WO2021020481A1 - イグラチモド誘導体の中間体の製造方法、イグラチモドの製造方法、並びに新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 - Google Patents

イグラチモド誘導体の中間体の製造方法、イグラチモドの製造方法、並びに新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 Download PDF

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祐希 林
森　博志
圭介 松浦
嘉寛 横尾
昇太 吉田
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of an iguratimod derivative, a method for producing iguratimod, and an iguratimod having a novel crystal structure and a method for producing the same.
  • Iguratimod (chemical name: N- [3- (formylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] methanesulfonamide), which is indicated by, has excellent anti-inflammatory and antipyretic and analgesic effects. It is a very useful compound as a therapeutic agent exhibiting anti-arthritis and anti-allergic effects (see Patent Document 1).
  • iguratimod derivatives A plurality of synthetic routes are known for the method for producing iguratimod and its derivatives (hereinafter, may be referred to as iguratimod derivatives as a term meaning both iguratimod and its derivatives), and all of them use intermediates of iguratimod derivatives.
  • This is a stepwise manufacturing method.
  • the present inventors have studied the production of intermediates of iguratimod derivatives of formulas (II) to (XI) stepwise by the following synthetic route to synthesize the iguratimod derivatives represented by formula (XII). doing.
  • R 1 hydroxyl protecting group
  • R 2 amino protecting group
  • Ar aromatic ring group which may have a substituent
  • X 2 halogen atom.
  • the methods for producing the halogenated acetyl derivative represented by the formula (VIII), the formamide compound represented by the formula (XI), and the igratimod derivative represented by the formula (XII) are disclosed, they will be described individually below. As such, the yield and purity are not sufficient. Therefore, it is necessary to improve the yield and purity of each step from the viewpoint of increasing the production efficiency of the final product, the iguratimod derivative.
  • Diaryl ether compounds and aniline compounds are one of the very useful synthetic intermediates frequently used during manufacturing steps such as pharmaceuticals and natural products.
  • a method for producing a diaryl ether compound generally, a method of dissolving phenol in N, N-dimethylformamide, adding potassium tert-butoxide to the solution, and further adding an aryl halide compound is carried out.
  • a method for producing an aniline compound for example, a method of dissolving nitrobenzene in an aqueous ethanol solution, adding 4N hydrochloric acid to the solution, and further adding iron powder is carried out (Patent Document 2 and Non-Patent Document 1). reference).
  • the first object of the present invention is to provide a novel method capable of stably producing a desired diaryl ether compound and aniline compound in good yield.
  • the acetophenone compound is a compound having a structure in which a phenyl group and a methyl group are bonded to a carbon atom of a carbonyl group.
  • the hydroxyacetophenone compound is a compound having a structure in which a hydroxyl group is bonded to the phenyl group of the acetophenone compound.
  • a method for producing a hydroxyacetophenone compound for example, in methylene chloride, 1 mol of aluminum chloride is added to 1 mol of an acetophenone compound (a compound in which a protected hydroxyl group is bonded to a phenyl group) to prepare a hydroxyacetophenone compound.
  • an acetophenone compound a compound in which a protected hydroxyl group is bonded to a phenyl group
  • Patent Document 2 Further, in methylene chloride, 1 mol of acetyl chloride was mixed with 1 mol of an aromatic compound (a compound in which a protected hydroxyl group was bonded to a phenyl group), and 2 mol of aluminum chloride was added to 1 mol of the aromatic compound.
  • a method for preparing a hydroxyacetophenone compound is known (see Non-Patent Document 1).
  • the yield of the acetophenone compound obtained by the production method described in Patent Document 2 was 86%, and the yield of the hydroxyacetophenone compound obtained by the production method was 91.9%.
  • the yield of the hydroxyacetophenone compound obtained by the production method described in Non-Patent Document 1 was 84%. Therefore, these production methods have room for improvement in terms of yield. In addition, when used in pharmaceutical products, high yield and high purity are required.
  • a second object of the present invention is to provide a novel method capable of producing a desired acetophenone compound and hydroxyacetophenone compound with high purity.
  • Patent Document 2 describes that iguratimod has excellent anti-inflammatory action, antipyretic analgesic action, anti-arthritis action and anti-allergic action, and is useful as an anti-inflammatory agent.
  • the following IG-A06 is an important intermediate of iguratimod (IGM), and a method for synthesizing the following IG-A05 by reacting bromine in a mixed solution of dichloromethane and 6.7M methanol-hydrochloric acid is described in Patent Document 3.
  • IG-A06 can be obtained by the above method, there is a problem in the method for preparing an anhydrous hydrogen halide solution.
  • An organic solvent containing 6.7 M hydrogen chloride is not commercially available and is difficult to obtain. Further, the method of blowing hydrogen chloride gas into methanol is dangerous, and it is difficult to control the concentration of hydrogen chloride in the solution.
  • a method for easily preparing an anhydrous hydrogen halide solution having a desired concentration from the viewpoint that if the equivalent amount of hydrogen chloride with respect to the IG-A05 is small, the yield and purity of the obtained IG-A06 may decrease. was desired to be established.
  • the third object of the present invention is to obtain a production method for obtaining a halogenated acetyl derivative such as IG-A06 in high yield and high purity by simply preparing an anhydrous hydrogen halide solution having a desired concentration. To provide.
  • a formamide compound is a compound having a structure in which a formyl group (-CHO) is bonded to a nitrogen atom. This compound is useful as a material, an intermediate, and a raw material in various fields.
  • formamide compounds have been synthesized, for example, by adding pivaloyl chloride to acetone containing sodium formate at room temperature, stirring vigorously at room temperature, then adding an amine salt compound and reacting at room temperature. (See Patent Document 4).
  • Patent Document 4 has room for improvement in terms of the yield of the obtained formamide compound. Further, according to the study by the present inventors, there is room for improvement in terms of purity in the prior art.
  • a fourth object of the present invention is to provide a novel method for producing a formamide compound by formylation of an amine salt compound, which solves the above-mentioned problems.
  • the iguratimod derivative or a salt thereof has an anti-inflammatory effect, an antipyretic analgesic effect, an anti-arthritis effect and an anti-allergic effect, and is useful as an anti-inflammatory agent.
  • a cyclizing agent N, N-dimethylformamide dimethylacetal, etc.
  • Patent Document 3 states that additives may be added in order to suppress side reactions. Specifically, there is a description that glacial acetic acid may be added as an additive. However, in Patent Document 3, no specific side reaction has been identified, and no by-product has been reported.
  • a fifth object of the present invention is to provide a method for producing an iguratimod derivative or a salt thereof that can suppress the production of a UK-3 derivative.
  • Iguratimod is known to have a crystalline polymorph (see Patent Document 5).
  • having a crystal polymorph means that there are a plurality of crystal forms having different crystal structures in the same molecule.
  • the appearance, crystal shape, solubility, melting point, elution rate, bioavailability, stability, efficacy, and other properties related to pharmaceutical quality often differ between the crystal forms in polymorphs.
  • Iguratimod is usually expressed in the following formula (3)
  • Patent Document 5 describes a method of recrystallizing the ⁇ crystal of iguratimod from 2-butanone, benzene, toluene or xylene to convert it into a ⁇ crystal having low hygroscopicity, being less charged and easy to handle.
  • a method of converting into ⁇ crystals having low hygroscopicity by stirring in acetonitrile is described.
  • N-methyl form of igratimod represented by (chemical name: N-methyl-N- [3- (carboxyamide) -4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl] methanesulfonamide) It was found that a certain amount of by-product was produced. Hereinafter, it may be simply referred to as "N-methyl form”.
  • the ⁇ , ⁇ , and ⁇ crystals of iguratimod obtained by the above-mentioned production method are all acicular crystals as shown in FIGS. 5, 8 and 10, and are easily charged and very difficult to handle. It was also a big problem in terms of operability.
  • a sixth object of the present invention is to provide a crystal of iguratimod having a novel crystal form in which the content of N-methyl compound is reduced, it is difficult to be charged, and it is easy to handle, and a method for producing the same. is there.
  • iguratimod As described above, in order to synthesize an iguratimod derivative, multi-step synthesis is required, but there is a problem that the production efficiency of the iguratimod derivative is low because the yield and purity are not sufficient in each manufacturing process. ..
  • iguratimod tends to contain an N-methyl compound, which is a by-product, and its removal efficiency is poor, and needle-shaped crystal iguratimod is easily charged and very difficult to handle. It was also a big problem in terms of operability. From this point of view, by solving the above-mentioned first to sixth individual problems, the production efficiency of the iguratimod derivative is improved, the content of the N-methyl compound is reduced, and the charge is difficult to handle. It is an object of the present invention to provide an iguratimod crystal having a novel crystal form having excellent properties and a method for producing the same.
  • an aniline compound can be produced in high yield by contacting a diaryl ether compound obtained by the novel production method with a specific salt and a specific metal.
  • the invention was completed.
  • the present invention relates to the following [1] to [26].
  • a halide is allowed to act on the alcohol to form hydrogen halide in advance.
  • the following formula (VII) [In the formula, R 2 is an amino protecting group and Ar is an aromatic ring group which may have a substituent. ]
  • X 2 is bromine, iodine, or chlorine derived from the halogenating agent, and R 2 and Ar are synonymous with those in the formula (VII).
  • Acid halides and The following formula (X) [In the formula, R 2 is an amino protecting group, Ar is an aromatic ring group which may have a substituent, A is an acid, and m is the reciprocal of the valence of A, which is an acid. is there. ]
  • a method for producing a ninth intermediate of an iguratimod derivative which produces a formamide compound represented by.
  • the mixed solution, the acid halide, and the amine salt compound are mixed in a temperature range of ⁇ 10 to 10 ° C.
  • a method for producing a ninth intermediate of an iguratimod derivative [19] The following formula (XI) [In the formula, R 2 is an amino protecting group and Ar is an aromatic ring group which may have a substituent. ] The following formula (XII) is characterized in that the ninth intermediate of the iguratimod derivative, which is a formamide compound represented by, or a salt thereof is subjected to a cyclization reaction in the presence of an organic base using a cyclizing agent. (Wherein, R 2, Ar has the same meaning as in formula (XI).) A method for producing an iguratimod derivative or a salt thereof represented by. [20] The organic base is the following formula (4-1), (4-2), (4-3) or (4-4).
  • R 3 to R 5 are an alkyl group which may be substituted with a substituent, an aralkyl group which may be substituted with a substituent, or a hydrogen atom, which are the same group, respectively. However, it may be a different group, and not all of R 3 to R 5 are hydrogen atoms.
  • R 6 is an alkyl group that may be substituted with a substituent, an aralkyl group that may be substituted with a substituent, or a hydrogen atom.
  • R 7 is a substituent selected from a halogen atom, an ester group, a carboxyl group, an amide group, a nitrile group, a nitro group, an aldehyde group, a ketone group, an alkyl group or an aralkyl group.
  • n is an integer selected from 0 to 5, and when n is 2 or more, R 7 may be the same group or different groups.
  • Y is a group selected from -CH 2- , -NH- or -NMe-.
  • o is an integer selected from 1 to 5).
  • the production efficiency of the iguratimod derivative can be increased, the content of the N-methyl compound is reduced, and the charge is difficult to handle. It is possible to provide an iguratimod crystal having a novel crystal form having excellent properties and a method for producing the same. More specifically, the following effects (i) to (iv) are exhibited.
  • a desired diaryl ether compound can be produced in a high yield.
  • the aniline compound obtained in the next step can also be stably produced in a high yield.
  • a desired acetophenone compound and a hydroxyacetophenone compound can be produced in a high yield.
  • an anhydrous hydrogen halide solution having a desired concentration can be easily prepared. Therefore, a halogenated acetyl derivative such as IG-A06 can be stably obtained in high yield and high purity.
  • a formamide compound can be efficiently produced in a high yield.
  • a formamide compound having high purity can be produced.
  • V According to the method for producing an iguratimod derivative of the present invention, the formation of a UK-3 derivative can be effectively suppressed in the cyclization reaction from the iguratimod derivative precursor or a salt thereof to the iguratimod derivative or a salt thereof. Therefore, it is possible to suppress a decrease in the production rate of iguratimod derivative due to the production of UK-3 derivative, further, it is possible to avoid an additional purification step, and the present invention is an industrial technique for producing iguratimod and its derivative or a salt thereof. Is very useful.
  • crystals of the N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod which can easily remove the N-methyl form and have a novel crystal form different from the known crystal form, are obtained. Can be done.
  • the crystal of the N, N-dimethylformamide solvate of igratimodo obtained by the method of the present invention is a high-purity crystal with a reduced N-methyl content and has a novel crystal structure. It is a crystal that is hard to be charged and easy to handle. Therefore, it can be optimally used as an intermediate for pharmaceuticals and the like that require a particularly high-purity API.
  • 6 is an SEM image of a conventional iguratimod crystal (Patent Document 4: ⁇ crystal) produced in Production Example 1.
  • 6 is a DSC chart of the conventional iguratimod crystal (Patent Document 4: ⁇ crystal) produced in Production Example 1.
  • 6 is an X-ray diffraction chart of a conventional iguratimod crystal (Patent Document 5: ⁇ crystal) produced in Comparative Example 18.
  • 6 is an SEM image of a conventional iguratimod crystal (Patent Document 5: ⁇ crystal) produced in Comparative Example 18.
  • 6 is an X-ray diffraction chart of a conventional iguratimod crystal (Patent Document 5: ⁇ crystal) produced in Comparative Example 19.
  • 6 is an SEM image of a conventional iguratimod crystal (Patent Document 5: ⁇ crystal) produced in Comparative Example 19.
  • the method for producing the first intermediate of the igratimod derivative of the present invention relates to the method for producing the diaryl ether compound of the formula (III) in the following reaction formula, and the method for producing the second intermediate of the igratimod derivative is the formula. It relates to the method for producing the aniline compound of (IV).
  • the method for producing the first intermediate of the iguratimod derivative of the present invention is as follows.
  • dimethyl sulfoxide The following formula (I): [In the formula, Ar is an aromatic ring group which may have a substituent. ] Aromatic compounds represented by Alkali metal-containing compounds and With the dimethyl sulfoxide solution obtained by contacting The following formula (II): [In the formula, R 1 is a hydroxyl protecting group and X 1 is a halogen atom. ]
  • the first intermediate of the desired iguratimod derivative can be produced in a high yield.
  • the present inventors presume as follows.
  • the reaction is considered to proceed as follows. That is, first, the oxygen atom of dimethyl sulfoxide coordinates with the potassium ion of phenoxypotassium produced by the reaction of phenol with potassium tert-butoxide. Then, the phenoxide ion is stabilized and can easily react with the aryl halide compound. As a result, it is considered that the first intermediate of the iguratimod derivative can be obtained in a high yield.
  • the first intermediate of the iguratimod derivative which is a diaryl ether compound
  • the present invention using the first intermediate of the iguratimod derivative as a raw material also stably produces the second intermediate of the iguratimod derivative, which is an aniline compound obtained in the next step, in a high yield. Can be manufactured.
  • the present invention is characterized in that an aromatic compound and an alkali metal-containing compound are brought into contact with each other in dimethyl sulfoxide, and the obtained dimethyl sulfoxide solution is brought into contact with an aryl halide compound. This is a method for producing a first intermediate of an igratimod derivative.
  • the dimethyl sulfoxide used in the present invention is not particularly limited, and ordinary commercially available products can be used as they are.
  • the dimethyl sulfoxide may contain 0.1 vol% or less of water that is inevitably contained, but it is preferable to use one that does not contain water as much as possible.
  • the amount of dimethyl sulfoxide used in the production method of the present invention is not particularly limited. Above all, in order to effectively bring the aromatic compound and the alkali metal-containing compound into contact with each other, it is preferable to use 1 mL or more and 100 mL or less of dimethyl sulfoxide with respect to 1 g of the aryl halide compound described later. Above all, since the reaction tends to be delayed when the amount of dimethyl sulfoxide used is large, it is more preferable to use 2 mL or more and 50 mL or less of dimethyl sulfoxide with respect to 1 g of the aryl halide compound.
  • the volume of the solvent in the present invention is 25 ° C.
  • Ar is an aromatic ring group which may have a substituent.
  • This compound can be produced by a known method. Moreover, a commercially available product can be used.
  • Ar is preferably an aromatic ring group represented by the following formula (I-1) in consideration of the usefulness of the first intermediate of the obtained iguratimod derivative.
  • n indicating the number of groups of R 10 is an integer of 0 to 5.
  • n is preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, considering the usefulness of the first intermediate of the resulting iguratimod derivative.
  • R 10 may be the same group or different groups. * Is a bond that binds to a hydroxyl group.
  • R 10 is preferably an alkyl group or an alkoxy group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • n is 1 or more, at least 4 of the benzene ring is taken into consideration in consideration of the usefulness of the first intermediate of the obtained iguratimod derivative. It is preferable that R 10 is bonded to the position.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where -OH is bonded.
  • the amount of the aromatic compound used in the production method of the present invention is not particularly limited, but is 1 to 2 mol with respect to 1 mol of the aryl halide compound described later.
  • the alkali metal-containing compound used is not particularly limited as long as it is a base containing an alkali metal.
  • the base containing the alkali metal is selected from, for example, lithium diisopropylamide, alkali metal hydride, alkali metal alkoxide, alkali metal hydroxide and the like.
  • alkali metal hydride examples include sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • alkali metal alkoxide examples include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • alkali metal hydroxide examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • alkali metal-containing compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • alkali metal-containing compounds commercially available ones sold as reagents can be used.
  • alkali metal-containing compounds it is preferable to use a non-nucleophilic base composed of lithium diisopropylamide or an alkali metal alkoxide such as sodium t-butoxide or potassium t-butoxide from the viewpoint of suppressing by-products.
  • a non-nucleophilic base composed of lithium diisopropylamide or an alkali metal alkoxide such as sodium t-butoxide or potassium t-butoxide from the viewpoint of suppressing by-products.
  • sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, and particularly potassium t-butoxide is preferably used from the viewpoint of reactivity with the aromatic compound and industrially inexpensive availability.
  • the amount of the alkali metal-containing compound used is not particularly limited, but is 1 to 2 mol with respect to 1 mol of the aryl halide compound described later.
  • the present invention is characterized in that, first, the aromatic compound and the alkali metal-containing compound are brought into contact with each other in dimethyl sulfoxide.
  • the method of bringing them into contact with each other is not particularly limited. Specifically, it is preferable to bring them into contact with each other by stirring and mixing them in dimethyl sulfoxide.
  • the order of contact is not particularly limited.
  • a method in which dimethyl sulfoxide is introduced in advance into a reactor having a stirring function, and if necessary, an aromatic compound diluted with dimethyl sulfoxide and an alkali metal-containing compound are simultaneously added into the reactor and stirred and mixed can be mentioned.
  • Another method is to introduce dimethyl sulfoxide and an aromatic compound into the reactor in advance and stir and mix them, and then add an alkali metal-containing compound diluted with dimethyl sulfoxide as needed to continue stirring and mixing. be able to. Further, the order of addition can be reversed and the mixture can be stirred and mixed.
  • the temperature (contact temperature) at which the aromatic compound and the alkali metal-containing compound are brought into contact with each other is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in a temperature range of 10 to 60 ° C. Above all, from the viewpoint of ease of operation, it is preferable to carry out in the temperature range of 20 to 35 ° C.
  • the pressure at the time of contact is not particularly limited. Specifically, it may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Above all, considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. Further, the atmosphere at the time of contact is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Above all, considering the mixing of moisture in the atmosphere, it is preferable to carry out the operation in an inert gas atmosphere.
  • the aromatic compound and the alkali metal-containing compound may be brought into contact with each other under the above conditions. After such contact, ⁇ contact between the dimethyl sulfoxide solution and the aryl halide compound> described in detail below can be performed.
  • the temperature (contact temperature) at which the alkali metal-containing compound and the aromatic compound are brought into contact with each other in dimethyl sulfoxide is 40 to 60 ° C.
  • the aromatic compound and the alkali metal-containing compound are mixed while stirring.
  • a contact temperature of less than 40 ° C. is adopted, the total amount of the aromatic compound and the alkali metal-containing compound is stirred and mixed, and then the obtained dimethyl sulfoxide solution is in the temperature range of 40 to 60 ° C.
  • the temperature may be raised (temperature adjusted) while stirring and mixing.
  • the optimum value for the time to perform this adjustment differs depending on the outline of the device, the amount and concentration of the raw material compound, etc. Therefore, although it cannot be uniquely determined, in order for the alkali metal-containing compound and the aromatic compound to sufficiently contact (react) in dimethyl sulfoxide to maintain a stable state, the obtained dimethyl sulfoxide solution is used. It is preferable to keep (maintain) the temperature in the range of 40 to 60 ° C. for about 0.5 to 2 hours.
  • the other substrate (raw material) aryl halide compound has the following formula (II):
  • R 1 is a hydroxyl protecting group and X 1 is a halogen atom.
  • This compound can be produced by a known method. Moreover, a commercially available product can be used.
  • R 1 is a commonly used hydroxyl protecting group, for example, a group selected from an ester protecting group, an arylalkyl protecting group and an alkyl protecting group.
  • ester-type protecting group an alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include an acetyl group.
  • the arylalkyl-type protecting group is preferably an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyl group and a 1-phenylethyl group.
  • the alkyl-type protecting group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or the like.
  • X 1 is a halogen atom
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Of these, a chlorine atom or an iodine atom is preferable in consideration of reactivity.
  • R 1 and X 1 are independently alkyl protecting group and X 1 is a chlorine atom or an iodine atom.
  • R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a tert-butyl group, and X 1 is preferably a chlorine atom or an iodine atom.
  • R 1 is a methyl group and X 1 is a chlorine atom.
  • Examples of a suitable compound represented by the formula (II) include 4-chloro-3-nitroanisole and the like. By using these compounds, more beneficial first intermediates of iguratimod derivatives can be obtained.
  • the method of contacting the dimethyl sulfoxide solution with the aryl halide compound is not particularly limited. Specifically, it is preferable to bring them into contact with each other by stirring and mixing them.
  • the order of contact is not particularly limited.
  • the dimethyl sulfoxide solution is introduced in advance into a reactor having a stirring function, the aryl halide compound diluted with dimethyl sulfoxide is added to the reactor as needed, and the mixture is stirred and mixed. .. Further, the order of addition can be reversed and the mixture can be stirred and mixed.
  • the aryl halide compound can be treated by diluting it with a solvent other than dimethyl sulfoxide, but it is preferable to use dimethyl sulfoxide in consideration of solvent recovery and the like.
  • the temperature (reaction temperature) at which the dimethyl sulfoxide solution and the aryl halide compound are brought into contact with each other is not particularly limited. Above all, it is preferable to carry out in the temperature range of 60 to 100 ° C. When both are brought into contact at a temperature lower than 60 ° C., the reaction is difficult to proceed and the reaction time tends to be long. Further, when the two are brought into contact with each other at a high temperature exceeding 100 ° C., dimethyl sulfoxide is decomposed and it is difficult to separate the decomposed product from the target product, so that the yield of the target product tends to decrease. Further, in addition to the decrease in the yield of the target product, by-products derived from the above-mentioned decomposition products tend to be generated.
  • the pressure at the time of contact is not particularly limited.
  • the reaction may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure.
  • the atmosphere at the time of contact is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Considering the mixing of moisture in the atmosphere, it is preferable to carry out the operation in an inert gas atmosphere.
  • the reaction time may be appropriately determined by confirming the reaction state of the raw material. Under the above conditions, it is sufficient to mix the entire amount of the dimethyl sulfoxide solution and the aryl halide compound and stir and mix for 1 to 30 hours.
  • the reaction solution obtained by the contact a poorly water-soluble organic solvent such as toluene, and water are stirred and mixed.
  • the aqueous layer obtained by allowing the mixed solution to stand is alkaline, preferably having a pH of 12 or more. Therefore, as the water to be used, it is preferable to use an alkaline aqueous solution, more preferably an alkaline aqueous solution having a pH of 12 or more.
  • the alkaline aqueous solution for example, an alkali metal salt such as sodium hydroxide dissolved in water can be used.
  • an alkali metal salt such as sodium hydroxide dissolved in water
  • the unreacted aromatic compound contained in the reaction solution can be easily removed into the aqueous layer.
  • the obtained organic layer is separated and concentrated to isolate the first intermediate of the iguratimod derivative which is a diaryl ether compound. Since the first intermediate of the obtained iguratimod derivative was obtained by sufficiently proceeding the reaction by contact between the dimethyl sulfoxide solution and the aryl halide compound, the iguratimod derivative which is an aniline compound described in detail below. It can also be used as a raw material to be used in the method for producing the second intermediate of. Further, if necessary, it can be further purified by known means such as recrystallization and column purification.
  • the first intermediate of the iguratimod derivative can be produced in high yield.
  • a suitable example of the production method of the present invention is shown below by a reaction formula.
  • the first intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (III-A) is useful as a synthetic intermediate of iguratimod used as an anti-rheumatic drug.
  • the first intermediate of the iguratimod derivative can be stably produced in a high yield and stably. Therefore, even when the first intermediate of the igratimod derivative obtained by the above method is used as the second intermediate of the igratimod derivative which is an aniline compound obtained by reducing the nitro group to an amino group, the yield is high. And stable production can be carried out.
  • a desired second intermediate of the iguratimod derivative can be obtained by reducing the nitro group to an amino group by a known method.
  • a method is adopted in which the first intermediate of the iguratimod derivative obtained by the above method, the ammonium salt, and a specific metal (hereinafter, may be simply referred to as “metal”) are brought into contact with each other. Is preferable.
  • the method for producing the second intermediate of the iguratimod derivative of the present invention is as follows. After producing the first intermediate of the iguratimod derivative which is the diaryl ether compound represented by the above formula (III) by the above method, The first intermediate of the obtained iguratimod derivative and Ammonium salt and With at least one metal selected from iron, zinc, tin, and copper, By contacting The following formula (IV): [In the formula, Ar is synonymous with that in the formula (I), and R 1 is synonymous with that in the formula (II). ] This is a method for producing a second intermediate of an iguratimod derivative, which produces an aniline compound represented by.
  • the first intermediate of the obtained igratimod derivative, the ammonium salt, and at least one metal selected from iron, zinc, tin, and copper are brought into contact with each other to bring the second intermediate of the igratimod derivative, which is an aniline compound, into contact with each other.
  • the manufacturing method for obtaining the above has the following effects. That is, as compared with the case of directly using Bronsted acid such as hydrogen chloride, by using a salt that generates protons in the reaction system such as ammonium salt, protons are gradually generated in the reaction system, and the protons are generated. It is considered that it can be avoided to volatilize outside the system as a volatile acid. As a result, it is considered that the reaction can proceed more stably.
  • ammonium salt As described above, it is preferable to use an ammonium salt as a salt for generating protons in the reaction system. It is considered that the reduction reaction of the nitro group can proceed more stably by using the ammonium salt.
  • the ammonium salt may be used alone or in combination of two or more. Further, as the ammonium salt, a commercially available product sold as a reagent can be used.
  • ammonium salts in consideration of reaction efficiency, availability, etc., ammonium halide salts and ammonium carboxylic acid salts are more preferable, and even more preferably ammonium chloride and ammonium formate are used.
  • the amount of salt used is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently. Above all, in order to increase productivity and facilitate post-processes such as purification, 1 to 10 mol, more preferably 2 to 5 mol of salt is added to 1 mol of the first intermediate of the iguratimod derivative. It is preferable to use it.
  • metal In the present invention, it is preferable to use at least one metal selected from iron, zinc, tin, and copper. These metals may be used alone or in combination of two or more.
  • these metals commercially available ones sold for chemical reduction can be used as they are.
  • iron is preferably used in consideration of reaction efficiency, availability, and the like.
  • the metal used is preferably one having a large surface area from the viewpoint of reaction efficiency. Therefore, the average particle size of the powder made of the metal is preferably about 50 to 100 ⁇ m.
  • the shape thereof is not particularly limited, such as spherical, polygonal, indefinite, needle-shaped, and plate-shaped.
  • the metal to be used a commercially available one can be used as it is, and since the reaction of the present invention is a reaction on the metal surface, the surface is washed with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid before use. You may.
  • the amount of metal used is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently. Above all, in order to increase productivity and facilitate post-processes such as purification, 1 to 10 mol, more preferably 2 to 5 mol of metal is added to 1 mol of the first intermediate of the iguratimod derivative. It is preferable to use it.
  • reaction solvent In the present invention, it is preferable to use a reaction solvent in order to facilitate contact between the first intermediate of the iguratimod derivative, the ammonium salt, and the metal.
  • the type of reaction solvent used is preferably a mixed solvent of water and an organic solvent in order to dissolve the ammonium salt.
  • the organic solvent include organic solvents that are mixed with water at an arbitrary ratio, particularly ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and alcohols such as methanol and ethanol.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent is preferably 1 to 3 mL of the organic solvent with respect to 1 mL of water.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited as long as the reaction system can be sufficiently stirred. Above all, in order to bring each component into contact with each other efficiently, it is preferable to use 1 to 100 mL, more preferably 2 to 50 mL of the reaction solvent with respect to 1 g of the first intermediate of the iguratimod derivative.
  • the volume of the reaction solvent in the present invention is 25 ° C.
  • the method of contacting the first intermediate of the iguratimod derivative, the ammonium salt, and the metal is not particularly limited. Specifically, it is preferable to bring them into contact by stirring and mixing them.
  • the order of contact is not particularly limited.
  • the first intermediate of the igratimod derivative, the ammonium salt, and the reaction solvent are added to a reactor having a stirring function, and the first intermediate and the ammonium salt of the igratimod derivative are dissolved in the reaction solvent, and the reaction thereof is carried out.
  • a method of adding a metal to the vessel and stirring and mixing the mixture can be mentioned.
  • the first intermediate of the igratimod derivative, iron, and the reaction solvent are added to the reactor having a stirring function, the first intermediate of the igratimod derivative is dissolved in the solvent, and the ammonium salt is dissolved in the reactor.
  • a method of stirring and mixing When performing these methods, if the ammonium salt is poorly soluble in the reaction solvent, the reaction solvent containing the ammonium salt may be heated to dissolve the ammonium salt.
  • the temperature (reaction temperature) at which the first intermediate of the iguratimod derivative, the ammonium salt, and the metal are brought into contact with each other is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in a temperature range of 25 to 90 ° C., more preferably 50 to 80 ° C.
  • the reaction solvent When the reaction solvent is heated to 25 to 90 ° C. in order to dissolve the ammonium salt, the reaction solvent may be maintained as it is, and the first intermediate of the iguratimod derivative and the metal may be stirred and mixed.
  • the pressure at the time of contact is not particularly limited. Specifically, the reaction may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Above all, considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. Further, the atmosphere at the time of contact is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere.
  • the reaction time may be appropriately determined by confirming the reaction state of the raw material. Under the above conditions, it is sufficient to mix the entire amount of the first intermediate of the iguratimod derivative and the metal and stir and mix for 0.5 to 5 hours.
  • the metal in the reaction system is removed by vacuum filtration.
  • the solvent contained in the obtained filtrate is removed under reduced pressure and dried to isolate the second intermediate of the iguratimod derivative which is an aniline compound.
  • the second intermediate of the obtained iguratimod derivative can be purified by known means such as column purification, solvent washing, water washing, and recrystallization.
  • the second intermediate of the iguratimod derivative can be produced in high yield.
  • a suitable example of the production method of the present invention is shown below by a reaction formula.
  • the second intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (IV-A) is useful as a synthetic intermediate of iguratimod used as an anti-rheumatic drug.
  • the third intermediate of the iguratimod derivative is obtained by introducing a protecting group into the amino group of the second intermediate of the iguratimod derivative, as shown below.
  • R 1 is a hydroxyl protecting group
  • R 2 is an amino protecting group
  • R 2 is a commonly used amino protecting group.
  • an alkyloxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms for example, a methyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, etc.
  • an arylalkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms for example, a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, a methylsulfonyl group) and an arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms (for example, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.).
  • the method for introducing a protecting group into an amino group is not particularly limited, and a known method can be applied without limitation.
  • a halide of an amino acid protecting group is used as a second intermediate of an igratimodo derivative represented by the formula (IV). You just have to react with the body.
  • methanesulfonyl chloride may be reacted with a second intermediate of an iguratimod derivative represented by the formula (IV).
  • the method for producing the fourth intermediate of the igratimodo derivative in the present invention relates to the method for producing the acetophenone compound of the formula (VI) in the following reaction formula, and the method for producing the fifth intermediate of igratimodo is the formula (VII). ),
  • the present invention relates to a method for producing a hydroxyacetophenone compound.
  • the method for producing the fourth intermediate of iguratimod in the present invention is as follows.
  • Acetic anhydride and The following formula (V): [In the formula, R 1 is a hydroxyl protecting group, R 2 is an amino protecting group, and Ar is an aromatic ring group which may have a substituent. ]
  • the third intermediate of the iguratimod derivative which is an aromatic compound.
  • the first mixture obtained by mixing Lewis acid and By contacting The following formula (VI): [In the formula, R 1 , R 2 and Ar are synonymous with those in the formula (V). ]
  • the first step is a method for producing a fourth intermediate (acetophenone compound) of the iguratimod derivative represented by the above formula (VI), and includes the following steps (a) and (b). It is a feature.
  • step (B) A step (step (b)) of contacting the first mixture obtained in step (a) with Lewis acid to obtain a fourth intermediate (acetophenone compound) of an iguratimod derivative.
  • Step (a)> a step of mixing acetic anhydride and a third intermediate (aromatic compound) of the iguratimod derivative represented by the above formula (V) in an aprotic organic solvent to obtain a first mixed solution will be described.
  • the aprotic organic solvent used in the production method of the present invention refers to an organic solvent that does not have an acidic hydrogen atom (a hydrogen atom bonded to an oxygen atom, a nitrogen atom, or the like).
  • the aprotic organic solvent used is not particularly limited, and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and dichloromethane.
  • Aprotic organic solvents such as halogenated hydrocarbons such as chloroform.
  • nitriles such as acetonitrile and benzonitrile and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform are preferable in consideration of reactivity.
  • the amount of the aprotic organic solvent used in the production method of the present invention is not particularly limited. Above all, in order to effectively mix acetic anhydride and the aromatic compound, it is preferable to use 1 to 100 mL with respect to 1 g of the aromatic compound.
  • the volume of the solvent in the present invention is 25 ° C.
  • a feature of the present invention is that acetic anhydride is used as one of the substrates (raw materials).
  • the acetic anhydride used in the production method of the present invention is not particularly limited, and ordinary commercially available acetic anhydride can be used.
  • the amount of acetic anhydride used is not particularly limited, but is usually 1 to 2 mol per 1 mol of the aromatic compound.
  • the third intermediate of the igratimod derivative which is not particularly limited and can be produced by a known method, is the first of the igratimod derivatives of the present invention described above from the viewpoint of increasing the production efficiency of the igratimod derivative which is the final product. It is preferably produced by applying the method for producing an intermediate and a second intermediate.
  • Ar is an aromatic ring group which may have a substituent. Above all, considering the usefulness of the fourth intermediate of the obtained iguratimod derivative, it is preferably an aromatic ring group represented by the following formula (V-1).
