NO318467B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler Download PDF

Info

Publication number
NO318467B1
NO318467B1 NO20011652A NO20011652A NO318467B1 NO 318467 B1 NO318467 B1 NO 318467B1 NO 20011652 A NO20011652 A NO 20011652A NO 20011652 A NO20011652 A NO 20011652A NO 318467 B1 NO318467 B1 NO 318467B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
ester
group
reacting
Prior art date
Application number
NO20011652A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011652L (no
NO20011652D0 (no
Inventor
Ahmed F Abdel-Magid
Bruce D Harris
Cynthia A Maryanoff
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of NO20011652D0 publication Critical patent/NO20011652D0/no
Publication of NO20011652L publication Critical patent/NO20011652L/no
Publication of NO318467B1 publication Critical patent/NO318467B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling av l,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler av formelen
hvor
Ri, R-2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl, lavere alkoksy, karboksy, alkylhydroksamsyre eller hvor Ri, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller substituert naftylgruppe.
I en foretrukket utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 5-(4-klofrenyl)-Ar-hydroksy-l-(4-metoksyfenyI)-Ar-metyl-lH-pyrazol-3-propanamid, en forbindelse av formel Ia, kjent som tepoksalin.
Forbindelsene av formel I og fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av forbindelsene av formel I er beskrevet i US patent 4,826,868 utstedt 2. mai 1989. Tepoksalin er en potent inhibitor av både cyklooksygenase og lipoksygenase reaksjons-veiene for den arakidoniske syrekaskaden (US patent 4,826,868 og Robinson, C, Drugs of the Future, 15,9. 902 (1990)).
Kjente fremgangsmåter for syntetisering av tepoksalin omfatter følgende. US patent 4,826,868 beskriver å reagere alkoholen 5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanol med Jones reagens for å danne syren 5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksy-fenyl)-lH-pyrazol-3-propansyre, som reageres med dimetylformamid og oksalylklorid i tetrahydrofuran ("THF") som deretter reageres med metylhydroksylaminhydroklorid og trietylamin i THF.
US patent 4,898,952 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av tepoksalin som omfatter å reagere et hydrazin med en diketosyre for å danne en pyrazolsyre som reageres med dimetylformamid og oksalylklorid for å gi pyrazolsyrekloridet som reageres med metylhydroksylaminhydroklorid og trietylamin for å oppnå tepoksalin. Diketosyren fremstilles ved å tilsette en passende substituert acetofenon til en løsning av litiumdiisopropylamid (LDA fremstilt av diisopropylamin og «-butyllitium i THF ved lav temperatur). Alternativt kan litiumheksametyldisiliazid anvendes som basen i stedet for litiumdiisopropylamid. Ravsyreanhydride tilsettes deretter til denne løsningen for å fremstille diketosyren.
US patent 5,117,054 beskriver en fremgangsmåte hvorp-kloracetofenon reageres med ravsyreanhydrid for å danne 4-klor-y, e-diokso-benzenheksansyre som reageres med eddiksyreanhydrid eller acetylklorid for å oppnå 5-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyliden] dihydro-2(3H)-furanon. Denne forbindelsen tilsettes deretter til en blanding av //-metylhydroksylaminhydroklorid og en aminbase slik som trietylamin, Hunig's base, pyridin eller lutidin og et løsningsmiddel slik som metylenklorid eller kloroform for å danne 4-klor-JV-hydroksy-Af-metyl-y, e-diokso-benzenheksamid som kombineres med 4-metoksyfenylhydrazinhydroklorid, en aminbase som beskrevet ovenfor i et alkoholisk løsemiddel slik som metanol, etanol eller propanol.
Fremstilling av 4-klor-y, E-diokso-benzenheksansyre frap-kloracetofenon anvendene for forskjellige baser valgt blant litiumdiisopropylamid (LDA); LDA»LiCl; magnesium-diisopropylamid (MDA); MDA*lLiBr; MDA«2LiBR eller litium bis (trimetylsilyl) amid ble anført i Murray et al., Synthesis 1991, sidene 18-20. ;På grunn av kostnad, toksisitet og risikooverveielse er det ønskelig å være i stand til å syntetisere l,S-diaryl-3-substituerte pyrazoler spesielt tepoksalin uten reagensene litiumheksametyldisilazid, oksalylklorid og metylenklorid og uten overskudd av p-kloracetofenon. ;US 5843958 beskriver fremstilling av en forbindelse av formel I ut i fra et syreklorid og N-metylhydroksylamin. ;Den foreliggende oppfinnelsen fremstiller tepoksalin i et meget høyere totalt utbytte og ved en minsket kostnad enn de kjente fremgangsmåtene. ;Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I ;;hvor ;Ri, R2, R3 og R* er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, triflurmetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy eller hvor Ri, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilken de er bundet danner en naftyl eller substituert naftylgruppe,
kjennetegnet ved at den omfatter å reagere en forbindelse av formel II
hvor R3 og R4 er som beskrevet over med ravsyreanhydrid og en alkoksidbase for å danne en forbindelse av formel III hvor R3 og R4 er som beskrevet over, å reagere forbindelsen av formel III med en forbindelse av formel IV hvor R| og R2 er som beskrevet over, for å danne en forbindelse av formel V som isoleres reagerer forbindelsen av formél V med en alkohol for å danne den tilsvarende esteren av formel VI
hvor R er lavere alkyl, som isoleres og å reagere den isolerte esteren med N-metylhydroksylaminhydroklorid for å danne forbindelsen av formel I.
Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I
hvor
Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluo -aetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy, amino, acetamido, karboksy, alkylhydro^amsyre eller hvor R|, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller en substituert naftylgruppe,
kjennetegnet ved at den omfatter å reagere forbindelsen av formel V
med en alkohol for a danne en reaksjonsblanding omfattende den korresponderende ester av formel VI uten isolering av esteren av formel VI og å reagere reaksjonsblandingene av esteren av formel VI med N-metylhydroksylaminhydroklorid for å danne forbindelsen av formel I. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I
hvor
Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyi, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy eller hvor Ri, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller substituert naftylgruppe,
kjennetegnet ved at den omfatter å reagere forbindelsen av formel III
hvor R3 og R4 er som beskrevet over, med en forbindelse av formel IV
hvor Ri og R2 er som beskrevet over,
for å danne en forbindelse av formel V som ikke isoleres
hvor Ri, R2, R3, R4 er som beskrevet over,
å reagere reaksjonsblandingen av forbindelse av formel V med en alkohol for å danne en reaksjonsblanding omfattende den tilsvarende esteren av formel VI
hvor Ri, R2, R3 og R» er som beskrevet over,
og uten isolering av esteren av formel VI reagerer reaksjonsblandingen av esteren av formel VI med N-metylhydroksylaminhydroklorid og en base for ft danne forbindelsen av formel I.
Ytterligere angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I
hvor
Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy eller hvor Rt, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller substituert naftylgruppe,
kjennetegnet ved å omfatte og reagere forbindelsen av formel III
med en forbindelse av formel IV for å danne en forbindelse av formel V å isolere en forbindelse av formel V og reagere forbindelsen av formel V med en alkohol for å danne en reaksjonsblanding omfattende den korresponderende esteren av formel VI
og uten isolering av esteren av formel VI å reagere reaksjonsblandingen av esteren av formel VI med N-metylhydroksylaminhydroklorid og en passende base for å danne forbindelsen av formel I.
I formelen ovenfor er Ri, R2, R3 og R4 substituenter på fenylringer hvor fenylringer substituerer for hydrogenatomer på posisjoner 1 og 5 til pyrazolringen. Det foretrekkes at minst en av Ri og R2 og en av R3 og R4 er substituert på 4-posisjonene til deres respektive fenylringer.
Lavere alkylradikaler omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyI, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 2-heksyl, 3-heksyl, oktyl og lignende.
Lavere alkoksy skal bety oksygenetrer dannet av en tidligere beskrevet alkylgruppe. Eksempel radikaler omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, og lignende.
Lavere alkyltioradikaler av Ri, R2, R3 og R4 er tioeterer og er således analog til eterene beskrevet over.
Halogenradikaler omfatter fortrinnsvis klor og brom så vel som fluor og jod.
Lavere alkylsulfonylradikaler inneholder et før beskrevet lavere alkylradikal bundet til en SCVgruppe som selv også binder til en fenylring. Eksempler på lavere alkylsulfonylradikaler omfatter således metylsulfonyl, etylsulfonyl, 2-etylbutylsulfonyl og lignende.
Et omega-trifluormetyl lavere alkoksyradikal er et lavere alkoksyradikal som før beskrevet som ytterligere omfatter en trifluormetylgruppe på en posisjon på alkylkjeden lengst vekk fra posisjonen til bindingen til fenylringen. Eksempler på slike radikaler er 2,2,2-trifluoretoksy.
Naftyl og substituert naftylradikaler kan erstatte en arylgruppe heri enten på 1- eller 2-posisjonerae fe- å tilveiebringe henholdsvis 1-naftyl eller 2-naftyl substituenter. Substituenter; å naftylradikalene kan være hvilke som helst av de som beskrives her som værende nyttige arylsubstituenter. Eksempler på substiuerte 1- og 2-naftyler omfatter 6-metoksy-2-naftyl og lignende.
Som anvendt heri med mindre annet er anført betyr betegnelsen "lavere" når anvendt med alkyl eller alkoksy en karbonkjedesammensetning på 1-6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkoksidbase" refererer til et lavere primær alkoksid, sekundær alkoksid eller tertiær alkoksid slik som metoksid, etoksid, 2-propoksid, tert-butoksid og lignende. Den foretrukne basen er et tertiert alkoksid og fortrinnsvis kalium tert-butoksid.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I
omfattende å reagere en forbindelse av formel II med ravsyreanhydrid og en alkoksidbase for å danne en tilsvarende forbindelse av formel III som reageres med en forbindelse av formel IV for å danne en tilsvarende forbindelse av formel V reaksjon av forbindelsen av formelen V med et alkohol for å danne den tilsvarende esteren av formel VI
hvor R er lavere alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, fortrinnsvis etyl eller aryl og reagerer esteren av formel VI med Af-metylhydroksylaminhydroklorid og en passende base slik som en alkoksidbase, aminbase eller uorganisk base slik som NaOH eller KOH, fortrinnsvis natriumetoksid i etanol for å danne den tilsvarende forbindelsen av formel I.
