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一种艾拉莫德中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了艾拉莫德中间体(新艾Ⅳ)的制备方法，本制备方法在原有工艺上进行优化，仍以4‑氯‑3‑硝基苯甲醚(化合物1)为原料，经过醚化，水合肼还原，甲磺酰化，傅克化，可直接得到目标产物(新艾Ⅳ)。减少脱甲基以及烷氧基化的步骤，起到简化工艺、提高收率的作用，更加利于工业化生产。此工艺使得之前的6步反应变为4步，缩短了其合成步骤，最终所得产品纯度高达99％且总摩尔收率为54％。

Description

一种艾拉莫德中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，特别涉及一种艾拉莫德中间体(新艾Ⅳ)的制备方法。
背景技术
艾拉莫德(Iguratimod，T-614)是尚未上市的非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学名3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并毗喃-4-酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的、用于治疗风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)缓解病情药(DMARDs)。其特征与以往的DMARDs相比显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同，但毒性低。
3-甲磺酰胺-4苯氧基-6-乙酰基苯甲醚(新艾Ⅳ)是艾拉莫德合成工艺的一个重要中间体。
原工艺以4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物1)为原料，经过醚化，脱甲基，铁粉还原，甲磺酰化，烷氧基化，傅-克化得到所需中间体(新艾Ⅳ)，再经脱氢、卤化、胺化及甲酰化得到艾拉莫德(T-164)，步骤冗长，不利于工业生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种艾拉莫德中间体(新艾Ⅳ)的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种艾拉莫德中间体的制备方法，采用以下合成路线：
进一步的，制备具体采用以下步骤：
(1)醚化：取4-氯-3-硝基苯甲醚于反应瓶中，加入苯酚、叔丁醇钾、DMF，机械搅拌升温至内温110℃，保温反应4h后，TLC取样已反应完全后，降温至室温倒入盛有水的大烧杯中，加入乙酸乙酯提取三次后合并有机层，2N盐酸洗涤有机层至pH＝3，干燥、浓缩有机层得红棕色油状物化合物2；
(2)还原：取化合物2于反应瓶中，加入80％水合肼、三氯化铁、乙醇，机械搅拌升温至回流，保温反应3h后，TLC取样观测到化合物2的斑点消失，降温至0℃，有晶体析出，过滤得固体化合物3；
(3)甲磺酰化：取化合物3于反应瓶中，加入吡啶，搅拌降温至5℃，开始滴加甲烷磺酰氯，滴加完毕，保温内温20℃反应半小时后TLC中控至化合物3斑点消失，将反应液倒入盛有盐酸的烧杯中，降温至0℃，有固体析出，过滤得固体化合物4；
(4)傅-克化反应：取化合物4于反应瓶中，加入三氯化铝以及二氯甲烷，搅拌降温至0℃；另配制乙酰氯与二氯甲烷的混合溶液，滴加至反应瓶中，保温温度为0℃；滴加完毕反应1h后TLC，待化合物4斑点消失，将反应液倒入盛有冰水的烧杯中，分液、二氯甲烷提取水层后合并有机层，水洗至中性，干燥、过滤、浓缩至干得到油状液体；加入异丙醇加热分散后降温得灰白色固体10g，50％乙醇精制后得新艾Ⅳ。
进一步的，步骤1中加入4-氯-3-硝基苯甲醚：苯酚：叔丁醇钾：DMF的质量比为1:0.5～5:0.5～5:2～10。
进一步的，步骤1和2中TLC采用的展开剂为体积比EA:PE＝1：10。
进一步的，步骤2中加入化合物2：80％水合肼：三氯化铁：乙的质量比为1:0.1～0.5:0.01～0.5:2～5。
进一步的，步骤3中加入化合物3：吡啶：甲烷磺酰氯的质量比为1:1～5:0.5～5。
进一步的，步骤3中TLC采用的展开剂为体积比EA:PE＝1:3。
进一步的，步骤4中加入化合物4：三氯化铝：二氯甲烷：乙酰氯：二氯甲烷的质量比为1:0.5～2:3～5:0.1～0.5。
进一步的，步骤4中TLC采用的展开剂为体积比EA:PE＝1：4。
本制备方法在原有工艺上进行优化，仍以4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物1)为原料，经过醚化，水合肼还原，甲磺酰化，傅克化，可直接得到目标产物(新艾Ⅳ)。减少脱甲基以及烷氧基化的步骤，起到简化工艺、提高收率的作用，更加利于工业化生产。
目前艾拉莫德的生产工艺中必须通入盐酸气，环境污染严重，本专利提及的路线可避免盐酸气的使用，对于环境保护有着重要意义。
此工艺使得之前的6步反应变为4步，缩短了其合成步骤，最终所得产品纯度高达99％且总摩尔收率为54％。
附图说明
图1是实施例新艾Ⅳ的高效液相图。
图2是实施例新艾Ⅳ的液质图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步的说明。
(1)醚化：取4-氯-3-硝基苯甲醚20g于150mL反应瓶中，加入苯酚12g、叔丁醇钾14g、DMF 80mL，机械搅拌升温至内温110℃，保温反应4h后，TLC(展开剂EA:PE＝1：10)取样已反应完全，降温至室温倒入盛有100mL水的500mL大烧杯中，加入乙酸乙酯150mL提取三次后合并有机层，2N盐酸洗涤有机层至PH＝3，干燥、浓缩有机层得红棕色油状物25g(化合物2,HPLC：91％)。
(2)还原：取20g化合物2于150mL反应瓶中，加入80％水合肼8g、三氯化铁0.3g、乙醇50mL，机械搅拌升温至回流，保温反应3.5h后，TLC(展开剂EA:PE＝1：10)取样观测，反应已完全，降温至0℃，有晶体析出，过滤得固体13g(化合物3，HPLC：99.3％)。
(3)甲磺酰化：取10g化合物3于50mL反应瓶中，加入吡啶19mL，搅拌降温至5℃，开始滴加甲烷磺酰氯7g，滴加完毕，保温内温20℃反应半小时后TLC(EA:PE＝1:3)中控至化合物3斑点消失，将反应液倒入盛有50mL盐酸(2N)的烧杯中，降温至0℃，有固体析出，过滤得固体14g(化合物4，HPLC：98.5％)。
(4)傅-克化反应：取5g化合物4于150mL反应瓶中，加入三氯化铝5g以及二氯甲烷50mL，搅拌降温至0℃。另配制乙酰氯于二氯甲烷的混合溶液(乙酰氯：二氯甲烷＝1:5)共8g，滴加至反应瓶中，保温温度为0℃。滴加完毕反应1h后TLC(EA:PE＝1：4)，待化合物4斑点消失，将反应液倒入盛有50mL冰水的烧杯中，分液、二氯甲烷提取水层后合并有机层，水洗至中性，干燥、过滤、浓缩至干得到油状液体。加入异丙醇50mL加热分散后降温得灰白色固体5g，50％乙醇精制后得新艾Ⅳ4.7g。(HPLC：99.3％)
图1为所得新艾Ⅳ的高效液相图，最终纯度：99.5％。
图2为新艾Ⅳ液质联用图，图中质谱图显示，该化合物目标离子[M-H]-质荷比为334.6，与分子量335.6一致。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式的限制。凡是依据本发明的技术和方法实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术和方法方案的范围内。
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Claims (9)

