ES2215699T3 - Proceso para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(n-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo. - Google Patents

Proceso para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(n-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo.

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Abstract

Proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo sulfonandoácido m-hidroxibenzoico, metilando el grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o de su sal, transformando el grupo ácido carboxílico y el grupo ácido sulfónico en grupos cloruro ácido y reaccionando el cloruro de 4-clorosulfonil-3metoxibenzoilo con t-butilamina, que comprende realizar la sulfonación del ácido 3-hidroxibenzoico de fórmula **(fórmula)** con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico de fórmula **(fórmula)** resultante en forma de su sal de fórmula general IV, en donde Z significa un metal alcalino o un grupo amonio, metilando el compuesto de fórmula general IV **(fórmula)** en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un pH de alrededor de 11, 5, transformando la monosal del ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico de fórmula general **(fórmula)** en donde Z significa lo que se ha definido anteriormente, en el cloruro ácido de fórmula **(fórmula)** y reaccionando el compuesto de fórmula VI **(fórmula)** con t-butilamina utilizada en cantidad equimolar o en un exceso menor, en presencia de un agente aglutinante ácido, en disolvente aprótico, a baja temperatura.

Description

Proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo.
El cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil) bencenosulfonilo es una importante unidad estructural del compuesto antagonista SR 121463 de la angiotensina. Su preparación se describe en la solicitud de patente WO 9715556. Debido a los materiales y reacciones aplicados, el proceso descrito en la anterior solicitud de patente es adecuado para preparar el material sólo a escala de laboratorio, en pocas cantidades, e implicando varias etapas de purificación. El proceso es el siguiente: se parte de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico, el cual se transforma mediante el cloruro ácido en la acilamida, entonces se reduce el grupo nitro y se sustituye el grupo amina en una reacción de Sandmeyer, realizada en medio acético acídico usando gran exceso de dióxido de sulfuro. La parte más débil de la síntesis es la sustitución del grupo amina por un grupo clorosulfonilo. La reacción es difícil de controlar, la reacción principal va acompañada de una serie de reacciones secundarias, por lo que se obtiene un producto gravemente contaminado en un rendimiento alrededor de tan sólo el 50%.
La preparación de 2-metoxi-(4-aminocarbonil) benzenosulfonamida y de cloruro de 4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo se conoce en la bibliografía a partir de los trabajos de SHAH (J. Chem. Soc, 1930. 1293).
Nuestro nuevo proceso utiliza los elementos básicos de la obra científica de 1930 mencionada, pero modificándola en un proceso que puede realizarse técnicamente y que satisface ampliamente los requisitos medioambientales, económicos y tecnológicos de finales del siglo XX.
Nuestro proceso contiene los siguientes hallazgos, en comparación con el método de SHAH: Se realiza la sulfonación del ácido m-hidroxibenzoico (en lugar del oleum, más peligroso y difícil de tratar) con ácido sulfúrico al 96%, que también sirve como disolvente de la reacción. Tras verter la mezcla de la reacción sobre hielo, el producto se obtiene como un precipitado que puede filtrarse, que es puro y está libre de isómeros.
El rendimiento de la reacción es de alrededor del 90%. Se aísla el ácido sulfónico en la forma de su sal de potasio.
En el método descrito en la bibliografía, el paso de metilación se lleva a cabo utilizando una cantidad 18 veces superior de sulfato de dimetilo, que se añadió posteriormente en porciones pequeñas con una elevada cantidad de hidróxido de potasio al 25%. No obstante, hemos descubierto que incluso un pequeño exceso de sulfato de dimetilo es suficiente, si se aplica una temperatura más elevada, se mantiene el pH por encima de 11,5 y se utiliza un catalizador de transferencia de fase (CTF) en medio acuoso o en una mezcla de dos fases. Tras aislar el producto en la forma de su sal, sin más purificación, se puede obtener un producto de pureza analítica (96-99%) con rendimiento del 90%.