I en foretrukket utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor
I en spesielt foretrukket utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av tepoksalin (Ia), hvor R] er 4-OMe og R3 er 4-C1, R2 er H og R4 er H. Som anført i skjema 1 ble en forbindelse av formel II, en kjent forbindelse eller en forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, reagert med ravsyreanhydrid og en alkoksidbase slik som Li, Na eller K tert-alkoksid, fortrinnsvis K-tert-alkoksid, i et polar aprotisk løsemiddel slik som dimetylformamid (DMF) eller THF, fortrinnsvis DMF, fortrinnsvis ved en innledende temperatur på omkring -5 til 20°C, mer foretrukket ved 0-5°C, spesielt foretrukket ved 0°C, deretter oppvarming til en temperatur på 45-50°C fortrinnsvis ved 45°C for å danne den tilsvarende forbindelsen av formel III.
Fortrinnsvis reageres en ekvivalent av en forbindelse av formel II og ravsyreanhydrid med 2 ekvivalenter av en alkoksidbase.
Forbindelsen av formel III behandles med en forbindelse av formel IV, en kjent forbindelse eller en forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller fortrinnsvis dets HC1 salt og en base slik som KHC03, NaHC03, KOH eller NaOH, fortrinnsvis NaHC03 i et lavere alkoholløsemiddel slik som metanol, etanol eller 2-propanol, fortrinnsvis metanol, fortrinnsvis ved en temperatur fra omkring 45 til 55°C for å danne den tilsvarende forbindelsen av formel V. Forbindelsen av formel V isoleres ved kjente fremgangsmåter fortrinnsvis filtrering for å fjerne NaCl, poding og kjøling av filtratet og filtrering for å isolere forbindelsen av formel V.
Forbindelsen av formel V reageres i et alkoholløsemiddel slik som metanol, etanol, 2-propanol eller benzylalkohol, fortrinnsvis etanol med en katalyttisk mengde av en syre slik som svovelsyre, saltsyre eller p-toluensulfonsyre ved tilbakeløpstemperatur for å fremstille den tilsvarende esteren av formel VI (metyl, etyl, isopropyl eller benzyl hvor etyl foretrekkes).
Esteren av formel VI isoleres ved konvensjonelle fremgangsmåter slik som konsentrering, poding og filtrering av det resulterende faste stoffet. Esteren av formel VI behandles med N-metylhydroksylaminhydroklorid (som et faststoff eller som en alkoholisk løsning som er blitt fremstilt av en vandig løsning) og en base slik som natriummetoksid, natriumetoksid, natriumbenzyloksid eller natriumisopropoksid (fortrinnsvis natriumetoksid) eller W-metylhydroksylamin fri base (en kjent forbindelse) i et alkoholisk løsemiddel slik som metanol, etanol, 2-propanol eller benzylalkohol (fortrinnsvis etanol) for å danne produktet av formel I. Produktet isoleres ved kjente fremgangsmåter fortrinnsvis vandig bråkjøling etterfulgt av filtrering.
Alternativt isoleres esteren av formel VI ikke. I dette tilfellet behandles forbindelsen av formel V med en alkohol slik som metanol, etanol, isopropanol eller benzylalkohol, fortrinnsvis etanol og en katalytisk mengde av en syre slik som svovelsyre, saltsyre eller jo-toluensulfonsyre og oppvarmes til tilbakeløp for å danne esteren av formel VI og reaksjonen kjøles. Den resulterende løsning av esteren av formel VI reageres direkte med N-metylhydroksylaminhydroklorid (som et fast stoff eller som en alkoholisk løsning som er blitt fremstilt fra en vandig løsning) og gjøres basisk med en passende base slik som natriummetoksid, natriumetoksid, natriumbenzyloksid eller natriumisopropoksid, fortrinnsvis natriumetoksid for å fremstille produkter av formel I. Produktet isoleres ved kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis vandig bråkjøling etterfulgt av filtrering.
Alternativt isoleres verken syren av formelen V eller esteren av formel VI og forbindelsen av formel III omdannes (uten isolasjon av V eller VI) til produkt av formel 1.1 dette tilfellet behandles forbindelsen av formel III med en forbindelse av formel IV, en kjent forbindelse eller en forbindelse fremstilt ved kjente fremgangsmåter, eller fortrinnsvis den HC1 salt og en base slik som KHCO3, NaHC03, KOH eller NaOH, fortrinnsvis NaOH, i et lavere alkoholløsemiddel slik som MeOH, EtOH eller 2-propanol, fortrinnsvis etanol, fortrinnsvis ved en temperatur fra omkring 20 til 55°C (fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, ca. 25°C) for å danne den tilsvarende forbindelsen av formel V. Den resulterende blandingen av forbindelsen av formel V behandles deretter med en syre, slik som svovelsyre, saltsyre eller /7-toluensulfonsyre og oppvarmes til tilbakeløp for å fremstille den korresponderende esteren av formel VI. Den resulterende reaksjonsblandingen av esteren av formel VI behandles deretter direkte med N-metylhydroksylaminhydroklorid (som et fast stoff eller som en alkolisk løsning som fremstilles fra en vandig løsning) og gjøres basisk med en passende base slik som natriummetoksid, natriumetoksid, natriumbenzyloksid eller natriumisopropoksid, fortrinnsvis natriumetoksid, for å fremstille det tilsvarende produkt av formel I. Produktet isoleres ved kjente fremgangsmåter fortrinnsvis vandig bråkjøling etterfulgt av filtrering.
De følgende eksemplene beskriver oppfinnelsen i større detalj og har til hensikt å illustrere oppfinnelsen men ikke begrense den.