  • n indicating the number of groups of R 10 is an integer of 0 to 5.
  • n is preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, considering the usefulness of the obtained acetophenone compound.
  • R 10 may be the same group or different groups. Of these, the case where n is 0 and Ar is a phenyl group is preferable. * Is a bond that binds to a hydroxyl group.
  • R 10 is preferably an alkyl group or an alkoxy group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • n is 1 or more
  • at least 4 of the benzene ring is taken into consideration in consideration of the usefulness of the fourth intermediate of the obtained iguratimod derivative. It is preferable that R 10 is bonded to the position.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where —O— is bonded.
  • R 1 is a commonly used hydroxyl protecting group.
  • R 1 is a group selected from an ester-type protecting group, an arylalkyl-type protecting group and an alkyl-type protecting group.
  • ester-type protecting group an alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include an acetyl group.
  • the arylalkyl-type protecting group is preferably an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyl group and a 1-phenylethyl group.
  • the alkyl-type protecting group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or the like.
  • R 1 is preferably a methyl group.
  • R 2 is a commonly used amino protecting group.
  • an alkyloxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms for example, a methyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, etc.
  • an arylalkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms for example, a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, a methylsulfonyl group) and an arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms (for example, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.).
  • R 2 is preferably a methylsulfonyl group (mesyl group).
  • Ph is a phenyl group (Ar is a phenyl group), Me is a methyl group (R 1 is a methyl group), and Ms is a methyl sulfonyl group (R 2 is a methyl sulfonyl group).
  • the method of mixing acetic anhydride and the third intermediate of the iguratimod derivative is not particularly limited. Specifically, it is preferable to mix them by stirring them in an aprotic organic solvent.
  • the order of mixing is not particularly limited.
  • a third intermediate of an igratimod derivative is introduced in advance into a reactor having a stirring function, and acetic anhydride is diluted with an aprotic organic solvent and, if necessary, an aprotic organic solvent in the reactor.
  • examples thereof include a method of adding acetic anhydride and stirring and mixing.
  • the temperature at which acetic anhydride and the third intermediate of the iguratimod derivative are mixed is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in a temperature range of ⁇ 10 to 40 ° C.
  • the pressure at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. Further, the atmosphere at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Above all, considering the mixing of moisture in the atmosphere, it is preferable to carry out the operation in an inert gas atmosphere.
  • the mixing time may also be appropriately determined by confirming the mixed state of acetic anhydride and the third intermediate of the iguratimod derivative. Under the above mixing conditions, it is sufficient to stir and mix for 0.5 to 3 hours after the total amount of acetic anhydride and the third intermediate of the iguratimod derivative is introduced into the reactor.
  • the first mixed solution can be obtained by the above method.
  • Step (b)> a step of contacting the first mixture obtained in step (a) with Lewis acid to obtain a fourth intermediate (acetophenone compound) of the iguratimod derivative will be described.
  • the Lewis acid used in the production method of the present invention is not particularly limited, and ordinary commercially available ones can be used.
  • the Lewis acid include trifluoroboron / ether complex, trifluoroboron / tetrahydrofuran complex, aluminum bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, iron chloride, etc. Considering the reactivity, aluminum chloride, tetra. Titanium chloride is preferred.
  • solid Lewis acid it can be used without any problem in any form such as granular or powdery.
  • the amount of Lewis acid used in the production method of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 4 mol with respect to 1 mol of the third intermediate of the iguratimod derivative.
  • a fourth intermediate of the iguratimod derivative is produced, and a fifth intermediate of the iguratimod derivative (hydroxyacetophenone compound) is continuously produced.
  • the amount of Lewis acid used is particularly preferably as follows.
  • the term “continuously” refers to the production of the fifth intermediate of the iguratimod derivative as it is without separating the obtained fourth intermediate of the iguratimod derivative from the reaction system.
  • the amount of Lewis acid used is preferably 2 to 4 mol with respect to 1 mol of the aromatic compound.
  • the fifth intermediate of the iguratimod derivative can be continuously produced, and the fifth intermediate of the iguratimod derivative can be efficiently produced.
  • the remaining Lewis acid acts favorably in the second step (step of producing the fifth intermediate of the iguratimod derivative) described in detail below.
  • the method of contacting the first mixture with Lewis acid is not particularly limited. Specifically, it is preferable to bring them into contact with each other by stirring and mixing. In order to sufficiently stir and mix the first mixture and Lewis acid for contact, an aprotic organic solvent can be newly added to the reaction system.
  • the aprotic organic solvent those exemplified above can be used.
  • the order of contact is not particularly limited.
  • a method of preparing a first mixed solution in a reactor having a stirring function, adding Lewis acid diluted with an aprotic organic solvent to the reactor, if necessary, and stirring and mixing the mixture can be mentioned.
  • a method is also possible in which Lewis acid diluted with an aprotic organic solvent is added to the reactor having a stirring function as needed, the first mixed solution is added to the reactor, and the mixture is stirred and mixed.
  • the temperature of the first mixed solution is confirmed and detailed below. It is preferable to divide the Lewis acid and add it little by little (not in large quantities at once) so as not to exceed the reaction temperature range.
  • the temperature (reaction temperature) at the time of contacting the first mixture and Lewis acid is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in a temperature range of ⁇ 10 to 40 ° C. Above all, the temperature range is -10 to 10 ° C. because heat is generated when the first mixed solution and the Lewis acid come into contact with each other until the total amount of the first mixed solution and the total amount of the Lewis acid are brought into contact with each other. It is preferable that the temperature range is 10 to 40 ° C. after the contact in order to allow the reaction to proceed efficiently.
  • the pressure at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. Further, the atmosphere at the time of contact is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Above all, considering the mixing of moisture in the atmosphere, it is preferable to carry out the operation in an inert gas atmosphere.
  • the reaction time may be appropriately determined by confirming the reaction state of the raw material. Under the above reaction conditions, it is sufficient to stir and mix for 0.5 to 2 hours after the entire amount of the first mixture and Lewis acid is introduced into the reactor.
  • the fourth intermediate (acetophenone compound) of the iguratimod derivative can be produced.
  • the fourth intermediate of the obtained iguratimod derivative can also be separated from the reaction system, purified and used.
  • the second mixed solution containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative obtained by contacting the first mixed solution with Lewis acid can also be used in the second step described in detail below. This second mixture corresponds to the reaction solution obtained by contacting the first mixture with Lewis acid.
  • a fourth intermediate (acetophenone compound) of an iguratimod derivative that can be used for various purposes such as raw materials and intermediates for pharmaceuticals can be produced in high yield.
  • a suitable example of the production method of the present invention is shown below by a reaction formula.
  • the fourth intermediate (acetophenone compound) of the iguratimod derivative represented by the above formula (VI-A) is useful as a synthetic intermediate for iguratimod.
  • Iguratimod is an anti-rheumatic drug.
  • the second step is a method for producing a fifth intermediate (hydroxyacetophenone compound) of the iguratimod derivative represented by the above formula (III), and includes the following steps (c) and (d). It is characterized by.
  • C A step of preparing a fourth intermediate of an iguratimod derivative.
  • D The fifth intermediate of the iguratimod derivative by contacting the fourth intermediate of the iguratimod derivative prepared in step (c) with one or more reactants selected from the group consisting of iodide and sulfide. The process of manufacturing.
  • Step (c) may be the same as the step (b). That is, in the step (b), the fourth intermediate of the iguratimod derivative obtained by isolation and purification can be used in the step (d). Furthermore, as described above, a second mixture containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative, which is obtained by contacting the first mixture with Lewis acid without isolating and purifying the fourth intermediate of the iguratimod derivative. Can be used as it is in the step (d). In that case, some concentration adjustment or the like can be performed.
  • the step of preparing the fourth intermediate of the iguratimod derivative is preferably a solution containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative.
  • the fourth intermediate of the isolated iguratimod derivative is preferably dissolved in the solvent listed above (hereinafter, also referred to as reaction solvent 1) as an aprotic organic solvent.
  • the solution containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative is based on 1 mol of the fourth intermediate of the iguratimod derivative. , It is preferable to prepare so as to contain 1 to 3 mol of the Lewis acid.
  • the Lewis acid is used with respect to 1 mol of the third intermediate of the iguratimod derivative when producing the second mixed solution. It is preferable to do so. In this case, it is considered that the Lewis acid remains, and about 1 to 3 mol of the Lewis acid is present in 1 mol of the fourth intermediate of the iguratimod derivative in the second mixed solution.
  • Step (d)> (Reactant)
  • the reactant used in step (d) is considered to function as an auxiliary agent for effectively advancing the deprotection reaction of the hydroxyl protecting group by Lewis acid.
  • the reactant include iodide and sulfurized products.
  • an alkali metal iodide is preferable, and specific examples thereof include sodium iodide and potassium iodide.
  • thiols and sulfides are preferable.
  • alkane thiols having 7 to 15 carbon atoms are preferable, and specific examples thereof include dodecane thiols.
  • sulfides include dimethyl sulfide and thioanisole.
  • Suitable reactants include iodide, especially sodium iodide.
  • iodide especially sodium iodide.
  • the amount of the reactant used in the production method of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 2 mol with respect to 1 mol of the fourth intermediate of the iguratimod derivative.
  • the method of contacting the solution containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative (including the second mixed solution) with the reactant is not particularly limited. Specifically, it is preferable to bring them into contact with each other by stirring and mixing.
  • reaction solvent 2 a solvent different from the reaction solvent 1 (hereinafter, also referred to as reaction solvent 2) is used in the reaction system for the purpose of improving the solubility of the iodide in the reaction system. It is preferable to mix.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the iodide. Of these, it is preferable to use nitriles, especially acetonitrile.
  • the timing of mixing the reaction solvent 2 in the reaction system is particularly when the solution containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative (including the second mixed solution) is brought into contact with the reaction agent, or before the contact. Not limited.
  • the amount of the reaction solvent 2 to be used is not particularly limited as long as the amount of the reactant is sufficiently dissolved, but it is preferable to use 1 to 50 mL with respect to 1 g of the fourth intermediate of the iguratimod derivative.
  • the volume of the solvent in the present invention is 25 ° C.
  • a new solvent may be mixed if necessary.
  • only the sulfurized product can be added without adding a new solvent.
  • the order in which the solution containing the fourth intermediate of the iguratimod derivative (including the second mixed solution) and the reactant are brought into contact with each other is not particularly limited.
  • a method of preparing a solution containing a fourth intermediate of an iguratimod derivative in a reactor having a stirring function, adding a reaction agent diluted with a solvent to the reactor, if necessary, and stirring and mixing the mixture can be mentioned. ..
  • Post-treatment Isolation and purification of the fifth intermediate of iguratimod derivative
  • an aqueous solution such as an aqueous solution of sodium thiosulfate is added to the reaction solution, and the product is extracted with an organic solvent. Then, the obtained organic layer is separated and concentrated to isolate the fifth intermediate of the iguratimod derivative.
  • the fifth intermediate of the obtained iguratimod derivative can be purified by known means such as column purification, reprecipitation, solvent washing, and water washing.
  • the fifth intermediate of the obtained igratimod derivative is dissolved in a highly soluble organic solvent (for example, esters, specifically ethyl acetate, etc.) and then soluble in the organic solvent.
  • a highly soluble organic solvent for example, esters, specifically ethyl acetate, etc.
  • a method of mixing and reprecipitating an organic solvent having a low concentration for example, an aliphatic solution, specifically, heptane, etc. is preferable.
  • the fifth intermediate of the iguratimod derivative can be produced in high yield.
  • a suitable example of the production method of the present invention is shown below by a reaction formula.
  • the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII-A) is useful as a synthetic intermediate of iguratimod.
  • Iguratimod is an anti-rheumatic drug.
  • the method for producing the sixth intermediate (halogenated acetyl derivative) of the iguratimod derivative of the present invention relates to a method for producing the halogenated acetyl derivative of the formula (VIII) from the fifth intermediate of the iguratimod derivative of the formula (VII). Is.
  • a halide is allowed to act on the alcohol to form hydrogen halide in advance, and the following formula (VII) is used.
  • R 2 is an amino protecting group and Ar is an aromatic ring group which may have a substituent.
  • X 2 is bromine, iodine, or chlorine derived from the halogenating agent, and R 2 and Ar are synonymous with those in the formula (VII). ]
  • the sixth intermediate of the iguratimod derivative can be stably obtained in high yield and high purity.
  • Ar is an aromatic ring group which may have a substituent.
  • the sixth intermediate (halogenated acetyl derivative) of the obtained iguratimod derivative it is preferably an aromatic ring group represented by the following formula (VII-1).
  • n representing the number of group R 10 is an integer of 0-5.
  • n is preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, in view of the usefulness of the sixth intermediate of the resulting iguratimod derivative.
  • R 10 may be the same group or different groups. Of these, the case where n is 0 and Ar is a phenyl group is preferable. * Is a bond that binds to a hydroxyl group.
  • R 10 is preferably an alkyl group or an alkoxy group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • n 1 or more
  • the usefulness of the sixth intermediate (halogenated acetyl derivative) of the obtained iguratimod derivative is considered.
  • R 10 is bonded to the 4-position of the benzene ring.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where —O— is bonded.
  • R 2 is a commonly used amino protecting group.
  • an alkyloxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms for example, a methyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, etc.
  • an arylalkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms for example, a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, a methylsulfonyl group) and an arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms (for example, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.).
  • R 2 is methyl. It is preferably a sulfonyl group (mesyl group).
  • each intermediate of the igratimod derivative in the present invention is produced. It is preferable to use the one produced by the method.
  • a halide is allowed to act on the alcohol to form a hydrogen halide.
  • the HX 1 showing hydrogen halide is not particularly limited as long as it is hydrogen halide, and examples thereof include hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide.
  • Halogenation first causes an alcohol to act on a halide to produce hydrogen halide.
  • the alcohol is not particularly limited, and examples thereof include at least one selected from methanol, ethanol, propanol, and butanol. Examples of propanol include 1-propanol and 2-propanol.
  • butanol examples include 1-butanol, 2-butanol, i-butanol, and t-butanol. Among them, at least one selected from methanol, ethanol, and propanol is preferable, and methanol and ethanol are particularly preferable.
  • the amount of alcohol used with respect to the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII) may be a sufficient amount for the halide to react, and the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII) may be used. It may be used in the range of 10 to 100 mol, preferably 15 to 50 mol, particularly preferably 20 to 30 mol with respect to 1 mol.
  • the halide is not particularly limited, and examples thereof include acetyl chloride, acetyl bromide, acetyl iodide, thionyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, phosphoryl chloride, and phosphoryl bromide, and among these, chloride.
  • Acetyl, thionyl chloride, sulfyl chloride, or phosphoryl chloride is preferred.
  • the amount of the halide used with respect to the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII) is not particularly limited. It may be used in the range of 2 to 30 mol, preferably 5 to 20 mol, particularly preferably 8 to 15 mol, with respect to 1 mol of the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII).
  • the halogenating agent is not particularly limited, and examples thereof include chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, copper (II) chloride, and copper (II) bromide. Chlorine and bromine are particularly preferable.
  • the amount of the halogenating agent used for the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII) may be an amount sufficient for the fifth intermediate of the iguratimod derivative to react, and the fifth intermediate 1 of the iguratimod derivative 1 may be used. It may be used in the range of 1 to 2 mol, preferably 1.1 to 1.8 mol, and particularly preferably 1.1 to 1.5 mol with respect to the molar.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, acetic acid, ethyl acetate, methanol and the like. These solvents may be used alone or as a mixed solvent of the above solvents. These solvents may be used in the range of 5 to 50 mL, preferably 10 to 25 mL, and particularly preferably 15 to 25 mL with respect to 1 g of the fifth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (VII).
  • reaction temperature in the production method of the present invention is not particularly limited. Specifically, it can usually be carried out in the range of ⁇ 20 to 20 ° C.
  • reaction time The reaction time in the production method of the present invention is not particularly limited. Specifically, it can usually be carried out in the range of 0.5 to 12 hours. Moreover, it is preferable to carry out in the range of 1 to 6 hours.
  • the 7th intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (IX) is obtained by reacting the 6th intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (VIII) with hexamethylenetetramine.
  • sodium iodide, potassium iodide or the like may be added as a reaction accelerator.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (X) is produced from the seventh intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (IX) as shown below.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (X) is obtained by hydrolyzing the seventh intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (IX) in the presence of an acid.
  • the acid used for hydrolysis include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluene sulfonic acid and methane sulfonic acid, and organic carboxylic acids such as oxalic acid. ..
  • the method for producing the ninth intermediate of the iguratimod derivative in the present invention relates to a method for producing a formamide compound of the formula (XI) in the following reaction formula.
  • the method for producing the ninth intermediate of the igratimod derivative in the present invention contains formate of an alkali metal or alkaline earth metal, an organic solvent, and water, and has a water content of 0.10% by mass or more and 1.60% by mass or less.
  • the mixture Acid halides and The following formula (X) [In the formula, R 2 is an amino protecting group, Ar is an aromatic ring group which may have a substituent, A is an acid, and m is the reciprocal of the valence of A, which is an acid. is there. ]
  • This is a method for producing a ninth intermediate of an iguratimod derivative, which produces a formamide compound represented by.
  • the ninth intermediate (formamide compound) of the iguratimod derivative can be efficiently produced with high yield. Further, according to the production method of the present invention, a ninth intermediate of a highly pure iguratimod derivative can be produced.
  • the formate in the organic solvent reacts with the acid halide to produce a mixed acid anhydride that acts as a formylation agent.
  • water is allowed to coexist in this reaction system.
  • the water improves the solubility of the formate in the organic solvent.
  • the present inventors consider that a sufficient amount of mixed acid anhydride can be prepared for the amine salt compound, and a formyl group can be efficiently introduced into the amine salt compound.
  • a mixed solution containing a formate, an organic solvent, and water, an acid halide, and an eighth intermediate of the igratimod derivative which is an amine salt compound are mixed. It is characterized in that a formamide compound is produced by the above.
  • the production method of the present invention will be described in detail.
  • the water may be contained in formate in an amount of 8.0% by mass or less.
  • the amount of the organic solvent and the water content of the organic solvent are such that the water content in the mixed solution is in the range of 0.10% by mass or more and 1.60% by mass or less.
  • the amount and the amount of newly added water may be adjusted.
  • the amount of water contained in the formate is preferably 2.0% by mass or less, more preferably 1.0% by mass or less.
  • formate examples include formate of alkali metals such as sodium formate and potassium formate, and formate of alkaline earth metals such as magnesium formate, calcium formate and barium formate.
  • alkali metal formate preferably sodium formate
  • alkali metal formate can be used because of its availability.
  • Organic solvent used is not particularly limited as long as it is a reaction solvent that does not affect the reaction. Therefore, as the organic solvent, ordinary commercially available ones can be used. Specific examples thereof include ketones, nitriles, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • ketones include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diisobutyl ketone, cyclohexanone and the like.
  • nitriles examples include acetonitrile, propionitrile, benzonitrile and the like.
  • nitriles especially acetonitrile, are preferably used from the viewpoints of availability, ease of handling, and practicality such as the ability to stably produce the ninth intermediate of the iguratimod derivative in high yield.
  • the organic solvent may contain water. However, in order to facilitate the adjustment of water contained in the mixed solution described in detail below, it is preferable to use an organic solvent having as little water content as possible. Therefore, considering the storage of the organic solvent, the ease of adjusting the mixed solution, and the like, the amount of water contained in the organic solvent is preferably 1.5% by mass or less, preferably 1.0% by mass or less. Is even more preferable.
  • the water contained in the mixed solution may be contained in the formate salt from the beginning or may be contained in the organic solvent from the beginning as described above. Furthermore, water may be mixed separately. That is, in the present invention, the formate to be used and the organic solvent are selected, and if necessary, water is additionally blended to increase the water content of the obtained mixed solution by 0.10% by mass or more. It may be adjusted so as to be 60% by mass or more.
  • the method of mixing formate, an organic solvent, and water to obtain a mixed solution is not particularly limited, and can be carried out in a reaction vessel equipped with a stirrer.
  • the order in which formate, organic solvent, and water are added into the reaction vessel is not particularly limited. As mentioned above, the addition of water may not be necessary in some cases because the formate and the organic solvent inevitably contain water in them. Therefore, the preferred order of addition is that the formate and the organic solvent are charged in advance in the reaction vessel, stirred, the amount of water in the reaction vessel is confirmed, and then water is added as needed.
  • the mixed solution used in the present invention must contain a water content of 0.10% by mass or more and 1.60% by mass or less.
  • this water content is a value measured by the method described in Example.
  • the amount of water contained in the mixed solution is less than 0.10% by mass, the acid halide tends to remain when the mixed solution and the acid halide are mixed. Furthermore, the proportion of mixed acid anhydrides that contribute to the reaction is reduced. Therefore, the yield or purity of the ninth intermediate of the finally obtained iguratimod derivative is lowered, which is not preferable.
  • the amount of water contained in the mixed solution is preferably 0.10% by mass or more and 1.20% by mass or less.
  • the production ratio of the mixed acid anhydride useful for the reaction can be increased, and the yield is stable and the purity is high.
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative of the above can be produced.
  • the mixed solution contains 2 to 30 parts by mass, more preferably 3 to 20 parts by mass, still more preferably 4 to 15 parts by mass, particularly 5 parts by mass of the organic solvent with respect to 1 part by mass of the formate. It is preferable to contain to 10 parts by mass.
  • the temperature at which these are mixed is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in a temperature range of 0 to 60 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the mixing time is not particularly limited, and usually it may be a relatively short time, preferably 10 minutes or more and 1 hour or less.
  • the pressure at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Further, the atmosphere at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere.
  • the yield of the ninth intermediate of the iguratimod derivative can be improved.
  • a particularly excellent effect is exhibited when the organic solvent is nitriles.
  • the obtained mixed solution can be used as it is without removing the organic solvent and water.
  • the acid halide used is not particularly limited, but it is preferable to use an acid halide having 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 7 carbon atoms, because it is highly reactive and can be procured at low cost. is there.
  • acid halides that can be preferably used are acetyl chloride, propionyl chloride, 3-methylbutanoyl bromide, butanoyl chloride, trimethylacetyl chloride (pivaloyl chloride), pentanoyl chloride, hexanoyl bromide, and cyclohexane.
  • acid halides include carbonyl bromide and benzoyl chloride.
  • trimethylacetyl chloride (pivaloyl chloride) can be particularly adopted because it tends to produce side reactants.
  • the amount of the acid halide used is preferably 1.0 to 2.0 mol, more preferably 1.0 to 1.5 mol, based on 1 mol of the eighth intermediate of the iguratimod derivative. ..
  • the amount of the mixed solution to be used is preferably 1.0 to 4.0 mol, and 1.5 to 3.0 mol, based on 1 mol of the formate compound. It is more preferable to do so.
  • This acid halide can be used alone, or an acid halide diluted with the same solvent as the organic solvent can be used. In order to reduce the amount of the reaction solvent and to produce the ninth intermediate of the iguratimod derivative with good operability, it is preferable to use the acid halide alone.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative as a substrate is The following formula (I)
  • R 2 is an amino protecting group
  • Ar is an aromatic ring group which may have a substituent
  • A is an acid
  • m is the reciprocal of the valence of A, which is an acid.
  • the amine salt compound is not particularly limited and can be produced by a known method (for example, the method described in Patent Document 4), but from the viewpoint of increasing the production efficiency of the igratimod derivative which is the final product, the above-mentioned It is preferable that the product is produced by applying the method for producing each intermediate of the igratimod derivative.
  • R 2 is a commonly used amino protecting group.
  • an alkyloxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms for example, a methyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, etc.
  • an arylalkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms for example, a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, a methylsulfonyl group (mesyl group) and the like), an arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms (for example, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.) and the like.
  • R 2 is preferably a methylsulfonyl group (mesyl group).
  • Ar is preferably an aromatic ring group represented by the following formula (Xa) in consideration of the usefulness of the obtained ninth intermediate (formamide compound) of the iguratimod derivative. ..
  • R 10 is an alkyl group or an alkoxy group, and n is an integer of 0 to 5.
  • n indicating the number of groups R 10 is an integer of 0-5.
  • n is preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, considering the usefulness of the ninth intermediate of the resulting iguratimod derivative.
  • R 10 may be the same group or different groups. * Is a bond that binds to a hydroxyl group.
  • R 10 is preferably an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc.) or an alkoxy group (1 to 5 carbon atoms).
  • the alkoxy group of 5 is preferable, and specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, etc.) is preferable.
  • n is 1 or more, at least 4 of the benzene ring is considered in consideration of the usefulness of the obtained 9th intermediate of the iguratimod derivative. It is preferable that R 10 is bonded to the position.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where the oxygen atom is bonded.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (X) is a compound in which a salt is formed by an amine moiety and an acid represented by A.
  • the A is not particularly limited, and for example, an inorganic acid (hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or an organic acid (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, maleic acid, phosphoric acid, etc.) Acetic acid, etc.).
  • an inorganic acid hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • an organic acid methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, maleic acid, phosphoric acid, etc.
  • Acetic acid etc.
  • m is the reciprocal of the valence of A, which is an acid.
  • A is a monobasic acid such as hydrochloric acid
  • m is 1.
  • A is a dibasic acid salt such as sulfuric acid
  • m is halved.
  • A is a tribasic acid salt such as phosphoric acid
  • m is 1/3.
  • A is preferably an inorganic acid, particularly sulfuric acid.
  • a particularly suitable amine salt compound for producing a ninth intermediate of a more useful igratimod derivative is given by example of the following formula (XA) (in the above formula (X), R 2 ).
  • Ar is a phenyl group
  • A is a sulfuric acid compound).
  • Ph represents a phenyl group
  • Ms represents a methanesulfonyl group.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative represented by the above formula (X) includes, in addition to anhydrous, a hydrated one and one simply containing water.
  • Water derived from the amine salt compound is acceptable because it is in a trace amount if the above-mentioned mixed acid anhydride is present in a sufficient amount with respect to the amine salt compound. Therefore, in the production method of the present invention, it is possible to use the eighth intermediate of any iguratimod derivative.
  • the amount of water contained in the eighth intermediate of the iguratimod derivative is preferably 5.0% by mass or less.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative can be used alone or diluted with the organic solvent as necessary.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative can also be used.
  • the mixed acid anhydride produced from the formate in the mixed solution and the acid halide reacts with the eighth intermediate of the igratimodo derivative to obtain the ninth intermediate of the igratimodo derivative. Therefore, the reaction can be carried out by mixing each component of the mixed solution, the acid halide, and the eighth intermediate of the iguratimod derivative.
  • each component is not particularly limited, and can be carried out in a reaction vessel equipped with a stirrer.
  • each component can be introduced into the reaction vessel at the same time, or one component can be introduced into the reaction vessel first and the other components can be introduced into the reaction vessel sequentially or simultaneously.
  • the mixed solution and the acid halide in advance in a reaction vessel and mix them to produce a mixed acid anhydride, and then add and mix the eighth intermediate of the iguratimod derivative.
  • the mixed acid anhydride can be produced in an amount required for the reaction with the eighth intermediate of the iguratimod derivative, and then reacted with the eighth intermediate of the iguratimod derivative. Therefore, the ninth intermediate of the iguratimod derivative can be stably produced.
  • a mixture of a mixed solution and an acid halide is also referred to as a mixed acid anhydride solution.
  • the amount of mixed acid anhydride produced can be confirmed using an analytical instrument such as gas chromatography (GC).
  • an acid halide and an eighth intermediate of an iguratimod derivative coexist in the reaction system, they tend to react to form a side reaction product. It is also preferable in that this can be effectively avoided. Since the mixed acid anhydride is a compound that is unstable to water and heat, it is preferable to directly subject the mixed acid anhydride to the reaction with the eighth intermediate of the iguratimod derivative without isolating it.
  • the temperature (reaction temperature) when mixing each component is not particularly limited.
  • the temperature at which the mixed solution and the acid halide are mixed is , -10 to 10 ° C., and then the temperature at which the mixed acid anhydride and the eighth intermediate of the igratimod derivative are mixed is such that the mixed acid anhydride is a heat-unstable compound as described above.
  • a temperature range of ⁇ 10 to 10 ° C. is preferable.
  • both the mixing temperature of the mixed solution and the acid halide compound and the mixing temperature of the eighth intermediate of the iguratimod derivative to be mixed thereafter are preferably in the range of ⁇ 10 to 10 ° C.
  • the eighth intermediate of the iguratimod derivative can be stably produced.
  • the mixture is premixed in a temperature range of -10 to 10 ° C., and the eighth intermediate of the iguratimod derivative is added and mixed at that temperature.
  • the pressure at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. Further, the atmosphere at the time of contact is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Above all, considering the mixing of moisture in the atmosphere, it is preferable to carry out the operation in an inert gas atmosphere.
  • the reaction time may be appropriately determined while checking the reaction state of the raw material with an analytical instrument or the like. For example, it can be 0.5 to 3 hours.
  • reaction states can be tracked, for example, by gas chromatography (GC) or the like. In this case, it is generally sufficient to mix for 1 to 10 hours.
  • GC gas chromatography
  • reaction states can be traced by, for example, high performance liquid chromatography (HPLC). In this case, it is generally sufficient to mix for 0.5 to 3 hours.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the reaction solution obtained after mixing with water to precipitate a solid (nine intermediate of iguratimod derivative) which is poorly soluble in water.
  • the target product can be easily obtained by a known operation such as filtration.
  • the amount of water used at this time is not particularly limited, and it is generally preferable to use 3 to 15 mL of water with respect to 1 g of the eighth intermediate of the iguratimod derivative.
  • the temperature at this time is preferably in the temperature range of ⁇ 10 to 10 ° C.
  • the temperature of the reaction solution is preferably set in the temperature range of ⁇ 10 to 10 ° C., and the mixture is stirred and mixed for 1 to 3 hours.
  • the precipitated solid (9th intermediate of iguratimod derivative) is filtered and dried.
  • the obtained ninth intermediate of the iguratimod derivative When the obtained ninth intermediate of the iguratimod derivative has sufficiently high purity, it may be used as it is in the next reaction, or it may be further purified.
  • the purification method in such a case include a method of washing the ninth intermediate of the igratimod derivative after filtration with water and / or alcohols such as isopropyl alcohol.
  • a preferred example of the production method of the present invention is reacted.
  • the formula is as follows (in the following formula, Ph represents a phenyl group and Ms represents a methanesulfonyl group).
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative can be produced in high yield.
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative obtained by such a method can be suitably used as a raw material to be used in the method for producing iguratimod (in the following formula, Ph is a phenyl group and Ms is a methanesulfonyl group. Represent).
  • the method for producing an iguratimod derivative or a salt thereof of the present invention is a method for producing an iguratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof from the ninth intermediate (formamide compound) of the iguratimod derivative represented by the formula (XI) as follows. Regarding the method of producing salt.
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative corresponds to the iguratimod derivative precursor.
  • the method for producing the iguratimod derivative of the present invention or a salt thereof is described by the following formula (XI).
  • R 2 is an amino protecting group and Ar is an aromatic ring group which may have a substituent.
  • the following formula (XII) is characterized in that the ninth intermediate of the iguratimod derivative, which is a formamide compound represented by, or a salt thereof is subjected to a cyclization reaction in the presence of an organic base using a cyclizing agent. (Wherein, R 2, Ar has the same meaning as in formula (XI).) It is a method for producing an iguratimod derivative represented by (1) or a salt thereof.
  • a UK-3 derivative (below) is used in a cyclization reaction from a ninth intermediate (formamide compound) of an iguratimod derivative, which is a precursor of an iguratimod derivative, or a salt thereof to an iguratimod derivative or a salt thereof.
  • the generation of equation) can be effectively suppressed. Therefore, it is possible to suppress a decrease in the production rate of iguratimod derivative due to the production of UK-3 derivative, further, it is possible to avoid an additional purification step, and the present invention is an industrial technique for producing iguratimod and its derivative or a salt thereof. Is very useful. By avoiding the additional purification step, it is possible to efficiently produce the product without labor, and it is possible to suppress a decrease in the yield of the iguratimod derivative or a salt thereof due to the additional purification step.
  • Ar is an aromatic ring group which may have a substituent. Among them, in consideration of the usefulness of the obtained iguratimod derivative, it is preferably an aromatic ring group represented by the following formula (XI-1).
  • n indicating the number of groups of R 10 is an integer of 0 to 5.
  • n is preferably an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1, in view of the usefulness of the resulting iguratimod derivative.
  • R 10 may be the same group or different groups. Of these, the case where n is 0 and Ar is a phenyl group is preferable. * Is a bond that binds to a hydroxyl group.
  • R 10 is preferably an alkyl group or an alkoxy group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • n 1 or more, considering the usefulness of the sixth intermediate (halogenated acetyl derivative) of the obtained iguratimod derivative, At least, it is preferable that R 10 is bonded to the 4-position of the benzene ring.
  • the 1st position of the benzene ring is the position where —O— is bonded.
  • R 2 is a commonly used amino protecting group.
  • an alkyloxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms for example, a methyloxycarbonyl group, a t-butyloxycarbonyl group, etc.
  • an arylalkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms for example, a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples thereof include an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, a methylsulfonyl group) and an arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms (for example, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.).
  • R 2 is preferably a methylsulfonyl group (mesyl group).
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative or a salt thereof is an iguratimod precursor or a salt thereof when Ar is a phenyl group and R 2 is a methylsulfonyl group (mesyl group).
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative or a salt thereof is preferably an iguratimod precursor.
  • the cyclization reaction can produce iguratimod, a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • the cyclization reaction for producing the igratimod derivative represented by the formula (XII) or the salt thereof from the ninth intermediate of the igratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof is a by-product UK-3. This is done in the presence of an organic base to suppress the formation of derivatives.
