CN102807515A - 3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（n-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种关节炎特效原料药3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法，该合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈盐酸盐、三甲基乙酰氯为原料，包括缩合、还原、甲磺酰化、付克酰基化、甲酰化、水解反应步骤。本发明原辅材料易得，工艺条件温和，操作安全简便，转化率高，产品质量稳定，清洁环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种关节炎特效原料药的合成方法，具体涉及3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法。
背景技术
关节炎是一种常见难治的病症，常给患者带来极大痛苦。 3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚是一种治疗关节炎疾病的特效药的主要成份，疗效显著，有效缓解症状，改善关节活动功能，达到治疗的目的。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种关节炎特效原料药3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法，原辅材料易得，工艺条件温和，操作安全简便，转化率高，产品质量稳定。
本发明的技术解决方案是：该合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈盐酸盐、三甲基乙酰氯为原料，包括缩合、还原、甲磺酰化、付克酰基化、甲酰化、水解反应步骤。
其中，所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成路线如下：
其中，该合成方法包括以下具体步骤：
⑴缩合： 以DMF为反应介质的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇钾混合物，经中高温缩合制备3-硝基-4-苯氧基苯甲醚；
⑵还原：采用铁粉、浓盐酸还原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基制备3-氨基-4-苯氧基苯甲醚；⑶甲磺酰化：以甲基磺酰氯为酰化剂，吡啶为溶剂，对3-氨基-4-苯氧基苯甲醚进行甲磺酰化，制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚；
⑷付克酰基化：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化铝催化下与氨基乙腈盐酸盐反应制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚；
⑸甲酰化：以三甲基乙酰氯或甲酸钠为酰化剂，丙酮为溶剂，对3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚上的胺基进行甲酰化，制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚；
⑹水解：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚中甲氧基的路易斯酸三氯化铝与碘化钠反应，水解制备产品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚；
本发明的优点是：⑴综合收率高，所有合成步骤的平均收率达96%以上，综合收率：92.5% ×95%×96%×97.5%×98.5%×97.5%＝79%。⑵采用三甲基乙酰氯、甲酸钠为甲酰化剂，反应条件温和，转化率高，产品质量稳定。⑶该合成方法在工艺技术方面具有先进性和创新性。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，这些实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例1：依以下步骤合成产品
⑴在500ml的四口烧瓶中，加入200mlDMF、37.6g3-硝基-4-氯苯甲醚、22.6g苯酚、27g叔丁醇钾，搅拌升温，于105～110℃反应4h，降温至25℃，将反应料液倾倒于200g冰水中，边倒边快速搅拌，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液300ml洗涤三次，常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到56g油状产物，用正已烷：甲苯（3：1）展开，过800目硅胶柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48g，MP37.1～38.0℃，收率92.5%，纯度(HPLC)97.8%；
⑵在500ml四口烧瓶中投入250ml乙醇溶液（75%）、5ml浓盐酸、33.6g铁粉、52g3-硝基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌升温至70～75℃反应2h，趁热过滤，滤液加入500ml水中搅拌10min，静置10～12h析出结晶，过滤，得湿品48.5g，加入无水乙醇120ml重结晶，抽滤、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43.2g，MP110.3～111.7℃，收率95%，纯度(HPLC)98.6%；
⑶在500ml四口烧瓶中投入200ml吡啶、50g3-氨基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌降温至5±1℃滴加45ml甲基磺酰氯，1h滴完，升温至20～25℃保温反应1h，倾入400ml水中，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液200ml洗涤三次，过滤,滤液常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到剩余物68.5g,加入无水乙醇120ml升温回流1h，降温至10±1℃抽滤、60～65℃烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108.3～109.9℃，收率96%，纯度(HPLC)98%；
