＲによる）、不純物：ジ−ｔ−ブチルアミド誘導体１−３％。
【図面の簡単な説明】
【図１】式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの構造式である。
【図２】式Ｖ及び式ＶＩの構造式である。

Claims

ｍ−ヒドロキシ安息香酸をスルホン化し、生じたスルホン酸またはその塩のヒドロキシ基をメチル化し、カルボン酸基及びスルホン酸基を酸クロリド基に変換し、４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾイルクロリドをｔ−ブチルアミンと反応させることによる２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造方法であって、式ＩＩ：

を有する３−ヒドロキシ安息香酸を９６％硫酸を用いてスルホン化し、生じた式ＩＩＩ：

を有する３−ヒドロキシ−４−スルホ安息香酸を一般式ＩＶ：

（式中、Ｚはアルカリ金属またはアンモニウム基である）
を有するその塩の形態で分離し、一般式ＩＶを有する化合物を相間移動触媒の存在下ｐＨ約１１．５でメチル化し、一般式Ｖ：

（式中、Ｚは前記と同義である）
を有する３−メトキシ−４−スルホ安息香酸モノ塩を一般式ＶＩ：

を有する酸クロリドに変換し、一般式ＶＩ：

を有する化合物を等モルもしくは少し過剰量で使用するｔ−ブチルアミンと酸結合剤の存在下、非プロトン性溶媒中低温で反応させることを特徴とする前記方法。
スルホン化反応を過剰量の９６％硫酸を用いて実施し、前記硫酸を反応溶媒としても使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
反応を６０〜１２０℃の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
反応を９０℃で実施することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
式ＩＶ：

を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
式ＩＶを有する化合物をそのカリウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。
相間移動触媒として水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムまたはその塩を使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
相間移動触媒として塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化トリメチルベンジルアンモニウムを使用することを特徴とする請求の範囲第７項に記載の方法。
一般式ＩＶ：

（式中、Ｚは請求の範囲第１項に定義した通りである）
を有する化合物のメチル化を水または水と水不混和性溶媒の混合物中で実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
水不混和性溶媒としてトルエン、キシレンまたはジクロロメタンを使用することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法、
一般式Ｖ：

を有する化合物をそのナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
一般式Ｖを有する化合物をそのカリウム塩の形態で分離することを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
酸結合剤としてトリアルキルアミン、ジアルキルアニリンまたはｔｅｒｔ−アルキルアミンを使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
酸結合剤としてｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用することを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
非プロトン性溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのような塩素化炭化水素、アセトニトリルまたはアセトンを使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
非プロトン性溶媒としてジクロロメタンまたはアセトンを使用することを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。
３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルアミンの反応を−４０℃〜室温の温度で実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
３−メトキシ−４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドとｔ−ブチルアミンの反応を−５〜−１０℃で実施することを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の方法。