  • the organic base is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but the following formulas (4-1), (4-2), (4-3) or (4-4)
  • R 3 to R 5 are an alkyl group which may be substituted with a substituent, an aralkyl group which may be substituted with a substituent, or a hydrogen atom, which are the same group, respectively. However, it may be a different group, and not all of R 3 to R 5 are hydrogen atoms.
  • R 6 is an alkyl group that may be substituted with a substituent, an aralkyl group that may be substituted with a substituent, or a hydrogen atom.
  • l and m are integers independently selected from 0 to 5, respectively.
  • R 7 is a substituent selected from a halogen atom, an ester group, a carboxyl group, an amide group, a nitrile group, a nitro group, an aldehyde group, a ketone group, an alkyl group or an aralkyl group.
  • n is an integer selected from 0 to 5, and when n is 2 or more, R 7 may be the same group or different groups.
  • Y is a group selected from -CH 2- , -NH- or -NMe-.
  • o is an integer selected from 1 to 5. It is preferable that it is at least one organic base selected from the organic bases represented by.
  • the alkyl group preferably has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • the aralkyl group preferably has 7 to 12 carbon atoms, and more preferably 7 or 8 carbon atoms.
  • the substituent is selected from a halogen atom, an ester group, a carboxyl group, an amide group, a nitrile group, a nitro group, an aldehyde group, a ketone group, an alkyl group or an aralkyl group. At least one substituent.
  • R 3 to R 5 are alkyl groups or hydrogen atoms, and it is preferable that at least two are alkyl groups.
  • Examples of the organic base represented by the formula (4-1) include organic bases having a chain alkyl group such as diethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, triethylamine, tributylamine, dimethylamine and dibutylamine, and examples thereof include triethylamine and diethylamine. Is preferable.
  • the alkyl group optionally substituted with a substituent and the aralkyl group optionally substituted with a substituent may be an alkyl substituted with a substituent in the formula (4-1). It is synonymous with an aralkyl group which may be substituted with a group and a substituent.
  • R 6 is preferably an alkyl group or a hydrogen atom.
  • X is preferably -CH 2- , -NH-, -NMe-, -O-.
  • L and m are integers independently selected from 0 to 7, and are preferably 0 to 4.
  • Examples of the organic base represented by the formula (4-2) include aliphatic heterocyclic organic bases such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and N-methylmorpholine. Pyrrolidine, piperidine and morpholine are preferred.
  • the alkyl group optionally substituted with a substituent and the aralkyl group optionally substituted with a substituent may be an alkyl substituted with a substituent in the formula (4-1). It is synonymous with an aralkyl group which may be substituted with a group and a substituent.
  • R 7 is preferably an alkyl group.
  • n is an integer selected from 0 to 5, preferably 0 to 3.
  • R 7 may be the same group or different groups.
  • Examples of the organic base represented by the formula (4-3) include pyridine, picoline, and lutidine. Pyridine is preferred.
  • Y is -CH2-, -NH-, -NMe-.
  • O is an integer selected from 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • Examples of the organic base represented by the formula (4-4) include DBU (diazabicycloundecene), DBN (diazabicyclononene), and TBD (1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] deca-5. -En), MTBD (7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] deca-5-ene) and other aliphatic heterocyclic organic bases can be mentioned.
  • organic bases particularly preferable compounds are triethylamine and morpholine.
  • the amount of organic base used is not particularly limited. Since the production of the UK-3 derivative, which is a by-product, can be effectively suppressed, 1 to 10 mol is used with respect to 1 mol of the ninth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof. It is preferable, and it is more preferable to use 2 to 5 mol.
  • the cyclizing agent used in the cyclization reaction for producing the igratimodo derivative represented by the formula (XII) or the salt thereof from the ninth intermediate of the igratimodo derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof is used.
  • N, N-dimethylformamide dilower alkyl acetals such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide diethyl acetal, N, N-dimethylformamide dicyclohexyl acetal and the like can be mentioned.
  • it is N, N-dimethylformamide dimethylacetal.
  • the amount of the cyclizing agent used is not particularly limited. It is preferable to use 1 to 10 mol, and more preferably 2 to 5 mol, with respect to 1 mol of the ninth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof.
  • the iguratimod derivative or a salt thereof obtained by the cyclization reaction has the following formula (XII).
  • a compound represented by or a salt thereof is a compound represented by or a salt thereof.
  • Ar and R 2 are synonymous with those in the formula (XI).
  • Ar is a phenyl group and R 2 is a methylsulfonyl group (mesyl group)
  • the cyclization reaction gives iguratimod or a salt thereof.
  • the ninth intermediate of the igratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof is subjected to a cyclization reaction using a cyclizing agent in the presence of an organic base, and is represented by the formula (XII).
  • a cyclization reaction can be carried out in an organic solvent.
  • Organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a highly polar organic solvent is preferable.
  • organic solvent examples include esters such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate and isopropyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; tetrahydrofuran (THF), 2-methyl THF, 1,4-dioxane and tert-butyl.
  • esters such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate and isopropyl acetate
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • THF tetrahydrofuran
  • 2-methyl THF 1,4-dioxane and tert-butyl.
  • Ethers such as methyl ether, cyclopentylmethyl ether, dimethoxyethane, diglime; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; amides such as dimethylformamide and dimethylimidazolinone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide. Preferably, it is dimethylformamide, which is a polar solvent. These organic solvents can be used alone or as a mixed solvent thereof.
  • the amount of organic solvent used is not particularly limited. It is preferable to use 1 to 100 times the volume of the organic solvent, and more preferably 2 to 10 times the volume of the organic solvent with respect to the ninth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof.
  • the total amount of the mixed solvent may satisfy the above range.
  • the cyclization reaction can be carried out by mixing each component.
  • the method of mixing each component is not particularly limited, and can be carried out in a reaction vessel equipped with a stirrer.
  • the reaction atmosphere is not particularly limited, but it is preferably under an inert gas atmosphere or an air atmosphere. Further, the inside of the reaction system may be under atmospheric pressure, pressurization, or depressurization. Above all, it is preferable to carry out under atmospheric pressure.
  • the order in which each component is charged into the reaction vessel is not limited, but it is preferable that the ninth intermediate of the iguratimod derivative or a salt thereof, or a cyclizing agent is charged last to start the cyclization reaction. That is, the ninth intermediate of the igratimod derivative or a salt thereof, an organic base and an organic solvent are charged in the reaction vessel, and finally a cyclizing agent is charged, or a cyclizing agent, an organic base and an organic solvent are charged in the reaction vessel. Finally, it is preferable to charge the ninth intermediate of the igratimod derivative or a salt thereof to start the cyclization reaction.
  • the order in which the ninth intermediate of the iguratimod derivative other than the cyclizing agent or a salt thereof, the organic base and the organic solvent are charged into the reaction vessel is not particularly limited.
  • the order in which each component other than the ninth intermediate of the iguratimod derivative or the salt thereof is charged into the reaction vessel is not particularly limited.
  • the ninth intermediate of the iguratimod derivative represented by the formula (XI) or a salt thereof and an organic solvent may be charged in advance into the reaction vessel with stirring, then an organic base may be added, and then a cyclizing agent may be added.
  • the reaction temperature is not particularly limited and can be carried out in the range of 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited and may be appropriately determined while confirming the conversion rate to the product iguratimod derivative, but usually it may be 1 hour or more and 24 hours or less, preferably 2 hours. More than 10 hours or less.
  • the reaction In order to further suppress the formation of the UK-3 derivative during the cyclization reaction, it is more preferable to carry out the reaction at a low temperature at the initial stage of the reaction. Specifically, when each component is charged, it is preferable to add the ninth intermediate of the iguratimod derivative or a salt thereof or a cyclizing agent at the end in the range of -10 to 20 ° C, more preferably 0 to 10 ° C. is there. After adding the ninth intermediate of the iguratimod derivative or a salt thereof or a cyclizing agent, it is possible to react to the end point of the cyclization reaction in the same temperature range, but the reaction is carried out while further suppressing the formation of the UK-3 derivative.
  • the reaction is carried out at ⁇ 10 to 20 ° C. until the conversion rate of the iguratimod derivative from the ninth intermediate or a salt thereof to the iguratimod derivative becomes 50% or more, and then the temperature is raised to 30 to 70 ° C. It is more preferable to react to the end point of the cyclization reaction.
  • the conversion rate and the end point of the cyclization reaction can be confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC). The reaction time until the conversion rate reaches 50% or more at ⁇ 10 to 20 ° C.
  • the reaction time from the temperature rise to the end point at 30 to 70 ° C. may be determined by confirming the conversion rate of the reaction in advance, but is usually 0.5 hours or more and 5 hours or less.
  • the iguratimod derivative or a salt thereof can be separated by the following method. For example, when a 10% aqueous hydrogen chloride solution is added until the inside of the reaction system becomes acidic, a solid precipitates. The precipitated solid may be collected by filtration, washed with hydrous acetone, and dried under reduced pressure.
  • the UK-3 derivative When the UK-3 derivative is contained in the iguratimod derivative or a salt thereof, the UK-3 derivative can be removed to make it more pure by applying a known method such as column separation or recrystallization. It is possible. However, when the extracted iguratimod derivative contains a large amount of the UK-3 derivative, it is necessary to repeat the purification step and the yield is lowered.
  • the obtained iguratimod derivative or a salt thereof can be suitably used as various physiologically active compounds including pharmaceuticals.
  • the method for producing igratimodo of the present invention includes the above-mentioned method for producing the first intermediate of the igratimod derivative, the method for producing the second intermediate of the igratimod derivative, the method for producing the fourth intermediate of the igratimodo derivative, and the fifth intermediate of the igratimodo derivative.
  • Iguratimod has the following structure and is useful as an anti-inflammatory agent.
  • the first invention relating to igratimod having a novel crystal structure and a method for producing the same is characterized in that igratimod is crystallized in N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones. This is a method for producing crystals of the N, N-dimethylformamide solvate of igratimod.
  • At least 2 ⁇ 15.9 ⁇ 0.2 °, 19.4 ⁇ 0.2 °, 22.7 ⁇ 0.2 °, by X-ray diffraction using Cu—K ⁇ ray. It is a crystal of N, N-dimethylformamide solvate of igratimod having a crystal structure giving a characteristic peak at 26.5 ⁇ 0.2 °.
  • the second N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod of the present invention may be a crystal of a compound having a melting point in a temperature range of at least 100 to 110 ° C. and a temperature range of 240 to 250 ° C. preferable.
  • the N-methyl form represented by the following formula (4) can be easily removed, and the N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod having a novel crystal form different from the known crystal form. Crystals can be obtained.
  • the crystal of the N, N-dimethylformamide solvate of igratimodo obtained by the method of the present invention is a high-purity crystal with a reduced N-methyl content and has a novel crystal structure. It is a crystal that is hard to be charged and easy to handle. Therefore, it can be optimally used as an intermediate for pharmaceuticals and the like that require a particularly high-purity API.
  • the present invention is a method for producing an N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod, which comprises crystallizing iguratimod in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylformamide and ketones. is there. The following will be described step by step.
  • the iguratimod used in the present invention is not particularly limited, and those produced by a known method can be used. For example, it can be produced by the method described in Patent Documents 3 and 4. The synthetic route of iguratimod is shown below.
  • reaction temperature of formylaminomethyl (2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenyl) ketone and N, N-dimethylformamide dimethylacetal in the presence of glacial acetic acid in N, N-dimethylformamide.
  • Igratimodo can be produced by reacting at 15 to 20 ° C. for 5 hours (see Patent Document 4, Example 5, and Patent Document 3, Example 6).
  • iguratimod those produced by the above-mentioned method for producing an iguratimod derivative or a salt thereof may be used.
  • the content of the N-methyl compound, which is a by-product is small, but by applying the present invention (method for producing an N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod), more N can be obtained. -The content of methyl form can be reduced.
  • the igratimod used in the present invention is once in a solution state, its crystal form and the like are not particularly limited.
  • other crystal forms ⁇ crystal, ⁇ crystal
  • amorphous, organic / inorganic described in Patent Document 5 are described. It may be an amine salt or a mixed form thereof, or it may be a powder, a lump, or a mixed form thereof, and it may be an anhydride, a hydrate, a solvate or a mixed form thereof. May be good.
  • the number of molecules of water or solvent when it is a hydrate or solvate is not particularly limited.
  • N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones is used in the production of the N, N-dimethylformamide solvent of igratimodo, N, N-dimethylformamide or N, It may be a wet body containing a mixed solvent of N-dimethylformamide and ketones. Other solvents may be contained as long as they do not affect the crystallization. Specifically, it may remain in an amount of 30% by mass or less of the wet body of the iguratimod, but a solvent other than N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones may be used. Most preferably, it is not included.
  • the purity of iguratimod to be used is not particularly limited, and the one obtained by the above-mentioned production method can be used as it is. However, in order to further increase the purity of the finally obtained iguratimod crystal, it is purified at least once as necessary by a general purification method such as recrystallization, reslurry, or column chromatography. , Can also be used as iguratimod.
  • iguratimod having a peak area ratio of iguratimod of 95% or more when measured under the conditions of high performance liquid chromatography (HPLC) described in the following examples. Further, it is also possible to use an iguratimod having a peak area ratio of 100% in the purity measurement of the HPLC for the purpose of obtaining a crystal having high operability, not for the purpose of reducing the N-methyl compound. it can.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones By using N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones, igratimod compared to conventional methods using 2-butanone, benzene, toluene, xylene or acetonitrile. It is possible to efficiently reduce impurities such as N-methyl form, and further, it is possible to obtain igratimod having a novel crystal structure different from that of conventional crystals.
  • the solvent used in the present invention is N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones, and the total volume of N, N-dimethylformamide and ketones is set to 100.
  • the volume ratio of N, N-dimethylformamide is 100 to 50%
  • the volume ratio of ketones is 0 to 50%. According to the study by the present inventors, even when ketones are contained in the range of 50% or less by volume ratio, they are new as in the case where ketones are not contained (only N, N-dimethylformamide). It was found that the crystalline form could be obtained.
  • the target iguratimod is a wet body containing ketones
  • the remaining amount of the ketones may be measured and the amount of N, N-dimethylformamide used may be adjusted.
  • the target iguratimod is a wet body containing a solvent other than N, N-dimethylformamide or ketones
  • the total amount of the other solvents contained in the wet body is measured to calculate the target iguratimod.
  • the amount of the solvent may be determined with respect to the pure content, but the content of the other solvent is preferably 20 vol% or less based on the total amount of the solvent.
  • the solvent for N, N-dimethylformamide and ketones used in the present invention is not particularly limited, and commercially available solvents can be used as they are.
  • Specific examples of the ketone solvent include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diisobutyl ketone, cyclohexanone and the like. Among these, acetone is more preferable in consideration of the yield and the versatility of the solvent.
  • one type of these ketones may be used, or a plurality of types may be mixed and used. When a plurality of types of ketones are mixed and used, the total volume of the used ketones may be 50% or less by volume ratio.
  • the volume ratio of N, N-dimethylformamide is preferably 99 to 50, and the volume ratio of ketones is preferably 1 to 50, and the volume ratio of N, N-dimethylformamide is preferable. Most preferably, the ratio is 99 to 70 and the volume ratio of ketones is 1 to 30.
  • the amount of solvent used can be reduced by reducing the volume ratio of the ketones as much as possible.
  • the amount of N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones used is not particularly limited, but is 2 to 20 ml with respect to 1 g of the target iguratimod crystal. It is preferably, and more preferably 3 to 10 ml.
  • the volume of the solvent used is the volume at 23 ° C.
  • the reference amount of the solvent is the total amount of N, N-dimethylformamide and ketones.
  • the target igratimod is dissolved in N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones, and the obtained solution is preferably heated to 60 to 90 ° C. Then, it may be cooled at a cooling rate of 10 to 30 ° C./hour and kept for a certain period of time in a temperature range of preferably 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., particularly preferably -10 to 20 ° C. preferable. Since the solvent of ketones has low solubility in iguratimod, it is preferable that the target iguratimod is dissolved in N, N-dimethylformamide.
  • the target iguratimod By dissolving only in N, N-dimethylformamide, the target iguratimod can be dissolved with a smaller amount of solvent, and iguratimod can be recovered in a high yield.
  • the solvent of ketones When crystallizing iguratimod from a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones, the solvent of ketones may be added after once dissolving in N, N-dimethylformamide.
  • the solution may be prepared by mixing iguratimod and dimethylformamide, and the mixing method and order are not particularly limited.
  • the X-ray diffraction measurement results of the crystals of the N, N-dimethylformamide solvate of this iguratimod are shown in FIG. Further, as shown in FIG.
  • the crystal of the N, N-dimethylformamide solvate of igratimod is a plate-like crystal, and is compared with the known igratimod crystal obtained in Patent Documents 3, 4 and 5. As a result, the crystal has a low aspect ratio and is easy to handle.
  • the crystal of the N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod in the present invention is a novel crystal form having at least two melting points.
  • the crystals of N, N-dimethylformamide or the N, N-dimethylformamide solvate of igratimodo obtained by crystallization in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and ketones are shown in Examples.
  • the melting point measured under the conditions of differential scanning calorimetry is observed at least at 100 to 110 ° C. and 240 to 250 ° C.
  • the result of differential scanning calorimetry is shown in FIG.
  • the melting point determined by the differential scanning calorimetry (DSC) measurement refers to the peak top temperature of the endothermic peak obtained by the measurement.
  • the fact that the obtained crystal is a solvated N, N-dimethylformamide of igratimodo means that the crystal that has been dried at 50 ° C. for 24 hours and whose weight has not changed is X-ray diffraction-differential scanning calorimetry (XRD).
  • XRD X-ray diffraction-differential scanning calorimetry
  • -DSC confirms the transition to ⁇ crystals at around 100 to 110 ° C.
  • gas chromatography (GC) detects N, N-dimethylformamide.
  • the peak of DSC at 100 to 110 ° C. is derived from the solvate, and the solvate releases N, N-dimethylformamide at the temperature and is transferred to ⁇ crystal.
  • the crystal of the N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod obtained in the present invention is a high-purity crystal having a reduced N-methyl content, has a novel crystal structure, and is handled. Is an easy crystal. Therefore, it can be used as it is as an intermediate for pharmaceuticals and the like that require a particularly high-purity API.
  • Mobile phase A acetonitrile.
  • Mobile phase feed The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as shown in Table 1.
  • the purity of the aromatic compound, the second intermediate (aniline compound) of the igratimod derivative, the aryl halide compound, and the first intermediate (diaryl ether compound) of the igratimod derivative are values obtained from the ratio of the peak area value of each compound to the total area value of all peaks (excluding the peak derived from the solvent) measured according to the above-mentioned HPLC measurement conditions.
  • Example 2 (using dimethyl sulfoxide, no retention at 50 ° C) ⁇ Preparation of dimethyl sulfoxide solution> Weigh 6.0 g (63.97 mmol; aromatic compound) of phenol in a 300 mL four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 7.5 cm, and weigh dimethyl sulfoxide (50 mL) and potassium tert-butoxide 7.2 g (63). .97 mmol; alkali metal-containing compound) was added to obtain a dimethyl sulfoxide solution at 25 ° C.
  • Example 1 The ⁇ post-treatment> in Example 1 was carried out for those obtained in which 3-nitro-4-phenoxyanisole (the first intermediate of the iguratimod derivative) was obtained at about 94%.
  • the average yield and purity of 3-nitro-4-phenoxyanisole (the first intermediate of the iguratimod derivative) after the post-treatment were almost the same as the results of Example 1.
  • Example 3 (Sodium tert-butoxide (alkali metal-containing compound) is used)
  • the volume of the four-necked flask was 300 mL
  • the amount of phenol (aromatic compound) used was 3.0 g (31.92 mmol)
  • the amount of dimethyl sulfoxide used was 25 mL
  • the alkali The metal-containing compound and the amount used thereof were defined as 3.1 g (31.99 mmol) of sodium tert-butoxide.
  • the obtained dimethyl sulfoxide solution was kept at 50 ° C. for 1 hour as in Example 1.
  • Example 2 Further, in ⁇ contact between the dimethyl sulfoxide solution and the aryl halide compound> in Example 1, the amount of 4-chloro-3-nitroanisole (aryl halide compound) used was 5 g (26.66 mmol). Except for these points, the reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 to obtain 6.3 g of 3-nitro-4-phenoxyanisole (the first intermediate of the igratimodo derivative) as a residue (yield: 96). .3%, Purity: 96.189% (3-nitro-4-phenoxyanisole (first intermediate of igratimodo derivative)), 2.375% (4-chloro-3-nitroanisole (aryl halide compound)) ).
  • Example 4 (Sodium hydroxide (alkali metal-containing compound) is used)
  • the volume of the four-necked flask was 100 mL
  • the amount of phenol (aromatic compound) used was 1.8 g (19.19 mmol)
  • the amount of dimethyl sulfoxide used was 15 mL
  • the alkali The metal-containing compound and the amount used thereof were 0.77 g (19.19 mmol) of sodium hydroxide.
  • the obtained dimethyl sulfoxide solution was kept at 50 ° C. for 1 hour as in Example 1.
  • Example 1 Further, in ⁇ contact between the dimethyl sulfoxide solution and the aryl halide compound> in Example 1, the amount of 4-chloro-3-nitroanisole (aryl halide compound) used was set to 3 g (15.99 mmol). Except for these points, the reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 to obtain 3.7 g of 3-nitro-4-phenoxyanisole (the first intermediate of the igratimodo derivative) as a residue (yield: 94). .1%, Purity: 95.099% (3-nitro-4-phenoxyanisole (first intermediate of igratimodo derivative)), 3.424% (4-chloro-3-nitroanisole (aryl halide compound)) ).
  • Example 5 (Producing a second intermediate (aniline compound) of an iguratimod derivative) A second intermediate (aniline compound) of the iguratimod derivative represented by the following formula (IV-A) was synthesized according to the following reaction formula.
  • reaction solution was cooled to room temperature (25 ° C.), toluene (70 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was filtered to remove iron powder from the reaction solution.
  • the obtained filtrate was washed with 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (50 mL), water (50 mL) and 10% aqueous sodium chloride solution (50 mL). Finally, the aqueous layer and the organic layer were separated, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyanisole (a third intermediate (aromatic compound) of the igratimodo derivative represented by the above formula (V), R 1 is a methyl group and R 2 is a mesyl group.
  • a compound (hereinafter referred to as compound (VA)) which is a (methylsulfonyl group) and Ar is a benzene ring (phenyl group) having no substituent is about 18.9 minutes.
  • R 1 is a methyl group.
  • R 2 is a mesyl group (methyl sulfonyl group)
  • Ar is a benzene ring (phenyl group) having no substituent (hereinafter referred to as compound (VI-A))). 9 minutes.
  • R 2 is a mesyl group (mecil group)
  • Ar is a benzene ring (phenyl group) having no substituent is about 18.0 minutes.
  • the purity values are all the ratio of the peak area value of each compound to the total area value of all peaks (excluding the peak derived from the solvent) measured under the above HPLC measurement conditions.
  • Step (a): Acquisition of first mixed solution 70 g (238.63 mmol; aromatic compound) of compound (VA) was weighed in a 1000 mL four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 7.5 cm, and dichloromethane (490 mL; aprotic organic solvent) was added. In addition, the mixture was mixed and stirred at 25 ° C. for 10 minutes in a nitrogen atmosphere. After cooling the stirred solution to 0 ° C., 24.85 g (243.40 mmol) of acetic anhydride was added, and the mixture was mixed and stirred at the same temperature for 10 minutes to prepare a mixed solution (first mixed solution).
  • 350 mL of distilled water was added while slowly dropping so that the temperature of the reaction solution was in the temperature range of 7 to 9 ° C.
  • the obtained mixed solution was separated, the organic layer was washed with water, and then concentrated under reduced pressure to obtain 79.0 g (yield: 98.7%) of the crude compound (VI-A) as a residue.
  • the obtained crude product was recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 69.6 g of a purified product of the compound (VI-A) (yield: 87.0%).
  • Example 7 Synthesis of fourth intermediate of iguratimod derivative; acetic anhydride, titanium tetrachloride
  • step (a): acquisition of the first mixture the container used was a 100 mL four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 5.0 cm, and the amount of compound (VA) used.
  • the amount of dichloromethane used was 50 mL
  • the amount of acetic anhydride used was 1.77 g (17.39 mmol).
  • the Lewis acid in (Step (b): Contact between the first mixture and the Lewis acid) of Example 6 was titanium tetrachloride, and the amount used was 8.08 g (42.61 mmol).
  • Example 6 [Comparative Example 3 (Synthesis of Fourth Intermediate of Iguratimod Derivative; Acetyl Chloride, Aluminum Chloride)]
  • step (a): acquisition of the first mixture the container used was a 100 mL four-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 5.0 cm, and the amount of compound (VA) used.
  • the amount of compound (VA) used was 5.0 g (17.05 mmol), and the amount of dichloromethane used was 50 mL.
  • 1.34 g (17.05 mmol) of acetyl chloride was used instead of acetic anhydride.
  • a purified body of the fourth intermediate (VI-A) of the igratimodo derivative obtained in Example 6 under a nitrogen atmosphere. was weighed, dichloromethane (35 mL; reaction solvent 1) and acetonitrile (15 mL; reaction solvent 2) were added, and the mixture was mixed and stirred at 25 ° C. for 10 minutes.
  • 25 mL of distilled water was slowly added dropwise so that the temperature of the reaction solution was in the temperature range of 7 to 9 ° C.
  • the obtained solution was separated, and the obtained organic layer was washed with 25 mL of a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, concentrated under reduced pressure, and 4.8 g (yield:) of the crude compound (VII-A) as a residue. 100%) Obtained.
  • Table 4 below shows the results of purity evaluation of the purified product of the obtained compound (VII-A).
  • Example 8 In Example 8 (step (d): contact between the fourth intermediate of the iguratimod derivative and the reactant), the amount of aluminum chloride used was 1.99 g (14.91 mmol), and sodium iodide (reactant) was further used. The mixture was stirred for 2 hours under the same conditions as in Example 8 except that acetonitrile (reaction solvent 2) was not used. Table 4 below shows the results of the purity evaluation performed after stirring for 2 hours.
  • Example 8 (d): Contact with the fourth intermediate of the iguratimod derivative and the reactant), except that sodium iodide (reactant) and acetonitrile (reaction solvent 2) were not used. The mixture was stirred under the same conditions for 2 hours. Table 4 below shows the results of the purity evaluation performed after stirring for 2 hours.
  • Example 9 Synthesis of fifth intermediate of iguratimod derivative; dodecanethiol
  • the reactant in Example 8 contact between the fourth intermediate of the iguratimod derivative and the reactant was dodecanethiol, and the amount used was 3.02 g (14.91 mmol). Further, the mixture was stirred for 2 hours under the same conditions as in Example 8 except that acetonitrile was not used. Table 4 below shows the results of the purity evaluation performed after stirring for 2 hours.
  • IG-A06 which is the sixth intermediate of the iguratimod derivative produced in Example 11 described later, was measured under the following conditions.
  • Flow rate 0.8 mL / min
  • Column temperature Constant temperature around 30 ° C.
  • Measurement time 50 minutes
  • the purity of IG-A06 is the ratio of the area value of IG-A06 to the total area value of all peaks (excluding solvent peaks) measured under the above conditions. is there.
  • Injection port temperature Constant temperature around 130 ° C
  • Detector temperature Constant temperature around 250 ° C
  • Carrier gas Helium ray velocity: 35 cm / s Split ratio: 1:10
  • Sample preparation The reaction solution was filtered and diluted 10-fold with acetonitrile to prepare a sample.
  • the insoluble material was filtered to obtain a solution (hereinafter, also simply referred to as AN solution). Then, the AN solution was measured with a nuclear magnetic resonance (NMR) device. As a result, the AN solution contains pivaloyl chloride, mixed acid anhydride (target product produced by the reaction of sodium formate and pivalic acid chloride), pivalic acid (by-product), and pivalic anhydride (by-product). ) was included, and these NMR integration ratios (based on mixed acid anhydride) were calculated.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the relative sensitivity coefficient (based on mixed acid anhydride) in the GC measurement was calculated.
  • the following formulas (1) and (2) show formulas for calculating the relative sensitivity coefficient (based on mixed acid anhydride) of pivaloyl chloride.
  • the reaction conversion rate during the synthesis reaction of the 9th intermediate of the igratimod derivative is the peak area value of the 9th intermediate of the igratimod derivative, the peak area value of the 9th intermediate of the igratimod derivative and the 8th intermediate of the igratimod derivative. It was calculated by dividing by the sum of the peak area values and multiplying by 100.
  • the purity of the 9th intermediate of the iguratimod derivative is the ratio of the area value of the 9th intermediate of the iguratimod derivative to the total area value of all peaks (excluding the solvent peak) measured under the above conditions.
  • ⁇ Moisture measurement conditions The water content was measured by the Karl Fischer method.
  • the apparatus used for the measurement and the measurement conditions are as follows.
  • Example 12 ⁇ Mixed solution containing formate, organic solvent, and water> Acetonitrile (30 mL (24 g); organic solvent) and sodium formate (4.2 g, 0.062 mol; formate) were vigorously stirred at room temperature for 15 minutes. Then, the water content of the obtained suspension (mixture) was measured and found to be 0.05% by mass. Water (0.014 g) was added to the obtained suspension, and the mixture was further stirred vigorously for 15 minutes at room temperature. Then, the water content of the obtained suspension (mixture) was measured and found to be 0.10% by mass.
  • the eighth intermediate (10 g, 0.026 mol) of the iguratimod derivative was added to the obtained mixed acid anhydride solution at the same temperature, and the mixture was further stirred for 2 hours.
  • the reaction solution obtained after the stirring was analyzed by HPLC, the reaction conversion rate was 99.5%, and the purity of the ninth intermediate of the iguratimod derivative in the reaction solution was 96.5%.
  • the physical property data of the formamide compound obtained in Example 12 is as follows.
  • Examples 13 to 20 Except for the conditions shown in Tables 8 and 9, the same procedure as in Example 12 was carried out. The results are shown in Tables 8 and 9.
  • iguratimod is synthesized from an iguratimod precursor corresponding to the ninth intermediate of the iguratimod derivative, as shown below.
  • the conversion rate of the iguratimod derivative or its salt to the iguratimod derivative or its salt and the production rate of the iguratimod derivative and the UK-3 derivative were measured under the following conditions.
  • Mobile layer A A mixed solution prepared by adding 8.16 g of potassium dihydrogen phosphate to 3000 mL of water and dissolving it, and then adding phosphoric acid to pH 2.5.
  • Mobile layer B acetonitrile Transfer of mobile layer: Mobile layer A And the concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of the moving layer B as follows.
  • the production rate (%) of iguratimod and the production rate (%) of UK-3 are the ratios of the respective area values to the total area values of all peaks (excluding the solvent peak) measured under the above conditions.
  • the conversion rate (%) from the iguratimod precursor to iguratimod is the ratio of the peak area value of iguratimod to the total area value of the peaks of iguratimod and the iguratimod precursor.
  • Example 21 9. N, N-dimethylformamide dimethylacetal in a mixture of 30 mL of N, N-dimethylformamide, 10 g (27.45 mmol) of iguratimod precursor, and 8.33 g (82.33 mmol) of triethylamine at a temperature of 0-10 ° C. 81 g (82.33 mmol) was added. The mixture was stirred at 0-10 ° C. for 3 hours (conversion rate: 64.3%). After that, the reaction mixture was heated to 35 ° C. and stirred for 1.5 hours (conversion rate: 99.9%). The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. and 90 mL of acetone was added.
  • Example 22 A mixture of 3 mL of N, N-dimethylformamide, 1.0 g (2.74 mmol) of iguratimod precursor, 0.83 g (8.23 mmol) of triethylamine, and N, N-dimethylformamide dimethylacetal 0 at a temperature of 0 to 10 ° C. .98 g (8.23 mmol) was added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours to give iguratimod (conversion rate: 99.9%). Table 11 shows the production rates of iguratimod and UK-3 in the reaction system after the cyclization reaction.
  • Example 23 A mixture of 0.45 mL of N, N-dimethylformamide with 0.15 g (0.412 mmol) of iguratimod precursor and 97.7 mg (1.24 mmol) of pyridine was added to the cyclizer N, N-dimethyl at 0-10 ° C. 0.15 g (1.24 mmol) of formamide dimethylacetal was added. The mixture was stirred at 0-10 ° C. for 2 hours (conversion rate: 91.6%). Then, the reaction mixture was heated to 40 ° C. and stirred for 1 hour to obtain iguratimod (conversion rate: 99.9%). Table 11 shows the production rates of iguratimod and UK-3 in the reaction system after the cyclization reaction.
  • Examples 24-26 The cyclization reaction was carried out in the same manner as in Example 23 except that the organic base or acid shown in Table 11 was used to obtain iguratimod.
  • Table 11 shows the production rate of iguratimod and the production rate of UK-3 in the reaction system after the cyclization reaction.
  • Comparative Example 17 The cyclization reaction was carried out in the same manner as in Example 22 except that the organic base or acid shown in Table 11 was used to obtain iguratimod.
  • Table 11 shows the production rate of iguratimod and the production rate of UK-3 in the reaction system after the cyclization reaction.
  • Mobile phase feed The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as shown in Table 12.
  • the formylaminomethyl (2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenyl) ketone was about 5.6 minutes
  • the iguratimod was about 8.2 minutes
  • the N-methyl was confirmed at about 10.3 minutes.
  • Manufacturing example 1 Manufacture of Iguratimod: Patent Documents 3 and 4
  • 150 mL of N, N-dimethylformamide and 40.9 g (343 mmol) of N, N-dimethylformamide dimethylacetal were added to a 1000 mL four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 10 cm, and the mixture was cooled to 10 ° C. with stirring. .. 8.2 g (137 mmol) of glacial acetic acid and 50.0 g (137 mmol) of formylaminomethyl (2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenyl) ketone were sequentially added thereto, and the temperature was raised to 20 ° C.
  • the reaction was carried out at the same temperature for 5 hours. 250 mL of methylene chloride was added to the reaction suspension, and 500 mL of water was added dropwise to the obtained solution. After adjusting the pH to 5 with a 10% aqueous hydrochloric acid solution, the mixture was stirred at 20 ° C. for 1 hour. The obtained precipitated crystals were separated, washed successively with 50 mL of methylene chloride, 50 mL of water and 50 mL of ethanol, and then dried at 50 ° C. for 12 hours.
  • the obtained crystals were dissolved in a mixed solvent of 7.7 g (137 mmol) of potassium hydroxide, 750 mL of water and 750 mL of acetone, and then neutralized with 2N hydrochloric acid water, and the obtained precipitated crystals were separated. Then, after washing with 50 mL of water, it was dried at 50 ° C. for 12 hours to obtain 42.8 g of iguratimod (iguratimod purity: 99.72%, N-methyl compound: 0.23%).
  • Example 27 (Crystallization in N, N-dimethylformamide) Weigh 5 g of iguratimod ( ⁇ crystal) obtained in Production Example 1 into a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 2.5 cm, add 15 mL of N, N-dimethylformamide, and heat and dissolve at 70 ° C. did. The resulting solution was cooled to 5 ° C. and then stirred at the same temperature overnight. Then, the precipitated crystals were separated by vacuum filtration and dried at 50 ° C. for 24 hours to obtain 4.9 g of crystals of Iguratimod's N, N-dimethylformamide solvate (iguratimod purity: 99.91). %, N-methyl form: 0.05%).
  • the SEM image of the obtained crystal is shown in FIG. 2, and the crystal of the N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod was a plate-like crystal having a low aspect ratio.
  • Example 28 (Crystallization of N, N-dimethylformamide and acetone in a mixed solvent) 5 g of iguratimod obtained in Production Example 1 was weighed into a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 2.5 cm, 15 mL of N, N-dimethylformamide was added, and the mixture was heated and dissolved at 70 ° C. After cooling the obtained solution to 50 ° C., 15 mL of acetone was added, the mixture was further cooled to 5 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature overnight. Then, the precipitated crystals were separated by vacuum filtration and dried at 50 ° C. for 24 hours to obtain 4.9 g of crystals of Iguratimod's N, N-dimethylformamide solvate (iguratimod purity: 99.90). %, N-methyl form: 0.06%).
  • Example 29 Crystals of 4.8 g of Iguratimod N, N-dimethylformamide solvate were obtained (iguratimod purity: 99.90%, N-methyl form: 0.06%).
  • Comparative Example 18 (Production of Iguratimod ⁇ Crystal by the method described in Patent Document 5) 15 g of iguratimod ( ⁇ crystal) obtained in Production Example 1 was weighed into a 1000 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 10 cm, 600 mL of 2-butanone was added, and the mixture was heated and stirred at a reflux temperature. The resulting solution was cooled to 5 ° C. and then stirred at the same temperature overnight. Then, the precipitated crystals were separated by vacuum filtration and dried at 50 ° C. to obtain 6.3 g of iguratimod crystals (iguratimod purity: 99.79%, N-methyl compound: 0.20%). ..
  • Comparative Example 19 Manufacture of Iguratimod ⁇ Crystal by the method described in Patent Document 5
  • 15 g of iguratimod ( ⁇ crystal) obtained in Production Example 1 was weighed into a 1000 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 10 cm, 600 mL of acetonitrile was added, and the mixture was stirred overnight at 25 ° C.
  • the precipitated crystals were separated by vacuum filtration and dried at 50 ° C. to obtain 12.4 g of iguratimod crystals (iguratimod purity: 99.84%, N-methyl compound: 0.19%). ..
  • Example 30 (conversion from ⁇ crystal) The same operation as in Example 27 was carried out except that the ⁇ crystal of iguratimod obtained in Comparative Example 18 was used to obtain crystals of 4.9 g of N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod (iguratimod purity). : 99.92%, N-methyl form: 0.04%).
  • Example 31 (Conversion from ⁇ crystal) The same operation as in Example 27 was carried out except that the ⁇ crystal of iguratimod obtained in Comparative Example 19 was used to obtain crystals of 4.9 g of N, N-dimethylformamide solvate of iguratimod (iguratimod purity). : 99.93%, N-methyl form: 0.04%).