⑷在500ml四口烧瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降温，于10～15℃分批加入60g三氯化铝，待系统温度平稳后，再均匀缓慢地加入38g氨基乙腈盐酸盐，控制系统温度40℃左右搅拌反应1h，降温至25℃，加入50g4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚，于26±1℃通入盐酸气至反应料液增重10g后保温反应10h，再降温至10℃左右滴入盐酸（30%）250ml，10℃保温反应1h，过滤，滤饼用分别用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml异丙醇浇洗，抽干，80～85℃烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚66g，MP168.1～169.7℃，收率97.5%，纯度(HPLC)98.5%；
⑸在500ml四口烧瓶中投入150ml丙酮、25g甲酸钠、20g三甲基乙氯，于20±1℃保温反应5h，系统中析出大量白色固体，降温至16℃，再加入50g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚，于16～18℃保温反应6h，降温至10℃，滴加冷水300ml，并于10±1℃保温反应2h，过滤，滤饼用水浇洗，抽干，105～110℃烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚47g，MP1153.2～154.0℃，收率98.5%，纯度(HPLC)98.7%；
⑹在500ml四口烧瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降温，于10～15℃分批加入28.6g三氯化铝，于15～20℃加40g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚和25.6g碘化钠，于20℃反应5.5h，降温至15℃加入1%亚硫酸钠溶液360ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水浇洗，抽干，105～110℃烘干，得产品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚37.6g，MP1173.3～174.0℃，收率97.5%，纯度(HPLC)98.5%。
实施例2：依以下步骤合成产品
⑴在500ml的四口烧瓶中，加入200mlDMF、37.6g3-硝基-4-氯苯甲醚、22.4g苯酚、26.5g叔丁醇钾，搅拌升温，于105～110℃反应4h，降温至25℃，将反应料液倾倒于200g冰水中，边倒边快速搅拌，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液300ml洗涤三次，常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到55.8g油状产物，用正已烷：甲苯（3：1）展开，过800目硅胶柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚47.8g，MP37.2～37.9℃，收率92.1%，纯度(HPLC)97.9%；
⑵在500ml四口烧瓶中投入250ml乙醇溶液（75%）、5.5ml浓盐酸、33.2g铁粉、52g3-硝基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌升温至70～75℃反应2h，趁热过滤，滤液加入500ml水中搅拌10min，静置10～12h析出结晶，过滤，得湿品48.3g，加入无水乙醇120ml重结晶，抽滤、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43.1g，MP110.1～111.5℃，收率94.8%，纯度(HPLC)98.5%；
⑶在500ml四口烧瓶中投入200ml吡啶、50g3-氨基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌降温至5±1℃滴加44ml甲基磺酰氯，1h滴完，升温至20～25℃保温反应1h，倾入400ml水中，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液200ml洗涤三次，过滤,滤液常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到剩余物68.6g,加入无水乙醇120ml升温回流1h，降温至10±1℃抽滤、60～65℃烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108.2～109.6℃，收率96%，纯度(HPLC)98.2%；
⑷在500ml四口烧瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降温，于10～15℃分批加入59g三氯化铝，待系统温度平稳后，再均匀缓慢地加入37.5g氨基乙腈盐酸盐，控制系统温度40℃左右搅拌反应1h，降温至25℃，加入50g4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚，于26±1℃通入盐酸气至反应料液增重10g后保温反应10h，再降温至10℃左右滴入盐酸（30%）250ml，10℃保温反应1h，过滤，滤饼用分别用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml异丙醇浇洗，抽干，80～85℃烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚65.8g，MP168.3～169.7℃，收率97.2%，纯度(HPLC)98.6%；
⑸在500ml四口烧瓶中投入150ml丙酮、25.5g甲酸钠、20.3g三甲基乙氯，于20±1℃保温反应5h，系统中析出大量白色固体，降温至16℃，再加入50g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚，于16～18℃保温反应6h，降温至10℃，滴加冷水300ml，并于10±1℃保温反应2h，过滤，滤饼用水浇洗，抽干，105～110℃烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚47.2g，MP1153.2～153.9℃，收率98.9%，纯度(HPLC)98.5%；
⑹在500ml四口烧瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降温，于10～15℃分批加入28.4g三氯化铝，于15～20℃加40g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚和25.5g碘化钠，于20℃反应5.5h，降温至15℃加入1%亚硫酸钠溶液360ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水浇洗，抽干，105～110℃烘干，得产品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚37.5g，MP1173.1～173.8℃，收率97.2%，纯度(HPLC)98.5%。
