CN113582859A - 一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑酚氧基‑3‑氨基苯甲醚的制备方法，包括步骤：将4‑酚氧基‑3‑硝基苯甲醚、溶剂加到高压釜中，加入0.5‑5％的负载2.5％镍的分子筛作为催化剂，用氮气置换3次以上；在80‑100℃条件下通入氢气，压力控制在1.5‑2.5Mpa下，充分反应后冷却卸压、滤出催化剂、减压蒸出溶剂、冷却结晶、离心分离、真空干燥，得到产物4‑酚氧基‑3‑氨基苯甲醚；本发明提供了一种4‑酚氧基‑3‑氨基苯甲醚的制备新工艺，使用的催化剂更加安全高效，且配套的制备条件更加温和、产品收率更高，实现了4‑酚氧基‑3‑氨基苯甲醚的高产率、环境友好性和易操作的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物与化工技术领域，涉及一种涉及一种4-酚氧基-3- 氨基苯甲醚制备新方法。
背景技术
艾拉莫德(Iguratimod)是一种非留体抗炎药(NSAIDs)，化学名为 3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基6-苯氧基-4H-1-苯并毗喃-4-酮，是由日 本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的缓解病情药 (DMARDs)，用于治疗风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(0A)治疗。与以 往的DMARDs相比，其显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX) 等同，但毒性低。本品可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX-2， 而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白 的产生，具有自身免疫调节作用；且起效迅速，比现有药物疗效更好、 不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。
汪燕翔等人以4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物1)为原料，经过醚 化，铁粉还原制备得到4-酚氧基-3-氨基苯甲醚(化合物3)，收率 60.5％。这种采用铁粉还原制备4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的工艺也是 现有的艾拉莫德生产工艺中的常见制备工艺，如下所示即为艾拉莫德 (化合物8)现有技术的常规的合成线路之一：
但是，这种铁粉还原工艺，在还原过后会产生大量难于处理的铁 泥，目前已属于高污染工艺；且铁粉经过还原反应后的铁泥中含有大 量的苯胺化合物，有毒，属于危险固体废弃物。
李爱军在河北科技大学硕士论文中，以4-氯-3-硝基苯甲醚为原 料，用水合肼在雷尼镍催化下，进行还原反应得到4-酚氧基-3-氨基 苯甲醚，收率85.5％。雷尼镍和水合肼属于易燃易爆化学品，生产条 件苛刻，危险性大。
印度专利2014MU01507公开了一种以4-氯-3-硝基苯甲醚为原 料，在雷尼镍催化下加氢还原反应得到4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制 备方法，专利中记载的最高收率为97％，一方面此方案采用的雷尼镍 属于易燃易爆化学品，生产条件苛刻，危险性大，另一方面，采用此 专利记载的方法实际制备4-酚氧基-3-氨基苯甲醚，收率不到95％。
发明内容
本申请通过提供一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，解决 了现有技术中4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备工艺收率低且产生的危 废无法回收利用的问题，提供了一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备 新工艺，使用的催化剂更加安全高效，且配套的制备条件更加温和、 产品收率更高，实现了4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的高产率、环境友好 性和易操作的效果，4-酚氧基-3-氨基苯甲醚作为艾拉莫德的中间产 物，其制备工艺的改良也对艾拉莫德的制备也会产生较大的影响。
本申请提供了一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，包括步 骤：
将4-酚氧基-3-硝基苯甲醚、溶剂加到高压釜中，加入负载2.5％ 镍的分子筛，用氮气置换3次以上；在80-100℃条件下通入氢气， 压力控制在1.5-2.5Mpa下，充分反应直至原料4-酚氧基-3-硝基苯 甲醚含量小于0.1％时结束反应；冷却后卸压；滤出催化剂，减压蒸 出溶剂，冷却结晶，离心分离，真空干燥，得到含量98％以上的4- 酚氧基-3-氨基苯甲醚，收率在98％以上。
优选的，所述负载2.5％镍的分子筛的制备方法，包括步骤：将 10％的硝酸镍水溶液和SAPO-11分子筛混合进行反应并在70-80℃度 的条件下搅拌，过滤；负载硝酸镍的分子筛在110℃下干燥，然后在 500℃下焙烧5小时左右，即可达到负载2.5％镍的分子筛催化剂。
反应式如下：
优选的，所述原料4-酚氧基-3-硝基苯甲醚含量采用HPLC跟踪 分析；
优选的，所述溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯中的任意一 种，进一步优选甲醇；
优选的，所述反应物和溶剂的质量配比为：4-酚氧基-3-硝基苯 甲醚：溶剂＝＝1：5～1：7；
优选的，所述含2.5％镍的分子筛催化剂用量为4-酚氧基-3-硝基 苯甲醚重量的1-3％；
优选的，所述反应时间为3-5小时；
优选的，所述反应压力为1.5-2.5Mpa；
本申请实施例中提供的一种或多个技术方案，至少具有如下技术 效果或优点：
利用氢气为还原剂，负载镍的分子筛为催化剂，本发明提供的这 种负载2.5％镍的分子筛具有活性高、使用安全、易回收套用；通过 优化反应条件，本发明具有高产率、易操作的优点；加上催化加氢反 应本身是一种符合环境友好型的合成方法，本发明还具有环境友好的 优点。