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Abstract

本発明は、イグラチモド誘導体の中間体の製造方法、イグラチモドの製造方法、並びに新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法である。本発明によれば、個々の製造工程における収率や純度を高めることで、イグラチモド誘導体の製造効率を高めることができ、また、Ｎ－メチル体の含有量が低減され、かつ帯電し難く、取り扱い性に優れる新規な結晶形を有するイグラチモド結晶及びその製造方法を提供することができる。

Description

イグラチモド誘導体の中間体の製造方法、イグラチモドの製造方法、並びに新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法
　本発明は、イグラチモド誘導体の中間体の製造方法、イグラチモドの製造方法、並びに新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法に関する。
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示されるイグラチモド（化学名称：Ｎ－［３－（ホルミルアミノ）－４－オキソ－６－フェノキシ－４Ｈ－クロメン－７－イル］メタンスルホンアミド）は、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１参照）。
　イグラチモド及びその誘導体（以下、イグラチモド及びその誘導体の両方を意味する用語として、イグラチモド誘導体と称する場合もある）の製造方法は、複数の合成ルートが知られており、いずれもイグラチモド誘導体の中間体を段階的に製造する方法である。本発明者らは、以下の合成ルートにより、式（ＩＩ）～式（ＸＩ）のイグラチモド誘導体の中間体を段階的に製造し、式（ＸＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体を合成することを検討している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　Ｒ１＝水酸基保護基、Ｒ２＝アミノ基保護基、Ａｒ＝置換基を有してもよい芳香族環基、Ｘ２＝ハロゲン原子。
　上記合成ルートにおいて、式（III）で表されるジアリールエーテル化合物、式（IＶ）で表されるアニリン化合物、式（ＶＩ）で表されるアセトフェノン化合物、式（ＶＩＩ）で表されるヒドロキシアセトフェノン化合物、式（ＶＩＩＩ）で表されるハロゲン化アセチル誘導体、式（ＸＩ）で表されるホルムアミド化合物、式（ＸＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体の各製造方法は開示されているものの、以下個別に説明するように、収率や純度が十分ではない。そのため最終生成物であるイグラチモド誘導体の製造効率を高める観点から、個々の工程の収率や純度を向上させる必要がある。
（ジアリールエーテル化合物及びアニリン化合物の製造）
　ジアリールエーテル化合物およびアニリン化合物は、医薬品や天然物などの製造ステップ中に頻繁に使用される非常に有用な合成中間体の一つである。
　ジアリールエーテル化合物の製造方法としては、一般的には、フェノールをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、これにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加え、さらにハロゲン化アリール化合物を加えて調製する方法が実施されている（特許文献２、非特許文献１参照）。
　また、アニリン化合物の製造方法としては、例えば、ニトロベンゼンをエタノール水溶液に溶解させ、これに４Ｎ塩酸を加え、さらに鉄粉を加えて調製する方法が実施されている（特許文献２、非特許文献１参照）。
　従って、本発明の第１の課題は、所望するジアリールエーテル化合物およびアニリン化合物を収率良く、かつ、安定して製造できる新規な方法を提供することにある。
（アセトフェノン化合物及びヒドロキシアセトフェノン化合物の製造）
　アセトフェノン化合物とは、カルボニル基の炭素原子にフェニル基とメチル基が結合した構造をもつ化合物である。ヒドロキシアセトフェノン化合物とは、前記アセトフェノン化合物のフェニル基に水酸基が結合した構造をもつ化合物である。これらの化合物は、医薬品や天然物などの製造ステップ中に頻繁に使用される非常に有用な合成中間体である。
　アセトフェノン化合物の製造方法としては、例えば、塩化メチレン中、芳香族化合物１モルに対して塩化アセチル１．０５モルを混合し、これに上記芳香族化合物１モルに対して塩化アルミニウム２モルを添加して、アセトフェノン化合物を調製する方法が実施されている（特許文献２参照）。
　ヒドロキシアセトフェノン化合物の製造方法としては、例えば、塩化メチレン中、アセトフェノン化合物（保護された水酸基がフェニル基に結合した化合物）１モルに対して塩化アルミニウム１モルを添加し、ヒドロキシアセトフェノン化合物を調製する方法が実施されている（特許文献２参照）。また、塩化メチレン中、芳香族化合物（保護された水酸基がフェニル基に結合した化合物）１モルに対して塩化アセチル１モルを混合し、上記芳香族化合物１モルに対して塩化アルミニウム２モルを添加して、ヒドロキシアセトフェノン化合物を調製する方法が知られている（非特許文献１参照）。
　このような現状において、特許文献２に記載の製造方法により得られるアセトフェノン化合物の収率は８６％であり、前記製造方法により得られるヒドロキシアセトフェノン化合物の収率は９１．９％であった。また、非特許文献１に記載の製造方法により得られるヒドロキシアセトフェノン化合物の収率は８４％であった。そのため、これらの製造方法は、収率の点において改良の余地があった。また、医薬品等に使用する場合には、高収率で純度の高いものが必要となる。
　従って、本発明の第２の課題は、所望するアセトフェノン化合物およびヒドロキシアセトフェノン化合物を純度良く製造できる新規な方法を提供することにある。
（ハロゲン化アセチル誘導体の製造）
　イグラチモドは、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有し、抗炎症剤として有用であることが特許文献２に記載されている。下記ＩＧ－Ａ０６はイグラチモド（ＩＧＭ）の重要中間体で、ジクロロメタン及び６．７Ｍメタノール塩酸の混合液中、下記ＩＧ－Ａ０５に臭素を作用させて合成する方法が特許文献３に記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Ms　=　メチルスルホニル基
　上記の方法にてＩＧ－Ａ０６を得ることができるが、無水ハロゲン化水素溶液の調製方法に課題があった。６．７Ｍの塩化水素を含有した有機溶媒は市販されておらず、入手が困難である。また、メタノールに塩化水素ガスを吹き込む方法は危険で、かつ溶液中の塩化水素濃度の管理が困難である。上記ＩＧ－Ａ０５に対する塩化水素の等量が少ないと、得られる上記ＩＧ－Ａ０６の収率及び純度の低下が懸念される点からも、簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製する方法の確立が望まれていた。
　従って、本発明の第３の課題は簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製することによって上記ＩＧ－Ａ０６などのハロゲン化アセチル誘導体を高収率、高純度で得るための製造方法を提供することにある。
（ホルムアミド化合物の製造）
　ホルムアミド化合物は、ホルミル基（－ＣＨＯ）が窒素原子と結合した構造をもつ化合物である。この化合物は、様々な分野において材料や中間体、原料として有用である。
　従来、ホルムアミド化合物は、例えば、ギ酸ナトリウムを含むアセトン中にピバロイルクロリドを室温で添加し、室温で激しく攪拌した後、これにアミン塩化合物を添加して、室温で反応させて合成されていた（特許文献４参照）。
　特許文献４に記載の方法は、得られるホルムアミド化合物の収率の点で改善の余地があった。また、本発明者等の検討によれば、従来技術においては、純度の点でも改善の余地があった。
　従って、本発明の第４の課題は、前記課題を解決する、アミン塩化合物のホルミル化によるホルムアミド化合物の新規な製造方法を提供することにある。
（イグラチモド誘導体またはその塩の製造）
　イグラチモド誘導体またはその塩は、抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有し、抗炎症剤として有用である。下記に示すように、イグラチモド誘導体前駆体またはその塩より環化剤（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等)を用いてイグラチモド誘導体またはその塩を得る工業的製造法がすでに報告されている（特許文献３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 
　本発明者らの検討によれば、上記の環化反応において副生成物として、下記、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表わされるＮ－［３－ホルミルアミノ－４－オキソ－６－フェノキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル］－Ｎ－メチル－アルキルスルホンアミド（以下、ＵＫ－３誘導体とも称す）が副生成することが判明した（なお、イグラチモド誘導体前駆体がイグラチモド前駆体である場合に対応するＵＫ－３誘導体を、以下、ＵＫ－３とも称す）。ＵＫ－３誘導体の生成は、イグラチモド誘導体またはその塩の生成率の低下を招くだけでなく、得られたイグラチモド誘導体またはその塩の精製においてＵＫ－３誘導体を低減するために追加の精製工程が必要となる。
　特許文献３においては、副反応を抑制するために添加剤を加えても良いとされている。具体的には、添加剤として氷酢酸を加えてもよいと記載がある。しかし、特許文献３では具体的な副反応は同定されておらず、副生成物の報告もされていない。
　上記したように従来の製造方法では、副生成物ＵＫ－３誘導体の生成を抑えることができず、イグラチモド誘導体またはその塩の生成率の低下を招くだけでなく、ＵＫ－３誘導体を低減するために追加の精製工程が必要となり、手間（時間）が余分にかかり、かつ最終的に得られるイグラチモド誘導体の収率も低下する。従って、本発明の第５の課題は、ＵＫ－３誘導体の生成を抑制することができるイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法を提供することにある。
（イグラチモド）
　イグラチモドは、結晶多形を有することが知られている（特許文献５参照）。ここで、結晶多形を有するとは、同一分子において結晶構造が異なる複数の結晶形が存在することを意味する。結晶多形における各結晶形間では、外観、結晶形状、溶解性、融点、溶出率、バイオアベイラビリティー、安定性、有効性などの医薬品としての品質に関係する特性が異なることが多い。
　イグラチモドは、通常、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示されるホルミルアミノメチル（２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル）ケトンを氷酢酸及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール存在下、環形成化反応に付すことによって合成される（特許文献３、４参照）。
　特許文献３および４には、環形成化反応を行った後、得られたイグラチモド粗体を水酸化カリウム存在下、含水アセトン中に溶解させ、塩酸で中和晶出してイグラチモドのα晶を取得する方法が記載されている。
　また、特許文献５には、イグラチモドのα晶を２－ブタノン、ベンゼン、トルエン又はキシレンから再結晶することにより、吸湿性が低く、さらに帯電しにくく取り扱いが容易なβ晶へと変換する方法やアセトニトリル中で攪拌することにより吸湿性の低いγ晶へと変換する方法が記載されている。
　一般的に化合物を医薬品原薬として使用する場合には非常に高純度のものが望まれている。しかしながら、本発明者らが特許文献３、４に記載の方法でイグラチモドを合成したところ、環形成化反応中に下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示されるイグラチモドのＮ－メチル体（化学名称：Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（カルボキシアミド）－４－オキソ－６－フェノキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル］メタンスルホンアミド）が一定量副生することが分かった。以下、単に、「Ｎ－メチル体」とする場合もある。
　当該Ｎ－メチル体は構造がイグラチモドと非常に類似していることから、特許文献３、４に記載の含水アセトン溶媒から中和晶出した場合も除去が困難であり、高純度のイグラチモドを得るためには繰り返して精製操作を行う必要があった。また、前記製法で取得したイグラチモドのα晶を用いて特許文献５に記載の精製方法によってβ晶やγ晶を合成したところ、同様に前記Ｎ－メチル体の除去効率は低く、且つ、晶析操作を実施するためには多量の有機溶媒が必要であることが分かった。さらに、前記製造方法によって得られるイグラチモドのα晶、β晶、γ晶は図５、８、１０に示すようにすべて針状結晶であり、帯電し易く、且つ取り扱いが非常に困難であることから、操作性の点からも大きな問題であった。
　したがって、本発明の第６の課題は、Ｎ－メチル体の含有量が低減され、且つ帯電しにくく、取り扱いが容易な新規な結晶形を有するイグラチモドの結晶、およびその製造方法を提供することにある。
特開平０２－２６８１７８号公報 特開平０２－０４９７７８号公報 特開平０５－１２５０７２号公報 特開平０５－０９７８４０号公報 国際公開第２００４／０８０９９１号
Ｔａｋｉｈｉｒｏ，Ｉ．　等　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　２０００，４８，１３１
　上記したように、イグラチモド誘導体を合成するためには多段階の合成が必要となるが、各製造工程において、収率や純度が十分ではないため、イグラチモド誘導体の製造効率が低いという問題があった。また、イグラチモドには副生成物であるＮ－メチル体が含まれる傾向があり、その除去効率が悪く、また針状結晶のイグラチモドは、帯電し易く、且つ取り扱いが非常に困難であることから、操作性の点からも大きな問題であった。このような観点から、上記した第１～第６の個々の課題を解決することで、イグラチモド誘導体の製造効率を高め、さらに、Ｎ－メチル体の含有量が低減され、かつ帯電し難く、取り扱い性に優れる新規な結晶形を有するイグラチモド結晶及びその製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した。その結果、以下の知見を得て、本発明を完成するに至った。
（ジアリールエーテル化合物及びアニリン化合物の製造）
　本発明者等は、上記第１の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、反応に使用する溶媒を種々検討した。その結果、ジメチルスルホキシド中で、水酸基を有する芳香族化合物と、アルカリ金属含有化合物と、を接触させて得られたジメチルスルホキシド溶液と、ハロゲン化アリール化合物と、を接触させることにより、収率良くジアリールエーテル化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　また、前記ジメチルスルホキシド溶液を一定温度範囲で保持した後にハロゲン化アリール化合物と接触させることで、反応バッチ間における反応時間のばらつきが抑えられることを見出し、本発明を完成するに至った。
　さらに、本発明者等は、新規な前記製造方法により得られたジアリールエーテル化合物と、特定の塩と、特定の金属と、を接触させることにより、収率良くアニリン化合物を製造できることも見出し、本発明を完成するに至った。
（アセトフェノン化合物及びヒドロキシアセトフェノン化合物の製造）
　本発明者等は、上記第２の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、前記塩化アセチルに替えて無水酢酸を使用することにより、収率良くアセトフェノン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　そして、前記した新規な製造方法により得られたアセトフェノン化合物と特定の反応剤とを接触させることにより、収率良くヒドロキシアセトフェノン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
（ハロゲン化アセチル誘導体の製造）
　本発明者らは、上記第３の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、アルコールにハロゲン化物を作用させることによって、簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製出来ることを見出し、上記ＩＧ－Ａ０６などのハロゲン化アセチル誘導体を高収率かつ高純度で得られる本発明を完成するに至った。
（ホルムアミド化合物の製造）
　本発明者等は、上記第４の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、ギ酸塩、有機溶媒、および水を含む混合液において、該混合液の水分量を特定量とすることにより、アミン塩化合物に高い収率で効率良くホルミル基を導入でき、純度の高いホルムアミド化合物を製造できることを見出し、本発明を解決させるに至った。
（イグラチモド誘導体またはその塩の製造）
　本発明者らは、上記第５の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。上記の環化反応において種々の添加剤を加えることを検討した結果、添加剤として有機塩基を加えることにより、イグラチモド誘導体またはその塩の生成率の大幅な低下を招くことなく、ＵＫ－３誘導体の生成を抑制しながら環化反応が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
（新規イグラチモド結晶、その製造方法）
　本発明者らは、上記第６の課題に対して鋭意検討を行った。具体的には、様々な溶媒を用いてイグラチモドの再結晶を行った。その結果、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用して、イグラチモドの結晶化を行ったところ、Ｎ－メチル体を含むイグラチモドの不純物を効率的に低減できることが分かった。加えて、得られたイグラチモドの結晶は、その結晶形が既知の結晶形とは異なる新規の結晶形であり、既知の結晶形と比較して、帯電しにくく、且つ取り扱いが容易な結晶であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　以上より、本発明は、以下の［１］～［２６］に関する。
［１］ジメチルスルホキシド中で、
　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
で表される芳香族化合物と、
　アルカリ金属含有化合物と、
を接触させて得られたジメチルスルホキシド溶液と、
　下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｒ１は、水酸基保護基であり、Ｘ１は、ハロゲン原子である。］
で表されるハロゲン化アリール化合物と、を接触させることにより、
　下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ａｒは前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。］
で表されるジアリールエーテル化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法。
［２］前記式（Ｉ）で表される芳香族化合物と前記アルカリ金属含有化合物とを接触させて得られた前記ジメチルスルホキシド溶液を、４０～６０℃の温度範囲で保持する調整を行った後、次いで、
　前記式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリール化合物を接触させる
　上記［１］に記載のイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法。
［３］上記［１］又は［２］に記載の方法により、前記式（ＩＩＩ）で表されるジアリールエーテル化合物であるイグラチモド誘導体の第１中間体を製造した後、
　得られたイグラチモド誘導体の第１中間体と、
　アンモニウム塩と、
　鉄、亜鉛、スズ、および銅から選ばれる少なくとも１種の金属と、
　を接触させることにより、
　下記式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 
［式中、Ａｒは前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。］
で表されるアニリン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法。
［４］非プロトン性有機溶媒中、
　無水酢酸と、
　下記式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ１は水酸基保護基であり、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体と、
を混合して得られた第一混合液と、
　ルイス酸と、
を接触させることにより、
　下記式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、前記式（Ｖ）におけるものと同義である。］
で表されるアセトフェノン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法。
［５］前記ルイス酸として無水塩化アルミニウムを使用する、上記［４］に記載のイグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法。
［６］前記式（Ｖ）で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体１モルに対して、前記ルイス酸を１～４モル使用する、上記［４］又は［５］に記載のイグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法。
［７］上記［４］～［６］の何れかに記載の方法により、前記式（ＶＩ）で示されるアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第４中間体を製造した後、
　得られたイグラチモド誘導体の第４中間体と、
　ヨウ化物および硫黄化物からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の反応剤と
を接触させることにより、
　下記式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ２およびＡｒは前記式（ＶＩ）におけるものと同義である。］
で表されるヒドロキシアセトフェノン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第５中間体の製造方法。
［８］前記式（Ｖ）で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体１モルに対して、２～４モルの前記ルイス酸と、前記第一混合液と、を接触させて、前記式（ＶＩ）で示されるアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第４中間体を含む第二混合液を製造した後、
　該第二混合液と前記反応剤とを接触させることにより、前記式（ＶＩＩ）で表されるヒドロキシアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第５中間体を製造する、上記［７］に記載のイグラチモド誘導体の第５中間体の製造方法。
［９］アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、
下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 
［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
で示されるヒドロキシアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第５中間体およびハロゲン化剤と接触させる、下記式（ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｘ２は前記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素であり、Ｒ２およびＡｒは前記式（ＶＩＩ）におけるものと同義である。］
で示されるハロゲン化アセチル誘導体であるイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
［１０］前記アルコールが、メタノール、エタノール、及びプロパノールから選らばれる少なくとも一種である、上記［９］に記載のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
［１１］前記ハロゲン化物が、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル、または塩化ホスホリルである、上記［９］又は［１０］に記載のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
［１２］前記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、塩化銅（ＩＩ）、または臭化銅（ＩＩ）である、上記［９］～［１１］のいずれかに記載のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
［１３］アルカリ金属またはアルカリ土類金属のギ酸塩、有機溶媒、および水を含み、水分量が０．１０質量％以上１．６０質量％以下である混合液と、
　酸ハロゲン化物と、
　下記式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 
 