Al reaccionar la sal monopotásica del el ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico con un halogenuro de ácido inorgánico se obtiene el cloruro de 4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo.
Inesperadamente, hemos descubierto que a una temperatura inferior y en el disolvente adecuado, la t-butilamina reacciona selectivamente con el cloruro de ácido aromático. Por lo tanto, se obtiene el cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo con un 92% de rendimiento, una pureza del 96%, para que pueda utilizarse sin más purificación en la síntesis de sustancias con actividad farmacológica.
Según lo anterior, el asunto de nuestra invención es un proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo sulfonando el ácido m-hidroxibenzoico, metilando el grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o de su sal, transformando el grupo ácido carboxílico y el grupo ácido sulfónico en grupos cloruro ácido y reaccionando el cloruro de 4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo con t-butilamina, que comprende realizar la sulfonación del ácido 3-hidroxi-benzoico de fórmula II
1
con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido 3-hidroxi-4sulfobenzoico de fórmula II
2
obteniendo de ese modo en la forma de su sal de fórmula general IV
3
en donde Z representa el metal alcalino o el grupo amonio, metilando el compuesto de fórmula general IV
4
en presencia de un catalizador de transferencia de fase a un pH por encima de 11,5, transformando la monosal del ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico de fórmula general V
5
en donde Z significa lo definido anteriormente - en el cloruro ácido de fórmula VI
6
y reaccionando el compuesto de fórmula VI así obtenido con t-butilamina, utilizada en cantidad equimolar o un exceso inferior, en presencia de un agente aglutinante ácido, en disolvente aprótico, a baja temperatura.
Según una realización preferida de la invención, la sulfonación se realiza con una cantidad en exceso de ácido sulfúrico al 96%, utilizando el ácido sulfúrico también como disolvente de la reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 60°C y 120°C, preferiblemente a 90°C. El compuesto de fórmula IV
7
se separa en la forma de su sal de sodio, potasio o amonio, preferiblemente en la forma de su sal de potasio. Como catalizador de transferencia de fase se puede utilizar hidróxido de tetrabutilamonio (TEBA) o hidróxido de benciltrimetilamonio o sus sales, preferiblemente se utilizan cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de benciltrimetilamonio. La metilación del compuesto de fórmula general IV
8
en donde el significado de Z es el mismo que se ha definido anteriormente, se realiza en agua o en la mezcla de agua y un disolvente inmiscible en agua. Como disolvente inmiscible en agua se puede utilizar tolueno, xileno o diclorometano. El compuesto de fórmula general V
9
se separa en la forma de su sal de sodio, potasio o amonio, preferiblemente en la forma de su sal de potasio. Como agente aglutinante ácido se puede utilizar trialquilamina, dialquilanilina, alquilamina terciaria, preferiblemente tert-butilamina. Como disolvente aprótico se pueden utilizar hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, o acetonitrilo o acetona, preferiblemente se utiliza diclorometano o acetona. La reacción del cloruro de 3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo con t-butilamina se lleva a cabo a una temperatura de entre -40°C y temperatura ambiente, preferiblemente entre (-5) °C a (-10) °C.
La invención se demuestra mediante los siguientes ejemplos, sin que las reivindicaciones delimiten los ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1
