MXPA01013342A - Metodo para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(n-t-butilamino-carbonil)-bencensulfonilo. - Google Patents
Metodo para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(n-t-butilamino-carbonil)-bencensulfonilo.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un proceso para la preparacion de cloruro de 2-metoxi-4-(N-t- butilaminocarbonil)bencensulfonilo al sulfonar acido m-hidroxibenzoico, metilar el grupo hidroxi del acido sulfonico resultante o su sal, transformar el grupo de acido carboxilico y el grupo de acido sulfonico a grupos de cloruro de acido y asi reaccionar el cloruro de 4- clorosulfonil-3-metoxi-benzoilo con t-butilamina, que comprende llevar a cabo la sulfonacion del acido 3-metoxi-benzoico de la formula general (II) con acido sulfurico al 96%, separar el acido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico resultante de la formula general III en la forma de su sal de la formula general (IV), en donde Z significa grupo amonio o metal alcalino, metilar el compuesto de la formula general (IV) en la presencia de un catalizador de transferencia de fase a un valor de pH de aproximadamente 11.5, transformar la sal mono de acido 3-metoxi-4-sulfobenzoico de la formula general (V) en donde el significado de Z es como se define anteriormente, al cloruro de acido de la formula general (VI), y hacer reaccionar el compuesto de la formula general (VI) con t:-butilamina usada en cantidad equimolar o en un pequeno exceso, en la presencia de un agente de union a acido, en solvente aprotico, a baja temperatura.
Description
MÉTODO PARA LA PREPARACTON ?R PT.npppn G»P ?-MP ? T-4- (N-T-BUTILAMINO-CARBONIL ) -BENCENSULFONILO.
El cloruro de 2-metoxi-4- (N- -butilaminocarbonil ) -bencensulfonilo es un bloque de construcción importante para el compuesto antagonista de angiotensina, SR 121463. Su preparación se describe en la solicitud de patente WO 9715556. Debido a los materiales y reacciones aplicadas, el proceso descrito en la solicitud de patente anterior es apropiado para preparar el material únicamente a una escala de laboratorio, a bajo rendimiento y al comprende varios pasos de purificación. El proceso es el siguiente: inicia a partir de ácido 3-metoxi-4-ni robenzoico, este se transforma vía el cloruro de ácido en la acilamida, el grupo nitro entonces se reduce y el grupo amina se intercambia en una reacción tipo Sadmeyer, se realiza en un medio ácido acético usando un gran exceso de dióxido de azufre. La parte mas débil de la síntesis es el intercambio del grupo amino por el grupo clorosulfonilo. La reacción difícil de controlar, la reacción principal se acompaña por una serie de reacciones laterales, de esta manera se obtiene un producto severamente contaminado en solo aproximadamente un 50% de rendimiento.
a.t. &r fe..j .. ,i La preparación de 2 -metoxi- (4- aminocarbonil ) bencensulfonamida y de cloruro de 4- clorosulfonil-3 -metoxibenzoilo se conoce de la literatura del trabajo do SHAH (J. Chem. Soc. 1930. 1293) . El presente proceso usa los elementos básicos del trabajo científico anterior de 1930 pero lo modifica en un proceso, que se puede realizar técnicamente y que satisface ampliamente los requisitos ambientales, económicos y tecnológicos de este último siglo XX El presente proceso contiene los siguientes hallazgos, en comparación al método de SHAH: La sulfonación del ácido m-hidroxibenzoico se realiza en lugar de ácido sulfúrico fumante, que es peligroso y difícil de tratar, con ácido sulfúrico al 96% que también sirve como el solvente de la reacción. Después de verter la mezcla de reacción en hielo el producto se obtiene como un precipitado que puede filtrar completamente, que es puro, está libre de isómeros. El rendimiento de las reacciones de alrededor de 90%. El ácido sulfúrico se aisla en forma su sal de potasio . Del método descrito de la literatura del paso de metilación se llevo a cabo usando un exceso de 18
veces sulfato de dimetilo, que se adicionó en pequeñas porciones de manera subsecuente con una alta cantidad de hidróxido de potasio al 25%. Sin embargo se ha encontrado que aun un pequeño exceso de sulfato de dimetilo es suficiente si se aplica mayor temperatura, el pH se mantiene por debajo de 11.5 y se usa un catalizador de transferencia de fase (PCT) en medio acuoso o en una mezcla de dos-fases. Después del aislamiento del producto de forma de su sal, sin purificación adicional, se puede obtener un producto de pureza analítica (96-99%) en un rendimiento tanto como de 90%. Al hacer reaccionar la sal monopotásica del ácido 3 -metoxi-4-sulfobenzoico con un halogenuro de ácido inorgánico, se obtiene el cloruro de 4-sulfonil- 3-metoxibenzoilo . De manera sorprendente se ha encontrado que a una menor temperatura en un solvente apropiado, la t- butilamina reacciona selectivamente, con el cloruro de ácido aromático. De esta manera el cloruro de 2-metoxi- 4- (N-t-butilaminocarbonil) bencensulfonilo deseado se obtiene el 92% de rendimiento, con una pureza del 96%, de modo que se puede usar sin purificación adicional para síntesis de sustancias de fármacos. De acuerdo con lo anterior el sujeto de la
