JPH0597840A - 3−アシルアミノ−6−フエニルオキシ−7−アルキル スルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン またはその塩の製造法 - Google Patents
3−アシルアミノ−6−フエニルオキシ−7−アルキル スルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン またはその塩の製造法Info
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Abstract
下記式[2]で表わされるニトリル誘導体またはその塩
を反応させ、下記式[3]で表わされる化合物またはそ
の塩を得、さらに環形成化反応に付すことを特徴とする
下記式[4]で表わされる3−アシルアミノ−6−フェ
ニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4H−1
−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の製造法。 〔式中、R1はハロゲンで置換されていてもよいフェニ
ル基、R2は低級アルキル基、R3は水素または低級ア
ルキル基、R4はハロゲンで置換されていてもよいアシ
ル基または水素、R5はハロゲンで置換されていてもよ
いアシル基を示す〕 【効果】抗炎症剤として有用な3−アシルアミノ−6−
フェニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4H
−1−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の工業的製
造法として有用である。
Description
3−アシルアミノ−6−フェニルオキシ−7−アルキル
スルホニルアミノ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
誘導体またはその塩の工業的製造法に関する。
−6−フェニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ
−4H−1−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の製
造法は、特開平2-49778号公報に開示されている。しか
し、該公報記載の種々の方法は、長い工程および低収率
の工程を含むため、特に4H−1−ベンゾピラン−4−
オンの3位にアシルアミノ基を導入した化合物の工業的
製造法としては十分でなかった。また、それらの方法の
中で、中間体である、N−アシルアミノメチル=2−ヒ
ドロキシ−4−低級アルキルスルホニルアミノ−5−フ
ェノキシフェニル=ケトンを環形成化反応に付すことに
より上記目的化合物を得る方法が記載されている。一
方、ベンゼン誘導体にアシルアミノアセチル基を直接的
に導入する手法として、(a)N−アシルグリシン誘導
体、たとえば、アシルアミノ酢酸ハライドを用いた、い
わゆるフリーデル−クラフツ(Friedel−Crafts)反
応による方法{ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー[J.Am.Chem.Soc.,103,6157〜6163(19
81)]、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー[J.Org.Chem.,50,3481〜3484(1985)}が知られてい
る。
−フェニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4
H−1−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の工業的
製造法において、工程数が少なく、かつ高収率で目的物
を得る方法の開発が望まれていた。
49778号公報に開示の製造法の中で、ー般式[3a]
フェニル基を;R2は、低級アルキル基を;R4は、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアシル基または水素原
子を、それぞれ示す。」で表わされる化合物またはその
塩を、環形成化反応に付し、目的とする一般式[4]
シル基を;R1およびR2は、それぞれ上記と同様の意味
を有する。」で表わされる3−アシルアミノ−6−フェ
ニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4H−1
−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩を得る方法が工
業的に有利な方法であると考え、一般式[3a]の化合
物またはその塩の製造法を種々検討した。
基を直接導入するための手法としての上記(a)の方法
は、通常、低収率である。一方、トリフルオロアセチル
基をベンゼン誘導体に直接導入する上記(a)の方法は比
較的収率が良いが、工業的には極めて不利である。さら
に、ベンゼン誘導体として一般式[1]
フェニル基を;R2は、低級アルキル基を;R3は、水素
原子または低級アルキル基を、それぞれ示す。」で表わ
される化合物を用いて反応を行うと、目的とする置換位
置にアシルアミノアセチル基が導入された化合物が得ら
れる一方、R1のハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基のパラ位(4位)にアシルアミノアセチル基
が導入された化合物も多量に得られ、目的とする一般式
[3]
に一般式[2]
アシル基または水素原子を示す。」で表わされるニトリ
ル誘導体またはその塩を反応させたところ、意外なこと
に、一般式[3]で表わされる化合物またはその塩が高
収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
において、特に断わらない限り、ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子など
