ES2215699T3 - Proceso para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(n-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo. - Google Patents
Proceso para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(n-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo.Info
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Abstract
Proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo sulfonandoácido m-hidroxibenzoico, metilando el grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o de su sal, transformando el grupo ácido carboxílico y el grupo ácido sulfónico en grupos cloruro ácido y reaccionando el cloruro de 4-clorosulfonil-3metoxibenzoilo con t-butilamina, que comprende realizar la sulfonación del ácido 3-hidroxibenzoico de fórmula **(fórmula)** con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico de fórmula **(fórmula)** resultante en forma de su sal de fórmula general IV, en donde Z significa un metal alcalino o un grupo amonio, metilando el compuesto de fórmula general IV **(fórmula)** en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un pH de alrededor de 11, 5, transformando la monosal del ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico de fórmula general **(fórmula)** en donde Z significa lo que se ha definido anteriormente, en el cloruro ácido de fórmula **(fórmula)** y reaccionando el compuesto de fórmula VI **(fórmula)** con t-butilamina utilizada en cantidad equimolar o en un exceso menor, en presencia de un agente aglutinante ácido, en disolvente aprótico, a baja temperatura.
Description
Proceso para la preparación de cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo.
El cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)
bencenosulfonilo es una importante unidad estructural del compuesto
antagonista SR 121463 de la angiotensina. Su preparación se
describe en la solicitud de patente WO 9715556. Debido a los
materiales y reacciones aplicados, el proceso descrito en la
anterior solicitud de patente es adecuado para preparar el material
sólo a escala de laboratorio, en pocas cantidades, e implicando
varias etapas de purificación. El proceso es el siguiente: se parte
de ácido
3-metoxi-4-nitrobenzoico,
el cual se transforma mediante el cloruro ácido en la acilamida,
entonces se reduce el grupo nitro y se sustituye el grupo amina en
una reacción de Sandmeyer, realizada en medio acético acídico
usando gran exceso de dióxido de sulfuro. La parte más débil de la
síntesis es la sustitución del grupo amina por un grupo
clorosulfonilo. La reacción es difícil de controlar, la reacción
principal va acompañada de una serie de reacciones secundarias, por
lo que se obtiene un producto gravemente contaminado en un
rendimiento alrededor de tan sólo el 50%.
La preparación de
2-metoxi-(4-aminocarbonil)
benzenosulfonamida y de cloruro de
4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo
se conoce en la bibliografía a partir de los trabajos de SHAH (J.
Chem. Soc, 1930. 1293).
Nuestro nuevo proceso utiliza los elementos
básicos de la obra científica de 1930 mencionada, pero
modificándola en un proceso que puede realizarse técnicamente y que
satisface ampliamente los requisitos medioambientales, económicos y
tecnológicos de finales del siglo XX.
Nuestro proceso contiene los siguientes
hallazgos, en comparación con el método de SHAH: Se realiza la
sulfonación del ácido m-hidroxibenzoico (en lugar
del oleum, más peligroso y difícil de tratar) con ácido
sulfúrico al 96%, que también sirve como disolvente de la reacción.
Tras verter la mezcla de la reacción sobre hielo, el producto se
obtiene como un precipitado que puede filtrarse, que es puro y está
libre de isómeros.
El rendimiento de la reacción es de alrededor
del 90%. Se aísla el ácido sulfónico en la forma de su sal de
potasio.
En el método descrito en la bibliografía, el paso
de metilación se lleva a cabo utilizando una cantidad 18 veces
superior de sulfato de dimetilo, que se añadió posteriormente en
porciones pequeñas con una elevada cantidad de hidróxido de potasio
al 25%. No obstante, hemos descubierto que incluso un pequeño
exceso de sulfato de dimetilo es suficiente, si se aplica una
temperatura más elevada, se mantiene el pH por encima de 11,5 y se
utiliza un catalizador de transferencia de fase (CTF) en medio
acuoso o en una mezcla de dos fases. Tras aislar el producto en la
forma de su sal, sin más purificación, se puede obtener un producto
de pureza analítica (96-99%) con rendimiento del
90%.
Al reaccionar la sal monopotásica del el ácido
3-metoxi-4-sulfobenzoico
con un halogenuro de ácido inorgánico se obtiene el cloruro de
4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo.
Inesperadamente, hemos descubierto que a una
temperatura inferior y en el disolvente adecuado, la
t-butilamina reacciona selectivamente con el cloruro
de ácido aromático. Por lo tanto, se obtiene el cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo
con un 92% de rendimiento, una pureza del 96%, para que pueda
utilizarse sin más purificación en la síntesis de sustancias con
actividad farmacológica.