1.一种艾拉莫德中间体的制备方法，其特征在于采用以下合成路线：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备具体采用以下步骤：
(1)醚化：取4-氯-3-硝基苯甲醚于反应瓶中，加入苯酚、叔丁醇钾、DMF，机械搅拌升温至内温110℃，保温反应4h后，TLC取样已反应完全后，降温至室温倒入盛有水的大烧杯中，加入乙酸乙酯提取三次后合并有机层，2N盐酸洗涤有机层至pH＝3，干燥、浓缩有机层得红棕色油状物化合物2；
(2)还原：取化合物2于反应瓶中，加入80％水合肼、三氯化铁、乙醇，机械搅拌升温至回流，保温反应3h后，TLC取样观测到化合物2的斑点消失，降温至0℃，有晶体析出，过滤得固体化合物3；
(3)甲磺酰化：取化合物3于反应瓶中，加入吡啶，搅拌降温至5℃，开始滴加甲烷磺酰氯，滴加完毕，保温内温20℃反应半小时后TLC中控至化合物3斑点消失，将反应液倒入盛有盐酸的烧杯中，降温至0℃，有固体析出，过滤得固体化合物4；
(4)傅-克化反应：取化合物4于反应瓶中，加入三氯化铝以及二氯甲烷，搅拌降温至0℃；另配制乙酰氯与二氯甲烷的混合溶液，滴加至反应瓶中，保温温度为0℃；滴加完毕反应1h后TLC，待化合物4斑点消失，将反应液倒入盛有冰水的烧杯中，分液、二氯甲烷提取水层后合并有机层，水洗至中性，干燥、过滤、浓缩至干得到油状液体；加入异丙醇加热分散后降温得灰白色固体10g，50％乙醇精制后得新艾Ⅳ。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中加入4-氯-3-硝基苯甲醚：苯酚：叔丁醇钾：DMF的质量比为1:0.5～5:0.5～5:2～10。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1和2中TLC采用的展开剂为体积比EA:PE＝1：10。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中加入化合物2：80％水合肼：三氯化铁：乙的质量比为1:0.1～0.5:0.01～0.5:2～5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中加入化合物3：吡啶：甲烷磺酰氯的质量比为1:1～5:0.5～5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中TLC采用的展开剂为体积比EA:PE＝1:3。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4中加入化合物4：三氯化铝：二氯甲烷：乙酰氯：二氯甲烷的质量比为1:0.5～2:3～5:0.1～0.5。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4中TLC采用的展开剂为体积比EA:PE＝1：4。
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