を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、te
rt-ブチルおよびペンチルなどのようなC1〜5アルキル
基を;アシル基とは、たとえば、ホルミル基またはアセ
チル、プロピオニルおよびブチリル基などのようなC2
〜8アルカノイル基をそれぞれ意味する。
記と同様の意味を有する。」
えば、塩酸塩、硫酸塩および硫酸水素塩などのような鉱
酸との塩が挙げられ、その中で塩酸塩が最も好ましい。
一般式[3]の化合物の塩としては、塩酸塩および硫酸
塩などの鉱酸との塩;シュウ酸塩のようなカルボン酸と
の塩;p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸との
塩が挙げられる。一般式[4]の化合物の塩としては、
ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
との塩;アンモニウム塩;トリエチルアミンおよびピリ
ジンなどのアミン類との塩;並びにリジンおよびアルギ
ニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
って、詳細に説明する。 (1)一般式[1]の化合物を溶媒中、ルイス酸の存在下
またはルイス酸および酸性ガスの存在下、一般式[2]
の化合物またはその塩と反応させることにより一般式
[3]の化合物またはその塩を得ることができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ニトロベンゼン;ニトロメタンおよびニトロエタンなど
のようなニトロ化合物類;スルホラン;塩化メチレンお
よび1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;シュウ酸ジエチルおよび酢酸エチルなどのエステル
類;並びにアセトニトリルのようなニトリル類などが挙
げられ、これらは適宜混合して用いてもよい。好ましい
溶媒としては、ニトロベンゼン、ニトロメタンまたはニ
トロエタンなどのようなニトロ化合物類に塩化メチレン
のようなハロゲン化炭化水素類を混合した溶媒が挙げら
れる。この反応に使用されるルイス酸としては、たとえ
ば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
塩化スズおよび塩化チタンが挙げられ、特に塩化アルミ
ニウムが好ましい。酸性ガスを使用しない場合、ルイス
酸としては三臭化ホウ素または三塩化ホウ素を使用し、
さらに、塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウムを添
加してもよい。この反応に使用される酸性ガスとして
は、たとえば、塩化水素および臭化水素などが挙げられ
る。一般式[2]の化合物またはその塩の使用量は、一
般式[1]の化合物に対し0.3〜3倍モルであり、ルイス
酸の使用量は、一般式[2]の化合物またはその塩に対
し1.1〜5倍モルであり、好ましくは1.1〜4倍モルであ
る。また、酸性ガスの使用量は一般式[2]またはその
塩に対し1〜20倍モルであり、好ましくは1〜4倍モルで
ある。この反応は通常、10〜40℃、好ましくは20〜35℃
で実施される。反応時間は、使用するルイス酸、導入す
る酸性ガス量、反応温度、用いられる有機溶媒により適
宜選択できるが、通常、4〜20時間である。また、この
反応において、反応速度を調節するために、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウムまたは塩化アンモニウムなどを添加
することもできる。この反応において、得られた化合物
を加水分解することによって、一般式[3]の化合物へ
導くことができる。一般式[1]の化合物は、たとえ
ば、特開平2-49778号に記載の方法で、また、一般式
[2]の化合物またはその塩は、たとえば、ケミカル・
ファーマシューティカル・ブレチン[Chem.Pharm.Bul
l.,13,1319〜1325(1965)]に記載の方法で製造すればよ
い。
環形成化反応に付すことにより、一般式[4]の化合物
またはその塩を得ることができる。 この環形成化反応には環化縮合剤が用いられるが、その
環化縮合剤としては、たとえば、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールもしくはN,N−ジメチル
ホルムアミドジエチルアセタールなどのN,N−ジメチ
ルホルムアミドジ低級アルキルアセタール;N,N−ジ
メチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール;オル
トギ酸メチルもしくはオルトギ酸エチルなどのオルトギ
酸エステルとピリジンまたは無水酢酸の組み合せ;オキ
シ塩化リンとN,N−ジメチルホルムアミドの組合せに
よるビルスマイヤー試薬;またはギ酸と酢酸との混合酸
無水物とギ酸ナトリウムとの組合せなどが挙げられ、こ
れらは、それぞれ、反応系内で調製して用いてもよい。
この反応は溶媒中で行うこともでき、使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類;メタノ−ルのようなアルコ−ル
類;塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類;ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランなどのエ−テル類;酢
酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類;並びにア
セトニトリルのようなニトリル類が挙げられる。また、
環化縮合剤を過剰量用いることによって、溶媒兼用とす
ることもできる。この反応において、副反応を抑制する
ために、氷酢酸などを添加してもよい。環化縮合剤の使
用量は、一般式[3]の化合物またはその塩に対し、1