Según lo anterior, el asunto de nuestra
invención es un proceso para la preparación de cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo
sulfonando el ácido m-hidroxibenzoico, metilando el
grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o de su sal,
transformando el grupo ácido carboxílico y el grupo ácido sulfónico
en grupos cloruro ácido y reaccionando el cloruro de
4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo
con t-butilamina, que comprende realizar la
sulfonación del ácido
3-hidroxi-benzoico de fórmula
II
con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido
3-hidroxi-4sulfobenzoico de fórmula
II
obteniendo de ese modo en la forma de su sal de
fórmula general
IV
en donde Z representa el metal alcalino o el
grupo amonio, metilando el compuesto de fórmula general
IV
en presencia de un catalizador de transferencia
de fase a un pH por encima de 11,5, transformando la monosal del
ácido
3-metoxi-4-sulfobenzoico
de fórmula general
V
en donde Z significa lo definido anteriormente -
en el cloruro ácido de fórmula
VI
y reaccionando el compuesto de fórmula VI así
obtenido con t-butilamina, utilizada en cantidad
equimolar o un exceso inferior, en presencia de un agente
aglutinante ácido, en disolvente aprótico, a baja
temperatura.
Según una realización preferida de la invención,
la sulfonación se realiza con una cantidad en exceso de ácido
sulfúrico al 96%, utilizando el ácido sulfúrico también como
disolvente de la reacción. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de entre 60°C y 120°C, preferiblemente a 90°C. El
compuesto de fórmula IV
se separa en la forma de su sal de sodio, potasio
o amonio, preferiblemente en la forma de su sal de potasio. Como
catalizador de transferencia de fase se puede utilizar hidróxido de
tetrabutilamonio (TEBA) o hidróxido de benciltrimetilamonio o sus
sales, preferiblemente se utilizan cloruro de tetrabutilamonio o
cloruro de benciltrimetilamonio. La metilación del compuesto de
fórmula general
IV
en donde el significado de Z es el mismo que se
ha definido anteriormente, se realiza en agua o en la mezcla de
agua y un disolvente inmiscible en agua. Como disolvente inmiscible
en agua se puede utilizar tolueno, xileno o diclorometano. El
compuesto de fórmula general
V
se separa en la forma de su sal de sodio, potasio
o amonio, preferiblemente en la forma de su sal de potasio. Como
agente aglutinante ácido se puede utilizar trialquilamina,
dialquilanilina, alquilamina terciaria, preferiblemente
tert-butilamina. Como disolvente aprótico se pueden
utilizar hidrocarburos clorados, tales como diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, o acetonitrilo o acetona, preferiblemente
se utiliza diclorometano o acetona. La reacción del cloruro de
3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo
con t-butilamina se lleva a cabo a una temperatura
de entre -40°C y temperatura ambiente, preferiblemente entre (-5)
°C a (-10)
°C.
La invención se demuestra mediante los
siguientes ejemplos, sin que las reivindicaciones delimiten los
ejemplos.
Se añaden 80 gr (0,58 mol) de ácido
3-hidroxibenzoico a 550 gr (300 cm^{3}) de de
ácido sulfúrico al 96%, bajo agitación a temperatura ambiente. La
solución marrón resultante se calienta a 90°C y se mantiene a esa
temperatura. La masa espesa, pero manipulable, se vierte sobre
hielo picado, se filtra el precipitado, se lava con agua helada. El
producto húmedo se disuelve en agua caliente, se clarifica con
carbón vegetal y se ajusta su pH a 3-3,5. Tras
enfriarse, se filtran los cristales blancos del precipitado,
lavándolos posteriormente con agua y acetona y secados. Se obtienen
140 gr de monohidrato de sal de monopotasio de ácido
3-hidroxi-4-sulfobenzoico.
Puede utilizarse sin purificación en la siguiente etapa.
Mp.:>300°C. Rendimiento: 87,9%.
A la solución de 11,2 gr (0,2 mol) de hidróxido
de potasio en 50 cm^{3} de agua destilada se añaden 27,5 gr (0,1
mol) de monohidrato de sal de potasio de ácido
3-hidroxi-4-sulfobenzoico
y en esa solución se disuelve 0,5 gr de TEBA. La solución se
calienta a 50°C y a gotas se añade, bajo agitación vigorosa, la
solución formada por 25 m^{3} (33,25 gr, 0,26 mol) de sulfato de
dimetilo, 17,4 gr (0,31 mol) de hidróxido de potasio y 60 cm^{3}
de agua, mientras el pH se mantiene entre
11,5-12,5. La mezcla de reacción se mantiene a
50°C, comprobando el pH regularmente. La solución se clarifica con
carbón vegetal, se filtra, se ajusta el pH a 2 con ácido
hidroclórico, se enfría en la nevera durante la noche. Se filtran
los cristales precipitados, se lavan con agua destilada y se secan
hasta obtener un peso constante de 26,7 gr (92,7%).
A 105 cm^{3} (172,7 gr, 1,128 mol) de cloruro
de fosforilo se añaden 57,6 gr (0,2 mol) de monohidrato de sal de
potasio de ácido
3-metoxi-4-sulfobenzoico
bajo agitación y la mezcla de la reacción se calienta a
110-120°C en un baño de aceite. La evolución del
gas de cloruro de hidrógeno cesa pasadas 3 horas. La reacción se
mantiene a esa temperatura durante 1 hora más, entonces se añaden
500 gr de hielo picado. Los cristales blancos precipitados se
filtran, se lavan con agua helada, se secan al vacío. Se obtienen
45-49 gr de cloruro de
3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo.