［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基であり、Ａは酸であり、ｍは酸であるＡの価数の逆数である。］
で表されるアミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体と、
を混合することにより、
　下記式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
［式中、Ｒ２、およびＡｒは、前記式（Ｘ）におけるものと同義である。］
で表されるホルムアミド化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
［１４］前記有機溶媒が、ニトリル類である、上記［１３］に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
［１５］前記混合液と、前記酸ハロゲン化物と、前記アミン塩化合物と、を、－１０～１０℃の温度範囲で混合することを特徴とする、上記［１３］又は［１４］に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
［１６］前記混合液が、前記ギ酸塩１質量部に対して、前記有機溶媒を２～３０質量部含むことを特徴とする、上記［１３］～［１５］の何れかに記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
［１７］前記混合液と前記酸ハロゲン化物とを混合した後、前記アミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体を混合することを特徴とする、上記［１３］～［１６］の何れかに記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
［１８］前記式（Ｘ）で示されるアミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体において、Ａが硫酸であることを特徴とする、上記［１３］～［１７］の何れかに記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
［１９］下記式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
で表わされるホルムアミド化合物であるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩を、有機塩基の存在下、環化剤を用いて環化反応を行うことを特徴とする、下記式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 
（式中、Ｒ２、Ａｒは前記式（XI）におけるものと同義である。）
で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
［２０］有機塩基が、下記式（４－１）、（４－２）、（４－３）又は（４－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式（４－１）中、Ｒ３～Ｒ５は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよく、Ｒ３～Ｒ５の全てが水素原子であることはない。
　式（４－２）中、Ｒ６は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子である。また、Ｘは－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－から選ばれる基である。ｌ、ｍはそれぞれ独立して０～１０から選ばれる整数である。
　式（４－３）中、Ｒ７は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基、ケトン基、アルキル基又はアラルキル基から選ばれる置換基である。ｎは０～５から選ばれる整数であり、ｎが２以上の場合、Ｒ７はそれぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。
　式（４－４）中、Ｙは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－又は－ＮＭｅ－から選ばれる基である。ｏは、１～５から選ばれる整数である）。
で表わされる有機塩基から選択される少なくとも１種の有機塩基である、上記［１９］に記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
［２１］環化剤がＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、上記［１９］又は［２０］に記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
［２２］環化反応を、転化率が５０％以上となるまで－１０～２０℃において行う、上記［１９］～［２１］の何れかに記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
［２３］上記［１］～［２２］の少なくもいずれかに記載の製造方法を含む方法によりイグラチモドを製造する、イグラチモドの製造方法。
［２４］イグラチモドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶の製造方法。
［２５］Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶。
［２６］少なくとも、１００～１１０℃の温度範囲、および２４０～２５０℃の温度範囲に融点を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶。
　本発明によれば、個々の製造工程における収率や純度を高めることで、イグラチモド誘導体の製造効率を高めることができ、また、Ｎ－メチル体の含有量が低減され、かつ帯電し難く、取り扱い性に優れる新規な結晶形を有するイグラチモド結晶及びその製造方法を提供することができる。
　より詳細には、以下の（ｉ）～（ｉｖ）の効果を奏する。
（ｉ）本発明のジアリールエーテル化合物の製造方法によれば、高い収率で、所望するジアリールエーテル化合物を製造できる。次工程で得られるアニリン化合物も、高い収率で、安定して製造することができる。
（ｉｉ）本発明のアセトフェノン化合物およびヒドロキシアセトフェノン化合物の製造方法によれば、高収率で所望するアセトフェノン化合物およびヒドロキシアセトフェノン化合物を製造することができる。
（ｉｉｉ）本発明のハロゲン化アセチル誘導体の製造方法によれば、簡便に目的の濃度の無水ハロゲン化水素溶液を調製することができる。従って、上記ＩＧ－Ａ０６などのハロゲン化アセチル誘導体を安定的に高収率、高純度で得られる。
（ｉｖ）本発明のホルムアミド化合物の製造方法によれば、高い収率で効率良くホルムアミド化合物を製造できる。また、本発明の製造方法によれば、純度の高いホルムアミド化合物を製造することができる。
（ｖ）本発明のイグラチモド誘導体の製造方法によれば、イグラチモド誘導体前駆体またはその塩からイグラチモド誘導体またはその塩への環化反応においてＵＫ－３誘導体の生成を効果的に抑えることができる。そのため、ＵＫ－３誘導体の生成によるイグラチモド誘導体の生成率の低下を抑制することができ、さらに、追加の精製工程を回避でき、工業的なイグラチモドおよびその誘導体またはその塩の製造技術として、本発明は非常に有用である。追加の精製工程を回避できることにより、手間を省いて効率的に製造することができ、かつ追加の精製工程によるイグラチモド誘導体またはその塩の収率低下も抑制することができる。
（ｖｉ）本発明の方法によれば、Ｎ－メチル体が容易に除去でき、既知の結晶形とは異なる新規の結晶形を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得ることができる。本発明の方法により得られるイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｎ－メチル体の含有量が低減された高純度な結晶であり、且つ新規な結晶構造を有しており、帯電しにくく、取り扱いが容易な結晶である。そのため、特に高純度の原薬を必要とする医薬品等の中間体として、最適に利用することが出来る。
実施例２７において製造された本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶のＸ線回折チャートである。 実施例２７において製造された本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶のＳＥＭ画像である。 実施例２７において製造された本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶のＤＳＣチャートである。 製造例１において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献４：α晶）のＸ線回折チャートである。 製造例１において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献４：α晶）のＳＥＭ画像である。 製造例１において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献４：α晶）のＤＳＣチャートである。 比較例１８において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献５：β晶）のＸ線回折チャートである。 比較例１８において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献５：β晶）のＳＥＭ画像である。 比較例１９において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献５：γ晶）のＸ線回折チャートである。 比較例１９において製造された従来のイグラチモド結晶（特許文献５：γ晶）のＳＥＭ画像である。
　本発明においては、イグラチモド誘導体である下記式（ＸＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体の製造効率を高めることを目的として、個々の製造工程におけるイグラチモド中間体の収率や純度を向上させることを課題としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 
　なお、上記の各式で表される化合物を以下のように定義する。
式（ＩＩＩ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第１中間体
式（ＩＶ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第２中間体
式（Ｖ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第３中間体
式（ＶＩ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第４中間体
式（ＶＩＩ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第５中間体
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第６中間体
式（ＩＸ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第７中間体
式（Ｘ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第８中間体
式（ＸＩ）で表される化合物：イグラチモド誘導体の第９中間体
式（ＸＩＩ）で表される化合物：イグラチモド誘導体
［イグラチモド誘導体の第１中間体（ジアリールエーテル化合物）および第２中間体の製造方法（アニリン化合物）の製造方法］
　本発明のイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法は、以下の反応式における式（ＩＩＩ）のジアリールエーテル化合物を製造する方法に関するものであり、イグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法は、式（ＩＶ）のアニリン化合物を製造する方法に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 
　本発明のイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法は、
　ジメチルスルホキシド中で、
　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
で表される芳香族化合物と、
　アルカリ金属含有化合物と、
を接触させて得られたジメチルスルホキシド溶液と、
　下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ１は、水酸基保護基であり、Ｘ１は、ハロゲン原子である。］
で表されるハロゲン化アリール化合物と、を接触させることにより、
　下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、Ａｒは前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。］
で表されるジアリールエーテル化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法である。
　本発明のイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法によれば、高い収率で、所望するイグラチモド誘導体の第１中間体を製造できる。
　さらに、得られた前記ジメチルスルホキシド溶液を一旦、４０～６０℃の温度範囲に保持する調整を行った後、前記ハロゲン化アリール化合物を接触させると、前記高い収率である効果に加えて、反応バッチ間における反応時間のばらつきがより一層抑えられる効果も奏される。
　なお、本発明のイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法においてこのような効果が得られた理由について詳細は不明であるが、本発明者等は次のように推定している。例えば、芳香族化合物としてフェノールを使用し、アルカリ金属含有化合物としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用した場合には、以下のように反応が進行するものと考えられる。即ち、先ず、ジメチルスルホキシドの酸素原子が、フェノールとカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとの反応により生成したフェノキシカリウムのカリウムイオンに配位する。そして、フェノキシドイオンが安定化し、ハロゲン化アリール化合物と容易に反応することができる。その結果、高い収率でイグラチモド誘導体の第１中間体が得られると考えられる。また、前記ジメチルスルホキシド溶液を特定の温度範囲で保持することで、フェノールとカリウム－ｔｅｒｔブトキシドとの反応が促進され、安定してフェノキシカリウムが得られるものと考えられる。その結果、反応時間のばらつきがより小さくなると考えられる。
　以上のような理由により、高い収率で、かつ安定してジアリールエーテル化合物であるイグラチモド誘導体の第１中間体を製造できる。この効果が発揮されることにより、イグラチモド誘導体の第１中間体を原料とする本発明は、次工程で得られるアニリン化合物であるイグラチモド誘導体の第２中間体も、高い収率で、安定して製造することができる。
　≪イグラチモド誘導体の第１中間体（ジアリールエーテル化合物）の製造方法≫
　本発明は、ジメチルスルホキシド中で、芳香族化合物と、アルカリ金属含有化合物と、を接触させ、得られたジメチルスルホキシド溶液と、ハロゲン化アリール化合物と、を接触させることを特徴とする、ジアリールエーテル化合物であるイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法である。
　＜芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物との接触＞
　先ず、ジメチルスルホキシド中で、芳香族化合物と、アルカリ金属含有化合物との接触について説明する。
　（ジメチルスルホキシド）
　本発明の最大の特徴は、ジメチルスルホキシドを反応溶媒として使用する点にある。加えて、それぞれの成分を混合する順序を限定した点にある。
　本発明において、使用するジメチルスルホキシドは、特に制約はなく、通常の市販のものをそのまま使用することができる。なお、該ジメチルスルホキシドには、不可避的に含まれる水が０．１ｖｏｌ％以下含まれていても良いが、なるべく水が含まれないものを使用することが好ましい。
　本発明の製造方法において、使用するジメチルスルホキシドの量は、特に制限されるものではない。中でも、芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とを効果的に接触せしめるためには、後述するハロゲン化アリール化合物１ｇに対して、ジメチルスルホキシドを１ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましい。中でも、ジメチルスルホキシドの使用量が多いと反応が遅くなる傾向があるため、前記ハロゲン化アリール化合物１ｇに対して、ジメチルスルホキシド２ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。なお、本発明における溶媒の体積は２５℃におけるものとする。
　（基質；芳香族化合物）
　本発明において、基質（原料）の一つとなる芳香族化合物は、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。）
で表される。この化合物は、公知の方法で製造できる。また、市販のものを使用できる。
　［Ａｒの説明］
　式（Ｉ）において、Ａｒは、得られるイグラチモド誘導体の第１中間体の有用性を考慮すると、以下の式（Ｉ－１）で表される芳香族環基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　式（Ｉ－１）において、Ｒ１０の基の数を示すｎは、０～５の整数である。ｎは、得られるイグラチモド誘導体の第１中間体の有用性を考慮すると、好ましくは０～２の整数、より好ましくは０または１である。なお、ｎが２以上の場合には、Ｒ１０は同一の基であっても、異なる基であってもよい。＊は水酸基と結合する結合手である。
　式（Ｉ－１）において、Ｒ１０は、アルキル基、又はアルコキシ基であることが好ましい。
　前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　前記アルコキシ基としては、炭素数１～５のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
　また、式（Ｉ－１）において、特に制限されるものではないが、ｎが１以上の場合には、得られるイグラチモド誘導体の第１中間体の有用性を考慮すると、少なくとも、ベンゼン環の４位にＲ１０が結合していることが好ましい。ベンゼン環の１位は、－ＯＨが結合している位置である。
　前記芳香族化合物の中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第１中間体を得るためには、該芳香族化合物は、フェノール（式（Ｉ―１）において、ｎ＝０の化合物）、又は４－メトキシフェノール（式（Ｉ―１）において、ｎ＝１であり、Ｒ１０がメトキシ基の化合物）であることが好ましい。
　また、本発明の製造方法において、使用する芳香族化合物の量は、特に制限されるものではないが、後述するハロゲン化アリール化合物１モルに対して、１～２モルである。
　（アルカリ金属含有化合物）
　本発明において、使用するアルカリ金属含有化合物は、アルカリ金属を含む塩基であれば、特に制限されるものではない。
　該アルカリ金属を含む塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、及びアルカリ金属水酸化物等から選ばれる。
　アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
　アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。
　アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　これらアルカリ金属含有化合物は、単独で用いても、２種以上を混合して使用してもよい。
　また、これらアルカリ金属含有化合物は、試薬として販売されている市販のものを使用することができる。
　これらアルカリ金属含有化合物の中でも、副生物抑制の点から、リチウムジイソプロピルアミドや、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドからなる非求核塩基を使用することが好ましい。特に、前記芳香族化合物との反応性の点や、工業的に安価で入手可能な点から、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、中でもカリウムｔ－ブトキシドを使用することが好ましい。
　本発明において、使用するアルカリ金属含有化合物の量は、特に制限されるものではないが、後述するハロゲン化アリール化合物１モルに対して、１～２モルである。
　（芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物との接触）
　本発明においては、先ず、芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とをジメチルスルホキシド中で接触させることを特徴とする。これらを接触させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、ジメチルスルホキシド中で両者を攪拌混合することにより、接触させることが好ましい。
　接触させる順序も特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内に予めジメチルスルホキシドを導入しておき、その反応器内に必要に応じてジメチルスルホキシドで希釈した芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とを同時に加え、攪拌混合する方法が挙げられる。また、予めジメチルスルホキシドと芳香族化合物とを反応器内に導入して攪拌混合しておき、その後、必要に応じてジメチルスルホキシドで希釈したアルカリ金属含有化合物を添加して攪拌混合を続ける方法を挙げることができる。さらには、添加する順序をこの逆にして攪拌混合することもできる。
　芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とを接触させる際の温度（接触温度）は、特に制限されるものではない。具体的には、１０～６０℃の温度範囲で実施することができる。中でも、操作のし易さの観点から、２０～３５℃の温度範囲で実施することが好ましい。
　また、接触させる際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で実施してもよい。中でも、操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、接触時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。中でも、雰囲気中の水分の混入を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
　本発明においては、以上のような条件で芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物と接触させればよい。このような接触を行った後は、以下に詳述する＜ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞を行うことができる。ただし、アルカリ金属含有化合物がジメチルスルホキシド中に十分に溶解し、芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とを効果的に接触せしめることができるという点で、以下の調整を行うことが好ましい。具体的には、ジメチルスルホキシド中で芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とを接触させて得られたジメチルスルホキシド溶液を４０～６０℃の温度範囲で保持する調整を行うことが好ましい。
　この調整は、アルカリ金属含有化合物と芳香族化合物とをジメチルスルホキシド中で接触させる温度（接触温度）が４０～６０℃である場合には、芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物とを攪拌混合しながら、そのまま維持すればよい。また、４０℃未満の接触温度を採用した場合には、芳香族化合物とアルカリ金属含有化合物との全量を攪拌混合した後、得られたジメチルスルホキシド溶液が４０～６０℃の温度範囲となるように、攪拌混合しながら昇温（温度調整）すればよい。
　この調整を行う時間については、装置の概要、原料化合物の量・濃度等によって、最適値が異なる。そのため、一義的に決定できるものではないが、ジメチルスルホキシド中でアルカリ金属含有化合物と芳香族化合物とが十分に接触（反応）して、安定な状態とするためには、得られるジメチルスルホキシド溶液の温度を４０～６０℃の範囲としてから、０．５～２時間程度、その温度に保持（維持）することが好ましい。
　＜ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞
　次いで、得られたジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触について説明する。
　（基質；ハロゲン化アリール化合物）
　本発明において、もう一方の基質（原料）ハロゲン化アリール化合物は、下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ１は、水酸基保護基であり、Ｘ１は、ハロゲン原子である。）
で表される。この化合物は、公知の方法で製造できる。また、市販のものを使用できる。
　［Ｒ１の説明］
　前記式（ＩＩ）において、Ｒ１は、一般に用いられる水酸基保護基であり、例えば、エステル型保護基、アリールアルキル型保護基およびアルキル型保護基から選択される基である。
　前記エステル型保護基としては、炭素数１～３のアルキルカルボニル基が好ましく、具体的には、アセチル基等が挙げられる。
　前記アリールアルキル型保護基としては、炭素数７～１０のアリールアルキル基が好ましく、具体的には、ベンジル基、１－フェニルエチル基等が挙げられる。
　前記アルキル型保護基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。
　［Ｘ１の説明］
　前記式（ＩＩ）において、Ｘ１は、ハロゲン原子であり、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも、反応性を考慮すると、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。
　［Ｒ１とＸ１との好ましい組み合わせ］
　前記式（ＩＩ）において、Ｒ１とＸ１との好ましい組み合わせは、Ｒ１がアルキル型保護基であり、Ｘ１が塩素原子、又はヨウ素原子である。中でも、Ｒ１は、メチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｘ１は、塩素原子、又はヨウ素原子が好ましい。特に好ましくは、Ｒ１は、メチル基であり、Ｘ１は、塩素原子である。
　好適な式（ＩＩ）で示される化合物を例示すれば、４－クロロ－３－ニトロアニソール等が挙げられる。これら化合物を使用することにより、より有益なイグラチモド誘導体の第１中間体を得ることができる。
　（ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触）
　本発明の製造方法において、前記ジメチルスルホキシド溶液と前記ハロゲン化アリール化合物とを接触させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、両者を攪拌混合することにより、接触させることが好ましい。
　接触させる順序も特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内に予め前記ジメチルスルホキシド溶液を導入しておき、その反応器内に必要に応じてジメチルスルホキシドで希釈した前記ハロゲン化アリール化合物を加え、攪拌混合する方法が挙げられる。さらには、添加する順序をこの逆にして攪拌混合することもできる。なお、前記ハロゲン化アリール化合物は、ジメチルスルホキシド以外の溶媒で希釈して取り扱うこともできるが、溶媒の回収等を考慮すると、ジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。
　前記ジメチルスルホキシド溶液と前記ハロゲン化アリール化合物とを接触させる際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではない。中でも、６０～１００℃の温度範囲で実施することが好ましい。６０℃未満で両者を接触させた場合、反応が進行し難く、反応時間が長時間化する傾向にある。また、１００℃を超える高温で両者を接触させた場合、ジメチルスルホキシドが分解し、その分解物と目的物との分離が困難なため、目的物の収率が低下する傾向にある。また、該目的物の収率低下に加えて、上記分解物由来の副生物が生じる傾向にある。
　また、接触させる際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で反応を実施してもよい。操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、接触時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。雰囲気中の水分の混入を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
　反応時間も、原料の反応状態を確認して適宜決定すればよい。上記条件であれば、前記ジメチルスルホキシド溶液と前記ハロゲン化アリール化合物との全量が混合されて、１～３０時間、攪拌混合すれば十分である。
　（後処理）
　本発明の製造方法において、前記ジメチルスルホキシド溶液と前記ハロゲン化アリール化合物との接触の後、以下の後処理を行うことが好ましい。具体的には、前記接触により得られた反応液と、難水溶性有機溶媒、例えば、トルエン等の難水溶性有機溶媒と、水とを攪拌混合する。このとき、混合後の溶液を静置して得られた水層がアルカリ性、好ましくはｐＨが１２以上のアルカリ性となるようにすることが好ましい。そのため、用いる前記水としては、アルカリ水溶液、より好ましくはｐＨが１２以上のアルカリ水溶液を用いることが好ましい。該アルカリ水溶液は、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を水に溶解したものを用いることができる。当該操作を実施することで、前記反応液に含まれる未反応の芳香族化合物を容易に水層へと除去することができる。次いで、得られた有機層を分取し、濃縮することにより、ジアリールエーテル化合物であるイグラチモド誘導体の第１中間体を単離する。得られたイグラチモド誘導体の第１中間体は、ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触による反応が充分に進行して得られたものであるから、下記に詳述するアニリン化合物であるイグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法に供する原料として使用することもできる。また、必要に応じて、再結晶、カラム精製等の公知の手段によりさらに精製することができる。
　以上の方法を行うことにより、イグラチモド誘導体の第１中間体を高収率で製造できる。本発明の製造方法の好適な一例を反応式で示すと以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　上記式（ＩＩＩ－Ａ）で表されるイグラチモド誘導体の第１中間体は、抗リウマチ薬として使用されるイグラチモドの合成中間体として有用である。
　≪イグラチモド誘導体の第２中間体（アニリン化合物）の製造方法≫
　本発明の方法によれば、高い収率で、かつ安定してイグラチモド誘導体の第１中間体を製造できる。そのため、前記方法で得られたイグラチモド誘導体の第１中間体を使用して、ニトロ基をアミノ基に還元したアニリン化合物であるイグラチモド誘導体の第２中間体とする場合であっても、高い収率で、かつ安定した製造を実施できる。
　本発明においては、公知の方法でニトロ基を還元してアミノ基にすることにより、所望とするイグラチモド誘導体の第２中間体を得ることができる。中でも、より高い収率で、より安定してイグラチモド誘導体の第２中間体を得るためには、以下の製造方法を採用することが好ましい。具体的には、前記方法で得られたイグラチモド誘導体の第１中間体と、アンモニウム塩と、特定の金属（以下、単に「金属」とする場合もある。）と、を接触させる方法を採用することが好ましい。
　本発明のイグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法は、
　上記した方法により、前記式（ＩＩＩ）で表されるジアリールエーテル化合物であるイグラチモド誘導体の第１中間体を製造した後、
　得られたイグラチモド誘導体の第１中間体と、
　アンモニウム塩と、
　鉄、亜鉛、スズ、および銅から選ばれる少なくとも１種の金属と、
　を接触させることにより、
　下記式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 
［式中、Ａｒは前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。］
で表されるアニリン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法である。
　得られたイグラチモド誘導体の第１中間体と、アンモニウム塩と、鉄、亜鉛、スズ、および銅から選ばれる少なくとも１種の金属と、を接触させて、アニリン化合物であるイグラチモド誘導体の第２中間体を得る製造方法は、以下の効果が発揮されるものと考えられる。即ち、塩化水素などのブレンステッド酸を直接用いる場合に比べて、アンモニウム塩のような反応系内でプロトンを発生させる塩を用いることにより、徐々に反応系中にプロトンが発生し、該プロトンが揮発性の酸として系外に揮散することを回避できると考えられる。その結果、より安定して反応を進められるものと考えられる。
　（アンモニウム塩）
　前記したように、反応系内でプロトンを発生させる塩として、アンモニウム塩を使用することが好ましい。アンモニウム塩を使用することによって、ニトロ基の還元反応がより安定して進められると考えられる。
　該アンモニウム塩は、単独で用いても、２種以上を混合して使用してもよい。
　また、該アンモニウム塩は、試薬として販売されている市販のものを使用することができる。
　アンモニウム塩の中でも、反応効率、入手しやすさ等を考慮すると、ハロゲン化アンモニウム塩、カルボン酸アンモニウム塩がより好ましい、より一層好ましくは、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウムを使用することが好ましい。
　使用する塩の量は、反応が充分に進行する量であれば、特に制限されるものではない。中でも、生産性を高くし、精製等の後工程を容易とするためには、前記イグラチモド誘導体の第１中間体１モルに対して、１～１０モル、より好ましくは２～５モルの塩を使用することが好ましい。
　（金属）
　本発明においては、鉄、亜鉛、スズ、および銅から選ばれる少なくとも１種の金属を使用することが好ましい。これら金属は、単独で用いても、２種以上を混合して使用してもよい。
　また、これら金属は、化学還元用として販売されている市販のものをそのまま使用することができる。これら金属の中でも、反応効率、入手の容易性等を考慮すると、鉄を使用することが好ましい。
　使用する金属は、反応効率の点から表面積の大きいものほど好ましい。そのため、該金属からなる粉末の平均粒径は、５０～１００μｍ程度が好ましい。また、その形状は、球状、多角形状、不定形状、針状及び板状等、特に限定されるものではない。
　使用する金属は、市販のものをそのまま使用することができるし、本発明の反応が金属表面での反応となることから、使用前に塩酸や硫酸などの酸を用いて表面を洗浄して使用してもよい。
　使用する金属の量は、反応が充分に進行する量であれば、特に制限されるものではない。中でも、生産性を高くし、精製等の後工程を容易とするためには、前記イグラチモド誘導体の第１中間体１モルに対して、１～１０モル、より好ましくは２～５モルの金属を使用することが好ましい。
　（反応溶媒）
　本発明においては、前記イグラチモド誘導体の第１中間体と、アンモニウム塩と、金属と、の接触を円滑に進めるために、反応溶媒を使用することが好ましい。
　使用する反応溶媒の種類は、前記アンモニウム塩を溶解するために、水と有機溶媒の混合溶媒であることが好ましい。該有機溶媒としては、水と任意の割合で混ざり合う有機溶媒、特に、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。水と有機溶媒の混合溶媒を使用する場合、水と有機溶媒との混合比率は、水１ｍＬに対して有機溶媒が１～３ｍＬが好ましい。
　使用する反応溶媒の量は、反応系の攪拌が充分にできる量であれば、特に制限されるものではない。中でも、効率的に各成分を接触せしめるためには、前記イグラチモド誘導体の第１中間体１ｇに対して、１～１００ｍL、より好ましくは２～５０ｍLの反応溶媒を使用することが好ましい。なお、本発明における反応溶媒の体積は２５℃におけるものとする。
　（イグラチモド誘導体の第１中間体と、アンモニウム塩と、金属と、の接触）
　本発明において、イグラチモド誘導体の第１中間体と、アンモニウム塩と、金属と、を接触させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、これらを攪拌混合することにより、接触させることが好ましい。
　接触させる順序も特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内にイグラチモド誘導体の第１中間体、アンモニウム塩、および前記反応溶媒を添加し、該イグラチモド誘導体の第１中間体およびアンモニウム塩を該反応溶媒に溶解させ、その反応器内に金属を加え、攪拌混合する方法する方法が挙げられる。また、攪拌機能を有する反応器内にイグラチモド誘導体の第１中間体、鉄、および前記反応溶媒を添加し、該イグラチモド誘導体の第１中間体を該溶媒に溶解させ、その反応器内にアンモニウム塩を加え、攪拌混合する方法、等が挙げられる。なお、これら方法を行う際、上記アンモニウム塩が反応溶媒に難溶の場合は、該アンモニウム塩を含む反応溶媒を加熱し、該アンモニウム塩を溶解してもよい。
　前記イグラチモド誘導体の第１中間体と、アンモニウム塩と、金属と、を接触させる際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではない。具体的には、２５～９０℃、より好ましくは５０～８０℃の温度範囲で実施することができる。なお、前記アンモニウム塩を溶解するために前記反応溶媒を２５～９０℃に加熱した場合には、そのまま維持し、イグラチモド誘導体の第１中間体と金属とを攪拌混合すればよい。
　また、接触させる際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で反応を実施してもよい。中でも、操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、接触時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。
　反応時間も、原料の反応状態を確認して適宜決定すればよい。上記条件であれば、イグラチモド誘導体の第１中間体と金属との全量が混合されて、０．５～５時間、攪拌混合すれば、十分である。
　（後処理）
　本発明においては、イグラチモド誘導体の第１中間体と金属とアンモニウム塩との接触の後、以下の後処理を行うことが好ましい。例えば、前記接触の後、反応系内の金属を減圧ろ過で除去する。次いで、得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で除去し、乾燥させることでアニリン化合物であるイグラチモド誘導体の第２中間体を単離する。得られたイグラチモド誘導体の第２中間体は、カラム精製、溶媒洗浄、水洗、再結晶等の公知の手段により精製することができる。
　以上の方法を行うことにより、イグラチモド誘導体の第２中間体を高収率で製造できる。本発明の製造方法の好適な一例を反応式で示すと以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　上記式（ＩＶ－Ａ）で表されるイグラチモド誘導体の第２中間体は、抗リウマチ薬として使用されるイグラチモドの合成中間体として有用である。
［イグラチモド誘導体の第３中間体の製造］
　イグラチモド誘導体の第３中間体は、以下に示すように、イグラチモド誘導体の第２中間体のアミノ基に保護基を導入することにより得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［Ａｒは置換基を有してもよい芳香族環基であり、Ｒ１は水酸基保護基であり、Ｒ２はアミノ基保護基である］
　Ｒ２は、一般に用いられるアミノ基保護基である。例えば、炭素数１～１０のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基等）、炭素数７～１１のアリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）、炭素数１～１０のアルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基等）、炭素数６～１４のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等）等が挙げられる。
　アミノ基に保護基を導入する方法は特に限定されず、公知の方法を制限なく適用することができ、例えば、アミノ酸保護基のハロゲン化物を式（ＩＶ）で表されるイグラチモド誘導体の第２中間体と反応させればよい。一例を挙げると、アミノ酸保護基としてメチルスルホニル基を導入する場合であれば、メタンスルホニルクロリドと式（ＩＶ）で表されるイグラチモド誘導体の第２中間体とを反応させればよい。
［イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）および第５中間体（ヒドロキシアセトフェノン化合物）の製造］
　本発明におけるイグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法は、以下の反応式における式（ＶＩ）のアセトフェノン化合物を製造する方法に関するものであり、イグラチモドの第５中間体の製造方法は、式（ＶＩＩ）のヒドロキシアセトフェノン化合物を製造する方法に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　本発明におけるイグラチモド第４中間体の製造方法は、
　非プロトン性有機溶媒中、
　無水酢酸と、
　下記式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、Ｒ１は水酸基保護基であり、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体と、
を混合して得られた第一混合液と、
　ルイス酸と、
を接触させることにより、
　下記式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、前記式（Ｖ）におけるものと同義である。］
で表されるアセトフェノン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法である。
　≪第１の工程≫
　本発明において、第１の工程とは、前記式（ＶＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）を製造する方法であり、下記工程（ａ）及び（ｂ）を含むことを特徴とする。
（ａ）非プロトン性有機溶媒中、無水酢酸と、前記式（Ｖ）で示されるイグラチモド誘導体の第３中間体（芳香族化合物）と、を混合し、第一混合液を得る工程（工程（ａ））。
（ｂ）工程（ａ）で得られた第一混合液と、ルイス酸とを接触させ、イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）を得る工程（工程（ｂ））。
　＜工程（ａ）＞
　先ず、非プロトン性有機溶媒中、無水酢酸と、前記式（Ｖ）で示されるイグラチモド誘導体の第３中間体（芳香族化合物）と、を混合し、第一混合液を得る工程について説明する。
　（非プロトン性有機溶媒）
　本発明の製造方法において、使用する非プロトン性有機溶媒は、酸性水素原子（酸素原子や窒素原子等に結合した水素原子）をもたない有機溶媒を指す。使用する非プロトン性有機溶媒は、特に制約はなく、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などの非プロトン性有機溶媒が挙げられる。これらの中でも、反応性を考慮すると、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が好ましい。
　本発明の製造方法において、使用する非プロトン性有機溶媒の量は、特に制限されるものではない。中でも、無水酢酸と芳香族化合物とを効果的に混合せしめるためには、芳香族化合物１ｇに対して、１～１００ｍＬ使用することが好ましい。なお、本発明における溶媒の体積は２５℃におけるものとする。
　（基質；無水酢酸）
　本発明の特徴は、無水酢酸を基質（原料）の一つとして使用する点にある。
　本発明の製造方法において、使用する無水酢酸は、特に制約はなく、通常の市販のものを使用することができる。使用する無水酢酸の量は、特に制限されるものではないが、通常、芳香族化合物１モルに対して、１～２モルである。
　（基質；イグラチモド誘導体の第３中間体（芳香族化合物））
　本発明の製造方法において、もう一方の基質（原料）となるイグラチモド誘導体の第３中間体は、
下記式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で表される。
　該イグラチモド誘導体の第３中間体、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造できるが、最終生成物であるイグラチモド誘導体の製造効率を高める観点から、上記した本発明のイグラチモド誘導体の第１中間体及び第２中間体の製造方法を適用して製造したものであることが好ましい。
　［Ａｒの説明］
　式（Ｖ）において、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。中でも、得られるイグラチモド誘導体の第４中間体の有用性を考慮すると、以下の式（Ｖ－１）で表される芳香族環基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 
　式（Ｖ－１）において、Ｒ１０の基の数を示すｎは、０～５の整数である。ｎは、得られるアセトフェノン化合物の有用性を考慮すると、好ましくは０～２の整数、より好ましくは０または１である。なお、ｎが２以上の場合には、Ｒ１０は同一の基であっても、異なる基であってもよい。中でも好ましくは、ｎが０となる、Ａｒがフェニル基となる場合である。＊は水酸基と結合する結合手である。
　式（Ｖ－１）において、Ｒ１０は、アルキル基、又はアルコキシ基であることが好ましい。
　前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　前記アルコキシ基としては、炭素数１～５のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
　また、式（Ｖ－１）において、特に制限されるものではないが、ｎが１以上の場合には、得られるイグラチモド誘導体の第４中間体の有用性を考慮すると、少なくとも、ベンゼン環の４位にＲ１０が結合していることが好ましい。なお、当然のことながら、ベンゼン環の１位は、－Ｏ－が結合している位置である。
　前記式（Ｖ）で示されるイグラチモド誘導体の第３中間体の中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第４中間体を得るためには、前記式（Ｖ－１）で示される基は、フェニル基（式（Ｖ―１）において、ｎ＝０の基）、又は４－メトキシフェニル基（式（Ｖ―１）において、ｎ＝１であり、Ｒ１０がメトキシ基である基）であることが好ましい。
　［Ｒ１の説明］
　前記式（Ｖ）において、Ｒ１は、一般に用いられる水酸基保護基である。例えば、エステル型保護基、アリールアルキル型保護基およびアルキル型保護基から選択される基である。
　前記エステル型保護基としては、炭素数１～３のアルキルカルボニル基が好ましく、具体的には、アセチル基等が挙げられる。
　前記アリールアルキル型保護基としては、炭素数７～１０のアリールアルキル基が好ましく、具体的には、ベンジル基、１－フェニルエチル基等が挙げられる。
　前記アルキル型保護基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基等である。
　前記式（Ｖ）で示されるイグラチモド誘導体の第３中間体の中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第４中間体を得るためには、Ｒ１は、メチル基であることが好ましい。
　［Ｒ２の説明］
　前記式（Ｖ）において、Ｒ２は、一般に用いられるアミノ基保護基である。例えば、炭素数１～１０のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基等）、炭素数７～１１のアリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）、炭素数１～１０のアルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基等）、炭素数６～１４のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等）等が挙げられる。
　前記式（Ｖ）で示されるイグラチモド誘導体の第３中間体の中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第４中間体を得るためには、Ｒ２は、メチルスルホニル基（メシル基）であることが好ましい。
　（好適なイグラチモド誘導体の第３中間体（芳香族化合物））
　好適な式（Ｖ）で示される化合物を例示すれば、３－メチルスルホニルアミノ－４－フェノキシアニソール（下記式（Ｖ－Ａ））等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　Ｐｈはフェニル基（Ａｒがフェニル基）であり、Ｍｅはメチル基（Ｒ１がメチル基）であり、Ｍｓはメチルスルホニル基（Ｒ２がメチルスルホニル基）である。この化合物を使用することにより、より有益なイグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）を得ることができる。
　（工程（ａ）における無水酢酸とイグラチモド誘導体の第３中間体(芳香族化合物)との混合；第一混合液の調製）
　本発明の製造方法において、無水酢酸とイグラチモド誘導体の第３中間体とを混合させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、非プロトン性有機溶媒中で両者を攪拌することにより、混合させることが好ましい。
　混合する順序も特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内に予めイグラチモド誘導体の第３中間体を導入しておき、その反応器内に、非プロトン性有機溶媒と、必要に応じて非プロトン性有機溶媒で希釈した無水酢酸と、を加え、攪拌混合する方法が挙げられる。
　無水酢酸とイグラチモド誘導体の第３中間体とを混合する際の温度は、特に制限されるものではない。具体的には、－１０～４０℃の温度範囲で実施することができる。
　また、混合する際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で実施してもよい。操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、混合時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。中でも、雰囲気中の水分の混入を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
　混合時間も、無水酢酸とイグラチモド誘導体の第３中間体との混合状態を確認して適宜決定すればよい。上記混合条件であれば、無水酢酸とイグラチモド誘導体の第３中間体との全量が前記反応器内に導入されてから、０．５～３時間、攪拌混合すれば十分である。
　以上の方法により、第一混合液を得ることができる。
　＜工程（ｂ）＞
　次いで、工程（ａ）で得られた第一混合液と、ルイス酸と、を接触させ、イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）を得る工程について説明する。
　（ルイス酸）
　本発明の製造方法において、使用するルイス酸は、特に制約はなく、通常の市販のものを使用することができる。ルイス酸としては、トリフルオロホウ素・エーテル錯体、トリフルオロホウ素・テトラヒドロフラン錯体、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化鉄等が挙げられ、反応性を考慮すると、塩化アルミニウム、四塩化チタンが好ましい。なお、固体のルイス酸の場合、粒状、粉末状などいずれの形態であっても問題なく使用することができる。
　また、本発明の製造方法において、使用するルイス酸の量は、特に制限されるものではないが、前記イグラチモド誘導体の第３中間体１モルに対して、１～４モルが好ましい。
　なお、前記第１の工程（工程（ａ）および工程（ｂ））を実施することにより、イグラチモド誘導体の第４中間体を製造し、連続して、イグラチモド誘導体の第５中間体（ヒドロキシアセトフェノン化合物）を製造する場合には、ルイス酸は、特に以下の使用量とすることが好ましい。なお、前記「連続して」とは、得られたイグラチモド誘導体の第４中間体を反応系から一旦分離することなく、そのままイグラチモド誘導体の第５中間体を製造することを指す。この場合、使用するルイス酸の量は、芳香族化合物１モルに対して、２～４モルが好ましい。こうすることによって、イグラチモド誘導体の第４中間体の製造後、連続してイグラチモド誘導体の第５中間体の製造を行うことができ、効率的にイグラチモド誘導体の第５中間体を製造できる。この理由は明らかではないが、残存するルイス酸が下記に詳述する第２の工程（イグラチモド誘導体の第５中間体を製造する工程）で好適に作用するものと考えられる。　
　（第一混合液とルイス酸との接触）
　本発明の製造方法において、第一混合液とルイス酸とを接触させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、攪拌混合することにより、接触させることが好ましい。なお、第一混合液とルイス酸とを十分に攪拌混合して接触させるためには、新たに、非プロトン性有機溶媒を反応系に追加することもできる。この非プロトン性有機溶媒は、前記の例示のものが使用できる。
　接触させる順序も特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内で第一混合液を調製し、その反応器内に、必要に応じて非プロトン性有機溶媒で希釈したルイス酸を加え、攪拌混合する方法が挙げられる。また、攪拌機能を有する反応器内に必要に応じて非プロトン性有機溶媒で希釈したルイス酸を添加して、その反応器内に、第一混合液を加え、攪拌混合する方法もできる。中でも、過反応による目的物の純度低下を防ぐ観点から、第一混合液に対して必要に応じて非プロトン性溶媒で希釈したルイス酸を加える方法を採用することが好ましい。このとき、第一混合液とルイス酸との接触時に発生する熱により起こる、該接触により得られる混合液の温度上昇を回避するために、第一混合液の温度を確認しながら下記に詳述する反応温度の範囲を超えないようにルイス酸を分割して少量ずつ（一度に多量にではなく）添加することが好ましい。
　第一混合液とルイス酸とを接触する際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではない。具体的には、－１０～４０℃の温度範囲で実施することができる。中でも、第一混合液の全量及びルイス酸の全量を接触させ終えるまでの間は、第一混合液とルイス酸が接触する際に熱を発することから、－１０～１０℃の温度範囲とすることが好ましく、該接触後は、反応を効率的に進行させるために、１０～４０℃の温度範囲とすることが好ましい。
　また、混合する際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で実施してもよい。操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、接触時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。中でも、雰囲気中の水分の混入を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
　反応時間も、原料の反応状態を確認して適宜決定すればよい。上記反応条件であれば、第一混合液とルイス酸との全量が前記反応器に導入されてから、０．５～２時間、攪拌混合すれば、十分である。
　以上の方法により、前記イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）を製造できる。次に、得られたイグラチモド誘導体の第４中間体は、反応系より分離して、精製して使用することもできる。また、第一混合液とルイス酸とを接触して得られる、イグラチモド誘導体の第４中間体を含む第二混合液を下記に詳述する第２の工程で使用することもできる。この第二混合液は、第一混合液とルイス酸との接触で得られる反応液に該当する。
　次に、前記イグラチモド誘導体の第４中間体を反応系から単離精製する、後処理について説明する。
　（後処理；イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）の単離精製）
　本発明の製造方法において、第一混合液とルイス酸との接触の後、イグラチモド誘導体の第４中間体を単離精製するためには、以下の後処理を行うことが好ましい。例えば、前記接触の後、反応液（第二混合液）に氷水を導入し、必要に応じてトルエン等の有機溶媒を導入し、目的物を抽出する。次いで、得られた有機層を分取し、濃縮することにより、イグラチモド誘導体の第４中間体を単離する。得られたイグラチモド誘導体の第４中間体は、カラム精製、再結晶、溶媒洗浄、水洗等の公知の手段により精製することができる。
　以上の方法を行うことにより、医薬の原料・中間体など、様々な用途に使用可能なイグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）を高収率で製造できる。本発明の製造方法の好適な一例を反応式で示すと以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［Ｍｓはメチルスルホニル基であり、Ｐｈはフェニル基である］
　上記式（ＶＩ－Ａ）で表されるイグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）は、イグラチモドの合成中間体として有用である。なお、イグラチモドは抗リウマチ薬である。
　≪第２の工程≫
　本発明において、第２の工程とは、前記式（ＩＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体（ヒドロキシアセトフェノン化合物）を製造する方法であり、下記工程（ｃ）及び（ｄ）を含むことを特徴とする。
（ｃ）イグラチモド誘導体の第４中間体を準備する工程。
（ｄ）工程（ｃ）で準備したイグラチモド誘導体の第４中間体と、ヨウ化物および硫黄化物からなる群より選ばれる１種以上の反応剤とを接触させることにより、イグラチモド誘導体の第５中間体を製造する工程。
　＜工程（ｃ）＞
　この工程（ｃ）は、前記工程（ｂ）と同じであってもよい。つまり、前記工程（ｂ）において、単離精製し得られたイグラチモド誘導体の第４中間体を工程（ｄ）で使用することができる。さらには、前記の通り、イグラチモド誘導体の第４中間体を単離精製せずに、第一混合液とルイス酸とを接触して得られる、イグラチモド誘導体の第４中間体を含む第二混合液を工程（ｄ）でそのまま使用できる。その際は、多少の濃度調整等を行うことができる。
　また、前記工程（ａ）、（ｂ）を経ずに得られたイグラチモド誘導体の第４中間体、例えば、市販のイグラチモド誘導体の第４中間体を工程（ｄ）に使用することができる。
　前記イグラチモド誘導体の第４中間体を準備する工程は、該イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液とすることが好ましい。単離されたイグラチモド誘導体の第４中間体は、非プロトン性有機溶媒として前記に列挙した溶媒（以下、反応溶媒１ともいう）中に溶解させることが好ましい。
　なお、工程（ｃ）において、単離されたイグラチモド誘導体の第４中間体を使用する場合には、イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液は、イグラチモド誘導体の第４中間体１モルに対して、前記ルイス酸が１～３モル含まれるように調製することが好ましい。
　また、第二混合液を工程（ｄ）で使用する場合には、第二混合液を製造する際に、イグラチモド誘導体の第３中間体１モルに対して、前記ルイス酸を２～４モル使用することが好ましい。この場合、前記ルイス酸が残存しており、第二混合液中では、イグラチモド誘導体の第４中間体１モルに対して、前記ルイス酸が１～３モル程度、存在していると考えられる。
　＜工程（ｄ）＞
　（反応剤）
　工程（ｄ）で使用する反応剤は、ルイス酸による水酸基保護基の脱保護反応を効果的に進行させるための補助剤として機能するものと考えられる。該反応剤としては、例えば、ヨウ化物または硫黄化物が挙げられる。
　前記ヨウ化物としては、アルカリ金属ヨウ化物が好ましく、具体的には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
　前記硫黄化物としては、チオール類、スルフィド類が好ましい。
　チオール類としては、炭素数７～１５のアルカンチオールが好ましく、具体的には、ドデカンチオール等が挙げられる。
　スルフィド類としては、ジメチルスルフィド、チオアニソール等が挙げられる。
　好適な反応剤を例示すればヨウ化物、特にヨウ化ナトリウムが挙げられる。ヨウ化ナトリウムを使用することにより、より効率的にイグラチモド誘導体の第５中間体を得ることができる。　
　また、本発明の製造方法において、使用する反応剤の量は、特に制限されるものではないが、イグラチモド誘導体の第４中間体１モルに対して、１～２モルが好ましい。
　（イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液（第二混合液を含む）と反応剤との接触）
　本発明の製造方法において、イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液（第二混合液を含む）と反応剤とを接触させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、攪拌混合することにより、接触させることが好ましい。
　反応剤として固体であるヨウ化物を使用する場合には、反応系における該ヨウ化物の溶解性向上を目的に、反応溶媒１とは異なる溶媒（以下、反応溶媒２ともいう）を該反応系に混合することが好ましい。上記有機溶媒としては、該ヨウ化物を溶解できるものであれば特に制限されない。中でもニトリル類、特にアセトニトリルを使用することが好ましい。
　該反応系に反応溶媒２を混合するタイミングは、イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液（第二混合液を含む）と反応剤とを接触させる時、または該接触より前であれば、特に制限されない。
　使用する反応溶媒２の量は、反応剤が十分に溶解する量であれば特に制限されるものではないが、イグラチモド誘導体の第４中間体１ｇに対して、１～５０ｍＬ使用することが好ましい。なお、本発明における溶媒の体積は２５℃におけるものとする。
　なお、反応剤として液体である硫黄化物を使用する場合には、必要に応じて新たに溶媒を混合してもよい。または、新たに溶媒を追加せずに硫黄化物のみを加えることもできる。
　イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液（第二混合液を含む）と反応剤とを接触させる順序も特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内でイグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液を調製し、その反応器内に、必要に応じて溶媒で希釈した反応剤を加え、攪拌混合する方法が挙げられる。
　（後処理；イグラチモド誘導体の第５中間体の単離精製）
　本発明の製造方法において、イグラチモド誘導体の第４中間体を含む溶液と前記反応剤との接触の後、以下の後処理を行うことが好ましい。例えば、前記接触の後、反応液中にチオ硫酸ナトリウムナトリウム水溶液等の水溶液を添加し、有機溶媒で生成物を抽出する。次いで、得られた有機層を分取し、濃縮することにより、イグラチモド誘導体の第５中間体を単離する。得られたイグラチモド誘導体の第５中間体は、カラム精製、再沈殿、溶媒洗浄、水洗等の公知の手段により精製することができる。特に、好ましくは、得られるイグラチモド誘導体の第５中間体の純度の観点から、溶解性の高い有機溶媒（例えば、エステル類、具体的には酢酸エチル等）に溶解した後、その中に溶解性の低い有機溶媒（例えば、脂肪族類、具体的にはヘプタン等）を混合して、再沈殿する方法が好ましい。
　以上の方法を行うことにより、イグラチモド誘導体の第５中間体を高収率で製造できる。本発明の製造方法の好適な一例を反応式で示すと以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［Ｍｓはメチルスルホニル基であり、Ｐｈはフェニル基である］
　上記式（ＶＩＩ－Ａ）で表されるイグラチモド誘導体の第５中間体は、イグラチモドの合成中間体として有用である。なお、イグラチモドは抗リウマチ薬である。
［イグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の製造方法］
　本発明のイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の製造方法は、式（ＶＩＩ）のイグラチモド誘導体の第５中間体から、式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アセチル誘導体を製造する方法に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　本発明におけるイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の製造方法は、アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 
［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
で示されるヒドロキシアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第５中間体およびハロゲン化剤と接触させる、下記式（ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 
［式中、Ｘ２は前記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素であり、Ｒ２およびＡｒは前記式（ＶＩＩ）におけるものと同義である。］
で示されるハロゲン化アセチル誘導体であるイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法である。
　本発明のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法によれば、イグラチモド誘導体の第６中間体を安定的に高収率、高純度で得られる。
　本発明の反応のメカニズムに関する詳細は分からないが、下記のメカニズムが推測される。すなわち、下記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体にハロゲン化水素が作用してエノール体を形成した後、ハロゲン化剤を作用させて下記式（ＶＩＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 
（イグラチモド誘導体の第５中間体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　［Ａｒの説明］
　式（ＶＩＩ）において、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。中でも、得られるイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の有用性を考慮すると、以下の式（ＶＩＩ－１）で表される芳香族環基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　式（ＶＩＩ－１）において、Ｒ１０の基の数を示すｎは、０～５の整数である。ｎは、得られるイグラチモド誘導体の第６中間体の有用性を考慮すると、好ましくは０～２の整数、より好ましくは０または１である。なお、ｎが２以上の場合には、Ｒ１０は同一の基であっても、異なる基であってもよい。中でも好ましくは、ｎが０となる、Ａｒがフェニル基となる場合である。＊は水酸基と結合する結合手である。
　式（ＶＩＩ－１）において、Ｒ１０は、アルキル基、又はアルコキシ基であることが好ましい。
　前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　前記アルコキシ基としては、炭素数１～５のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
　また、式（ＶＩＩ－１）において、特に制限されるものではないが、ｎが１以上の場合には、得られるイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の有用性を考慮すると、少なくとも、ベンゼン環の４位にＲ１０が結合していることが好ましい。なお、当然のことながら、ベンゼン環の１位は、－Ｏ－が結合している位置である。
　前記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体の中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第６中間体を得るためには、前記式（ＶＩＩ－１）で示される基は、フェニル基（式（ＶＩＩ―１）において、ｎ＝０の基）、又は４－メトキシフェニル基（式（ＶＩＩ―１）において、ｎ＝１であり、Ｒ１０がメトキシ基である基）であることが好ましい。
　［Ｒ２の説明］
　前記式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は、一般に用いられるアミノ基保護基である。例えば、炭素数１～１０のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基等）、炭素数７～１１のアリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）、炭素数１～１０のアルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基等）、炭素数６～１４のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等）等が挙げられる。
　前記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体（ヒドロキシアセトフェノン化合物）の中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）を得るためには、Ｒ２は、メチルスルホニル基（メシル基）であることが好ましい。
　イグラチモド誘導体の第５中間体は、公知の方法で製造したものを使用してもよいが、最終生成物であるイグラチモド誘導体の製造効率を高める観点から、本発明におけるイグラチモド誘導体の各中間体の製造方法を経て製造されたものを用いることが好ましい。
（ハロゲン化物）
　本発明のイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の製造においては、アルコールにハロゲン化物を作用させ、ハロゲン化水素を形成させる。
　上記ハロゲン化水素を示すＨＸ１としてはハロゲン化水素であれば特に制限はないが、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが挙げられる。ハロゲン化はまず、アルコールにハロゲン化物を作用させ、ハロゲン化水素を生成させる。アルコールとしては特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールから選らばれる少なくとも一種が挙げられる。プロパノールは１－プロパノール及び２－プロパノールが挙げられる。ブタノールは１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブタノール、ｔ－ブタノールが挙げられる。中でも、メタノール、エタノール、及びプロパノールから選ばれる少なくとも１種が好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。
　上記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体に対するアルコールの使用量はハロゲン化物が反応するに十分な量を用いればよく、上記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体１モルに対して１０～１００モル、好ましくは１５～５０モル、特に好ましくは２０～３０モルの範囲で用いればよい。
　ハロゲン化物としては特に制限はないが、塩化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチル、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、臭化スルフリル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどが挙げられ、これらの中でも塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル、又は塩化ホスホリルが好ましい。
　上記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体に対するハロゲン化物の使用量は特に制限されるものではない。上記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体１モルに対して２～３０モル、好ましくは５～２０モル、特に好ましくは８～１５モルの範囲で用いればよい。
　上記ハロゲン化剤としては特に制限はないが、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）などが挙げられる。特に塩素、臭素が好ましい。
　上記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体に対するハロゲン化剤の使用量はイグラチモド誘導体の第５中間体が反応するに十分な量を用いればよく、イグラチモド誘導体の第５中間体１モルに対して１～２モル、好ましくは１．１～１．８モル、特に好ましくは１．１～１．５モルの範囲で用いればよい。
　上記反応に用いる溶媒としては特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、酢酸エチル、メタノールなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても、或いは上記溶媒の混合溶媒としてもよい。これらの溶媒は上記式（ＶＩＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第５中間体１ｇに対して５～５０ｍL、好ましくは１０～２５ｍL、特に好ましくは１５～２５ｍLの範囲で用いればよい。
（反応温度）
　本発明の製造方法における反応温度は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、－２０～２０℃の範囲で実施することができる。また、－１０～１０℃の範囲で実施することが好ましい。－１０～０℃の範囲で実施することがさらに好ましい。
（反応時間）
　本発明の製造方法における反応時間は、特に制限されるものではない。具体的には、通常、０．５～１２時間の範囲で実施することができる。また、１～６時間の範囲で実施することが好ましい。
［イグラチモド誘導体の第７中間体の製造方法］
　式（ＩＸ）で表されるイグラチモド誘導体の第７中間体は、以下に示すように式（ＶＩＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体の第６中間体から製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　式（ＩＸ）で表されるイグラチモド誘導体の第７中間体は、式（ＶＩＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体の第６中間体とヘキサメチレンテトラミンとを反応させることで得られる。反応させる際には、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなどを反応促進剤として添加してもよい。
［イグラチモド誘導体の第８中間体の製造方法］
　式（Ｘ）で表されるイグラチモド誘導体の第８中間体は、以下に示すように式（ＩＸ）で表されるイグラチモド誘導体の第７中間体から製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 
　式（Ｘ）で表されるイグラチモド誘導体の第８中間体は、式（ＩＸ）で表されるイグラチモド誘導体の第７中間体を、酸の存在下で加水分解することで得られる。加水分解に使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸類、ｐ－トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などのスルホン酸類、シュウ酸などの有機カルボン酸類などが挙げられる。
［イグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法］
　本発明におけるイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法は、以下の反応式における式（ＸＩ）のホルムアミド化合物を製造する方法に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　本発明におけるイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法は
　アルカリ金属またはアルカリ土類金属のギ酸塩、有機溶媒、および水を含み、水分量が０．１０質量％以上１．６０質量％以下である混合液と、
　酸ハロゲン化物と、
　下記式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 
 
