CN106986797B - N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备方法 - Google Patents

N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种与新艾Ⅳ结构相似的杂质N‑(2‑(4‑乙酰苯氧基)‑5‑甲氧基苯基)甲磺酰胺，并提供其制备方法。N‑(2‑(4‑乙酰苯氧基)‑5‑甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物的分子式为C14H14NSO5，具有式1结构。本发明所提供的N‑(2‑(4‑乙酰苯氧基)‑5‑甲氧基苯基)甲磺酰胺，制备纯度较高，可作为标准品控制艾拉莫德中间体的纯度，为其杂质研究提供基础，其相似结构所得的艾拉莫德相似物可能具有潜在的药理性质。

Description

N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备 方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，特别涉及一种N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物及其制备方法。
背景技术
艾拉莫德(Iguratimod，T-614)是尚未上市的非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学名3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并毗喃-4-酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的、用于治疗风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)缓解病情药(DMARDs)。其特征与以往的DMARDs相比显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同，但毒性低。
3-甲磺酰胺-4苯氧基-6-乙酰基苯甲醚(新艾Ⅳ)是艾拉莫德合成工艺的一个重要中间体。
在合成新艾Ⅳ的过程中，发现其存在一个与新艾Ⅳ结构相似的杂质。
发明内容
本发明的目的是提供一种与新艾Ⅳ结构相似的杂质N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺，并提供其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物，所述化合物的分子式为C14H14NSO5，具有式1结构：
一种N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料，在铜粉的催化下与对羟基苯乙酮发生乌尔曼缩合后，再经过锌粉还原、甲磺酰化后得到目标化合物，反应过程见反应式1：
进一步的，乌尔曼缩合具体包括以下步骤：取4-氯-3-硝基苯甲醚、对羟基苯乙酮，加入碳酸钾、DMF及少量铜粉，搅拌升温至回流，7个小时后TLC至无4-氯-3-硝基苯甲醚斑点，将反应液倒入水中，经乙酸乙酯提取后弃去水层，2N盐酸洗有机层至酸性，旋蒸至干得红色油状物1。
进一步的，加入4-氯-3-硝基苯甲醚、对羟基苯乙酮、碳酸钾、DMF的质量为：1:0.5～5:0.5～5:5～15。
进一步的，锌粉还原具体包括以下步骤：取乌尔曼缩合所得油状物1，加入锌粉、氯化铵及甲醇，室温搅拌反应5h，将反应液倒入水中，有固体析出，过滤得黄色还原物2。
进一步的，加入油状物1、锌粉、氯化铵、甲醇的质量比为：1:1～5:0.5～5:10～30。
进一步的，甲磺酰化具体包括以下步骤：取所得还原物2，加入吡啶，搅拌降温至5℃，开始滴加甲烷磺酰氯，滴加完毕，保温内温20℃反应半小时后，将反应液倒入盛有盐酸的烧杯中，降温至0℃，析出褐色油状物，加入乙酸乙酯提取后，浓缩至少量溶剂，降温析出固体，过滤得目标化合物。
进一步的，加入还原物2、甲烷磺酰氯、吡啶的质量比为：1:0.5～5:10～30。
本发明所提供的N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺，制备纯度较高，可作为标准品控制艾拉莫德中间体的纯度，为其杂质研究提供基础，其相似结构所得的艾拉莫德相似物可能具有潜在的药理性质。
附图说明
图1是实施例产物的高效液相图。
图2是实施例产物的液质联用图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
乌尔曼缩合：取4-氯-3-硝基苯甲醚20g、对羟基苯乙酮18g于500mL反应瓶中，加入碳酸钾18g、DMF 200mL及少量铜粉，搅拌升温至回流，7个小时后TLC(EA:PE＝1：4)至无4-氯-3-硝基苯甲醚斑点，将反应液倒入水中，经乙酸乙酯提取后弃去水层，2N盐酸洗有机层至酸性，旋蒸至干得15g红色油状物1。
还原：取缩合所得油状物10g至500mL反应瓶中，加入锌粉18g、氯化铵6.6g及甲醇300mL，室温搅拌反应5h，TLC(EA:PE＝1:4)至无缩合点，趁热过滤后将反应液倒入水中，有固体析出，过滤得5.2g黄色还原物2。
甲磺酰化：取5g所得还原物于50mL反应瓶中，加入吡啶30mL，搅拌降温至5℃，开始滴加3.6g甲烷磺酰氯，滴加完毕，保温内温20℃反应半小时后TLC(EA:PE＝1:3)中控至化合物2斑点消失，将反应液倒入盛有100mL盐酸(2N)的烧杯中，降温至0℃，析出褐色油状物，加入乙酸乙酯提取后，水洗有机层至中性，干燥、浓缩至少量溶剂，降温析出固体，过滤得灰白色固体5.3g。(HPLC:99.4％)。
图1是产物的高效液相图，最终纯度：99.4％。图2是产物的液质联用图，图中质谱图显示，该化合物目标离子[M+H]+质荷比为336.8，与分子量335.8一致。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式的限制。凡是依据本发明的技术和方法实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术和方法方案的范围内。

Claims (8)

1.一种N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物，其特征在于：所述化合物的分子式为C16H17NSO5，具有式1结构：
2.一种根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料，在铜粉的催化下与对羟基苯乙酮发生乌尔曼缩合后，再经过锌粉还原、甲磺酰化后得到目标化合物，反应过程见反应式1：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述乌尔曼缩合具体包括以下步骤：取4-氯-3-硝基苯甲醚、对羟基苯乙酮，加入碳酸钾、DMF及少量铜粉，搅拌升温至回流，7个小时后TLC至无4-氯-3-硝基苯甲醚斑点，将反应液倒入水中，经乙酸乙酯提取后弃去水层，2N盐酸洗有机层至酸性，旋蒸至干得红色油状物1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述加入4-氯-3-硝基苯甲醚、对羟基苯乙酮、碳酸钾、DMF的质量为：1:0.5～5:0.5～5:5～15。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述锌粉还原具体包括以下步骤：取乌尔曼缩合所得油状物1，加入锌粉、氯化铵及甲醇，室温搅拌反应5h，将反应液倒入水中，有固体析出，过滤得黄色还原物2。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述加入油状物1、锌粉、氯化铵、甲醇的质量比为：1:1～5:0.5～5:10～30。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述甲磺酰化具体包括以下步骤：取所得还原物2，加入吡啶，搅拌降温至5℃，开始滴加甲烷磺酰氯，滴加完毕，保温内温20℃反应半小时后，将反应液倒入盛有盐酸的烧杯中，降温至0℃，析出褐色油状物，加入乙酸乙酯提取后，浓缩至少量溶剂，降温析出固体，过滤得目标化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述加入还原物2、甲烷磺酰氯、吡啶的质量比为：1:0.5～5:10～30。
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