litL - .1 3L?.Í.J Ál?.í .. fcaa-aJ: ,.T, invención es un proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4- (N- t-butilaminocarbonil ) bencensulfoni lo al sulfonar ácido m-hidroxibenzoico , metilar el grupo hidroxilo del ácido sulfónico resultante o de su sal, transformar el grupo de ácido carboxílico y el grupo de ácido sulfónico en grupos de cloruro de ácido y al hacer reaccionar el cloruro de 4-clorosulfonil-3 - metoxibenzoilo con t-butilamina que comprende llevar a cabo la sulfonación del ácido 3-hidroxi-benzoico de la
10 fórmula II . •
con ácido sulfúrico al 96%, separando el ácido 3 15 hidroxi-sulfobenzoico de la fórmula III,
obtenido de esta manera la forma de su las de la 20 fórmula general IV
nX^ij k .
en donde Z significa grupo de amonio o metal alcalino, metilar el grupo de la fórmula general de IV
• en la presencia de un catalizador de transferencia de fase a un pH por arriba de 11.5, transformar la sal
10 mono del ácido 3 -metoxi-4-sulfobenzoico de la fórmula general V
15 en donde el significado de Z es como se define anteriormente, al cloruro de ácido de la fórmula VI
Í¡:i.?Aií-Ílí..2U¡íi-* ?¿l «t al y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI obtenido de esta manera t-butilamina , usado en cantidad equimolar o en pequeño exceso, en la presencia de un agente de unión a ácido en solvente aprótico a baja temperatura. (ver "Figuras 1 y 2") . De acuerdo a una modalidad preferiLj de la invención, la sulfonación se lleva a cabo con una cantidad en exceso de ácido sulfúrico al 96% usando ácido sulfúrico también como el solvente de la reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 60°C y 120°C, de manera preferente a 90°C. El compuesto de la fórmula IV.
se separa en la forma de sus sal sodio, potasio o amonio, de manera preferente de su sal de potasio. Como el catalizador de transferencia de fase, se usan hidróxido de tetrabutilamonio (TEBA) o hidróxido de trimetilbencilamonio de manera preferente cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de trimetilbencilamonio. La metilación del compuesto de la fórmula general IV
en donde el significado de Z es el mismo como se define anteriormente, se lleva a cabo en agua o en la mezcla de agua y un solvente inmiscible en agua. En cuanto a los solventes inmiscibles en agua, se pueden usar tolueno, xileno o diclorometano. El compuesto de la fórmula general V
CH30 C02H V.
se separa en la forma de su sal de sodio, potasio amonio, de manera preferente en la forma de su sal de potasio. En cuanto al agente de unión a ácido, se usa trialquilamina, dialquilanilina , alquilamina- terciaria , de manera preferente ter-butilamina . En cuanto al solvente aprótico, se usan hidrocarburos clorados, tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo; o acetonitilo o acetona de manera preferente
It&A&?ii» <*** * ? ? „ diclorometano o acetona. La reacción de cloruro de 3-metoxi-4-clorosulfonibenzoilo con t-butilamina se lleva a cabo a una temperatura de entre -40°C a temperatura ambiente, de manera preferente entre (-5)°C y (10) °C. La invención se demuestra adicionalmente por los siguientes ejemplos, sin limitar las reivindicaciones a los ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 En 550 g (300 cm3 ) de ácido sulfúrico al 96% se adicionan 80 g (0.58 mol) de ácido hidroxibenzoico bajo agitación a temperatura ambiente. La solución café resultante se calienta a 90°C y se mantiene a esa temperatura. La masa espesa, pero tratable se vierte en hielo triturado, el precipitado se filtra, se lava con agua enfriada con hielo. El producto húmedo se disuelve en agua caliente, se clarifica con carbón y su pH se ajusta a 3-3.5. Después del enfriamiento, los cristales blancos precipitados se filtran, se lavan subsecuentemente con agua y acetona y se secan. Se obtienen 140 g de la sal mono-potásica del ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico monohidratada. Se puede usar sin purificación para el próximo paso, P.f.: > 300°C rendimiento: 87.9%.