［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基であり、Ａは酸であり、ｍは酸であるＡの価数の逆数である。］
で表されるアミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体と、
を混合することにより、
　下記式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 
［式中、Ｒ２、およびＡｒは、前記式（Ｘ）におけるものと同義である。］
で表されるホルムアミド化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法である。
　本発明の製造方法によれば、高い収率で効率良くイグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物）を製造できる。また、本発明の製造方法によれば、純度の高いイグラチモド誘導体の第９中間体を製造することができる。
　本発明の反応のメカニズムに関する詳細は明らかではないが、下記のメカニズムが推測される。
　すなわち、有機溶媒中のギ酸塩と酸ハロゲン化物とが反応し、ホルミル化剤として作用する混合酸無水物が生成する。このとき、この反応系に水を共存させる。そうすると、該水により有機溶媒に対するギ酸塩の溶解度が向上する。その結果、アミン塩化合物に対して十分な量の混合酸無水物を調製することができ、アミン塩化合物に効率良くホルミル基を導入できると、本発明者等は考えている
　本発明におけるイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法は、ギ酸塩、有機溶媒、および水を含む混合液と、酸ハロゲン化物と、アミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体と、を混合することにより、ホルムアミド化合物を製造することが特徴である。以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
　＜ギ酸塩、有機溶媒、および水を含む混合液＞
　（ギ酸塩）
　本発明において使用するギ酸塩は、公知の化合物を使用することができる。
　また、ギ酸塩の中には潮解性を有するものがあり、不可避的に水が含まれる場合があるが、本発明では、何れのギ酸塩も用いることが可能である。該水は、ギ酸塩に８．０質量％以下含まれていてもよい。
　なお、水が含まれるギ酸塩を使用したとしても、混合液に含まれる水分量が０．１０質量％以上１．６０質量％以下の範囲となるように、有機溶媒の量、有機溶媒の水分量、および新たに配合する水の量を調整すればよい。ギ酸塩の保存、イグラチモド誘導体の第９中間体の製造のし易さ等を考慮すると、ギ酸塩に含まれる水は、２．０質量％以下が好ましく、１．０質量％以下がより好ましい。
　具体的にギ酸塩を例示すると、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム等のアルカリ金属のギ酸塩、および、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、ギ酸バリウム等のアルカリ土類金属のギ酸塩が挙げられる。
　中でも、入手の容易性から、アルカリ金属のギ酸塩、好ましくはギ酸ナトリウムを使用できる。
　（有機溶媒）
　使用する有機溶媒としては、反応に影響を及ぼさない反応溶媒であれば特に制限されるものではない。そのため、有機溶媒は、通常の市販のものを使用することができる。具体的には、ケトン類、ニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられる。
　ニトリル類としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等が挙げられる。
　中でも、入手しやすさ、扱いやすさ、イグラチモド誘導体の第９中間体を安定して高収率で製造できるなどの実用性観点から、ニトリル類、特にアセトニトリルが好ましく用いられる。
　該有機溶媒には水が含まれてもよい。ただし、下記に詳述する混合液に含まれる水を調整し易くするためには、なるべく水分量の少ない有機溶媒を使用することが好ましい。そのため、有機溶媒の保存、混合液の調整のし易さ等を考慮すると、有機溶媒に含まれる水の量は、１．５質量％以下であることが好ましく、１．０質量％以下であることがさらに好ましい。
　（水）
　本発明において、混合液に含まれる水は、前記したように、ギ酸塩に始めから含まれているものであってもよいし、有機溶媒に始めから含まれているものであってもよい。さらには、別途、水を混合してもよい。すなわち、本発明においては、使用するギ酸塩、および有機溶媒を選択して、さらに必要に応じて、水を追加配合することにより、得られる混合液の水分量を０．１０質量％以上１．６０質量％以上となるように調整すればよい。
　（ギ酸塩、有機溶媒、および水を含む混合液）
　本発明の製造方法において、ギ酸塩、有機溶媒、および水を混合して混合液を得る方法は、特に制限されるものではなく、攪拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。
　ギ酸塩、有機溶媒、および水を反応容器内に添加する順序は、特に制限されるものではない。前記した通り、ギ酸塩および有機溶媒には、不可避的に含まれる水がこれらの中に存在するため、場合によっては、水の添加は必要ないことがある。このため、好ましい添加順序は、ギ酸塩と有機溶媒とを反応容器内に予め仕込んで攪拌し、反応容器内の水分量を確認した後、必要に応じて水を添加するという順序である。
　そして、本発明で使用する混合液は、含有する水分量が０．１０質量％以上１．６０質量％以下とする必要がある。なお、この水分量は、実施例に記載の方法で測定した値である。
　混合液に含まれる水分量が０．１０質量％未満の場合には、この混合液と酸ハロゲン化物とを混合した際に、酸ハロゲン化物が残存し易くなる。さらには、反応に寄与する混合酸無水物の生成割合が低下する。よって、最終的に得られるイグラチモド誘導体の第９中間体の収率、または純度が低下するため好ましくない。
　一方、水分量が１．６０質量％を超える場合には、酸ハロゲン化物の加水分解が進行するため、最終的にイグラチモド誘導体の第９中間体の収率、または純度が低下するため好ましくない。
　最終的に得られるイグラチモド誘導体の第９中間体の収率を考慮すると、混合液に含まれる水分量は、０．１０質量％以上１．２０質量％以下であることが好ましい。
　混合液の水分量を０．１０質量％以上１．６０質量％以下の範囲に調整することにより、反応に有用な混合酸無水物の生成割合を高めることができ、安定した収率で高純度のイグラチモド誘導体の第９中間体を製造できる。
　混合液の水分量を０．１０質量％以上１．６０質量％以下の範囲に調整するのは、用いるギ酸塩及び有機溶媒の水分量を測定し、これらの混合時に必要に応じて必要量の水を添加して混合液を得る方法や、ギ酸塩と有機溶媒とを混合した後に水分量を測定し、さらに必要に応じて必要量の水を添加して混合液を得る方法によって行えば良い。何れの方法においても、得られた混合液の水分量を測定して、混合液の水分量を０．１０質量％以上１．６０質量％以下の範囲であることを確認することが好ましい。
　また、該混合液は、前記ギ酸塩１質量部に対して、前記有機溶媒を２～３０質量部、より好ましくは、３～２０質量部、より一層好ましくは４～１５質量部、特に、５～１０質量部含むことが好ましい。
　これらを混合する際の温度は、特に制限されるものではない。具体的には、０～６０℃、好ましくは１０～４０℃の温度範囲で実施することができる。
　混合する時間も、特に制限されるものではなく、通常であれば比較的短時間でよく、１０分間以上１時間以下であることが好ましい。
　また、混合させる際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で実施してもよい。また、混合時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。
　以上のような条件を採用した混合液を使用することで、イグラチモド誘導体の第９中間体の収率を向上できる。そして、このような条件を採用する場合には、有機溶媒がニトリル類である場合に、特に優れた効果を発揮する。
　なお、得られた混合液は、有機溶媒や水を除去せず、そのまま使用することができる。
　＜混合液と、酸ハロゲン化物と、イグラチモド誘導体の第８中間体（アミン塩化合物）との混合＞
　（酸ハロゲン化物）
　使用する酸ハロゲン化物は、特に限定されないが、反応性に富む点、安価に調達できる点から、炭素数２～８、より好ましくは炭素数３～７の酸ハロゲン化物を使用するのが好適である。好適に使用できる酸ハロゲン化物を具体的に例示すると、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、３－メチルブタノイルブロミド、ブタノイルクロリド、トリメチルアセチルクロリド（ピバロイルクロリド）、ペンタノイルクロリド、ヘキサノイルブロミド、シクロヘキサンカルボニルブロミド、ベンゾイルクロリド等を挙げることができる。
　これらの中でも、特にトリメチルアセチルクロリド（ピバロイルクロリド）が、副反応物が生じにくい傾向があることから、特に採用できる。
　酸ハロゲン化物の使用量は、あまり量が少ないと、イグラチモド誘導体の第８中間体に対して十分な量の混合酸無水物が生成できず、未反応のアミン塩化合物が多く残り、収率の低下を招く傾向がある。あまり量が多いと、該酸ハロゲン化物とイグラチモド誘導体の第８中間体とが直接反応する副反応が進行しやすい傾向がある。そのため、通常、酸ハロゲン化物の使用量は、イグラチモド誘導体の第８中間体１モルに対して、１．０～２．０モル、より好ましくは１．０～１．５モルであることが好ましい。また、混合液の使用量は、ギ酸塩がアミン塩化合物１モルに対して、１．０～４．０モルとなるようにすることが好ましく、１．５～３．０モルとなるようにすることがより好ましい。
　この酸ハロゲン化物は、酸ハロゲン化物単独で使用することもできるし、前記有機溶媒と同じ溶媒で希釈した酸ハロゲン化物を使用することもできる。反応溶媒量を低減し、操作性よくイグラチモド誘導体の第９中間体を製造するためには、酸ハロゲン化物単独で使用することが好ましい。
　（イグラチモド誘導体の第８中間体（基質））
　本発明において、基質となるイグラチモド誘導体の第８中間体は、
　下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 
（式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基、Ａは酸であり、ｍは酸であるＡの価数の逆数である。）
で表される、アミン化合物と酸により形成されたアミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体である。
　該アミン塩化合物は、特に制限されるものではなく、公知の方法（例えば、特許文献４に記載された方法）により製造できるが、最終生成物であるイグラチモド誘導体の製造効率を高める観点から、上記したイグラチモド誘導体の各中間体の製造方法を適用して製造したものであることが好ましい。
　前記式（Ｘ）において、Ｒ２は、一般に用いられるアミノ基保護基である。例えば、炭素数１～１０のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基等）、炭素数７～１１のアリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）、炭素数１～１０のアルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基（メシル基）等）、炭素数６～１４のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等）等が挙げられる。
　中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物）を得るためには、Ｒ２は、メチルスルホニル基（メシル基）であることが好ましい。
　式（Ｘ）において、Ａｒは、得られるイグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物）の有用性を考慮すると、以下の式（Ｘ－ａ）で表される芳香族環基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 
（式中、Ｒ１０はアルキル基又はアルコキシ基であり、ｎは０～５の整数である。）
　式（Ｘ－ａ）において、Ｒ１０の基の数を示すｎは、０～５の整数である。ｎは、得られるイグラチモド誘導体の第９中間体の有用性を考慮すると、好ましくは０～２の整数、より好ましくは０または１である。なお、ｎが２以上の場合には、Ｒ１０は同一の基であっても、異なる基であってもよい。＊は水酸基と結合する結合手である。
　式（Ｘ－ａ）において、Ｒ１０は、アルキル基（炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等）、又はアルコキシ基（炭素数１～５のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）であることが好ましい。
　また、式（Ｘ－ａ）において、特に制限されるものではないが、ｎが１以上の場合には、得られるイグラチモド誘導体の第９中間体の有用性を考慮すると、少なくとも、ベンゼン環の４位にＲ１０が結合していることが好ましい。ベンゼン環の１位は、酸素原子が結合している位置である。
　中でも、より有用なイグラチモド誘導体の第９中間体を得るためには、該Ａｒは、フェニル（式（Ｘ―ａ）において、ｎ＝０の化合物）であることが好ましい。
　前記式（Ｘ）で表されるイグラチモド誘導体の第８中間体は、アミン部分とＡで表わされる酸とで塩を形成した化合物である。
　前記Ａは、特に制限されず、例えば、無機酸（塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等）や、有機酸（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、酢酸等）が挙げられる。
　前記式（Ｘ）において、ｍは酸であるＡの価数の逆数である。Ａが塩酸のような１塩基酸塩となる場合には、ｍは１となる。Ａが硫酸のような２塩基酸塩の場合には、ｍは１／２となる。さらには、Ａがリン酸のような３塩基酸塩の場合には、ｍは１／３となる。
　中でもより有用なイグラチモド誘導体の第９中間体を得るためには、Ａは、無機酸、特に硫酸であることが好ましい。
　本発明において、より有用なイグラチモド誘導体の第９中間体を製造するために、特に好適なアミン塩化合物を例示すれば、下記式（Ｘ－Ａ）のもの（上記式（Ｘ）において、Ｒ２がメタンスルホニル基（メシル基）、Ａｒがフェニル基、Ａが硫酸の化合物）が挙げられる。なお、下式中、Ｐｈはフェニル基、Ｍｓはメタンスルホニル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　前記式（Ｘ）で表されるイグラチモド誘導体の第８中間体は、無水物の他に、水和物の状態のもの、単に水を含んでいるものがある。アミン塩化合物由来の水は、前記した混合酸無水物がアミン塩化合物に対して十分な量存在すれば、微量であるため許容される。そのため、本発明の製造方法では、いずれのイグラチモド誘導体の第８中間体を用いることが可能である。
　ただし、あまり過剰な量の水が存在すると、得られた混合酸無水物が分解するおそれがある。このため、イグラチモド誘導体の第８中間体に含まれる水は、５．０質量％以下とすることが好ましい。
　このようなイグラチモド誘導体の第８中間体を混合液、酸ハロゲン化物等と混合する場合には、イグラチモド誘導体の第８中間体単独で使用することもできるし、前記有機溶媒で必要に応じて希釈したイグラチモド誘導体の第８中間体を使用することもできる。反応溶媒量を低減し、操作性よくイグラチモド誘導体の第９中間体を製造するためには、イグラチモド誘導体の第８中間体単独で使用することが好ましい。
　（混合液と、酸ハロゲン化物と、イグラチモド誘導体の第８中間体との混合）
　本発明においては、前記混合液中のギ酸塩と、酸ハロゲン化物とから生じる混合酸無水物がイグラチモド誘導体の第８中間体と反応し、イグラチモド誘導体の第９中間体を得ることができる。そのため、前記反応は、混合液、酸ハロゲン化物、イグラチモド誘導体の第８中間体の各成分を混合することにより実施できる。
　各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。
　反応容器内において、各成分を混合する順番は、特に制限されない。例えば、反応容器中に、各成分を同時に導入することもできるし、１成分を先に反応容器に導入し、他の成分を順次または同時に反応容器に導入することもできる。
　中でも、前記混合液と酸ハロゲン化物とを反応容器内に予め仕込んで混合し、混合酸無水物を生成させた後、前記イグラチモド誘導体の第８中間体を添加・混合することが好ましい。こうすることによって、混合酸無水物をイグラチモド誘導体の第８中間体との反応に必要な量生成させた後、該イグラチモド誘導体の第８中間体と反応させることができる。このため、安定してイグラチモド誘導体の第９中間体を製造できる。以下、混合液と酸ハロゲン化物とを混合したものを、混合酸無水物溶液ともいう。混合酸無水物の生成量はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等の分析機器を用いて確認できる。さらに、酸ハロゲン化物とイグラチモド誘導体の第８中間体とが反応系内に共存すると、これらが反応し副反応物が生成する傾向がある。これを効果的に回避することができる点においても好ましい。なお、混合酸無水物は水や熱に不安定な化合物であることから、該混合酸無水物を単離することなく、そのままイグラチモド誘導体の第８中間体との反応に供することが好ましい。
　各成分を混合する際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではない。混合液と酸ハロゲン化物とを予め混合して混合酸無水物を生成させた後、イグラチモド誘導体の第８中間体を添加・混合する場合、混合液と酸ハロゲン化物とを混合する際の温度は、－１０～１０℃とすることが好ましく、その後混合酸無水物とイグラチモド誘導体の第８中間体とを混合する際の温度は、上述のとおり混合酸無水物が熱に不安定な化合物であり、また、混合酸無水物とイグラチモド誘導体の第８中間体との反応が比較的穏和な条件下でも進行することから、－１０～１０℃の温度範囲が好ましい。従って、前記混合液と酸ハロゲン化化合物の混合温度、その後に混合するイグラチモド誘導体の第８中間体の混合温度の両方とも、－１０～１０℃の範囲とすることが好ましい。そうすることでイグラチモド誘導体の第８中間体を安定して製造することができる。中でも、前記混合液と酸ハロゲン化物とを反応容器内に予め仕込んで混合する場合、－１０～１０℃の温度範囲で予め混合し、さらにその温度でイグラチモド誘導体の第８中間体を添加・混合し、そのままその温度を維持することが好ましい。
　また、混合する際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で実施してもよい。操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。また、接触時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。中でも、雰囲気中の水分の混入を考慮すると、不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。
　反応時間も、原料の反応状態を分析機器等で確認しながら適宜決定すればよい。例えば、０．５～３時間とすることができる。
　なお、前記混合液と酸ハロゲン化物とを反応容器内に予め仕込んで混合し、混合酸無水物を生成させた後に、イグラチモド誘導体の第８中間体を添加・混合する場合、混合液と酸ハロゲン化物とを混合した後は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等でこれらの反応状態を追跡することができる。この場合、一般的には、１～１０時間混合すれば十分である。
　イグラチモド誘導体の第８中間体と混合した後は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等でこれらの反応状態を追跡することができる。この場合、一般的には、０．５～３時間混合すれば十分である。
　＜後処理＞
　本発明において、前記混合液と、酸ハロゲン化物と、イグラチモド誘導体の第８中間体との混合の後、以下の後処理を行うことが好ましい。
　具体的には、混合後に得られた反応液と、水と、を混合し、水に難溶な固体（イグラチモド誘導体の第９中間体）を析出させることが好ましい。こうすることにより、ろ過等の公知の操作により、容易に目的物が得られる。このとき使用する水の量は、特に制限されるものではなく、一般的には、イグラチモド誘導体の第８中間体１ｇに対して３～１５ｍＬの水を使用することが好ましい。また、このときの温度は、－１０～１０℃の温度範囲とすることが好ましい。
　また、得られた反応液と、水と、の前記混合後、該反応液の温度を－１０～１０℃の温度範囲とし、１～３時間攪拌混合することが好ましい。
　析出した固体（イグラチモド誘導体の第９中間体）はろ過し、乾燥する。
　得られたイグラチモド誘導体の第９中間体が十分高純度である場合、そのまま次の反応に用いても良いが、さらに精製しても良い。かかる場合の精製方法としては、ろ過後のイグラチモド誘導体の第９中間体を、水、及び／又は、イソプロピルアルコール等のアルコール類で洗浄する方法が挙げられる
　本発明の製造方法の好適な一例を反応式で示すと以下の通りである（下式中、Ｐｈはフェニル基、Ｍｓはメタンスルホニル基を表す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　以上の方法を行うことにより、イグラチモド誘導体の第９中間体を高収率で製造できる。特に、このような方法により得られたイグラチモド誘導体の第９中間体は、イグラチモドの製造方法に供する原料として好適に使用することができる（下式中、Ｐｈはフェニル基、Ｍｓはメタンスルホニル基を表す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 
 