实施例3：依以下步骤合成产品
⑴在500ml的四口烧瓶中，加入200mlDMF、37.6g3-硝基-4-氯苯甲醚、22.8g苯酚、27.5g叔丁醇钾，搅拌升温，于105～110℃反应4h，降温至25℃，将反应料液倾倒于200g冰水中，边倒边快速搅拌，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液300ml洗涤三次，常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到56.2g油状产物，用正已烷：甲苯（3：1）展开，过800目硅胶柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48.2g，MP37.0～37.8℃，收率92.9%，纯度(HPLC)97.7%；
⑵在500ml四口烧瓶中投入250ml乙醇溶液（75%）、6ml浓盐酸、34g铁粉、52g3-硝基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌升温至70～75℃反应2h，趁热过滤，滤液加入500ml水中搅拌10min，静置10～12h析出结晶，过滤，得湿品48.5g，加入无水乙醇120ml重结晶，抽滤、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43.3g，MP110.4～111.8℃，收率95.2%，纯度(HPLC)98.7%；
⑶在500ml四口烧瓶中投入200ml吡啶、50g3-氨基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌降温至5±1℃滴加46ml甲基磺酰氯，1h滴完，升温至20～25℃保温反应1h，倾入400ml水中，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液200ml洗涤三次，过滤,滤液常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到剩余物68.3g,加入无水乙醇120ml升温回流1h，降温至10±1℃抽滤、60～65℃烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚64.8g，MP108.2～109.6℃，收率95.7%，纯度(HPLC)97.8%；
⑷在500ml四口烧瓶中投入150ml硝基苯、冰水浴降温，于10～15℃分批加入61g三氯化铝，待系统温度平稳后，再均匀缓慢地加入38.5g氨基乙腈盐酸盐，控制系统温度40℃左右搅拌反应1h，降温至25℃，加入50g4-苯氧基-3-甲磺酰胺基苯甲醚，于26±1℃通入盐酸气至反应料液增重10g后保温反应10h，再降温至10℃左右滴入盐酸（30%）250ml，10℃保温反应1h，过滤，滤饼用分别用30ml乙酸乙酯、50ml水、20ml异丙醇浇洗，抽干，80～85℃烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚66.2g，MP168.5～169.8℃，收率97.7%，纯度(HPLC)98.5%；
⑸在500ml四口烧瓶中投入150ml丙酮、24.5g甲酸钠、19.7g三甲基乙氯，于20±1℃保温反应5h，系统中析出大量白色固体，降温至16℃，再加入50g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰基苯甲醚，于16～18℃保温反应6h，降温至10℃，滴加冷水300ml，并于10±1℃保温反应2h，过滤，滤饼用水浇洗，抽干，105～110℃烘干，得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚46.8g，MP1153.1～153.7℃，收率98.1%，纯度(HPLC)98.7%；
⑹在500ml四口烧瓶中投入120ml乙氰，冰水浴降温，于10～15℃分批加入28.8g三氯化铝，于15～20℃加40g3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚和25.7g碘化钠，于20℃反应5.5h，降温至15℃加入1%亚硫酸钠溶液360ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水浇洗，抽干，105～110℃烘干，得产品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚37.7g，MP173.2～174.0℃，收率97.7%，纯度(HPLC)98.4%。
Claims (2)
1.3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法，其特征在于：该合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈盐酸盐、三甲基乙酰氯为原料，包括缩合、还原、甲磺酰化、付克酰基化、甲酰化、水解反应步骤；其中，所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法，其特征在于该合成方法包括以下步骤： ⑴缩合： 以DMF为反应介质的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇钾混合物，经中高温缩合制备3-硝基-4-苯氧基苯甲醚；
⑵还原：采用铁粉、浓盐酸还原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基制备3-氨基-4-苯氧基苯甲醚；
⑶甲磺酰化：以甲基磺酰氯为酰化剂，吡啶为溶剂，对3-氨基-4-苯氧基苯甲醚进行甲磺酰化，制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚；
⑷付克酰基化：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化铝催化下与氨基乙腈盐酸盐反应制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚；
⑸甲酰化：以三甲基乙酰氯或甲酸钠为酰化剂，丙酮为溶剂，对3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚上的胺基进行甲酰化，制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚；
⑹水解：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚中甲氧基的路易斯酸三氯化铝与碘化钠反应，水解制备产品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚。
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