〜10倍モルである。この反応における反応温度および反
応時間は、通常、−30〜150℃、好ましくは10〜100℃
で、1〜24時間である。
[3]の化合物またはその塩は、通常の脱アルキル化、
たとえば、ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチ
ン[Chem.Pharm.Bull.,31,4178〜4180(1983)]に記載の
方法で脱アルキル化を行った後、環形成化反応に付せば
よい。また、R4が水素原子である一般式[3]の化合
物またはその塩は、公知のアシル化反応に付し、必要に
応じて上記した脱アルキル反応を行った後、環形成化反
応に付せばよい。上記した製造法における一般式[1]
の化合物、一般式[2]、[3]および[4]の化合物
またはそれらの塩において、異性体(たとえば、光学異
性体、幾何異性体、互変異性体など)が存在する場合、
これらの全ての異性体を使用することができ、また、全
ての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用するこ
とができる。このようにして得られた本発明の一般式
[3]または[4]の化合物またはそれらの塩は、抽
出、晶出、再結晶およびカラム分離などのような常法に
従って、単離精製することができる。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
IRにおける波数はカルボニルの吸収を示し、表中の
[ ]は再結晶溶媒を示す。
分割添加した後、アミノアセトニトリル・塩酸塩37.9g
を添加し、40℃を維持しながら1時間攪拌する。反応混
合物を10〜15℃に冷却した後、3−メチルスルホニルア
ミノ−4−フェノキシアニソール100gを加える。つい
で、攪拌下、反応混合物に塩化水素ガス30gを25〜30℃
を維持しながら10時間を要して導入する。反応混合物を
2N塩酸500mlに滴下し25〜30℃で1時間、さらに10℃で1
時間攪拌した後、析出晶を濾取する。得られた析出晶を
酢酸エチル、水およびイソプロピルアルコールで順次洗
浄した後、乾燥させ、アミノメチル=2−メトキシ−4
−メチルスルホニルアミノ−5−フェノキシフェニル=
ケトン・塩酸塩・1/2水和物121.5g(収率90.0%)を得
る。 融点;167.0-169.5℃ IR(KBr)cm-1;1675 NMR(DMSO-d6)δ値;3.17(3H,s),3.97(3H,s),4.25(2H,
s),6.91-7.54(7H,m),8.50(4H,bs)
を得る。なお、表1および表2におけるR1、R3および
Rは、それぞれ、つぎの式
クロリド36.6gを順次加え、室温で5〜6時間激しく攪拌
する。ついで、アミノメチル=2−メトキシ−4−メチ
ルスルホニルアミノ−5−フェノキシフェニル=ケトン
・塩酸塩・1/2水和物100gを添加し、室温で3時間攪拌す
る。反応懸濁液に水900mlを滴下し、析出晶を濾取す
る。得られた析出晶を水およびイソプロピルアルコール
で順次洗浄した後、乾燥させ、ホルミルアミノメチル=
2−メトキシ−4−メチルスルホニルアミノ−5−フェ
ノキシフェニル=ケトン87.0g(収率91.0%)を得る。 融点;153-154℃ IR(KBr)cm-1;1679,1655 NMR(DMSO-d6)δ値;3.13(3H,s),3.94(3H,s),4.47(2H,d,
J=5.4Hz),6.90-7.81(7H,m),8.12(1H,s),8.15(1H,t,J=5.
4Hz),9.74(1H,s)
お、表3におけるR1は、つぎの式
℃以下に維持しながら分割して添加する。ついで、ホル
ミルアミノメチル=2−メトキシ−4−メチルスルホニ
ルアミノ−5−フェノキシフェニル=ケトン100gおよび
ヨウ化ナトリウム43.6gを順次加え、20℃を維持しなが
ら3時間攪拌する。反応懸濁液を1%亜硫酸ナトリウム水
溶液900mlに滴下した後、10℃まで冷却し、析出晶を濾
取する。得られた析出晶を水およびエタノールで順次洗
浄した後、乾燥させ、ホルミルアミノメチル=2−ヒド
ロキシ−4−メチルスルホニルアミノ−5−フェノキシ
フェニル=ケトン91.5g(収率95.0%)を得る。 融点;173.0-174.5℃ IR(KBr)cm-1;1664,1639 NMR(DMSO-d6)δ値;3.09(3H,s),4.55(2H,d,J=5.4Hz),6.
90-7.50(7H,m),8.14(1H,s),8.15(1H,t,J=5.4Hz),9.68(1
H,s),11.22(1H,s)
す化合物を得る。 アセチルアミノメチル=2−ヒドロキシ−4−メチルス
ルホニルアミノ−5−フェノキシフェニル=ケトン 融点;191ー192℃[エタノール] IR(KBr)cm-1;1677,1645 NMR(DMSO-d6)δ値;1.87(3H,s),3.08(3H,s),4.45(2H,d,
J=5.8Hz),6.89-7.50(7H,m),8.01(1H,t,J=5.8Hz),9.67(1
H,s),11.27(1H,s)
−フェノキシアニソール50gを加え、ついで、5〜10℃で
無水塩化アルミニウム22.7gを加える。反応混合物に三
塩化ホウ素ガス39.9gを導入した後、20〜25℃で5時間攪
拌する。反応混合物にトリクロロアセトアミノアセトニ
トリル68.7gを加え、20〜25℃で20時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチル200mlおよび4N塩酸500mlの混合液に
滴下した後、15〜20℃で30分間攪拌し析出晶を濾取す
る。得られた析出晶を水およびエタノールで順次洗浄し
た後、乾燥させ、トリクロロアセチルアミノメチル=2
−ヒドロキシ−4−メチルスホニルアミノ−5−フェノ
キシフェニル=ケトン58.3g(収率71.0%)を得る。 融点;232-233℃ IR(KBr)cm-1;1720,1649 NMR(DMSO-d6)δ値;3.09(3H,s),4.58(2H,d,J=5.9Hz),6.