Ej emplo 2 A la solución de 11.2 g (0.2 mol) de hidróxido de potasio en 50 cm3 de agua destilada, se adicionan 27.5 g (0.1 mol) de sal potásica del ácido 3- hidroxi-4-sulfobenzoico y en esa solución de disuelven 0.5 g de TEBA. La solución se calienta a 50°C y gota a gota bajo agitación vigorosa de la solución hacha de 25 cm3 (33.25 g, 0.26 mol) de sulfato de dimetilo, 17.4 g (0.31 mol) de hidróxido de potasio y 60 cm3 de agua se adicionan, en tanto que el pH se mantiene en 11.5-12.5. La mezcla de reacción se mantiene a 50°C, y el pH se verifica de forma regular. La solución se clarifica con carbón, se filtra, el pH se ajusta a 2 con ácido clorhídrico, entonces se enfría en el refrigerador durante la noche. Los cristales precipitados se filtran completamente, se lavan con agua destilada y se secan a paso constante: 26.7 g (92.7%) .
Ejemplo 3a A 105 cm3 (172.7 g, 1.128 mol) de cloruro de fosforilo, se adicionan 57.6 g (0.2 mol) de sal potásica del ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico , monohidratada, bajo agitación y la mezcla se calienta a
ÍtT4aÍU.a. J.., Í :Í?Ái? . . ^^ff. .A.^^aafai.t U 110-120°C de un baño de aceite. La emisión de gas de cloruro de hidrógeno cesa en el espacio de 3 horas. La reacción se mantiene a esta temperatura durante 1 hora adicional, luego se adicionan 500 g de hielo triturado a este. Los cristales blancos precipitados se filtran completamente, se lavan con agua enfriada con hielo, se secan en vacío. Se obtienen 45-49 g de cloruro de 3- etoxi -4 -clorosulfoni lbenzoi lo . P.f.: 86-88°C, rendimiento: 84-91 %.
Ejemplo 3b A 105 cm3 (172.7 g, 1.128 mol) de cloruro de fosforilo, se adicionan 57.6 g (0.2 mol) de sal potásica del ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico , monohidratada, bajo agitación y la mezcla se calienta a 110-120°C de un baño de aceite. La emisión de gas de cloruro de hidrógeno cesa en el espacio de 3 horas. La reacción se mantiene a esta temperatura durante 1 hora adicional, luego se adicionan 500 g de Xelo triturado a este. La mezcla de reacción se extrae varias veces con diclorometano. La capa orgánica unida s seca. Después de la determinación por ensayo, la solución se usa directamente para el próximo paso
E emplo 3 c
"=- —-«• «lAl i 137 g de dimetilformamida se enfrían a -5°C, se adicionan a esto 2365 g de bicloruro de fosforilo. La mezcla se deja calentar entonces bajo agitación se
• adicionan 125 g de ácido 3 -metoxi-4-sulfobenzoico en porciones. Entonces se calienta a 40-45°C, se mantiene a esta temperatura durante 1 hora, luego se vierte en 550 g de hielo triturado. El precipitado se filtra completamente, se lava completamente con agua, y se seca. Se obtienen 110 g de producto, su calidad es
10 similar a aquella del producto obtenido en el ejemplo
• 3a.
Ej emplo 4 La solución de diclorometano de los 49 g
15 (0.182 )1) de cloruro de 3-metoxi-4- clorosulfonilbenzoilo , obtenidos como se escribe en el ejemplo 3b, se enfría a -10°C y gota a gota, bajo agitación vigorosa, en un periodo de 50-60 minutos, la solución a -10°C de 26.7 g (0.364 mol) de t-butilamina
20 en 260 cm3 de diclorometano se adiciona. La mezcla entonces se vierte en 1000 cm3 de agua con hielo que contiene 40 cm3 de ácido clorhídrico 1 M. La fase de diclorometano se separa, se lava con 2 x 1000 cm3 agua con hielo, se seca sobre sulfato de sodio, se pone en
25 claro con carbón, se filtra y se evapora. Se obtienen
B**«fe*^^l^^^^g*^^^g^^j^«^^^^^l¡g^^^« 51.0 g de cloruro de 2-metoxi-4- (N- t-butilaminocarbonil ) bencenosulfonilo . Rendimiento: 92% P.f.: 154-149°C. Ensayo: 95-96% (por HPLC, RMN), Pureza: 1-3 % de derivado de di- t-butilamida .
