CN107162942A - 艾拉莫德中间体ⅳ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，属于医药化工技术领域。本发明通过用硝基甲烷代替硝基苯来作为制备艾拉莫德中间体Ⅳ(α‑氨基‑2‑甲氧基‑4‑甲磺酰胺基‑5‑苯氧基苯乙酮盐酸盐)的溶剂，制备的艾拉莫德中间体Ⅳ的重量收率可以达到102～105％，纯度可达到99％以上；此外，本发明采用硝基甲烷作为反应的溶剂还具有以下优点：气味弱、污染小、减少对人身体的伤害、便于产品的后处理、纯度提高、使最终产品中无基因毒性杂质硝基苯的残留。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾拉莫德中间体Ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)的制备方法，具体涉及一种从艾拉莫德中间体Ⅲ制备艾拉莫德中间体Ⅳ的方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
艾拉莫德(3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)由日本富山与卫材制药公司联合研发，可用于治疗风湿性关节炎和缓解骨关节炎疼痛。而α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐(艾拉莫德中间体Ⅳ)作为制备艾拉莫德的一个中间体，其生产工艺对艾拉莫德的生产也起到很重要的作用。
目前在工业生产上，制备该中间体Ⅳ选用的溶剂为硝基苯，但是选用硝基苯会存在很多问题，如硝基苯的气味强烈、对环境污染大、对人体的伤害大，以及反应到最后阶段，反应液会变得粘稠，不易搅拌，后处理时由于反应液粘稠会不容易离心，不利于产品的后续处理，中间体Ⅳ中硝基苯残留量较大，导致最终纯度仅约98％。
发明内容
针对现有技术中存在的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种艾拉莫德中间体Ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)的制备方法，该方法首次采用硝基甲烷代替硝基苯作为制备艾拉莫德中间体Ⅳ的溶剂，本发明的制备方法可减小生产过程中的气味、减少环境污染以及其对人身体的伤害、产品后处理更加便捷且溶剂可回收套用、纯度提高、对最终产品的质量(残留溶剂)有保障等。
本发明的技术方案如下：
本发明的反应方程式表示如下：
本发明制备艾拉莫德中间体Ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)的方法，具体包括如下步骤：
(1)将无水三氯化铝和氨基乙腈盐酸盐分批加到搅拌着的溶剂硝基甲烷中；
(2)将上述反应液置于冰水浴中降温，待反应体系温度降到20℃以下，搅拌下加入中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；
(3)接着向反应液中通入干燥的氯化氢气体，通气15h；
(4)将反应液慢慢倒入稀盐酸溶液中，控制温度在10℃以下，搅拌，过滤，抽干；再用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥；制得的固体用乙醇回流，冷却，过滤，烘至水分合格，即得到艾拉莫德中间体Ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)。
进一步地，所述中间体Ⅲ与硝基甲烷的重量比为1:1.5～5。优选地，所述中间体Ⅲ与硝基甲烷的重量比为1:2(硝基甲烷的分子量为61，中间体Ⅲ的分子量为293)。
进一步地，所述步骤(4)中，稀盐酸溶液的浓度为1～4mol/L。优选地，稀盐酸溶液的浓度为2mol/L。
进一步地，所述中间体Ⅲ与盐酸的重量比为1:1～10。优选地，所述中间体Ⅲ与盐酸的重量比为1:8。
与现有技术相比，本发明具有如下的优点：
本发明的制备方法首次采用硝基甲烷代替硝基苯作为制备艾拉莫德中间体Ⅳ的溶剂，该制备过程产生的气味弱、对人体伤害小、对环境污染小、反应到最后反应液不会变得很粘稠，便于产品的后处理并可回收套用；而且，用硝基甲烷作为反应溶剂可以提高产品纯度，且无基因毒性杂质硝基苯的残留。本发明制备的艾拉莫德中间体Ⅳ的重量收率可达102％～105％，其纯度达到99％以上。
附图说明
图1为用硝基甲烷为溶剂制得的中间体IV的IR图；
图2为用硝基苯为溶剂制得的中间体IV的IR图；
图3为用硝基甲烷为溶剂制得的中间体IV的HPLC图；
图4为用硝基苯为溶剂制得的中间体IV的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)157.6g，重量收率105.07％，测得纯度为99.49％，熔点为168.8～171.4℃。
图1为用硝基甲烷为溶剂制得的中间体IV的IR图，2926cm-1为C-H伸缩振动，1366cm-1为C-H弯曲振动，证明本品结构中含甲基结构；1593cm-1、1586cm-1为苯环骨架振动，876cm-1、851cm-1、842cm-1、806cm-1、774cm-1、763cm-1、698cm-1为＝C-H面弯曲振动，证明本品结构中含多种取代苯；1674cm-1为C＝O伸缩振动，3332cm-1为N-H伸缩振动，证明本品结构中含结构；1341cm-1、1156cm-1为S＝O伸缩振动，证明本品结构中含结构。
图3为用硝基甲烷为溶剂制得的中间体IV的HPLC图，该图谱显示无硝基苯峰，纯度远高于以硝基苯为溶剂制得的中间体IV。
实施例2
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 1mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)153.8g，重量收率102.53％，测得纯度为99.2％，熔点为168.5～171.5℃。
实施例3
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 4mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)157.2g，重量收率104.8％，测得纯度为99.6％，熔点为168～171℃。
实施例4
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 3mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)156g，重量收率104％，测得纯度为99.38％，熔点为168.1～171.5℃。
实施例5
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到10℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)156.3g，重量收率104.2％，测得纯度为99.6％，熔点为168.1～171.1℃。
实施例6
在1000mL反应瓶中加入395mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)155.1g，重量收率103.4％，测得纯度为99.1％，熔点为168～171.6℃。
实施例7
在1000mL反应瓶中加入225mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)153.5g，重量收率102.3％，测得纯度为99.0％，熔点为168.5-171.6℃。
实施例8