［イグラチモド誘導体またはその塩の製造方法］
　本発明のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法は、以下のように式（ＸＩ）で表されるイグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物）から、式（ＸＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体またはその塩を製造する方法に関する。なお、イグラチモド誘導体の第９中間体は、イグラチモド誘導体前駆体に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　本発明のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法は、下記式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
で表わされるホルムアミド化合物であるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩を、有機塩基の存在下、環化剤を用いて環化反応を行うことを特徴とする、下記式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 
（式中、Ｒ２、Ａｒは前記式（ＸＩ）におけるものと同義である。）
で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法である。
　本発明のイグラチモド誘導体の製造方法によれば、イグラチモド誘導体前駆体であるイグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物）またはその塩からイグラチモド誘導体またはその塩への環化反応においてＵＫ－３誘導体（下記式）の生成を効果的に抑えることができる。そのため、ＵＫ－３誘導体の生成によるイグラチモド誘導体の生成率の低下を抑制することができ、さらに、追加の精製工程を回避でき、工業的なイグラチモドおよびその誘導体またはその塩の製造技術として、本発明は非常に有用である。追加の精製工程を回避できることにより、手間を省いて効率的に製造することができ、かつ追加の精製工程によるイグラチモド誘導体またはその塩の収率低下も抑制することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
［Ａｒの説明］
　式（ＸＩ）において、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。中でも、得られるイグラチモド誘導体の有用性を考慮すると、以下の式（ＸＩ－１）で表される芳香族環基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　式（ＸＩ－１）において、Ｒ１０の基の数を示すｎは、０～５の整数である。ｎは、得られるイグラチモド誘導体有用性を考慮すると、好ましくは０～２の整数、より好ましくは０または１である。なお、ｎが２以上の場合には、Ｒ１０は同一の基であっても、異なる基であってもよい。中でも好ましくは、ｎが０となる、Ａｒがフェニル基となる場合である。＊は水酸基と結合する結合手である。
　式（ＸＩ－１）において、Ｒ１０は、アルキル基、又はアルコキシ基であることが好ましい。
　前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
　前記アルコキシ基としては、炭素数１～５のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
　また、式（ＸＩ－１）において、特に制限されるものではないが、ｎが１以上の場合には、得られるイグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の有用性を考慮すると、少なくとも、ベンゼン環の４位にＲ１０が結合していることが好ましい。なお、当然のことながら、ベンゼン環の１位は、－Ｏ－が結合している位置である。
　前記式（ＸＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第９中間体の中でも、より有用なイグラチモド誘導体を得るためには、前記式（ＸＩ－１）で示される基は、フェニル基（式（ＸＩ―１）において、ｎ＝０の基）、又は４－メトキシフェニル基（式（ＸＩ―１）において、ｎ＝１であり、Ｒ１０がメトキシ基である基）であることが好ましい。
　［Ｒ２の説明］
　前記式（ＸＩ）において、Ｒ２は、一般に用いられるアミノ基保護基である。例えば、炭素数１～１０のアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基等）、炭素数７～１１のアリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）、炭素数１～１０のアルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基等）、炭素数６～１４のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等）等が挙げられる。
　前記式（ＸＩ）で示されるイグラチモド誘導体の第９中間体の中でも、より有用なイグラチモド誘導体を得るためには、Ｒ２は、メチルスルホニル基（メシル基）であることが好ましい。
　イグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩は、Ａｒがフェニル基、Ｒ２がメチルスルホニル基（メシル基）である場合、イグラチモド前駆体またはその塩である。イグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩は、イグラチモド前駆体であることが好ましい。環化反応によって関節リウマチの治療薬であるイグラチモドを製造することができる。本発明の製造方法により、イグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩より副生成物ＵＫ－３誘導体を低減したイグラチモド誘導体またはその塩を製造することで、追加の精製工程を回避でき、イグラチモド誘導体またはその塩を効率よく製造することが可能である。
　（有機塩基）
　本発明において、式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩から式（ＸＩＩ）で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩を製造するための環化反応は、副生成物ＵＫ－３誘導体の生成を抑えるために有機塩基存在下で行う。
　有機塩基としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、下記式（４－１）、（４－２）、（４－３）又は（４－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式（４－１）中、Ｒ３～Ｒ５は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよく、Ｒ３～Ｒ５の全てが水素原子であることはない。
　式（４－２）中、Ｒ６は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子である。また、Ｘは－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－から選ばれる基である。ｌ、ｍはそれぞれ独立して０～５から選ばれる整数である。
　式（４－３）中、Ｒ７は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基、ケトン基、アルキル基又はアラルキル基から選ばれる置換基である。ｎは０～５から選ばれる整数であり、ｎが２以上の場合、Ｒ７はそれぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。
　式（４－４）中、Ｙは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－又は－ＮＭｅ－から選ばれる基である。ｏは、１～５から選ばれる整数である。）
で表わされる有機塩基から選択される少なくとも１種の有機塩基であることが好ましい。
　式（４－１）において、アルキル基は炭素数１～１０であることが好ましく、炭素数１～６であることがより好ましい。アラルキル基は炭素数７～１２であることが好ましく、炭素数７または８であることがより好ましい。アルキル基又はアラルキル基が置換基で置換されている場合、置換基は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基、ケトン基、アルキル基又はアラルキル基から選ばれる、少なくとも一つの置換基である。
　Ｒ３～Ｒ５は、アルキル基又は水素原子であり、少なくとも二つがアルキル基であることが好ましい。
　式（４－１）で表わされる有機塩基としては、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアミン、ジブチルアミンなどの鎖状アルキル基を有する有機塩基を挙げることができ、トリエチルアミン、ジエチルアミンが好ましい。
　式（４－２）において、置換基で置換されていてもよいアルキル基及び置換基で置換されていてもよいアラルキル基は、式（４－１）における置換基で置換されていてもよいアルキル基及び置換基で置換されていてもよいアラルキル基と同義である。
　Ｒ６は、アルキル基又は水素原子であることが好ましい。
　Ｘは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－、－Ｏ－、であることが好ましい。
　ｌ、ｍはそれぞれ独立して０～７から選ばれる整数であり、好ましくは０～４である。
　式（４－２）で表わされる有機塩基としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン等の脂肪族複素環式の有機塩基を挙げることができる。好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンである。
　式（４－３）において、置換基で置換されていてもよいアルキル基及び置換基で置換されていてもよいアラルキル基は、式（４－１）における置換基で置換されていてもよいアルキル基及び置換基で置換されていてもよいアラルキル基と同義である。
　Ｒ７は、アルキル基であることが好ましい。
　ｎは０～５から選ばれる整数であり、好ましくは０～３である。ｎが２以上の場合、Ｒ７はそれぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。
　式（４－３）で表わされる有機塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジンを挙げることができる。好ましくはピリジンである。
　式（４－４）において、Ｙは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－である。
　ｏは、１～５から選ばれる整数であり、好ましくは１～３である。
　式（４－４）で表わされる有機塩基としては、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、ＤＢＮ（ジアザビシクロノネン）、ＴＢＤ（1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン），ＭＴＢＤ（7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン）などの脂肪族複素環式の有機塩基を挙げることができる。
　上記した有機塩基の中でも、特に好ましい化合物はトリエチルアミン、モルホリンである。
　有機塩基の使用量は、特に制限されるものではない。副生成物であるＵＫ－３誘導体の生成を効果的に抑えることができることから、式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩１モルに対して、１～１０モル使用することが好ましく、２～５モル使用することがより好ましい。
　（環化剤）
　本発明において、式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩から式（ＸＩＩ）で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩を製造するための環化反応時に用いられる環化剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールもしくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジ低級アルキルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタールなどが挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
　環化剤の使用量は、特に制限されるものではない。式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩１モルに対して、１～１０モル使用することが好ましく、２～５モル使用することがより好ましい。
　（イグラチモド誘導体）
　本発明において、環化反応により得られるイグラチモド誘導体またはその塩は、下記式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
で表わされる化合物またはその塩である。
　式中、Ａｒ、Ｒ２は前記式（ＸＩ）におけるものと同義である。Ａｒがフェニル基、Ｒ２がメチルスルホニル基（メシル基）である場合、環化反応により得られるのはイグラチモドまたはその塩である。
　（イグラチモド誘導体の製造）
　本発明においては、有機塩基の存在下、式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩を、環化剤を用いて環化反応を行って、式（ＸＩＩ）で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩を製造する。該環化反応は有機溶媒中で行うことができる。
　（有機溶媒）
　有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、極性の高い有機溶媒であることが好ましい。
　有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を挙げることができる。好ましくは、極性溶媒であるジメチルホルムアミドである。これら有機溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
　有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩に対して、有機溶媒を１～１００倍容量使用することが好ましく、２～１０倍容量使用することがより好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
　当該環化反応は、各成分を混合することにより実施できる。各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。反応雰囲気も特に制限されるものではないが、不活性ガス雰囲気下、空気雰囲気下であることが好ましい。また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも大気圧下で実施することが好ましい。
　本発明では、各成分を反応容器に仕込む順番に制限はないが、イグラチモド誘導体の第９中間体若しくはその塩、または環化剤を最後に仕込んで環化反応を開始するのが好ましい。即ち、イグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩、有機塩基および有機溶媒を反応容器に仕込み、最後に環化剤を仕込んで、又は、環化剤、有機塩基および有機溶媒を反応容器に仕込み、最後にイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩を仕込んで環化反応を開始するのが好ましい。このとき、例えば最後に環化剤を仕込む場合であれば、環化剤以外のイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩、有機塩基および有機溶媒を反応容器に仕込む順番は特に制限されない。最後にイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩を仕込む場合も、イグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩以外の各成分を反応容器に仕込む順番は特に制限されない。イグラチモド誘導体の第９中間体若しくはその塩または環化剤を最後に仕込むことにより、有機塩基非存在下で環化剤とイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩が接触して環化反応が開始されることがないため、副生成物ＵＫ－３誘導体の生成抑制効果が十分に発揮される。例えば、攪拌しながら式（ＸＩ）で表わされるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩および有機溶媒をあらかじめ反応容器に仕込み、次いで有機塩基を加えた後、環化剤を加えればよい。反応温度は特に制限されるものではなく、０℃～１００℃の範囲で実施することが可能である。反応時間は、特に制限されるものではなく、生成物であるイグラチモド誘導体への転化率を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、１時間以上２４時間以下であればよく、好ましくは２時間以上１０時間以下である。
　環化反応時にＵＫ－３誘導体の生成をより抑制するために、反応初期は低温で反応を実施することがより好ましい。具体的には、各成分を仕込む際に、最後にイグラチモド誘導体の第９中間体若しくはその塩または環化剤を－１０～２０℃の範囲で加えることが好ましく、より好ましくは０～１０℃である。イグラチモド誘導体の第９中間体若しくはその塩または環化剤を加えた後、同温度範囲で環化反応の終点まで反応させることも可能であるが、ＵＫ－３誘導体の生成をより抑制しつつ反応時間を短縮することができることから、同温度範囲でしばらく反応を進行させたのち、昇温し反応を完結させることが好ましい。具体的には、－１０～２０℃でイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩からのイグラチモド誘導体への転化率が５０％以上になるまで反応させた後、３０～７０℃に昇温して環化反応の終点まで反応させることがより好ましい。転化率及び環化反応の終点は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認することができる。－１０～２０℃で転化率が５０％以上になるまでの反応時間は、予めＨＰＬＣ分析により転化率を確認して決定すればよいが、通常は１時間以上５時間以下である。昇温後、３０～７０℃での終点までの反応時間も予め反応の転化率を確認して決定すればよいが、通常は０．５時間以上５時間以下である。
　本発明者らの詳細な反応解析によれば、ＵＫ－３誘導体は反応初期により多く生成する。そのため、環化剤を加えた後、しばらく（転化率が５０％以上になるまで）低温で反応させることにより、この反応初期のＵＫ－３誘導体の生成が抑制され、その後昇温することでＵＫ－３誘導体の生成が抑制されたまま短時間で反応を完結させることができていると推測される。
（反応の後処理）
　本発明においては、上記反応を実施したのちイグラチモド誘導体またはその塩は、次のような方法により分離することができる。例えば、１０％塩化水素水溶液を反応系内が酸性になるまで加えると固体が析出する。析出した固体をろ取し、含水アセトンで固体を洗浄し、減圧下で乾燥すればよい。
　ＵＫ－３誘導体がイグラチモド誘導体またはその塩の中に含まれている場合、カラム分離、再結晶等の公知の方法を適用することにより、ＵＫ－３誘導体を除去してより高純度化することが可能である。しかしながら、取り出したイグラチモド誘導体の中にＵＫ－３誘導体が多量に含有される場合は、精製工程を繰り返し実施することが必要になるうえ、収率の低下につながる。
　得られたイグラチモド誘導体またはその塩は、医薬品を含む各種生理活性化合物として好適に使用することが可能である。
［イグラチモドの製造方法］
　本発明のイグラチモドの製造方法は、上記したイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法、イグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法、イグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法、イグラチモド誘導体の第５中間体の製造方法、イグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法、イグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法、及びイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法からなる製造方法のうち、少なくともいずれかの製造方法を含むことが好ましく、少なくとも２以上の製造方法を含むことがより好ましく、少なくとも３以上の製造方法を含むことがさらに好ましく、全ての製造方法を含むことが特に好ましい。
　本発明のイグラチモド誘導体の各中間体の製造方法は、各中間体の収率や純度を向上させるため、最終生成物であるイグラチモドの収率及び純度を向上させることができ、製造効率が向上する。
　イグラチモドは以下に示す構造を有しており、抗炎症剤として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 
 
（Ｍｓはメチルスルホニル基（メシル基）、Phはフェニル基を表す）
［新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法］
　新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法に関する、第一の本発明は、イグラチモドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶の製造方法である。
　また、第二の本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶である。
　さらに、第二の本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物は、少なくとも、１００～１１０℃の温度範囲、および２４０～２５０℃の温度範囲に融点を有する化合物の結晶となることが好ましい。
　本発明の方法によれば、下記式（４）に示すＮ－メチル体が容易に除去でき、既知の結晶形とは異なる新規の結晶形を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得ることができる。本発明の方法により得られるイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｎ－メチル体の含有量が低減された高純度な結晶であり、且つ新規な結晶構造を有しており、帯電しにくく、取り扱いが容易な結晶である。そのため、特に高純度の原薬を必要とする医薬品等の中間体として、最適に利用することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　本発明は、イグラチモドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類の混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造方法である。以下、順を追って説明する。
　（対象イグラチモド）
　本発明において使用されるイグラチモドは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。例えば、特許文献３及び４に記載の方法で製造することができる。イグラチモドの合成ルートを以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　具体的には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、氷酢酸存在下、ホルミルアミノメチル（２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル）ケトンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応温度１５～２０℃で５時間反応させることにより、イグラチモドを製造することができる（特許文献４、実施例５、及び特許文献３、実施例６を参照）。
　イグラチモドとしては、上記したイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法により製造されたものを用いてもよい。該製造方法では、副生成物であるＮ－メチル体の含有量は少ない状態ではあるが、本発明（イグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造方法）を適用することによって、よりＮ－メチル体の含有量を低減することができる。
　本発明において使用されるイグラチモドは、一旦溶液状態とするため、その結晶形などは特に限定されず、たとえば特許文献５に記載の他の結晶形（β晶、γ晶）、アモルファス、有機／無機アミン塩またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよい。水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。また、イグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造時にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を用いることから、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を含む湿体であってもよい。その他の溶媒についても、結晶化の際に影響を及ぼさない範囲で含んでいてもよい。具体的には、当該イグラチモドの湿体の３０質量％以下の量で残留していてもよいが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。また、使用するイグラチモドの純度は特に制限されず、上記製造方法によって得られたものをそのまま使用することができる。ただし、最終的に得られるイグラチモドの結晶の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、イグラチモドとして利用することもできる。
　具体的には、下記の実施例で記載した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件で測定した際、イグラチモドのピーク面積割合が９５％以上であるイグラチモドを対象とすることが好ましい。また、Ｎ－メチル体の低減を目的とするのではなく操作性の高い結晶を得ることを目的として、前記ＨＰＬＣの純度測定において、イグラチモドのピーク面積割合が１００％となるものを使用することもできる。
　（イグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の製造方法）
　（溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒）
　本発明においては、前記対象イグラチモドの純度を高くし、かつ結晶形を取り扱いが容易な新規結晶形へ変形させるためには、対象イグラチモドを、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させる必要がある。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用することにより、２－ブタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はアセトニトリルを用いた従来の方法と比べて、イグラチモドのＮ－メチル体等の不純物を効率よく低減することができ、さらに、従来の結晶とは異なる新規の結晶構造を有するイグラチモドを得ることができる。
　本発明で使用する溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒であり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との合計の容積を１００としたとき、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの容積比率が１００～５０％、ケトン類の容積比率が０～５０％となるものが好ましい。本発明者等の検討によれば、容積比率５０％以下の範囲でケトン類を含む場合であっても、ケトン類を含まない（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのみの）場合と同様に、新規の結晶形を取得できることが分かった。そのため、使用するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの容積比率よりも、ケトン類の容積比率が大きくならない範囲であれば、対象イグラチモド中のケトン類の残量を厳密に管理する必要がない。そのため、対象イグラチモドがケトン類を含む湿体である場合には、そのケトン類の残量を測定して、使用するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの量を調整してやればよい。また、対象イグラチモドがＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はケトン類以外の他の溶媒を含む湿体である場合には、湿体に含まれる他の溶媒の合計量を測定し、算出される対象イグラチモドの純分に対して溶媒量を決定すればよいが、他の溶媒の含有量は溶媒の全量に対して２０ｖｏｌ％以下であることが好ましい。
　本発明において、使用するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、及びケトン類の溶媒は、特に制限されず市販のものをそのまま使用することができる。ケトン類の溶媒について、具体的に例示すれば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられる。この中でも、収率および溶媒の汎用性を考慮すると、アセトンを選択することがより好ましい。また、これらのケトン類は１種類を使用することもできるし、複数種類を混合して使用することもできる。複数種類のケトン類を混合して使用する場合には、使用したケトン類の合計容量が容積比率５０％以下であればよい。本発明において、ケトン類を使用する場合には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの容積比率が９９～５０、ケトン類の容積比率が１～５０となるものが好ましく、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの容積比率が９９～７０、ケトン類の容積比率が１～３０となるものが最も好ましい。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒を使用する場合、ケトン類の容積比率をなるべく少なくすることで、使用する溶媒量を低減することができる。
　（結晶化の方法）
　使用するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、前記対象イグラチモドの結晶１ｇに対して、２～２０ｍｌとすることが好ましく、さらに３～１０ｍｌとすることがより好ましい。なお、使用する溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。また、混合溶媒を使用する場合には、基準となる溶媒の量は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびケトン類の合計量である。
　再結晶の方法としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびケトン類の混合溶媒中に前記対象イグラチモドを溶解させ、好ましくは、得られる溶液を６０～９０℃に加熱し、次いで、１０～３０℃／時間の冷却速度で冷却し、好ましくは０～３０℃、さらに好ましくは－１０～３０℃、特に好ましくは－１０～２０℃の温度範囲で一定時間保持することが好ましい。なお、イグラチモドに対してケトン類の溶媒は溶解度が低いため、対象となるイグラチモドはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中に溶解することが好ましい。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのみに溶解させることによって、より少ない溶媒量で対象イグラチモドを溶解することができ、高収率でイグラチモドを回収することが可能となる。なお、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類の混合溶媒中からイグラチモドを結晶化させる場合には、一度、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させた後にケトン類の溶媒を追加すればよい。
　また、イグラチモドとジメチルホルムアミドとを混合して溶液を調整すれば良く、混合する方法や順序も特に制限されない。
　（イグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶）
　本発明のイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを有する化合物である。このイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶のＸ線回折測定結果を図１に示した。また、前記イグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、図２に示すようにその結晶形態は板状結晶であり、特許文献３、４、５で得られる既知のイグラチモド結晶と比較して、アスペクト比が低く、取り扱いが容易な結晶となる。
　さらに、本発明におけるイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は少なくとも融点が２つ存在する、新規な結晶形である。中でも、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させて得られるイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、実施例で示した示差走査熱量測定の条件で測定した融点が、少なくとも１００～１１０℃、２４０～２５０℃に観察される。示差走査熱量測定の結果を図３に示した。なお、本発明において、該示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は測定により得られた吸熱ピークのピークトップ温度を指す。
　得られた結晶がイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶であることは、５０℃で２４時間乾燥して、重量変化がなくなった結晶がＸ線回折－示差走査熱量同時測定（ＸＲＤ－ＤＳＣ）により、１００～１１０℃付近でβ晶に転移すること、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によりＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが検出されることから確認できる。ＤＳＣの１００～１１０℃のピークは溶媒和物由来であり、当該温度で溶媒和物がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをリリースしてβ晶に転移している。
　本発明において得られるイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶は、Ｎ－メチル体の含有量が低減された高純度な結晶であり、且つ新規な結晶構造を有しており、取り扱いが容易な結晶である。そのため、特に高純度の原薬を必要とする医薬品等の中間体として、そのまま利用することが出来る。
　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
［イグラチモド誘導体の第１中間体（ジアリールエーテル化合物）および第２中間体（アニリン化合物）の製造方法］
　実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５　リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
流速：０．８ｍＬ／分。
測定時間：４５分。
　なお、上記ＨＰＬＣの測定条件において、前記芳香族化合物であるフェノールは約５．３分、前記イグラチモド誘導体の第２中間体（アニリン化合物）である５－メトキシ－２－フェノキシアニリンは約２０．７分、前記ハロゲン化アリール化合物である４－クロロ－３－ニトロアニソールは約２２．３分、前記イグラチモド誘導体の第１中間体（ジアリールエーテル化合物）である３－ニトロ－４－フェノキシアニソールは約３４．８分、にピークが確認される。
　以下の実施例、比較例において、前記芳香族化合物、前記イグラチモド誘導体の第２中間体（アニリン化合物）、前記ハロゲン化アリール化合物、前記イグラチモド誘導体の第１中間体（ジアリールエーテル化合物）の各純度の値は、すべて、上記ＨＰＬＣの測定条件に準じて測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合から求められる値である。
　［実施例１］（ジメチルスルホキシドを使用、５０℃保持有り）
　以下の反応式に従って、下記式（ＩＩＩ－Ａ）で表されるイグラチモド誘導体の第１中間体（ジアリールエーテル化合物）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　＜ジメチルスルホキシド溶液の準備＞
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコに、フェノール２４．１ｇ（２５５．８９ｍｍｏｌ；芳香族化合物）を量りとり、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加えて２５℃で１０分間混合攪拌した。攪拌後、同温でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド２８．７ｇ（２５５．８９ｍｍｏｌ；アルカリ金属含有化合物）を加え、得られたジメチルスルホキシド溶液を５０℃まで加熱し、同温度にて１時間攪拌しながら保持した。
　＜ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞
　前記のように５０℃の温度で保持したジメチルスルホキシド溶液に、４－クロロ－３－ニトロアニソール４０ｇ（２１３．２４ｍｍｏｌ；ハロゲン化アリール化合物）を加え、８０℃まで昇温し、同温度で７時間反応を行った。７時間反応後、純度評価の結果は、３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）：９４．７０１％、４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物）：２．１００％であった。
　＜後処理＞
　反応後の溶液を３０℃以下まで冷却した後、トルエン４００ｍＬ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬを加えて１５分間攪拌し、静置後水層のｐＨが１２であることを確認した。水層を除去して得られた有機層を蒸留水で２回洗浄した後、有機層を濃縮し、５１．１ｇの３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）を残渣として得た（収率：９７．７％、純度：９６．３０６％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）））、１．９９６％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））。なお、得られた３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）は、黒褐色のオイル状物であった。
　また、実施例１の反応条件で１０回同じ製造を繰り返したが、再現性良く反応が進行することを確認した。
　［実施例２］（ジメチルスルホキシドを使用、５０℃保持無し）
　＜ジメチルスルホキシド溶液の準備＞
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた３００ｍＬ四つ口フラスコにフェノール６．０ｇ（６３．９７ｍｍｏｌ；芳香族化合物）を量りとり、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド７．２ｇ（６３．９７ｍｍｏｌ；アルカリ金属含有化合物）を加え、２５℃の状態でジメチルスルホキシド溶液を得た。
　＜ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞
　得られたジメチルスルホキシド溶液に４－クロロ－３－ニトロアニソール１０ｇ（５３．３１ｍｍｏｌ；ハロゲン化アリール化合物）を加え、８０℃まで昇温し、同温度で８時間反応を行った。
　同じ反応条件で１０回製造を繰り返した。その結果、実施例１と同じく、反応転化率をＨＰＬＣにて確認したところ、３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）が９４％程度で製造できている回数が６回あった。それ以外は、３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）が７２～９０％でしか得られなかった。
　＜後処理＞
　３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）が９４％程度で得られたものについては、実施例１における＜後処理＞を実施した。後処理後の３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）の収率、純度の平均は、実施例１の結果とほぼ同等であった。
　＜反応時間の延長＞
　３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）が７２～９０％であった場合については、同温度（８０℃）にてさらに７時間反応（攪拌混合）を行った。反応時間計１５時間経過後の純度評価の結果の平均は、９４．５９６％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体））、２．４２０％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））であった。
　＜反応時間の延長後の後処理＞
　１５時間反応後の溶液を実施例１と同様の＜後処理＞を行った。その結果、平均して、収率：９８．７％、純度：９６．７７９％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体））、１．９５７％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））を含む残渣を得た。
　［実施例３］（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（アルカリ金属含有化合物）を使用）
　実施例１の＜ジメチルスルホキシド溶液の準備＞において、四つ口フラスコの容量を３００ｍＬ、フェノール（芳香族化合物）の使用量を３．０ｇ（３１．９９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシドの使用量を２５ｍＬ、アルカリ金属含有化合物とその使用量をナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド３．１ｇ（３１．９９ｍｍｏｌ）とした。これ以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシド溶液は、実施例１と同じく、５０℃で１時間保持した。
　また、実施例１の＜ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞において、４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物）の使用量を５ｇ（２６．６６ｍｍｏｌ）とした。これらの点以外は、実施例１と同様の条件にして反応を行い、６．３ｇの３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）を残渣として得た（収率：９６．３％、純度：９６．１８９％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）））、２．３７５％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））。
　この実施例３の反応条件で複数回同じ製造を繰り返したが、再現性良く反応が進行することを確認した。
　［実施例４］（水酸化ナトリウム（アルカリ金属含有化合物）を使用）
　実施例１の＜ジメチルスルホキシド溶液の準備＞において、四つ口フラスコの容量を１００ｍＬ、フェノール（芳香族化合物）の使用量を１．８ｇ（１９．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシドの使用量を１５ｍＬ、アルカリ金属含有化合物とその使用量を水酸化ナトリウム０．７７ｇ（１９．１９ｍｍｏｌ）とした。これ以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシド溶液は、実施例１と同じく、５０℃で１時間保持した。
　また、実施例１の＜ジメチルスルホキシド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞において、４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物）の使用量を３ｇ（１５．９９ｍｍｏｌ）とした。これらの点以外は、実施例１と同様の条件にして反応を行い、３．７ｇの３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）を残渣として得た（収率：９４．１％、純度：９５．０９９％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）））、３．４２４％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））。
　この実施例４の反応条件で複数回同じ製造を繰り返したが、再現性良く反応が進行することを確認した。
　［比較例１］（ジメチルホルムアミドを使用、５０℃保持無し）
　＜ジメチルホルムアミド溶液の準備＞
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた３００ｍＬ四つ口フラスコにフェノール６．０ｇ（６３．９７ｍｍｏｌ、芳香族化合物）を量りとり、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド７．２ｇ（６３．９７ｍｍｏｌ；アルカリ金属含有化合物）を２５℃の状態で加えてジメチルホルムアミド溶液を得た。
　＜ジメチルホルムアミド溶液とハロゲン化アリール化合物との接触＞
　得られたジメチルホルムアミド溶液に、４－クロロ－３－ニトロアニソール１０ｇ（５３．３１ｍｍｏｌ、ハロゲン化アリール化合物）を加え、１１０℃まで昇温し、同温度で８時間反応を行った。８時間反応後、純度評価の結果は、４０．２３５％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体））、５７．６４０％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））であった。この結果は、実施例２（８０℃、８時間反応）よりも高温で実施例２と同時間反応させた結果であるが、実施例２よりも反応が進行していないことが分かった。
　反応が完結していなかったため、同温度にてさらに１９時間反応を行った。反応時間計２７時間経過後の純度評価の結果は、８８．７７６％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体））、６．６３９％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））であった。この結果は、実施例２（８０℃、１５時間反応）よりも高温で実施例２よりも１２時間長く反応させた結果であるが、実施例２よりも反応が進行していないことが分かった。
　＜後処理＞
　実施例１における＜後処理＞を実施した。１０．８ｇの３－ニトロ－４－フェノキシアニソールを残渣として得た（収率：８２．６％、純度：９３．３２７％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体））、５．１１６％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物）））。
　この結果から明らかな通り、ジメチルホルムアミドを使用した場合には、長時間反応を実施したとしても、収率は８２％であった。
　［比較例２］（ジメチルスルホキシドを使用、アルカリ金属含有化合物を最後に混合）
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた３００ｍＬ四つ口フラスコに、フェノール６．０ｇ（６３．９７ｍｍｏｌ、芳香族化合物）、４－クロロ－３－ニトロアニソール１０ｇ（５３．３１ｍｍｏｌ、ハロゲン化アリール化合物）、ジメチルスルホキシドミド（５０ｍＬ）を攪拌混合した。
　次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド７．２ｇ（６３．９７ｍｍｏｌ；アルカリ金属含有化合物）を加え、８０℃まで昇温し、同温度で８時間反応を行った。８時間反応後、純度評価の結果は、５９．８９０％（３－ニトロ－４－フェノキシアニソール（イグラチモド誘導体の第１中間体）、３７．４６８％（４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物））であった。
　この結果は、実施例２との違いとして、それぞれの成分を混合する順序が異なる場合の結果を示すものである。実施例２の８時間反応後の結果よりも反応が進行していないことが分かった。
　［実施例５］（イグラチモド誘導体の第２中間体（アニリン化合物）を製造）
　以下の反応式に従って、下記式（ＩＶ－Ａ）で表されるイグラチモド誘導体の第２中間体（アニリン化合物）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　反応容器内に、実施例１の方法で製造した３－ニトロ－４－フェノキシアニソール１３．１ｇ（５３．３ｍｍｏｌ；イグラチモド誘導体の第１中間体）、エタノール（９０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、塩化アンモニウム８．６ｇ（１５９．９ｍｍｏｌ；アンモニウム塩）を加えた。これらの混合物を攪拌しながら７５℃まで昇温した後、同温でさらに３０分間攪拌した。そして、上記混合物に鉄粉８．９ｇ（１５９．９ｍｍｏｌ；金属）を加え、同温で１時間攪拌を続けた。
　その後、得られた反応液を室温（２５℃）まで冷却し、該反応液にトルエン（７０ｍＬ）を加え、濾過して上記反応液から鉄粉を取り除いた。得られた濾液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。最終的に水層と有機層とを分液し、得られた有機層を減圧濃縮した。得られた粗体の５－メトキシ－２－フェノキシアニリン（イグラチモド誘導体の第２中間体）を酢酸エチル：ヘプタン＝１：２で再結晶することにより、目的物の５－メトキシ－２－フェノキシアニリン（イグラチモド誘導体の第２中間体）９．４６ｇ（４４．０ｍｍｏｌ、収率８１％（実施例１の４－クロロ－３－ニトロアニソール（ハロゲン化アリール化合物）基準））を得た。該５－メトキシ－２－フェノキシアニリン（イグラチモド誘導体の第２中間体）の純度は、前記ＨＰＬＣの測定条件で分析した結果、９９．８％であった。
　また、実施例５の反応条件で１０回同じ製造を繰り返したが、再現性良く反応が進行することを確認した。
［イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）および第５中間体（ヒドロキシアセトフェノン化合物）の製造方法］
　純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。
　＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）。
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５　リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
流速：０．８ｍＬ／分。
測定時間：４５分。
　上記ＨＰＬＣの測定条件において確認する化合物と、そのピーク位置は以下の通りである。
　・３－メチルスルホニルアミノ－４－フェノキシアニソール（前記式（Ｖ）で表されるイグラチモド誘導体の第３中間体（芳香族化合物）であって、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はメシル基（メチルスルホニル基）であり、Ａｒは置換基を有さないベンゼン環（フェニル基）である化合物（以下、化合物（Ｖ－Ａ）とする））は、約１８．９分。
　・メチル＝４－メチルスルホニルアミノ－２－メトキシ－５－フェノキシフェニル＝ケトン（前記式（ＶＩ）で表されるイグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）であって、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はメシル基（メチルスルホニル基）であり、Ａｒは置換基を有さないベンゼン環（フェニル基）である化合物（以下、化合物（ＶＩ－Ａ）とする））は、約１６．９分。
　前記メチル＝４－メチルスルホニルアミノ－２－メトキシ－５－フェノキシフェニル＝ケトンに、もう一つアセチル基が付加した付加体（（以下、化合物（ＶＩ－Ａａ）とする））は、約１０．９分。
　メチル＝２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル＝ケトン（前記式（ＶＩＩ）で表されるイグラチモド誘導体の第５中間体（ヒドロキシアセトフェノン化合物）であって、Ｒ２はメシル基（メチルスルホニル基）であり、Ａｒは置換基を有さないベンゼン環（フェニル基）である化合物（以下、化合物（ＶＩＩ－Ａ）とする））は、約１８．０分。
　前記メチル＝２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル＝ケトンに、もう一つアセチル基が付加した付加体（以下、化合物（ＶＩＩ－Ａａ）とする）は、約１１．５分。
　以下の実施例、比較例において、前記化合物（Ｖ－Ａ）、前記化合物（ＶＩ－Ａ）、前記化合物（ＶＩＩ－Ａ）、前記化合物（ＶＩ－Ａａ）、前記化合物（ＶＩＩ－Ａａ）の各純度の値は、すべて、上記ＨＰＬＣの測定条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。
　[実施例６（イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）の合成；無水酢酸、塩化アルミニウム）]
　以下の反応式に従って、化合物（ＶＩ－Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　（工程（ａ）：第一混合液の取得）
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコに、化合物（Ｖ－Ａ）７０ｇ（２３８．６３ｍｍｏｌ；芳香族化合物）を量りとり、ジクロロメタン（４９０ｍＬ；非プロトン性有機溶媒）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で１０分間混合攪拌した。攪拌後の溶液を０℃に冷却した後、無水酢酸２４．８５ｇ（２４３．４０ｍｍｏｌ）を加え、同温度下で１０分間混合攪拌して、混合液（第一混合液）とした。
　（工程（ｂ）：第一混合液とルイス酸との接触）
　次いで、前記混合液に、塩化アルミニウム７９．５５ｇ（５９６．５８ｍｍｏｌ；ルイス酸）を、該混合液の温度が７～９℃の温度範囲となるように分割してゆっくりと添加した。全量添加後に２０℃まで昇温して、２時間同温度で攪拌した。該攪拌後に行った純度評価の結果を下表３に示す。
　（工程（ｂ）：後処理（イグラチモド誘導体の第４中間体（アセトフェノン化合物）の単離精製））
　反応後の溶液を０℃に冷却した後、蒸留水３５０ｍＬを、反応液の温度が７～９℃の温度範囲となるようにゆっくりと滴下しながら加えた。得られた混合液を分液し、有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮して化合物（ＶＩ－Ａ）の粗体を残渣として７９．０ｇ（収率：９８．７％）取得した。さらに、得られた粗体をイソプロピルアルコールで再結晶し、化合物（ＶＩ－Ａ）の精製体を６９．６ｇ取得した（収率：８７．０％）。
　該化合物（ＶＩ－Ａ）の精製体の純度評価の結果を下表３に示す。
　[実施例７（イグラチモド誘導体の第４中間体の合成；無水酢酸、四塩化チタン）]
　実施例６の（工程（ａ）：第一混合液の取得）において、使用する容器を直径５．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ四つ口フラスコ、化合物（Ｖ－Ａ）の使用量を５．０ｇ（１７．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンの使用量を５０ｍＬ、無水酢酸の使用量を１．７７ｇ（１７．３９ｍｍｏｌ）とした。さらに、実施例６の（工程（ｂ）：第一混合液とルイス酸との接触）におけるルイス酸を四塩化チタンとし、その使用量を８．０８ｇ（４２．６１ｍｍｏｌ）とした。
　これら以外は実施例６と同様の条件にて２時間攪拌した。この攪拌後に行った純度評価の結果を下表３に示す。
　[比較例３（イグラチモド誘導体の第４中間体の合成；塩化アセチル、塩化アルミニウム）]
　実施例６の（工程（ａ）：第一混合液の取得）において、使用する容器を直径５．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ四つ口フラスコ、化合物（Ｖ－Ａ）の使用量を５．０ｇ（１７．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンの使用量を５０ｍＬとした。また、無水酢酸に替えて塩化アセチル１．３４ｇ（１７．０５ｍｍｏｌ）を使用した。さらに、実施例６の（工程（ｂ）：第一混合液とルイス酸との接触）における塩化アルミニウムの使用量を４．５５ｇ（３４．０９ｍｍｏｌ）とした以外は実施例６と同様の条件にて２時間攪拌した。この攪拌後に行った純度評価の結果を下表３に示す。
　化合物（ＶＩ－Ａ）の純度は、実施例１と比べて低い結果となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　なお、表３のカッコ内の値は、単離精製後の値を示す。
　[実施例８（イグラチモド誘導体の第５中間体の合成；ヨウ化ナトリウム）]
　以下の反応式に従って、化合物（ＶＩＩ－Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 
　（工程（ｃ）：イグラチモド誘導体の第４中間体の準備）
　直径５．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、実施例６で得られたイグラチモド誘導体の第４中間体（ＶＩ－Ａ）の精製体５ｇ（１４．９１ｍｍｏｌ）を量りとり、ジクロロメタン（３５ｍＬ；反応溶媒１）、アセトニトリル（１５ｍＬ；反応溶媒２）を加えて２５℃で１０分間混合攪拌した。
　攪拌後の溶液を０℃に冷却した後、該溶液の温度が７～９℃の温度範囲となるように塩化アルミニウム３．９８ｇ（２９．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。
　（工程（ｄ）：イグラチモド誘導体の第４中間体と反応剤との接触）
　次いで、ヨウ化ナトリウム２．２４ｇ（１４．９１ｍｍｏｌ；反応剤）を加え、２０℃まで昇温して、２時間同温度で攪拌した。２時間攪拌後に行った純度評価の結果を下表４に示す。　
　（工程（ｄ）：後処理（イグラチモド誘導体の第５中間体の単離精製））
　反応後の溶液を０℃に冷却した後、蒸留水２５ｍＬを反応液の温度が７～９℃の温度範囲となるようにゆっくりと滴下した。得られた溶液を分液し、得られた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液２５ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮して化合物（ＶＩＩ－Ａ）の粗体を残渣として４．８ｇ（収率：１００％）取得した。さらに、得られた前記化合物（ＶＩＩ－Ａ）の粗体４．８ｇに酢酸エチル２５ｍＬを加え、加熱溶解した。完全に溶解した後、ヘプタン２５ｍＬを加えて、５℃まで冷却した。５℃で１２時間攪拌した後、得られたスラリー液を濾過して化合物（ＶＩＩ－Ａ）の湿体を得た。当該湿体を５０℃で４時間真空乾燥して化合物（ＶＩＩ－Ａ）の精製体を４．３ｇ取得した（収率：８９．２％）。
　得られた化合物（ＶＩＩ－Ａ）の精製体の純度評価の結果を下表４に示す。
　[比較例４]
　実施例８の（工程（ｄ）：イグラチモド誘導体の第４中間体と反応剤との接触）において、塩化アルミニウムの使用量を１．９９ｇ（１４．９１ｍｍｏｌ）とし、さらにヨウ化ナトリウム（反応剤）及びアセトニトリル（反応溶媒２）を使用しなかった以外は実施例８と同様の条件にて２時間攪拌した。２時間攪拌後に行った純度評価の結果を下表４に示す。
　[比較例５]
　実施例８の工程（ｄ）：イグラチモド誘導体の第４中間体と反応剤との接触）において、ヨウ化ナトリウム（反応剤）及びアセトニトリル（反応溶媒２）を使用しなかった以外は実施例８と同様の条件にて２時間攪拌した。２時間攪拌後に行った純度評価の結果を下表４に示す。
　[実施例９（イグラチモド誘導体の第５中間体の合成；ドデカンチオール）]
　実施例８の（イグラチモド誘導体の第４中間体と反応剤との接触）における反応剤をドデカンチオールとし、その使用量を３．０２ｇ（１４．９１ｍｍｏｌ）とした。さらに、アセトニトリルを使用しなかった以外は実施例８と同様の条件にて２時間攪拌した。２時間攪拌後に行った純度評価の結果を下表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
 