EKSEMPEL 1
4
Kalium tert-butoksid (112,2 g, 1 mol) ble oppløst i DMF (250 ml) og kjølt til 0°C under nitrogenatmosfære. /j-kloracetofenon (77,3 g, 0,5 mol) i DMF (50 ml) ble tilsatt ved 0°C over omkring 30 minutter deretter omrørt ved 0°C i 30 minutter. Ravsyreanhydrid (50,0 g, 0,5 mol) ble oppløst i DMF (170 ml) ved romtemperatur (oppvarming kan være nødvendig for å oppløse ravsyreanhydrid i DMF. Løsningen bør kjøles til romtemperatur før den tilsettes til enolatløsningen) og ble tilsatt enolatløsningen over ved 0-5°C over 80 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 25 minutter, deretter oppvarmet til 55°C i 30 minutter. Reaksjonen ble bremset brått ved tilsetning av vann (400 ml) uten ekstern kjøling, eller temperatur var omkring 52-55°C. Umiddelbart etter den brå oppbremsingen ble reaksjonsblandingen gjort sur til pH 5 med konsentrert HC1, endelig temperatur var omkring 55-56°C. Reaksjonsblandingen ble en lysebrun tåket løsning. Blandingen ble omrørt og kjølt til 5-10°C. Det gule fast stoffproduktet begynte å bli dannet ved omkring 30°C. Det resulterende gule faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (300 ml). Etter at det meste av vannet var drenert fra ble det faste stoffet vasket med toluen (250 ml) for å fjerne et hvilket som helst resterende /7-kloracetofenon og det meste av fargen. Det faste stoffet ble lufttørket natten gjennom. Utbytte: 68,8 g (53%).
EKSEMPEL 2
5-(4-klorfeiiyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propionsyre (300 g, 840 mmol) og etanol (3 1) ble anbrakt i en kolbe. Konsentrert H2SO4 (2,4 ml, 86,4 meq.) ble tilsatt under omrøring. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp. Etter ca. 30 minutter var suspensjonen oppløst. Reaksjonen ble overvåket med TLC (silikagel, heksan: etylacetat:metanol, 70:20:10). Etter tilbakeløp i 9 timer var alt utgangsmaterialet forsvunnet og 2 liter etanol ble fjernet ved destillasjon. Den resterende løsning ble kjølt med omrøring til 0°C og podet med kjent etyl-5-(4-klorfenyI)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoat. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter filtrert, vasket med kald etanol (100 ml) og vakuumtørket (romtemperatur, ca. 5 mm Hg) for å oppnå etyl-5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanat (275,0 g, 85% utbytte) som et rent hvitt pulver (smeltepunkt = 80-8 TC). Ytterligere 27,9 g etyl-5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyI)-lH-pyrazol-3-propanoat ble oppnådd som et lysebrunt pulver etter redusering av volumet til moderniten til ca. 100 ml og poding med kjent etyl-5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoat.
EKSEMPEL 3
a) En ovntørket 1000 ml 3-halset rundbundet kolbe ble utstyrt med en ovntørket magnetisk omrøringsstav, argontilløp, tørkerør, termometer og en ovntørket 250 ml
tilsetningstrakt. Kolben ble kjølt til romtemperatur under tilførsel av en strøm av tørr argon. Kolben ble fylt med tørr etanol (160 ml) (200 "proof ikke denaturert etanol tørket med 4 A molekylsikter ble anvendt) via tilsetningstrakten og N-metylhydroksylaminhydroklorid (16,3 gm, 0,195 mol) ble tilsatt til det omrørte løsemiddel for å fremstille en klar fargeløs løsning. Den resulterende blandingen ble kjølt med et isbad (1,0°C) med omrøring og tilsetningstrakten ble fylt med NaOEt (21 vekt%, 170 ml, 0,46 mol). All NaOEfen ble tilsatt dråpevis til den kjølte løsning av N-metylhydroksylaminhydroklorid over en 30 minutters periode (NaCl presipiterte under forløpet av tilsetningen og temperaturen økte til 6,0°C). Etter omrøring av den resulterende oppslemmingen i ca. 15 minutter ble etylester (etyl-5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoat) (50,0 gm, 0,13 mol) tilsatt med god omrøring. Den
resulterende blandingen fikk lov å bli omrørt i ca. 10 minutter og deretter fikk reaksjonen lov til å bli oppvarmet til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble overvåket med TLC (10% MeOH i CH2C12 for produkt, 50% EtOAc i heksan for utgangsmaterial. b) Reaksjonen fikk lov å bli omrørt i 16 timer. Den magnetiske omrøringsstaven ble fjernet og kolben ble utstyrt med en mekanisk omrører og en 500 ml tilsetningstrakt.
Reaksjonen ble kjølt (2,5°C) anvendende et is-vannbad. Tilsetningstrakten ble fylt med en kjølt (is-vannbad) blanding av iseddiksyre (15 ml, 0,26 mol) og 330 ml destillert vann. Den vandige eddiksyreblandingen ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen med god omrøring over en 30 minutters periode. Temperaturen steg til 7,8°C under forløpet av den vandige brå bremsing. Etter tilsetningen av 155 ml av den vandige eddiksyreblandingen ble reaksjonsblandingen omdannet til en klar brun løsning. Produktet begynte å felle ut langsomt under resten av tilsetningen av den vandige eddiksyreblandingen og fortsatt omrøring og kjøling etter fullføring av tilsetningen resulterte i presipitering av mer material. pH'en tilslutt til den brå bremsede blandingen var mellom 6,4 - 6,8 som bestemt med litmuspapir. Den resulterende mørke brune blandingen ble omrørt med kontinuert kjøling fra is-vannbadet for å tillate full presipitering av det faste produktet. Is-vannbadet ble fjernet. Etanol ble fjernet fra reaksjonen ved destillasjon under vakuum (80 mm Hg) med oppvarming til 34,4°C anvendende et varmtvannsbad. Blandingen ble kjølt med et is-vannbad og pH ble justert fra 6,0 til mellom 6,4 - 6,8 ved tilsetning av 21 ml IN NaOH. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter med kjøling fra is-vannbadet og produktet ble isolert ved filtrering gjennom en grov sinteret glasstrakt. De isolerte faste stoffene ble vasket med iskaldt destillert vann (2 x 75 ml). Produktet ble lufttørket og deretter anbrakt i vakuumovn ved 60°C i 14,5 timer for å tilveiebringe rå tepoksalin som et lett brunt fast stoff (48,38 gm, 96,5% utbytte).