¿?.i
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. proceso para la preparación de cloruro de 2 -metoxi -4- (N- t-buti laminocarbonil ) bencensulfonilo al sulfonar ácido m-hidroxibenzoico , metilar el grupo hidroxilo del ácido sulfónico resultante o su sal, transformar el grupo de ácido carboxílico y el grupo de ácido sulfónico para acidificar los grupos cloruro y hacer reaccionar el cloruro de 4-clorosulfonil-3 - metoxibenzoilo con t-butilamina que comprende llevar a cabo la sulfonación del ácido 3-hidroxi-benzoico de la fórmula II . con ácido sulfúrico al 96% , separando el ácido 3- hidroxi-sulfobenzoico resultante de la fórmula III, en la forma de su sal de la fórmula general IV, en donde Z significa un grupo de metal alcalino o amonio, metilar el grupo de la fórmula general IV ta i < J ¿ i i . ÍJ-i».,. Í j , a. a. .SJ, i. j- A en la presencia de un catalizador de transferencia de fase a un valor de pH de aproximadamente 11.5, transformar la sal mono del ácido 3-metoxi-4- sulfobenzoico de la fórmula general V 10 en donde el significado de Z es como se define anteriormente, al cloruro de ácido de la fórmula VI 15 y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI , i..¿ ?:. con t-butilamina usada en cantidad tquiraolar o en un pequeño exceso, en la presencia de un agente de unión a ácido, en solvente aprótico, a baja temperatura. 2. El proceso según la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la reacción de sulfonación con una cantidad en exceso de ácido sulfúrico al 96%, usando ácido sulfúrico también como el solvente de la reacción . 3. El proceso según la reivindicación 2, que comprende llevar a cabo la reacción a una temperatura entre 60°C y 120°C, de manera preferente a 90°C. 4. El proceso según la reivindicación 1, que comprende separar el compuesto de la fórmula IV. en la forma de su sal de sodio, potasio o amonio, de manera preferente en la forma de su sal de potasio. 5. El proceso según la reivindicación 1, que comprende usar como el catalizador de transferencia de fase, hidróxido de tetrabutilaminio o hidróxido de trimetilbencilamonio o sales de los mismos, de manera - a , >, >.&*.*§ A. . preferente cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de trimetilbencilamonio . 6. El proceso según la reivindicación 1, que comprende llevar a cabo la metilación del compuesto de la fórmula general IV • en donde el significado de Z es como se define en la 10 reivindicación 1, en agua o en la mezcla de agua y un solvente inmiscible en agua. 7. El proceso según la reivindicación 6, que comprende usar como solvente inmiscible en agua tolueno, xileno o diclorometano. 15 8. El proceso según la reivindicación 1, que comprende separar el compuesto de la fórmula general • 20 en la forma de su sal de sodio, potasio o amonio, de manera preferente en la forma de su sal de potasio. ?r l?--? ?. i. i. i.t».i , TLT» 9. El, pr -eso según la reivindicación 1, que comprende usar como el agente de unión a ácido, trialquilaminas, dialquilanilinas , alquilaminas terciarias, de manera preferente ter-butilamina . 10. El, proceso según la reivindicación 1, que comprende usar como solvente aprótico, hidrocarburos clorados, tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo, o acetona, de manera preferente diclorometano o acetona. 10 11. El, proceso según la reivindicación 1, • que comprende llevar a cabo la reacción de cloruro de 3 -metoxi-4-clorosulfonilbenzoilo con t-butilamina a una temperatura entre (-40) °C y temperatura ambiente, de manera preferente entre (-5)°C y (-10) °C. 15 • - iiirtÉÉMr ii-i y. ¿-.i Í O/ '/trzHl RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un proceso para la preparación de cloruro de 2-metoxi-4- (N- t- butilaminocarbonil) bencensulfonilo al sulfonar ácido m- hidroxibenzoico, metilar el grupo hidroxi del ácido sulfónico resultante o su sal, transformar el grupo de ácido carboxílico y el grupo de ácido sulfónico a grupos de cloruro de ácido y así reaccionar el cloruro de 4- clorosulfonil-3-metoxi-benzoilo con t-butilamina, que comprende llevar a cabo la sulfonación del ácido 3-metoxi- benzoico de la fórmula general (II) con ácido sulfúrico al 96%, separar el ácido 3-hidroxi-4-sulfobenzoico resultante de la fórmula general III en la forma de su sal de la fórmula general (IV), en donde Z significa grupo amonio o metal alcalino, metilar el compuesto de la fórmula general (IV) en la presencia de un catalizador de transferencia de fase a un valor de pH de aproximadamente 11.5, transformar la sal mono de ácido 3-metoxi-4-sulfobenzoico de la fórmula general (V) en donde el significado de Z es como se define anteriormente, al cloruro de ácido de la fórmula general (VI) , y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (VI) con t-butilamina usada en cantidad equimolar o en un pequeño exceso, en la presencia de un agente de unión a ácido, en solvente aprótico, a baja temperatura. a atáá,i* *, i- *¡?sá.
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