Se añaden 80 gr (0,58 mol) de ácido 3-hidroxibenzoico a 550 gr (300 cm^{3}) de de ácido sulfúrico al 96%, bajo agitación a temperatura ambiente. La solución marrón resultante se calienta a 90°C y se mantiene a esa temperatura. La masa espesa, pero manipulable, se vierte sobre hielo picado, se filtra el precipitado, se lava con agua helada. El producto húmedo se disuelve en agua caliente, se clarifica con carbón vegetal y se ajusta su pH a 3-3,5. Tras enfriarse, se filtran los cristales blancos del precipitado, lavándolos posteriormente con agua y acetona y secados. Se obtienen 140 gr de monohidrato de sal de monopotasio de ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico. Puede utilizarse sin purificación en la siguiente etapa. Mp.:>300°C. Rendimiento: 87,9%.
Ejemplo 2
A la solución de 11,2 gr (0,2 mol) de hidróxido de potasio en 50 cm^{3} de agua destilada se añaden 27,5 gr (0,1 mol) de monohidrato de sal de potasio de ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico y en esa solución se disuelve 0,5 gr de TEBA. La solución se calienta a 50°C y a gotas se añade, bajo agitación vigorosa, la solución formada por 25 m^{3} (33,25 gr, 0,26 mol) de sulfato de dimetilo, 17,4 gr (0,31 mol) de hidróxido de potasio y 60 cm^{3} de agua, mientras el pH se mantiene entre 11,5-12,5. La mezcla de reacción se mantiene a 50°C, comprobando el pH regularmente. La solución se clarifica con carbón vegetal, se filtra, se ajusta el pH a 2 con ácido hidroclórico, se enfría en la nevera durante la noche. Se filtran los cristales precipitados, se lavan con agua destilada y se secan hasta obtener un peso constante de 26,7 gr (92,7%).
Ejemplo 3a
A 105 cm^{3} (172,7 gr, 1,128 mol) de cloruro de fosforilo se añaden 57,6 gr (0,2 mol) de monohidrato de sal de potasio de ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico bajo agitación y la mezcla de la reacción se calienta a 110-120°C en un baño de aceite. La evolución del gas de cloruro de hidrógeno cesa pasadas 3 horas. La reacción se mantiene a esa temperatura durante 1 hora más, entonces se añaden 500 gr de hielo picado. Los cristales blancos precipitados se filtran, se lavan con agua helada, se secan al vacío. Se obtienen 45-49 gr de cloruro de 3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo.
Mp.: 86-88°C, rendimiento: 84-91%.
Ejemplo 3b
A 105 cm^{3} (172,7 gr, 1,128 mol) de cloruro de fosforilo se le añade 57,6 gr (0,2 mol) de monohidrato de sal de potasio de ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico bajo agitación y la mezcla de reacción se calienta a 110-120°C en un baño de aceite. La evolución del gas del cloruro de hidrógeno cesa en 3 horas. La reacción se mantiene a esa temperatura durante 1 hora más, entonces se añaden 500 gr de hielo picado. La mezcla de reacción se extrae varias veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica unida. Tras la determinación del ensayo la solución de utiliza directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 3c
Se enfrían 137 gr de dimetilformamida a -5°C, luego se añaden 235 gr de cloruro de fosforilo. De deja calentar la mezcla, entonces se añade, bajo agitación, 125 gr de ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico en porciones. Entonces se calienta a 40-45°C, se mantiene a esa temperatura durante 1 hora, luego se vierte sobre 550 gr de hielo picado. Se filtra el precipitado, se lava a fondo con agua y se seca. Se obtienen 110 gr de producto, cuya calidad es similar a la del producto obtenido en el Ejemplo 3a.
Ejemplo 4
La solución de diclorometano de 49 gr (0,182 mol) de cloruro de 3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo, obtenido según se indica en el Ejemplo 3, se enfría a -10°C y se añade, a gotas y bajo agitación vigorosa, en un periodo de 50-60 minutos, la solución a -10°C de 26,7 gr (0,364 mol) de t-butilamina en 260 cm^{3} de diclorometano. Entonces la mezcla se vierte sobre 1.000 cm^{3} de agua helada que contiene 40 cm^{3} de 1M ácido hidroclórico. Se separa la fase de diclorometano, se lava con 2x1000 cm^{3} de agua helada, se seca sobre sulfato sódico, se clarifica con carbón vegetal, se filtra y se evapora. Se obtienen 51,0 gr de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil) bencenosulfonilo. Rendimiento: 92%.
Mp.: 145-149°C. Ensayo: 95-96% (por HPLC, NMR).
Impurezas: 1-3% de derivado de t-butilamida.