c) En 1000 ml rundbundet 3-halset kolbe ble utstyrt med en mekanisk omrører, kondensator og termometer. Kolben ble fylt med rå tepoksalin (48,18 gm, 0,125 mol) og
190 ml etylacetat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp med god omrøring for å fremstille en ravgul løsning. Løsningen ble filtrert varm gjennom celitt ned i en annen 100 ml kolbe (produkt krystalliserte ved kjøling under filtrering). Filtratet ble oppvarmet tilbakeløp for å produsere en klar ravgul løsning. Løsningen ble kjølt til omgivelsestemperatur med omrøring for å frembringe krystallisasjon. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen kjølt anvendene et is-vannbad og omrørt i 3 timer. Blandingen ble filtrert og de oppsamlede faste stoffene ble vasket med iskald etylacetat (2 x 50 ml). Produktet ble lufttørket og anbrakt i en vakuumovn.
Produktet ble tørket i vakuumet ved 60°C i 15 timer for å tilveiebringe sluttprodukt (45,08 gm, 89,9% utbytte, > 99% HPLC vekt% renhet).
EKSEMPEL 4
a) En ovntørket 300 ml 3-halset rundbundet kolbe ble utstyrt med en magnetisk omrøringstav, argontilløp og tørkerør. Kolben ble fylt med 5-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-3-propansyre (10 gm, 28,03 mmol) etterfulgt av etanol (100 ml). Den resulterende løsningen ble kjølt anvendene is-vannbad, den omrørte løsning ble behandlet med konsentrert H2SO4 (0,07 ml, 2,52 mekv.). Kolben ble deretter fjernet fra is-vannbadet, argontilløpet over tørkerøret ble fjernet og kolben ble utstyrt med en kondensator og et termoelement. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og overvåket ved TLC (anvendene et 1:2:6 MeOH:EtOAc:heksan løsemiddelsystem). Etter omrøring ved tilbakeløp i 5 timer ble reaksjonskolben utstyrt med et kortløpet destillasjonsapparat og etanol ble destillert fra (70 ml). Den resulterende resten ble kjølt til 10°C og behandlet dråpevis med NaOEt (21 vekt%, 37,7 ml, 101,04 mmol). Den resulterende blandingen ble deretter behandlet med N-metylhydroksylaminhydroklorid (3,51 gm, 42,05 mmol). Reaksjonskolben ble deretter igjen utstyrt med et tørkerør og argoninnløp og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur. b) Reaksjonen fikk lov å bli omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. TLC analyse (anvendene 50% EtOAc i heksan og 10% metanol i CH2CI2) viste at reaksjonen var
fullstendig. Reaksjonskolben ble anbrakt på et is-vannbad og reaksjonsblandingen ble behandlet dråpevis med en kjølet (is-vannbad) blanding av iseddik (3,3 ml, 57,4 mmol) og 33 ml destillert vann. Etter fullføring av tilsetningen av den vandige eddiksyre-løsningen ble pH til blandingen justert til mellom 6,4 til 6,8 med IN NaOH (lakkmus). Blandingen ble deretter behandlet med ytterligere destillert vann (5 ml) hvor etter fast stoff begynte å presipitere. Reaksjonskolben ble deretter utstyrt med et kortløpet
destillasjonsapparat og ca. 27 ml løsemiddel ble fjernet (80 mm Hg vakuum ved 30-35°C). Ph til den resulterende blandingen ble rejustert til mellom 6,4 til 6,8 og blandingen fikk lov å bli omrørt med kjøling fra et is-vannbad i 30 minutter. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og det faste produktet ble vasket med iskaldt destillert vann. Det lufttørkede produktet ble deretter anbrakt i en vakuumovn og tørket ved en 18 timer ved 60°C under vakuum for å oppnå 9,51 gm tepoksalin (87,9% utbytte, HPLC vekt% renhet på 98,6%).