具体实施方式
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体实施方式对上述 技术方案进行详细的说明。
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应 用。实施例中的百分数一律是质量分数。
实施例一
将24.5g4-酚氧基-3-硝基苯甲醚、171.5g甲醇加到高压釜中， 加入0.245g2.5％镍的分子筛，用氮气置换3次以上。在80℃通入氢 气，压力控制在1.5Mpa下反应5小时。HPLC跟踪分析，原料含量小 于0.1％时，结束反应。冷却后卸压。滤出催化剂，减压蒸出溶剂， 冷却结晶，过滤，少量冷的甲醇洗涤，40℃下真空干燥，得到含量 98.5％(HPLC，归一法)的4-酚氧基-3-氨基苯甲醚21.3g，收率在 99.1％。
采用的负载2.5％镍的分子筛的制备过程具体如下：将10％的硝酸 镍水溶液和SAPO-11分子筛加到反应瓶中，70℃度搅拌6小时，过滤； 负载硝酸镍的分子筛在110℃下干燥4.5小时，然后在500℃下焙烧 4.5小时，达到负载2.5％镍的分子筛催化剂。
实施例二
将24.5g4-酚氧基-3-硝基苯甲醚、122.5g甲醇加到高压釜中， 加入0.735g2.5％镍的分子筛，用氮气置换3次以上。在90℃通入氢 气，压力控制在2Mpa下反应4小时。HPLC跟踪分析，原料含量小于 0.1％时，结束反应。冷却后卸压。滤出催化剂，减压蒸出溶剂，冷却结晶，过滤，少量冷的乙醇洗涤，50℃下真空干燥，得到含量99.3％(HPLC，归一法)的4-酚氧基-3-氨基苯甲醚21.4g，收率在99.5％。
采用的负载2.5％镍的分子筛的制备过程具体如下：将10％的硝酸 镍水溶液和SAPO-11分子筛加到反应瓶中，75℃度搅拌7小时，过滤。 负载硝酸镍的分子筛在110℃下干燥5小时，然后在500℃下焙烧5 小时，达到负载2.5％镍的分子筛催化剂。
实施例三
将24.5g4-酚氧基-3-硝基苯甲醚、147g甲醇加到高压釜中，加 入0.49g2.5％镍的分子筛，用氮气置换3次以上。在100℃通入氢气， 压力控制在2.5Mpa下反应3小时。HPLC跟踪分析，原料含量小于0.1％ 时，结束反应。冷却后卸压。滤出催化剂，减压蒸出溶剂，冷却结晶， 过滤，少量冷的乙醇洗涤，50℃下真空干燥，得到含量99.1％(HPLC， 归一法)的4-酚氧基-3-氨基苯甲醚21.3g，收率在99.1％。
采用的负载2.5％镍的分子筛的制备过程具体如下：将10％的硝酸 镍水溶液和SAPO-11分子筛加到反应瓶中，80℃度搅拌8小时，过滤。 负载硝酸镍的分子筛在110℃下干燥5.5小时，然后在500℃下焙烧 5.5小时，达到负载2.5％镍的分子筛催化剂。
对比例
将24.5g4-酚氧基-3-硝基苯甲醚、123g甲醇加到高压釜中，加 入1g湿的雷尼镍催化剂，此处采用的雷尼镍催化剂具体采用的是江 苏雷尼金属科技有限公司生产的RC-411型雷尼镍；用氮气置换3次 以上。在90℃通入氢气，压力控制在2Mpa下反应4小时。HPLC跟踪分析，原料含量小于0.1％时，结束反应。冷却后卸压。滤出催化剂， 减压蒸出溶剂，冷却结晶，过滤，少量冷的乙醇洗涤，50℃下真空干 燥，得到含量98.6％(HPLC，归一法)的4-酚氧基-3-氨基苯甲醚20.4g， 收率在94.9％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让 熟悉该项技术的人员能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明 的保护范围。凡根据本发明精神中实质所做的等效变化和修饰，都应 涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将原料4-酚氧基-3-硝基苯甲醚和溶剂中加入0.5-5％的负载2.5％镍的分子筛作为催化剂；在80-100℃条件下通入氢气，压力控制在1.5-2.5Mpa，充分反应后冷却卸压、滤出催化剂、减压蒸出溶剂、冷却结晶、离心分离、真空干燥，得到产物4-酚氧基-3-氨基苯甲醚；所述方法的反应式如下：
2.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述负载2.5％镍的分子筛的制备步骤包括：将10％的硝酸镍水溶液和SAPO-11分子筛混合进行反应并在70-80℃度的条件下搅拌，过滤；负载硝酸镍的分子筛在110℃下完全干燥，然后在500℃下焙烧5小时左右，即可达到负载2.5％镍的分子筛催化剂。
3.权利要求2所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述将10％的硝酸镍水溶液和SAPO-11分子筛混合进行反应并在70-80℃度的条件下搅拌，其中搅拌条件具体为75℃度搅拌7小时。
4.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述充分反应的条件为原料4-酚氧基-3-硝基苯甲醚含量小于0.1％时。
5.权利要求4所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述原料4-酚氧基-3-硝基苯甲醚含量采用HPLC跟踪分析。
6.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种。
7.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述反应物和溶剂的质量配比为：4-酚氧基-3-硝基苯甲醚：溶剂＝1：5～1：7。
8.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述含2.5％镍的分子筛催化剂用量为4-酚氧基-3-硝基苯甲醚重量的1-3％。
9.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述反应时间为4小时。
10.权利要求1所述一种4-酚氧基-3-氨基苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述反应压力为2Mpa。
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