Mp.: 86-88°C, rendimiento:
84-91%.
A 105 cm^{3} (172,7 gr, 1,128 mol) de cloruro
de fosforilo se le añade 57,6 gr (0,2 mol) de monohidrato de sal de
potasio de ácido
3-metoxi-4-sulfobenzoico
bajo agitación y la mezcla de reacción se calienta a
110-120°C en un baño de aceite. La evolución del
gas del cloruro de hidrógeno cesa en 3 horas. La reacción se
mantiene a esa temperatura durante 1 hora más, entonces se añaden
500 gr de hielo picado. La mezcla de reacción se extrae varias
veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica unida. Tras la
determinación del ensayo la solución de utiliza directamente en la
siguiente etapa.
Se enfrían 137 gr de dimetilformamida a -5°C,
luego se añaden 235 gr de cloruro de fosforilo. De deja calentar la
mezcla, entonces se añade, bajo agitación, 125 gr de ácido
3-metoxi-4-sulfobenzoico
en porciones. Entonces se calienta a 40-45°C, se
mantiene a esa temperatura durante 1 hora, luego se vierte sobre
550 gr de hielo picado. Se filtra el precipitado, se lava a fondo
con agua y se seca. Se obtienen 110 gr de producto, cuya calidad
es similar a la del producto obtenido en el Ejemplo 3a.
La solución de diclorometano de 49 gr (0,182 mol)
de cloruro de
3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo,
obtenido según se indica en el Ejemplo 3, se enfría a -10°C y se
añade, a gotas y bajo agitación vigorosa, en un periodo de
50-60 minutos, la solución a -10°C de 26,7 gr
(0,364 mol) de t-butilamina en 260 cm^{3} de
diclorometano. Entonces la mezcla se vierte sobre 1.000 cm^{3} de
agua helada que contiene 40 cm^{3} de 1M ácido hidroclórico. Se
separa la fase de diclorometano, se lava con 2x1000 cm^{3} de agua
helada, se seca sobre sulfato sódico, se clarifica con carbón
vegetal, se filtra y se evapora. Se obtienen 51,0 gr de cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)
bencenosulfonilo. Rendimiento: 92%.
Mp.: 145-149°C. Ensayo:
95-96% (por HPLC, NMR).
Impurezas: 1-3% de derivado de
t-butilamida.
Claims (11)
1. Proceso para la preparación de cloruro de
2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo
sulfonando ácido m-hidroxibenzoico, metilando el
grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o de su sal,
transformando el grupo ácido carboxílico y el grupo ácido sulfónico
en grupos cloruro ácido y reaccionando el cloruro de
4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo
con t-butilamina, que comprende realizar la
sulfonación del ácido 3-hidroxibenzoico de fórmula
II
con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido
3-hidroxi-4-sulfobenzoico
de fórmula III
resultante
en forma de su sal de fórmula general IV, en
donde Z significa un metal alcalino o un grupo amonio, metilando
el compuesto de fórmula general
IV
en presencia de un catalizador de transferencia
de fase con un pH de alrededor de 11,5, transformando la monosal
del ácido
3-metoxi-4-sulfobenzoico
de fórmula general
V
en donde Z significa lo que se ha definido
anteriormente, en el cloruro ácido de fórmula
VI,
y reaccionando el compuesto de fórmula
VI
con t-butilamina utilizada en
cantidad equimolar o en un exceso menor, en presencia de un agente
aglutinante ácido, en disolvente aprótico, a baja
temperatura.
2. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende llevar a cabo la reacción de sulfonación con un exceso de
de ácido sulfúrico al 96%, utilizando el ácido sulfúrico también
como disolvente de la reacción.
3. Proceso según la reivindicación 2, que
comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura entre 60°C y
120°C, preferiblemente a 80°C.
4. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende separar el compuesto de fórmula IV
en forma de su sal de sodio, potasio o amonio,
preferiblemente en la forma de su sal de
potasio;
5. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende utilizar como catalizador de transferencia de fase
hidróxido de tetrabutilamonio o hidróxido de benciltrimetilamonio o
sus sales, preferiblemente cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de
benciltrimetilamonio.
6. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende llevar a cabo la metilación del compuesto de fórmula
general IV
en donde el significado de Z se define en la
reivindicación 1, en agua o en la mezcla de agua y un disolvente
inmiscible en
agua.
7. Proceso según la reivindicación 6, que
comprende utilizar como disolvente inmiscible en agua tolueno,
xileno o diclorometano.
8. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende separar el compuesto de fórmula general V
en forma de su sal de sodio, potasio o amonio,
preferiblemente en forma de su sal de
potasio.
9. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende utilizar como agente aglutinante ácido trialquilaminas,
dialquilanilinas, alquilaminas terciarias, preferiblemente
terc-butilamina.
10. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende utilizar como disolvente aprótico hidrocarburos clorados,
tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo o
acetona, preferiblemente diclorometano o acetona.
11. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende llevar a cabo la reacción de cloruro de
3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo
con t-butilamina a una temperatura entre (-40)°C y
temperatura ambiente, preferiblemente entre (-5)°C y (-0°C).
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