91-7.50(7H,m),9.01(1H,t,J=5.9Hz),9.69(1H,s),11.19
(1H,s)
ルホルムアミドジメチルアセタール40.9gを加え、10〜1
5℃に冷却する。この混合液に氷酢酸8.24gおよびホルム
アミノメチル=2−ヒドロキシ−4−メチルスルホニル
アミノ−5−フェノキシフェニル=ケトン50.0gを順次
加え、15〜20℃で5時間攪拌する。反応懸濁液に塩化メ
チレン250mlを加えて、均一に溶解させた液を、水500ml
に滴下した後、pHを5.0に調整する。析出晶を濾取し、
塩化メチレン、水およびエタノールで順次洗浄した後、
乾燥させる。ついで、得られた結晶を苛性カリで含水ア
セトンに溶解させ、塩酸で中和晶出し、結晶を濾取す
る。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥させ、3−ホ
ルミルアミノ−7−メチルスルホニルアミノ−6−フェ
ノキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン44.4g(収
率86.4%)を得る。 融点;236-238℃ IR(KBr)cm-1;1680,1615 NMR(DMSO-d6)δ値;3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.35
(1H,s),7.72(1H,s),8.36(1H,s),9.28(1H,s),9.79(1H,
s),10.04(1H,s)
す化合物を得る。 3−アセチルアミノ−7−メチルスルホニルアミノ−6
−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン 融点;254-256℃ IR(KBr)cm-1;1665,1615 NMR(DMSO-d6)δ値;2.12(3H,s),3.22(3H,s),7.05-7.61
(5H,m),7.35(1H,s),7.71(1H,s),9.18(1H,s),9.18(1H,
s),9.99(1H,s)
−メチルスルホニルアミノ−5−フェノキシフェニル=
ケトン10gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解
させ、10-15℃に冷却する。この溶液に、N,N−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール4.95gを加え、20
〜25℃で15時間攪拌する。反応混合物を1N塩酸50mlに滴
下し、析出晶を濾取する。析出晶を水で洗浄後、アセト
ニトリルから再結晶すれば、3−トリクロロアセチルア
ミノ−7−メチルスルホニルアミノ−6−フェノキシ−
4H−1−ベンゾピラン−4−オン7.24g(収率70.9
%)を得る。 融点;216-217℃ IR(KBr)cm-1;1715,1635 NMR(DMSO-d6)δ値;3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.33
(1H,s),7.77(1H,s),8.84(1H,s),9.88(1H,s),10.08(1H,
s)
有用な3−アシルアミノ−6−フェニルオキシ−7−ア
ルキルスルホニルアミノ−4H−1−ベンゾピラン−4
−オンまたはその塩を高収率で工業的に製造することが
できる。
Claims (1)
- 【請求項1】(1)ー般式 【化1】 「式中、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を;R2は、低級アルキル基を;R3は、水素
原子または低級アルキル基を、それぞれ示す。」で表わ
されるベンゼン誘導体に、一般式 【化2】 「式中、R4は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基または水素原子を示す。」で表わされるニトリ
ル誘導体またはその塩を反応させ、一般式 【化3】 「式中、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ上記と同
様の意味を有する。」で表わされる化合物またはその塩
を得、さらに、この化合物またはその塩を環形成化反応
に付すことを特徴とする一般式 【化4】 「式中、R5は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基を;R1およびR2は、それぞれ上記と同様の意
味を有する。」で表わされる3−アシルアミノ−6−フ
ェニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4H−
1−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3292067A JP2973143B2 (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | 3−アシルアミノ−6−フェニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の製造法 |
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JP3292067A JP2973143B2 (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | 3−アシルアミノ−6−フェニルオキシ−7−アルキルスルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オンまたはその塩の製造法 |
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JPH0597840A true JPH0597840A (ja) | 1993-04-20 |
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