　なお、表４のカッコ内の値は、単離精製後の値を示す。
　[実施例１０（イグラチモド誘導体の第４中間体、イグラチモド誘導体の第５中間体の連続合成）]
　以下の反応式に従って、化合物（ＶＩＩ－Ａ）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　（イグラチモド誘導体の第４中間体の合成）
　直径５．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ四つ口フラスコに化合物（Ｖ－Ａ）５．０ｇ（１７．０５ｍｍｏｌ；イグラチモド誘導体の第３中間体）を量りとり、ジクロロメタン（３５ｍＬ；非プロトン性有機溶媒）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で１０分間混合攪拌した。攪拌後の溶液を０℃に冷却した後、無水酢酸１．７７ｇ（１７．３９ｍｍｏｌ）を加え、第一混合液とした。そして該第一混合液の温度が７～９℃の温度範囲となるように塩化アルミニウム５．６８ｇ（４２．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。全量添加後に２０℃まで昇温して２時間攪拌して化合物（ＶＩ－Ａ）を含む溶液（第二混合液）を得た。
　該化合物（ＶＩ－Ａ）を含む溶液（第二混合液）の純度評価の結果は、以下の通りであった。
　・化合物（Ｖ－Ａ）：１．３８６％
　・化合物（ＶＩ－Ａ）：９５．１１３％
　・化合物（ＶＩＩ－Ａ）：０．８０７％
　・化合物（ＶＩ－Ａａ）：０．２７８％
　・化合物（ＶＩＩ－Ａａ）：１．８１９％
　（イグラチモド誘導体の第５中間体の合成）
　次いで、前記イグラチモド誘導体の第４中間体（ＶＩ－Ａ）を含む溶液（第二混合液）を０℃に冷却した後に、窒素雰囲気下で、ヨウ化ナトリウム２．５６ｇ（１７．０５ｍｍｏｌ；反応剤）、アセトニトリル１５ｍＬを加えた。その後、２０℃まで昇温して２時間攪拌した。
　該攪拌後に行った純度評価の結果は、以下の通りであった。
　・化合物（Ｖ－Ａ）：０．９０９％
　・化合物（ＶＩ－Ａ）：未検出
　・化合物（ＶＩＩ－Ａ）：９５．１１４％
　・化合物（ＶＩ－Ａａ）：未検出
　・化合物（ＶＩＩ－Ａａ）：１．７８４％
　反応後の溶液を０℃に冷却した後、蒸留水２５ｍＬを反応液の温度が７～９℃の温度範囲となるようにゆっくりと滴下した。分液操作により得られたジクロロメタン層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液２５ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮して前記化合物（ＶＩＩ－Ａ）の粗体を５．４ｇ（収率：９８．６％）取得した。
　前記化合物（ＶＩＩ－Ａ）の粗体５．４ｇに酢酸エチル２５ｍＬを加え、加熱溶解した。完全に溶解した後、ヘプタン２５ｍＬを加えて、５℃まで冷却した。５℃で１２時間攪拌した後、得られたスラリー液を濾過して化合物（ＶＩＩ－Ａ）の湿体を得た。当該湿体を５０℃で４時間真空乾燥して化合物（ＶＩＩ－Ａ）４．４ｇを取得した（収率：８０％）。
　得られた化合物（ＶＩＩ－Ａ）の純度評価の結果は、以下の通りであった。
　・化合物（Ｖ－Ａ）：未検出
　・化合物（ＶＩＩ－Ａ）：９９．６１１％
　・化合物（ＶＩＩ－Ａａ）：０．２８５％
［イグラチモド誘導体の第６中間体（ハロゲン化アセチル誘導体）の製造方法］
　後述する実施例１１で製造したイグラチモド誘導体の第６中間体であるＩＧ－Ａ０６は以下の条件にて測定した。
　＜ＨＰＬＣ条件＞
　装置：液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
　検出器：紫外吸光光度計
　測定波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に、粒形５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充てんされたもの。
移動層Ａ：りん酸二水素カリウム８．１６ｇを水３０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えてｐＨ２．５に調製した混合液
移動層Ｂ：アセトニトリル
移動層の送液：移動層　A　及び移動層　B　の混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
流量：毎分０．８ｍＬ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
測定時間：５０分
ＩＧ－Ａ０６の純度は、上記条件で測定される全ピーク（溶媒ピークを除く）の面積値の合計に対するＩＧ－Ａ０６の面積値の割合である。
　＜ＩＲ測定条件＞
　測定法：ＫＢｒ錠剤法
［実施例１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Ms　=　メチルスルホニル基
　ジクロロメタン１３０ｍＬとメタノール２０ｇ（６２２ｍｍｏｌ）の混合液に、塩化アセチル２４ｇ（３１１ｍｍｏｌ）を０～－１０℃を保って滴下した。この溶液にＩＧ－Ａ０５　１０ｇ（３１ｍｍｏｌ）を加え溶解させ、臭素５．５ｇ（１６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた溶液を０～－１０℃を保って滴下した。同温度でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液７ｍＬに滴下した。有機層を分取し、水洗後、減圧下に溶媒を留去し、乾燥させてＩＧ－Ａ０６　１１．１ｇ（２７ｍｍｏｌ）（収率８９．１％、純度９６．４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－１　；１６４１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ値；３．１１（３Ｈ,ｓ）,４．１７（２Ｈ,ｓ）,６．９０－７．５６（８Ｈ,Ｍ）,１１．８５（１Ｈ,ｓ）
［比較例６］
　６．７Ｍメタノール塩酸４．５ｍＬとジクロロメタン１６ｍＬの混合液に、ＩＧ－Ａ０５　１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を溶解させ、－１０℃に冷却した。この溶液に、－１０～－５℃を保って、攪拌下、臭素０．５５ｇ（１６ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で、さらに２時間攪拌した後、反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液７ｍＬに滴下した。有機層を分取し、水洗後、減圧下に溶媒を留去し、乾燥させてＩＧ－Ａ０６　０．９３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）（収率７４．４％、純度７７．２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－１　；１６４１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ値；３．１１（３Ｈ,ｓ）,４．１７（２Ｈ,ｓ）,６．９０－７．５６（８Ｈ,Ｍ）,１１．８５（１Ｈ,ｓ）
［イグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物）の製造方法］
　イグラチモド誘導体の第９中間体に関する実施例は、下記式で表されるアミノメチル＝２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル＝ケトンの１／２硫酸塩（イグラチモド誘導体の第８中間体（アミン塩化合物））から、ホルミルアミノメチル＝２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル＝ケトン（イグラチモド誘導体の第９中間体（ホルムアミド化合物））を製造した場合の例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　また、実施例における評価は、以下の方法で行った。
　＜混合酸無水物の評価＞
　（ＧＣの測定条件）
装置：ガスクロマトグラフ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
検出器：水素炎イオン化型検出器
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製ＤＢ－６２４（長さ：３０ｍ、内径：０．５３ｍｍ、膜厚：３μｍ）
カラム温度：８０℃付近の一定温度で注入し、５分間保持した後、毎分１０℃で１１０℃まで昇温し、毎分２０℃で１５０℃まで昇温し、１５０℃を５分間保持する．
注入口温度：１３０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
線速度：３５ｃｍ／ｓ
スプリット比：１：１０
サンプル調製：反応液をろ過し、アセトニトリルで１０倍に希釈してサンプルとした。
　（相対感度係数の算出）
　ＧＣの測定では、分析種に対する感度が化合物毎に異なるため、感度の補正をしないと反応転化率、純度の算出は困難である。そのため、相対感度係数（混合酸無水物基準）を以下のように算出した。
　ギ酸ナトリウムおよびピバロイルクロリドを含む重アセトニトリル溶液を攪拌混合した後、不溶物をろ過し、溶液（以下、単にＡＮ溶液ともいう。）を得た。そして、該ＡＮ溶液を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）装置で測定した。その結果、該ＡＮ溶液には、ピバロイルクロリド、混合酸無水物（ギ酸ナトリウムとピバリン酸クロリドとが反応し生成した目的物）、ピバル酸（副生物）、及びピバル酸無水物（副生物）が含まれることを確認し、これらのＮＭＲ積分比（混合酸無水物基準）を算出した。
　次いで、このＡＮ溶液をＧＣで測定し、各化合物のＧＣ面積値を算出した。
　得られたＮＭＲ積分比およびＧＣ面積値から、ＧＣ測定における相対感度係数（混合酸無水物基準）を算出した。以下に、一例として、下式（１）および下式（２）に、ピバロイルクロリドの相対感度係数（混合酸無水物基準）を算出する式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000094
　Ｍａ：ピバロイルクロリドのモル比［－］
　Ｉａ：ピバロイルクロリドのＮＭＲ積分比［－］
　ｎａ：ピバロイルクロリドのメチルプロトン数［個］
　ｎｂ：混合酸無水物のメチルプロトン数［個］
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000095
　Ｓａ：ピバロイルクロリドの相対感度係数［－］
　Ａａ：ピバロイルクロリドのＧＣ面積値［－］
　Ａｂ：混合酸無水物のＧＣ面積値［－］
 
　まず、式（１）によりピバロイルクロリドのモル比Ｍａを算出し、次いで、式（２）によりピバロイルクロリドの相対感度係数Ｓａを算出した。
　同様に、ピバル酸、及びピバル酸無水物の相対感度係数（混合酸無水物基準）を算出した。これらの結果を下表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　（反応転化率の算出）
　前記表６に示すＧＣ面積値および相対感度係数から、混合酸無水物調製時の反応転化率を算出した。下式（３）に、反応転化率Ｃａを算出する式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000097
　Ｃａ：反応転化率［％］　
　Ｓｂ：混合酸無水物の相対感度係数［－］
　（純度の算出）
　前記表６に示すＧＣ面積値および相対感度係数から、純度を算出した。一例として、下式（４）に、ピバロイルクロリドの純度を算出する式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000098
　Ｐａ：ピパロイルクロリドの純度［％］　
　Ａｃ：ピバル酸のＧＣ面積値［－］　
　Ｓｃ：ピバル酸の相対感度係数［－］　
　Ａｄ：ピバル酸無水物のＧＣ面積値［－］　
　Ｓｄ：ピバル酸無水物の相対感度係数［－］
　同様に、混合酸無水物、ピバル酸及びピバル酸無水物の純度を算出した。
＜イグラチモド誘導体の第９中間体の評価（ＨＰＬＣの測定条件）＞
装置：液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充てんされたもの。
移動相Ａ：りん酸二水素カリウム８．１６ｇを水３０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えてｐＨ２．５に調製した混合液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
流量：毎分０．８ｍＬ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
測定時間：５０分
　イグラチモド誘導体の第９中間体の合成反応時の反応転化率は、イグラチモド誘導体の第９中間体のピーク面積値を、イグラチモド誘導体の第９中間体のピーク面積値とイグラチモド誘導体の第８中間体のピーク面積値の和で除して、１００を乗じて算出した。
　イグラチモド誘導体の第９中間体の純度は、上記条件で測定される全ピーク（溶媒ピークを除く）の面積値の合計に対するイグラチモド誘導体の第９中間体の面積値の割合である。
　＜水分測定条件＞
　水分量の測定は、カールフィッシャー法により測定した。該測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。
装置：カールフィッシャー水分測定装置ＣＡ－２００型（三菱ケミカル）
方式：容量滴定法　
滴定試薬：アクアミクロンSSZ-3.0mg（三菱ケミカル）
溶媒：無水メタノール（水分測定用）
　［実施例１２］
　＜ギ酸塩、有機溶媒、および水を含む混合液＞
　アセトニトリル（３０ｍＬ（２４ｇ）；有機溶媒）と、ギ酸ナトリウム（４．２ｇ、０．０６２ｍｏｌ；ギ酸塩）と、を室温で１５分激しく撹拌した。その後、得られた懸濁液（混合液）の水分を測定すると、０．０５質量％であった。得られた懸濁液に水（０．０１４ｇ）を加えて、さらに室温で１５分激しく撹拌した。その後、得られた懸濁液（混合液）の水分を測定すると、０．１０質量％であった。
　＜混合液と、酸ハロゲン化物と、イグラチモド誘導体の第８中間体との混合＞
　この混合液を０℃±５℃に冷却し、ピバロイルクロリド（３．８ｇ、０．０３１ｍｏｌ；酸ハロゲン化物）を滴下し、同温度で５時間撹拌した。得られた混合酸無水物溶液をＧＣで分析したところ、反応転化率は１００．０％、混合酸無水物の純度は９６．６％であった。
　得られた混合酸無水物溶液に、同温度で、イグラチモド誘導体の第８中間体（１０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。該攪拌後に得られた反応液をＨＰＬＣで分析したところ、反応転化率は９９．５％、反応液におけるイグラチモド誘導体の第９中間体の純度は９６．５％であった。
　＜後処理＞
　反応液に水９０ｍＬを加え、３時間撹拌し、析出晶（イグラチモド誘導体の第９中間体）をろ取した。得られた析出晶を水およびイソプロピルアルコールで順次洗浄した後、乾燥させ、イグラチモド誘導体の第９中間体（８．９ｇ、収率９３．８％、純度９８．１％）を得た。
　実施例１２で得られたホルムアミド化合物の物性データは、以下の通りである。
　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ値３．０９（３Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｄ）、６．９０－７．５０（７Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｔ）、９．６８（１Ｈ、ｓ）１１．２２（１Ｈ、ｓ）
　［実施例１３～２０］
　表８、９に示す条件とした以外は、実施例１２と同様に実施した。結果を表８、９に示した。
　［比較例７］
　混合液を得る際に水を添加しなかった以外は、実施例１２と同様の操作を行って、イグラチモド誘導体の第９中間体（８．３ｇ、収率６４．３％、純度８８．９１％）を得た。結果を表８、９に示した。
　［比較例８～１４］
　表８、９に示す条件とした以外は、比較例７と同様の操作を行った。結果を表８、９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
［イグラチモド誘導体またはその塩の製造方法］
　イグラチモド誘導体またはその塩の製造方法に関する実施例及び比較例では、以下に示す通り、イグラチモド誘導体の第９中間体に相当するイグラチモド前駆体から、イグラチモドの合成を行っている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（Ｍｓはメチルスルホニル基（メシル基）、Phはフェニル基を表す）
　イグラチモド誘導体前駆体またはその塩からのイグラチモド誘導体またはその塩への転化率並びにイグラチモド誘導体およびＵＫ－３誘導体の生成率は、下記の条件にて測定した。
　＜ＨＰＬＣ条件＞
　装置：液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
　検出器：紫外吸光光度計
　測定波長：２４０ｎｍ
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に、粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
　移動層Ａ：りん酸二水素カリウム８．１６ｇを水３０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えてｐＨ２．５に調製した混合液
　移動層Ｂ：アセトニトリル
　移動層の送液：移動層Ａ及び移動層Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
　流量：毎分０．８ｍＬ
　カラム温度：３０℃付近の一定温度
　測定定時間：５０分
　保持時間：　イグラチモド：８．１１分（ＲＲＴ１．００）
　　　　　　　ＵＫ－３：１０．３６分（ＲＲＴ１．２８）
　　　　　　　イグラチモド前駆体：５．５３分（ＲＲＴ０．６８）
　イグラチモドの生成率（％）およびＵＫ－３の生成率（％）は、上記条件で測定される全ピーク（溶媒ピークを除く）の面積値の合計に対するそれぞれの面積値の割合である。また、イグラチモド前駆体からのイグラチモドへの転化率（％）は、イグラチモドおよびイグラチモド前駆体のピークの面積値の合計に対するイグラチモドのピークの面積値の割合である。
　実施例２１
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬとイグラチモド前駆体１０ｇ（２７．４５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン８．３３ｇ（８２．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、０～１０℃の温度にてＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール９．８1ｇ（８２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０～１０℃において３時間撹拌した（転化率：６４．３％）。その後に反応混合物を３５℃に昇温して１．５時間撹拌した（転化率：９９．９％）。該反応混合物を０～１０℃へ冷却し、アセトンを９０ｍL加えた。１０％塩化水素水溶液５０．０ｇを加えて酸性とし、析出した固体をろ取した。５０％含水アセトン１０ｍLで二回洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して、白色固体として８．２１ｇ（収率８２％、ＨＰＬＣ純度９９．７６％）のイグラチモドを得た。表１１に環化反応後の反応系中のイグラチモドとＵＫ－３の生成率を示した。
　実施例２２
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬとイグラチモド前駆体１.０ｇ（２.７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８３ｇ（８.２３ｍｍｏｌ）の混合物に、０～１０℃の温度にてＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．９８ｇ（８.２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃において３時間撹拌して、イグラチモドを得た（転化率：９９．９％）。表１１に環化反応後の反応系中のイグラチモドとＵＫ－３の生成率を示した。
　実施例２３
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．４５ｍＬとイグラチモド前駆体０．１５ｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）およびピリジン９７．７ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０～１０℃にて環化剤のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．１５ｇ　(１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０～１０℃にて２時間撹拌した（転化率：９１．６％）。その後、反応混合物を４０℃に昇温し１時間撹拌して、イグラチモドを得た（転化率：９９．９％）。表１１に環化反応後の反応系中のイグラチモドおよびＵＫ－３の生成率を示した。
　比較例１５
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．４５ｍＬとイグラチモド前駆体０．１５ｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０～１０℃の温度にて環化剤のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．１５ｇ(１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０～１０℃において同温範囲内で２時間撹拌した（転化率９４．０％）。反応混合物を４０℃に昇温し、１時間撹拌して、イグラチモドを得た（転化率：９９．９％）。表１１に環化反応後の反応系中のイグラチモドの生成率およびＵＫ－３の生成率を示した。
　比較例１６
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬとイグラチモド前駆体１．０ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、０～１０℃の温度にて環化剤のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．８２ｇ(６．８６ｍｍｏｌ）および氷酢酸１６５ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を１７．５℃において４時間撹拌した（転化率９０．０％)。表１１に環化反応後の反応系中のイグラチモドの生成率、およびＵＫ－３の生成率を示した。
　実施例２４～２６
　表１１に示した有機塩基又は酸を用いた以外は実施例２３と同様にして環化反応を行い、イグラチモドを得た。表１１に環化反応後の反応系内のイグラチモドの生成率およびＵＫ－３の生成率を示した。
　比較例１７
　表１１に示した有機塩基又は酸を用いた以外は実施例２２と同様にして環化反応を行い、イグラチモドを得た。表１１に環化反応後の反応系内のイグラチモドの生成率およびＵＫ－３の生成率を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
［新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法］
　以下に示す各製造例、実施例、比較例で得られるイグラチモドの純度測定、Ｎ－メチル体の含有量の測定、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の測定、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた融点の測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた結晶形状の測定は、以下の方法で行った。
　＜イグラチモドの純度、Ｎ－メチル体の含有量の測定＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５　リン酸にて調整）
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１２のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
流速：０．８ｍＬ／分
測定時間：４５分
　なお、上記ＨＰＬＣの測定条件において、前記ホルミルアミノメチル（２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル）ケトンは約５．６分、前記イグラチモドは約８．２分、前記Ｎ－メチル体は約１０．３分にピークが確認される。
　以下の実施例、比較例において、イグラチモドの純度、Ｎ－メチル体の含有量は共に、上記条件で測定したピーク面積％の値である。
　＜イグラチモドの結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６　ＢＢ　Ｄｔｅｘ
Ｘ　線出力：４０ｋＶ－３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å
　＜イグラチモドの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）
昇温条件：５℃／分
ガス：アルゴン
　＜イグラチモドの結晶形の温度依存性の測定＞
装置：Ｘ線回折－示差走査熱量同時測定装置（ＸＲＤ－ＤＳＣ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ、ＤＳＣアタッチメント（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６　ＢＢ　Ｄｔｅｘ
Ｘ　線出力：４０ｋＶ－３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å
昇温条件：１０℃／分
　＜イグラチモドの溶媒量の測定＞
測定方法：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
装置：島津製作所製　ＧＣ－２０１０　Ｐｌｕｓ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレント・テクノロジー社製　ＤＢ－６２４（長さ３０ｍ、内径０．５３０ｍｍ、膜厚：３．００μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、５分間維持し、次いで毎分１０℃で１１０℃まで昇温し、その後、毎分２０℃で２３０℃まで昇温し、２３０℃で５分間維持した。
注入口温度：２５０℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：Ｈｅ
カラム圧力：３．８４ｐｓｉ
上記条件において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは約１１．０分にピークが確認される。
　＜イグラチモドの結晶形状の測定＞
装置：走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
機種：Ｓ－３４００Ｎ（日立社製）
試料を白金コーティング（１０ｎｍ）後に測定を行った。
　製造例１
　（イグラチモドの製造：特許文献３，４）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０．９ｇ（３４３ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら１０℃まで冷却した。そこに氷酢酸８．２ｇ（１３７ｍｍｏｌ）及びホルミルアミノメチル（２－ヒドロキシ－４－メチルスルホニルアミノ－５－フェノキシフェニル）ケトン５０．０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）を順次加えて、２０℃まで昇温した後、同温度で５時間反応を行った。反応懸濁液に塩化メチレン２５０ｍＬを加えて得られた溶液に水５００ｍＬを滴下した。１０％の塩酸水溶液を用いてｐＨを５に調整した後、２０℃で１時間攪拌した。得られた析出晶を分取し、塩化メチレン５０ｍＬ、水５０ｍＬ、エタノール５０ｍＬで順次洗浄した後、５０℃で１２時間乾燥した。次いで、得られた結晶を水酸化カリウム７．７ｇ（１３７ｍｍｏｌ）、水７５０ｍＬ、アセトン７５０ｍＬの混合溶媒中に溶解した後、２Ｎ塩酸水で中和し、得られた析出晶を分取した。次いで、水５０ｍＬで洗浄した後、５０℃で１２時間乾燥して、４２．８ｇのイグラチモドを得た（イグラチモド純度：９９．７２％、Ｎ－メチル体：０．２３％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、図４に示すように２θ＝６．９°、１０．９°、１７．６°、１９．５°に特徴的なピークを与えるイグラチモドのα晶であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は、２４２．８℃であった（図６）。さらに、得られたイグラチモドのＳＥＭ画像を図５に示したが、イグラチモドのα晶はアスペクト比が高い針状晶であることが分かった。
　実施例２７
　（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中での結晶化）
　直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）５ｇを量りとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、７０℃で加熱溶解した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で２４時間乾燥して、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９１％、Ｎ－メチル体：０．０５％）。
　この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１に示すように２θ＝１５．９°、１９．４°、２２．７°、２６．５°に特徴的なピークを与えた。ＤＳＣ測定による融点は、１０２．８℃及び２４３．９℃であった（図３）。ＸＲＤ－ＤＳＣ測定の結果、１００℃付近で結晶形がβ晶に変化していた。また、ＧＣにより、この結晶は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含んでいることが確認できた。
　さらに、得られた結晶のＳＥＭ画像を図２に示したが、イグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶はアスペクト比が低い板状晶であった。
　実施例２８
　（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びアセトンの混合溶媒中での結晶化）
　直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド５ｇを量りとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、７０℃で加熱溶解した。得られた溶液を５０℃まで冷却した後、アセトン１５ｍＬを加えて、さらに５℃まで冷却し、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で２４時間乾燥して、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９０％、Ｎ－メチル体：０．０６％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝１５．８°、１９．３°、２２．７°、２６．５°に特徴的なピークを与えた。また、ＤＳＣ測定による融点は、１０３．１℃及び２４２．９℃であった。
　実施例２９
　（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びメチルエチルケトンの混合溶媒中での結晶化）
　実施例２において、使用したアセトンをメチルエチルケトンに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行い、４．８ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９０％、Ｎ－メチル体：０．０６％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝１５．９°、１９．３°、２２．６°、２６．６°に特徴的なピークを与えた。また、ＤＳＣ測定による融点は、１０３．３℃及び２４３．８℃であった。
　比較例１８
　（特許文献５に記載の方法によるイグラチモドβ晶の製造）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）１５ｇを量りとり、２－ブタノン６００ｍＬを加え、還流温度で加熱撹拌した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、同温度で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６．３ｇのイグラチモドの結晶を得た（イグラチモド純度：９９．７９％、Ｎ－メチル体：０．２０％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、図７に示すように２θ＝６．０°、１０．６°、１７．５、１８．４°に特徴的なピークを与えるイグラチモドのβ晶であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は２４３．３℃であった。さらに、得られたイグラチモドのＳＥＭ画像を図８に示したが、当該結晶はアスペクト比が高い針状晶であった。
　比較例１９
　（特許文献５に記載の方法によるイグラチモドγ晶の製造）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたイグラチモド（α晶）１５ｇを量りとり、アセトニトリル６００ｍＬを加え、２５℃で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、１２．４ｇのイグラチモドの結晶を得た（イグラチモド純度：９９．８４％、Ｎ－メチル体：０．１９％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると、図９に示すように２θ＝１１．３°、１７．４°、１８．１°、２１．７°、２２．６°に特徴的なピークを与えるイグラチモドのγ晶であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は２４３．４℃であった。さらに、得られたイグラチモドのＳＥＭ画像を図１０に示したが、当該結晶はアスペクト比が高い針状晶であった。
　実施例３０（β晶からの変換）
　比較例１８で得られたイグラチモドのβ晶を使用した以外は、実施例２７と同様の操作を行い、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９２％、Ｎ－メチル体：０．０４％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝１５．９°、１９．４°、２２．６°、２６．６°に特徴的なピークを与えた。
　実施例３１（γ晶からの変換）
　比較例１９で得られたイグラチモドのγ晶を使用した以外は、実施例２７と同様の操作を行い、４．９ｇのイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶を得た（イグラチモド純度：９９．９３％、Ｎ－メチル体：０．０４％）。
　このイグラチモドを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝１６．０°、１９．４°、２２．７°、２６．４°に特徴的なピークを与えた。

Claims (26)

  1. 　ジメチルスルホキシド中で、
    　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
    で表される芳香族化合物と、
    　アルカリ金属含有化合物と、
    を接触させて得られたジメチルスルホキシド溶液と、
    　下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｒ１は、水酸基保護基であり、Ｘ１は、ハロゲン原子である。］
    で表されるハロゲン化アリール化合物と、を接触させることにより、
    　下記式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、Ａｒは前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。］
    で表されるジアリールエーテル化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法。
  2. 　前記式（Ｉ）で表される芳香族化合物と前記アルカリ金属含有化合物とを接触させて得られた前記ジメチルスルホキシド溶液を、４０～６０℃の温度範囲で保持する調整を行った後、次いで、
    　前記式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリール化合物を接触させる
    　請求項１に記載のイグラチモド誘導体の第１中間体の製造方法。
  3. 　請求項１又は２に記載の方法により、前記式（ＩＩＩ）で表されるジアリールエーテル化合物であるイグラチモド誘導体の第１中間体を製造した後、
    　得られたイグラチモド誘導体の第１中間体と、
    　アンモニウム塩と、
    　鉄、亜鉛、スズ、および銅から選ばれる少なくとも１種の金属と、
    　を接触させることにより、
    　下記式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     
    ［式中、Ａｒは前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ１は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。］
    で表されるアニリン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第２中間体の製造方法。
  4. 　非プロトン性有機溶媒中、
    　無水酢酸と、
    　下記式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、Ｒ１は水酸基保護基であり、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体と、
    を混合して得られた第一混合液と、
    　ルイス酸と、
    を接触させることにより、
    　下記式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、前記式（Ｖ）におけるものと同義である。］
    で表されるアセトフェノン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法。
  5. 　前記ルイス酸として無水塩化アルミニウムを使用する、請求項４に記載のイグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法。
  6. 　前記式（Ｖ）で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体１モルに対して、前記ルイス酸を１～４モル使用する、請求項４又は５に記載のイグラチモド誘導体の第４中間体の製造方法。
  7. 　請求項４～６の何れか１項に記載の方法により、前記式（ＶＩ）で示されるアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第４中間体を製造した後、
    　得られたイグラチモド誘導体の第４中間体と、
    　ヨウ化物および硫黄化物からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の反応剤と
    を接触させることにより、
    　下記式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、Ｒ２およびＡｒは前記式（ＶＩ）におけるものと同義である。］
    で表されるヒドロキシアセトフェノン化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第５中間体の製造方法。
  8. 　前記式（Ｖ）で表される芳香族化合物であるイグラチモド誘導体の第３中間体１モルに対して、２～４モルの前記ルイス酸と、前記第一混合液と、を接触させて、前記式（ＶＩ）で示されるアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第４中間体を含む第二混合液を製造した後、
    　該第二混合液と前記反応剤とを接触させることにより、前記式（ＶＩＩ）で表されるヒドロキシアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第５中間体を製造する、請求項７に記載のイグラチモド誘導体の第５中間体の製造方法。
  9. 　アルコールにハロゲン化物を作用させ、予めハロゲン化水素を形成させ、
    下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     
    ［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
    で示されるヒドロキシアセトフェノン化合物であるイグラチモド誘導体の第５中間体およびハロゲン化剤と接触させる、下記式（ＶＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、Ｘ２は前記ハロゲン化剤由来の、臭素、ヨウ素、又は塩素であり、Ｒ２およびＡｒは前記式（ＶＩＩ）におけるものと同義である。］
    で示されるハロゲン化アセチル誘導体であるイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
  10. 　前記アルコールが、メタノール、エタノール、及びプロパノールから選らばれる少なくとも一種である、請求項９に記載のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
  11. 　前記ハロゲン化物が、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル、または塩化ホスホリルである、請求項９又は１０に記載のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
  12. 　前記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、塩化銅（ＩＩ）、または臭化銅（ＩＩ）である、請求項９～１１のいずれか１項に記載のイグラチモド誘導体の第６中間体の製造方法。
  13. 　アルカリ金属またはアルカリ土類金属のギ酸塩、有機溶媒、および水を含み、水分量が０．１０質量％以上１．６０質量％以下である混合液と、
    　酸ハロゲン化物と、
    　下記式（Ｘ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     
     
    ［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基であり、Ａは酸であり、ｍは酸であるＡの価数の逆数である。］
    で表されるアミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体と、
    を混合することにより、
    　下記式（ＸＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     
    ［式中、Ｒ２、およびＡｒは、前記式（Ｘ）におけるものと同義である。］
    で表されるホルムアミド化合物を製造する、イグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
  14. 　前記有機溶媒が、ニトリル類である、請求項１３に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
  15. 　前記混合液と、前記酸ハロゲン化物と、前記アミン塩化合物と、を、－１０～１０℃の温度範囲で混合することを特徴とする、請求項１３又は１４に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
  16. 　前記混合液が、前記ギ酸塩１質量部に対して、前記有機溶媒を２～３０質量部含むことを特徴とする、請求項１３～１５の何れか１項に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
  17. 　前記混合液と前記酸ハロゲン化物とを混合した後、前記アミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体を混合することを特徴とする、請求項１３～１６の何れか１項に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
  18. 　前記式（Ｘ）で示されるアミン塩化合物であるイグラチモド誘導体の第８中間体において、Ａが硫酸であることを特徴とする、請求項１３～１７の何れか１項に記載のイグラチモド誘導体の第９中間体の製造方法。
  19. 　下記式（ＸＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    ［式中、Ｒ２はアミノ基保護基であり、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環基である。］
    で表わされるホルムアミド化合物であるイグラチモド誘導体の第９中間体またはその塩を、有機塩基の存在下、環化剤を用いて環化反応を行うことを特徴とする、下記式（ＸＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     
     
     
    （式中、Ｒ２、Ａｒは前記式（XI）におけるものと同義である。）
    で表わされるイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
  20. 　有機塩基が、下記式（４－１）、（４－２）、（４－３）又は（４－４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式（４－１）中、Ｒ３～Ｒ５は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよく、Ｒ３～Ｒ５の全てが水素原子であることはない。
    　式（４－２）中、Ｒ６は、置換基で置換されていてもよいアルキル基、置換基で置換されていてもよいアラルキル基、又は水素原子である。また、Ｘは－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－から選ばれる基である。ｌ、ｍはそれぞれ独立して０～１０から選ばれる整数である。
    　式（４－３）中、Ｒ７は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基、ケトン基、アルキル基又はアラルキル基から選ばれる置換基である。ｎは０～５から選ばれる整数であり、ｎが２以上の場合、Ｒ７はそれぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。
    　式（４－４）中、Ｙは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－又は－ＮＭｅ－から選ばれる基である。ｏは、１～５から選ばれる整数である）。
    で表わされる有機塩基から選択される少なくとも１種の有機塩基である、請求項１９記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
  21. 　環化剤がＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項１９又は２０記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
  22. 　環化反応を、転化率が５０％以上となるまで－１０～２０℃において行う、請求項１９～２１の何れか１項に記載のイグラチモド誘導体またはその塩の製造方法。
  23. 　前記請求項１～２２の少なくもいずれかに記載の製造方法を含む方法によりイグラチモドを製造する、イグラチモドの製造方法。
  24. 　イグラチモドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとケトン類との混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶の製造方法。
  25. 　Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝１５．９±０．２°、１９．４±０．２°、２２．７±０．２°、２６．５±０．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶。
  26. 　少なくとも、１００～１１０℃の温度範囲、および２４０～２５０℃の温度範囲に融点を有するイグラチモドのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物の結晶。
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
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