在1000mL反应瓶中加入750mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)157.1g，重量收率104.7％，测得纯度为99.48％，熔点为168.5～171.5℃。
实施例9
在1000mL反应瓶中加入600mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)156.9g，重量收率104.6％，测得纯度为99.39％，熔点为168.3～171.5℃。
实施例10
在1000mL反应瓶中加入450mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1200g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)157.4g，重量收率104.9％，测得纯度为99.44％，熔点为168.1～171.2℃。
实施例11
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到150g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)153.5g，重量收率102.3％，测得纯度为99.3％，熔点为167.9～171℃。
实施例12
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到750g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)153.7g，重量收率102.5％，测得纯度为99.1％，熔点为168.2～171.3℃。
实施例13
在1000mL反应瓶中加入300mL硝基甲烷后，分批加入203g无水三氯化铝，冷却至室温后加入114g氨基乙腈盐酸盐；待温度降到20℃以下，加入150g中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；搅拌10min后通入干燥的氯化氢气体，通气约15h，结束反应。将上述反应液慢慢加到1500g 2mol/L的稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加完搅拌1h，过滤，固体用少量水(约80mL)洗涤，抽干；再用150mL乙酸乙酯打浆，过滤抽干，干燥；然后固体再用两倍量体积的95％(体积百分数)乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得最终产品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)157.5g，重量收率105％，测得纯度为99.46％，熔点为168.5～171.2℃。
对比例
在500mL反应瓶中，加入150mL硝基苯、60g三氯化铝、38g氨基乙腈盐酸盐，40℃反应1h；降温20℃以下加入50g中间体III(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)，在20～25℃通入干燥的氯化氢气体，约反应15h，冷却下滴入2mol/L盐酸溶液250mL，10℃反应1h，过滤抽干，干燥，滤饼用50mL乙酸乙酯、50mL水、30mL异丙醇各洗一次，抽干，然后固体再用两倍量体积的(体积百分数)95％乙醇回流1h冷却，过滤，固体烘至水分合格，得中间体IV(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)51g，其重量收率102％，其纯度为98.26％，熔点为167～170℃。
图2为以硝基苯为溶剂制得的中间体IV的IR图，该图谱显示，2925cm-1为C-H伸缩振动，1366cm-1为C-H弯曲振动，证明本品结构中含甲基结构；1593cm-1、1585cm-1为苯环骨架振动，876cm-1、850cm-1、774cm-1、768cm-1、697cm-1为＝C-H面弯曲振动，证明本品结构中含多种取代苯；1674cm-1为C＝O伸缩振动，3333cm-1为N-H伸缩振动，证明本品结构中含结构；1341cm-1、1156cm-1为S＝O伸缩振动，证明本品结构中含结构。
图4为以硝基苯为溶剂制得的中间体IV的HPLC图，由图谱可见，基因毒性杂质硝基苯残留量较高，纯度低于以硝基甲烷为溶剂制得的中间体IV。
Claims (7)
1.艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将无水三氯化铝和氨基乙腈盐酸盐分批加到搅拌着的溶剂硝基甲烷中；
(2)将上述反应液置于冰水浴中降温，待反应体系温度降到20℃以下，搅拌下加入中间体Ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚)；
(3)接着向反应液中通入干燥的氯化氢气体，通气15h；
(4)将反应液慢慢倒入稀盐酸溶液中，控制温度在10℃以下，搅拌，过滤，抽干；再用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥；制得的固体用乙醇回流，冷却，过滤，烘至水分合格，即得到艾拉莫德中间体Ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐)。
2.根据权利要求1所述的艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ与硝基甲烷的重量比为1:1.5～5。
3.根据权利要求2所述的艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ与硝基甲烷的重量比为1:2。
4.根据权利要求1～3任意之一所述的艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，稀盐酸溶液的浓度为1～4mol/L。
5.根据权利要求4所述的艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，稀盐酸溶液的浓度为2mol/L。
6.根据权利要求1～3任意之一所述的艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ与盐酸的重量比为1:1～10。
7.根据权利要求6所述的艾拉莫德中间体Ⅳ的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ与盐酸的重量比为1:8。
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| JPH0597840A (ja) * | 1991-10-11 | 1993-04-20 | Toyama Chem Co Ltd | ３−アシルアミノ−６−フエニルオキシ−７−アルキル スルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン またはその塩の製造法 |
| CN102807515A (zh) * | 2012-09-04 | 2012-12-05 | 江苏昊华精细化工有限公司 | 3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（n-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 丁磊等: "艾拉莫德的合成工艺研究", 《江苏药学与临床研究》 * |
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