EKSEMPEL 5
a) En ovntørket 250 ml 3-halset rundbundet kolbe ble utstyrt med argoninnløp, tørkerør og magnetisk omrøringsstav. En strøm av tørr argon ble tilført og kolben ble fylt med 4-klor-y, e-diokso-benzenheksansyre (10 gm, 39,27 mmol),/j-metoksyfenyIhydrazin-hydroklorid (11,32 gm, 42,78 mmol) og vannfri etanol (80 ml, denaturert med toluen). Den resulterende oppslamming ble kjølt med omrøring anvendene et is-vannbad. Blandingen ble behandlet med pulverformet NaOH (1,73 gm, 43,25 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer for å tilveiebringe fullføring av reaksjonen (overvåkning av reaksjonen med tynnsjiktskromatografi anvendende 5% MeOH i metylenklorid fremkallende platen 4-5 timer med U.V. deteksjon. Reaksjonskolben ble utstyrt med et kortløpet destillasjonsapparat og løsemidlet ble fjernet under redusert
trykk. (Et vakuum på omkring 40 mm Hg ble anvendt til vakuumdestillasjonen.) Resten fra vakuumdestillasjonen ble azeotropisk tørket med toluen (2 x 40 ml). (Et vakuum på omkring 40 mm Hg ble anvendt for azeotroperingen). Etanol (66 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt for å fremstille en fin suspensjon. Suspensjonen ble behandlet med konsentrert svovelsyre (0,1 ml, 3,6 mekv.), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 16 timer (reaksjonsblandingen blir meget mørk ved tilsetning av svovelsyren). Overvåkning av reaksjonen med TLC (10% MeOH i metylenklorid). Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert
trykk via et kortløpet destillasjonsapparat for å fremstille en oljerest. (Et vakuum på ca.
40 mm Hg ble anvendt for vakuumdestillasjonen.).
Resten fra vakuumdestillasjonen ble tørket azeotropisk med toluen anvendene et kortløpet destillasjonsapparat (2 x 40 ml). (Et vakuum på omkring 40 mm Hg ble anvendt for azeotroperingen. Produktet krystalliserte ut under azeotroperingsprosessen.) Den resulterende rest ble fortynnet med etanol (66 ml) og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble kjølt til romtemperatur og deretter til S°C anvendene et is-vannbad. Reaksjonen ble behandlet med N-metylhydroksylamin HC1 (4,92 gm, 58,91 mmol) etterfulgt umiddelbart med NaOMe (33 ml av en 25 vekt% løsning, 144,21 mmol) med dråpevis tilsetning via en ovntørket tildrypningstrakt over 20 minutter med god omrøring.
b) Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer (overvåk reaksjonen med TLC 50% EtOAc i heksan). Løsemidlet ble fjernet fra
reaksjonsblandingen via et kort løpedestillasjonsapparat under redusert trykk. (Et vakuum på omkring 40 mm Hg ble anvendt for vakuumdestillasjonen). Etanol (20 ml) ble tilsatt til den tykke reaksjonsblandingen for å tillate omrøring. Reaksjonsblandingen ble kjølt til 5°C anvendene et is-vannbad og en løsning av vandig eddiksyre (4,6 ml iseddik, 80,04 mmol i 66 ml vann) ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble klar og blandingen ble podet med ren tepoksalin. Brå bremsing av reaksjon med langsom tilsetning av den vandige eddiksyreløsningen med poding (total tilsetningstid ca. 20 minutter) ble fortsatt. Ved slutten av tilsetningen felte et fast produkt ut. pH til reaksjonsblandingen ble justert til mellom 6,8 - 7,0 og den resulterende blandingen ble varmet opp til romtemperatur med omrøring. pH til reaksjonsblandingen ble justert fra pH 9 til mellom 6,8 - 7,0 anvendene iseddik.
Den resulterende oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og etanol ble fjernet fra reaksjonen ved redusert trykk via et kortløp destillasjonsapparat. (Et vakuum på omkring 40 mm Hg ble anvendt for vakuumdestillasjonen med en oppnådd maksimumtemperatur på 28°C.) pH til reaksjonsblandingen ble justert til mellom 6,8 - 7,0 og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer på et is-vannbad. Blandingen ble filtrert gjennom en grov sinteret glasstrakt og det faste stoffet ble vasket med destillert vann (5 x 60 ml). Det oppsamlede faste stoffet ble lufttørket og deretter ble det faste stoffet tørket under vakuum ved 65°C i 12 timer for å oppnå rå tepoksalin (13,09 gm, 86,39% rå utbytte, HPLC vekt% renhet 95,26%) som et brunt fast stoff.
c) En 250 ml rundbundet trehalset kolbe utstyrt med magnetisk omrøringsstav og kondensator ble fylt med rå tepoksalin (12,90 gm). Råproduktet ble behandlet med
EtOAc (50 ml) og den resulterende oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløp for å fremstille en klar mørkebrun løsning. Den varme løsningen ble filtrert gjennom celitt og celitten ble vasket med varm EtOAc (5 ml). (Produktet krystallisert ut under filtrering.) Filtratet ble oppvarmet til tilbakeløp for å oppløse produktet som var krystallisert ut og blandingen ble kjølt langsomt til romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter med kjøling fra et is-vannbad i 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og produktet ble vasket med iskald EtOAc (3x13 ml). Etter lufttørking ble produktet ovntørket ved 70°C i 42 timer for å fremstille renset tepoksalin (l 1,25 gm) som et lettere brunt fast stoff (87,21% gjenvinning, >99,9% HPLC vekt% renhet).