Claims (11)

1. Proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t-butilaminocarbonil)bencenosulfonilo sulfonando ácido m-hidroxibenzoico, metilando el grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o de su sal, transformando el grupo ácido carboxílico y el grupo ácido sulfónico en grupos cloruro ácido y reaccionando el cloruro de 4-clorosulfonil-3-metoxibenzoilo con t-butilamina, que comprende realizar la sulfonación del ácido 3-hidroxibenzoico de fórmula II
10
con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico de fórmula III resultante
11
en forma de su sal de fórmula general IV, en donde Z significa un metal alcalino o un grupo amonio, metilando el compuesto de fórmula general IV
12
en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un pH de alrededor de 11,5, transformando la monosal del ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico de fórmula general V
13
en donde Z significa lo que se ha definido anteriormente, en el cloruro ácido de fórmula VI,
14
y reaccionando el compuesto de fórmula VI
15
con t-butilamina utilizada en cantidad equimolar o en un exceso menor, en presencia de un agente aglutinante ácido, en disolvente aprótico, a baja temperatura.
2. Proceso según la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la reacción de sulfonación con un exceso de de ácido sulfúrico al 96%, utilizando el ácido sulfúrico también como disolvente de la reacción.
3. Proceso según la reivindicación 2, que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura entre 60°C y 120°C, preferiblemente a 80°C.
4. Proceso según la reivindicación 1, que comprende separar el compuesto de fórmula IV
16
en forma de su sal de sodio, potasio o amonio, preferiblemente en la forma de su sal de potasio;
5. Proceso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como catalizador de transferencia de fase hidróxido de tetrabutilamonio o hidróxido de benciltrimetilamonio o sus sales, preferiblemente cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de benciltrimetilamonio.
6. Proceso según la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la metilación del compuesto de fórmula general IV
17
en donde el significado de Z se define en la reivindicación 1, en agua o en la mezcla de agua y un disolvente inmiscible en agua.
7. Proceso según la reivindicación 6, que comprende utilizar como disolvente inmiscible en agua tolueno, xileno o diclorometano.
8. Proceso según la reivindicación 1, que comprende separar el compuesto de fórmula general V
18
en forma de su sal de sodio, potasio o amonio, preferiblemente en forma de su sal de potasio.
9. Proceso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como agente aglutinante ácido trialquilaminas, dialquilanilinas, alquilaminas terciarias, preferiblemente terc-butilamina.
10. Proceso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como disolvente aprótico hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo o acetona, preferiblemente diclorometano o acetona.
11. Proceso según la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la reacción de cloruro de 3-metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo con t-butilamina a una temperatura entre (-40)°C y temperatura ambiente, preferiblemente entre (-5)°C y (-0°C).
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000949A (es) * 2001-07-31 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Proceso para la preparacion de derivados de 3-espiroæciclohexam-1,3æ-æ3h!indolin-2æ-ona!.
CN105621518A (zh) * 2015-12-29 2016-06-01 浙江奇彩环境科技股份有限公司 一种3,4-二氯苯磺酸废水的资源化处理方法
CN110372548A (zh) * 2018-04-12 2019-10-25 南京化学试剂股份有限公司 一种5-磺基水杨酸的精制方法
CN113402437B (zh) * 2021-06-29 2023-07-14 河北维达康生物科技有限公司 一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953507A (en) 1973-08-31 1976-04-27 Stauffer Chemical Company N-t-butyl-α-(3,5-substituted phenoxy) alkyl amides and their use as herbicides
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
BR0012430B1 (pt) 2011-05-17
SK472002A3 (en) 2003-02-04
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HUP9902375A3 (en) 2002-11-28
WO2001005754A1 (en) 2001-01-25
CN1360569A (zh) 2002-07-24
AU6308300A (en) 2001-02-05
JP2003505366A (ja) 2003-02-12
BR0012430A (pt) 2002-03-26
EP1202960B1 (en) 2004-03-10
ATE261430T1 (de) 2004-03-15
CN1164571C (zh) 2004-09-01
HU225150B1 (en) 2006-07-28
JP4636761B2 (ja) 2011-02-23
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CZ2002146A3 (cs) 2002-11-13
PL199425B1 (pl) 2008-09-30
DE60008884T2 (de) 2005-02-03
HRP20020141A2 (en) 2003-10-31
US6548702B1 (en) 2003-04-15
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PL352466A1 (en) 2003-08-25
DE60008884D1 (de) 2004-04-15
HRP20020141B1 (en) 2010-09-30
CA2378337C (en) 2008-05-20
CA2378337A1 (en) 2001-01-25
SK286031B6 (sk) 2008-01-07

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