EKSEMPEL 6
Fremstilling av en alkoholløsning av N-metylhydroksylamin HC1
En 500 ml enhalset rundbundet kolbe ble fylt med en vandig løsning av N-metylhydroksylamin HC1 (30 ml) og toluen (250 ml). Kolben ble utstyrt med en Dean-Stark felle og ca. 15 ml vann ble destillert av. Dean-Stark fellen ble erstattet med et kortløpet destillasjonsapparat og den resterende toluenen ble destillert av. Den resulterende resten ble deretter oppløst i vannfri etanol (250 ml). 'H NMR analyse gav en molaritet på ca. 0,83 M.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy eller hvor Ri, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilken de er bundet danner en naftyl eller substituert naftylgruppe, karakterisert ved at den omfatter å reagere en forbindelse av formel II hvor R3 og R4 er som beskrevet over, med ravsyreanhydrid og en alkoksidbase for å danne en forbindelse av formel III hvor R3 og R4 er beskrevet over, å reagere forbindelsen av formel TII med en forbindelse av formel IV hvor Ri og R2 er som beskrevet over, for å danne en forbindelse av formel V som isoleres reagerer forbindelsen av formel V med en alkohol for å danne den tilsvarende esteren av formel VI hvor R er lavere alkyl, som isoleres og å reagere den isolerte esteren med N-metylhydroksylaminhydroklorid for å danne forbindelsen av formel I.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy, amino, acetamido, karboksy, alkylhydroksamsyre eller hvor Ri, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller en substituert naftylgruppe, karakterisert ved at den omfatter å reagere forbindelsen av formel V med en alkohol for a danne en reaksjonsblanding omfattende den korresponderende ester av formel VI uten isolering av esteren av formel VI og å reagere reaksjonsblandingene av esteren av formel VI med N-metylhydroksylaminhydroklorid for å danne forbindelsen av formel I.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifiuormetyl, omega-trifluormetyl lavere alkoksy eller hvor Ri, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller substituert na-tylgruppe, karakterisert ved at den omfatter å reagere forbindelsen av formel III hvor R3 og R4 er som beskrevet over, med en forbindelse av formel IV hvor Ri og R2 er som beskrevet over, for å danne en forbindelse av formel V som ikke isoleres hvor Ri, R2, R3, R4 er som beskrevet over, å reagere reaksjonsblandingen av forbindelse av formel V med en alkohol for å danne en reaksjonsblanding omfattende den tilsvarende esteren av formel VI hvor Ri, R2, R3 og R4 er som beskrevet over, og uten isolering av esteren av formel VI reagerer reaksjonsblandingen av esteren av formel VI med N-metylhydroksylaminhydroklorid og en base for å danne forbindelsen av formel I.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 uavhengig er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, 4-etoksy, 3,4-dimetoksy, 2-metoksy, 4-metoksy og 4-klor.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 og R4 uavhengig er valgt blant hydrogen, 4-klor, 4-metyl, 3,4-dimetyl, 2,4,6-trimetyl, 2-metyl, 4-etyl, 4CF3,4-fluor og 4-metoksy.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er 4-metoksy og R3 er 4-C1, R4 er H og R2 er H.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og individuelt er valgt blant gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, acetamido, fenyl, halogen, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyltio, nitro, trifluormetyl, omega-trifiuormetyl lavere alkoksy eller hvor R|, R2 eller R3, R4 sammen med fenylgruppen til hvilke de er bundet danner en naftyl eller substituert naftylgrappe, karakterisert ved å omfatte og reagere forbindelsen av formel III med en forbindelse av formel IV for å danne en forbindelse av formel V å isolere en forbindelse av formel V og reagere forbindelsen av formel V med en alkohol for å danne en reaksjonsblanding omfattende den korresponderende esteren av formel VI og uten isolering av esteren av formel VI å reagere reaksjonsblandingen av esteren av formel VI med N-metylhydroksylaminhydroklorid og en passende base for å danne forbindelsen av formel I.
NO20011652A 1999-08-03 2001-04-02 Fremgangsmate for fremstilling av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler NO318467B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14699799P 1999-08-03 1999-08-03
PCT/US2000/020917 WO2001009102A2 (en) 1999-08-03 2000-08-01 Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011652D0 NO20011652D0 (no) 2001-04-02
NO20011652L NO20011652L (no) 2001-05-23
NO318467B1 true NO318467B1 (no) 2005-03-21

Family

ID=22519936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011652A NO318467B1 (no) 1999-08-03 2001-04-02 Fremgangsmate for fremstilling av 1,5-diaryl-3-substituerte pyrazoler

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6384233B1 (no)
EP (2) EP1144382B1 (no)
JP (2) JP4886951B2 (no)
KR (1) KR100646883B1 (no)
CN (1) CN1219771C (no)
AR (1) AR032589A1 (no)
AT (2) ATE342254T1 (no)
AU (2) AU779353B2 (no)
BR (1) BR0006978B1 (no)
CA (2) CA2346142C (no)
CZ (2) CZ299710B6 (no)
DE (2) DE60015496T2 (no)
DK (1) DK1413575T3 (no)
ES (2) ES2232482T3 (no)
HK (1) HK1040081B (no)
HU (1) HU228678B1 (no)
IL (2) IL142341A0 (no)
MY (1) MY122496A (no)
NO (1) NO318467B1 (no)
NZ (1) NZ510890A (no)
PL (1) PL201799B1 (no)
PT (2) PT1413575E (no)
RU (1) RU2243967C2 (no)
TW (1) TWI234562B (no)
WO (1) WO2001009102A2 (no)
ZA (1) ZA200103533B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1413575E (pt) * 1999-08-03 2006-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Processo para a preparação derivados de ácido (1, 5-diaril) pirazol-3-il]propanóico
AU2004228057A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2539443A1 (en) * 2003-08-19 2005-03-03 Day-Glo Color Corp. Polymeric colorants and method of coloring thermoplastic resins
EP2805957A1 (de) 2013-05-23 2014-11-26 hameln rds gmbh Kristalline Formen von Trinatrium-Zink-Diethylen-triaminpentaessigsäure
CN111018785B (zh) * 2019-12-26 2022-02-11 武汉科技大学 一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5164381A (en) 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US5078780A (en) 1986-10-22 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants
US4808613A (en) * 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
US4898952A (en) * 1987-05-29 1990-02-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole
JPH0699382B2 (ja) * 1987-06-17 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体
US5130421A (en) * 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US4896952A (en) * 1988-04-22 1990-01-30 International Business Machines Corporation Thin film beamsplitter optical element for use in an image-forming lens system
US5154381A (en) * 1988-12-02 1992-10-13 Malinao Michael M Microphone boom holder
US5032588A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Abbott Laboratories Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids
US5117054A (en) 1991-09-26 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation N-hydroxy, N-methyl propanamides
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387602A (en) 1993-08-30 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles
US5412151A (en) * 1993-10-22 1995-05-02 Eastman Chemical Company Thermosetting coating compositions
JPH0944014A (ja) * 1995-08-03 1997-02-14 Canon Inc 加熱用フィルム、加熱加圧部材、加熱装置及び画像形成装置
US5843958A (en) * 1996-11-27 1998-12-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors
PT1413575E (pt) * 1999-08-03 2006-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Processo para a preparação derivados de ácido (1, 5-diaril) pirazol-3-il]propanóico

Also Published As

Publication number Publication date
KR100646883B1 (ko) 2006-11-17
US20060004208A1 (en) 2006-01-05
US20020032336A1 (en) 2002-03-14
EP1413575A9 (en) 2005-06-29
CA2636755C (en) 2010-10-19
ZA200103533B (en) 2002-05-02
US6613914B2 (en) 2003-09-02
JP2012051929A (ja) 2012-03-15
EP1413575A2 (en) 2004-04-28
US20040230060A1 (en) 2004-11-18
CZ20011202A3 (cs) 2001-09-12
AU2005201660A1 (en) 2005-05-12
US20020128487A1 (en) 2002-09-12
AR032589A1 (es) 2003-11-19
AU779353B2 (en) 2005-01-20
CZ299711B6 (cs) 2008-10-29
BR0006978A (pt) 2001-06-19
EP1413575B1 (en) 2006-10-11
RU2243967C2 (ru) 2005-01-10
CA2346142C (en) 2008-10-14
ATE281437T1 (de) 2004-11-15
CN1337951A (zh) 2002-02-27
HK1040081A1 (en) 2002-05-24
CA2346142A1 (en) 2001-02-08
DE60031315T2 (de) 2007-04-26
NZ510890A (en) 2003-09-26
EP1413575A3 (en) 2004-10-06
HUP0103778A3 (en) 2002-07-29
DE60015496T2 (de) 2005-10-27
EP1144382B1 (en) 2004-11-03
AU6752600A (en) 2001-02-19
WO2001009102A3 (en) 2001-08-16
PT1413575E (pt) 2006-12-29
ATE342254T1 (de) 2006-11-15
ES2274171T3 (es) 2007-05-16
CZ299710B6 (cs) 2008-10-29
IL142341A0 (en) 2002-03-10
CN1219771C (zh) 2005-09-21
DK1413575T3 (da) 2006-12-27
PL347025A1 (en) 2002-03-11
IL171712A (en) 2010-04-29
BR0006978B1 (pt) 2010-11-30
PT1144382E (pt) 2005-02-28
US6384233B1 (en) 2002-05-07
JP4886951B2 (ja) 2012-02-29
JP2003506359A (ja) 2003-02-18
EP1144382A3 (en) 2002-09-11
NO20011652L (no) 2001-05-23
DE60015496D1 (de) 2004-12-09
CA2636755A1 (en) 2001-02-08
MY122496A (en) 2006-04-29
ES2232482T3 (es) 2005-06-01
HK1040081B (zh) 2005-05-13
US7247745B2 (en) 2007-07-24
HU228678B1 (en) 2013-05-28
EP1144382A2 (en) 2001-10-17
DE60031315D1 (de) 2006-11-23
PL201799B1 (pl) 2009-05-29
KR20010075571A (ko) 2001-08-09
TWI234562B (en) 2005-06-21
US6953860B2 (en) 2005-10-11
HUP0103778A2 (hu) 2002-05-29
NO20011652D0 (no) 2001-04-02
WO2001009102A2 (en) 2001-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012051929A (ja) １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの製造方法
US6900335B2 (en) Process for producing 5-fluorooxindole and for producing intermediates therefor
JPS63264439A (ja) ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法
Juršić et al. The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate
MXPA01003441A (en) Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles
JP2519178B2 (ja) ５−（４−ピリジル）オキサゾ―ルの製造法
JP3864763B2 (ja) ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法
JPS58118566A (ja) 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法
JP2006321788A (ja) ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法
JPH0759561B2 (ja) １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法
JPH0774213B2 (ja) ５―（４―ピリジル）オキサゾール―４―カルボン酸又はそのエステル
JP2003137871A (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法
JP2002187883A (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法
JP2001294576A (ja) １−アルキル−３−置換ピラゾール−５−カルボン酸の製造法
JP2000229955A (ja) ５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾールおよびその製造法
JP2002012586A (ja) １−アルキル−５−置換ピラゾール−３−カルボン酸の製造法
JPH1029980A (ja) ４−アルキル−３−アミノピラゾール化合物の製造方法およびその合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired