JP2004519444A - ２−（２−エトキシフェニル）置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(Ｉ)で示される２-フェニル置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法に関する。本方法は、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応、その後のヨウ素または臭素との反応、次いでシアン化金属との反応および酸との反応を含んでなる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２-(２-エトキシフェニル)置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックグアノシン３',５'-モノホスフェート-代謝性ホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ ＰＤＥ)を阻害することができる化合物を、インポテンスの治療に使用しうることが知られている[例えば、欧州特許ＥＰ-Ｂ-０７０２５５５；K.Murray、Drugs、News & Perspectives 6 (1993)、150を参照]。
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３は、スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンが、１またはそれ以上のサイクリックグアノシン３',５'-モノホスフェート-代謝性ホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ ＰＤＥ)の強力な阻害物質であると記載している。BeavoおよびReifsnyder(Trends in Pharmacol.Sci. 11、150-155、1990)の命名法によれば、これらのｃＧＭＰ ＰＤＥは、ホスホジエステラーゼのイソ酵素ＰＤＥ-Ｉ、ＰＤＨ-IIおよびＰＤＥ-Ｖである。
【０００４】
ＷＯ９９／２４４３３に記載されているスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンは、対応する２-エトキシフェニル置換されたイミダゾトリアジノンから、クロロスルホン酸との反応およびその後の適当なアミンとの反応によって製造される。このための中間体として必要な２-エトキシフェニル置換されたイミダゾトリアジノンは、ＷＯ９９／２４４３３によれば、式(１)：
【化１】
[式中、Ｒ'およびＲ''は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物を、式(２)：
【化２】
[式中、Ｒ'''は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ''''は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである]
で示される化合物と反応させることによって製造される。
【０００５】
この場合、式(１)の化合物は、対応するベンゾニトリルから３段階の合成によって得られる。式(２)の化合物は、対応するアルキルカルボニルハロゲン化物およびα-アミノ酸から２段階で製造される。
この方法においては、反応性中間体を経て進行させることが必要であり、このことは、工業スケールでのこの合成の実施が困難であることを意味する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、反応性中間体の回避により工業スケールでの製造を容易にしうる２-(２-エトキシフェニル)置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した方法により達成される。
詳しくは、式(Ｉ)：
【化３】
[式中、
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物を製造するための本発明の方法は、式(II)：
【化４】
[式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記の意味を有する]
で示される化合物を、式(III)：
【化５】
[式中、Ｒ1は上記の意味を有し、Ｘはハロゲンである]
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、および適切であればヨウ化金属の存在下に反応させて、式(IV)：
【化６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記の意味を有する]
で示される化合物を生成させ、次いで、
[Ａ]溶媒中、塩基の存在下にヨウ素と反応させ、次いで溶媒中でシアン化金属と反応させ、酸と反応させるか、または
[Ｂ]酸性媒体中で臭素と反応させ、次いで溶媒中でシアン化金属と反応させ、酸と反応させる、
ことを含んでなる。
【０００８】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物における意味は、次の通りである：
Ｒ1は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
【０００９】
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物における意味は、次の通りである：
Ｒ1はメチルまたはエチルであり、
Ｒ2はｎ-プロピルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4はエトキシである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、他に記すことがなければ、置換基は一般に以下の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合し、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」なる用語は、同義に用いる。
本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１１】
式(II)の化合物は、本発明に従い、式(Ｖ)：
【化７】
[式中、Ｒ3およびＲ4は、上記の意味を有する]
で示される化合物を、式(VI)：
【化８】
[式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｒ5はＣ1-6アルキルである]
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
【００１２】
式(Ｖ)の化合物は、当業者に既知である方法[J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley、1985、p.375を参照]によって、対応する安息香酸エステルから、ヒドラジン水和物との反応によって製造することができる。安息香酸エステルは既知であり、当業者に周知の方法によって製造することができる。
式(VI)の化合物は、対応するアルキルニトリル(これは購入できる)から、既知の方法により、ＨＣｌおよびアルコールとの反応(Pinner反応)によって製造することができる。
【００１３】
式(II)の化合物を得るための式(Ｖ)の化合物と式(VI)の化合物との反応は、有機溶媒中、塩基(例えば有機塩基、例えばアミン、好ましくはトリエチルアミン)の存在下、好ましくは大気圧下に行う。反応物質を冷却(例えば、−２０〜＋５℃、好ましくは０℃)しながら混合した後、反応溶液を室温で数時間(例えば２〜６０時間、好ましくは２４〜５０時間)撹拌し、次いで、冷却(例えば、−２０〜＋５℃、好ましくは０℃)しながら塩酸を滴下することによって、単離のために塩酸塩に変換する。この場合、反応物質は、その性質に依存して、等モル量で使用するか、または反応物質の一方を、３倍過剰までの量で使用する。
【００１４】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。イソプロパノールが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００１５】
式(IV)の化合物を得るための式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、本発明に従い、２つの方法で行うことができる。
一方において、この反応を次のように行うことができる。即ち、式(II)の化合物を、対応する遊離塩基[式(II)の化合物の塩酸塩から、塩基(例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基、好ましくは炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば炭酸水素ナトリウム)との反応によって得られる]の形態で、式(III)の化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、および適切であればヨウ化金属の存在下に、好ましくは大気圧下に、反応溶液を数時間(例えば２〜１２時間、好ましくは３〜６時間)、高温(例えば３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に５０℃)で撹拌して反応させて、式(IV)の化合物を得る。この場合、反応物質は、その性質に依存して、等モル量で使用することができるか、または式(III)の化合物を３倍過剰までの量で使用する。
【００１６】
式(III)の化合物は、購入することができるか、または当業者に既知の方法により、対応するアルデヒドもしくはケトン(これらは購入できる)のα-ハロゲン化反応によって得ることができる[J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley、1985、p.529以降を参照]。両態様(アミン態様およびカーボネート態様)において、対応する式(III)のクロロアルデヒドまたはクロロケトンを使用するのが好ましい。
【００１７】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。アセトニトリルが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００１８】
適当な塩基は、特に、環式アミン(例えば、ピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなど)またはＣ1-Ｃ4アルキルアミン(例えば、トリエチルアミンなど)である。トリエチルアミンが好ましい。塩基は、一般に、それぞれの場合に式(II)の化合物１モルを基準に、１〜４モルの量で、好ましくは等モル量で使用する。
全てのイオン性ヨウ化物をヨウ化金属として使用することができる。本発明によれば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヨウ化物(例えば、特にヨウ化カリウム)が好ましい。
【００１９】
しかし、２工程に分割することもできる。即ち、初めに、式(II)の化合物を、対応する塩酸塩の形態で、式(III)の化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、好ましくは大気圧下に、反応溶液を例えば１〜３０時間(好ましくは１２〜２４時間)、０〜２５℃(好ましくは１０〜２０℃、特に１５℃)で撹拌して反応させ、次いで、得られた中間体を、別の不活性有機溶媒中、高温(例えば５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃、特に８５〜１１５℃)で反応させて、式(IV)の化合物を得ることができる。この場合、反応物質は、その性質に依存して、等モル量で使用することができるか、または式(III)の化合物を３倍過剰までの量で使用する。
【００２０】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。第１工程にはアセトンが、また、第２工程にはキシレンが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００２１】
適当な塩基は、一般に、炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例えば、特に炭酸カリウム)である。塩基は、一般に、それぞれの場合に式(II)の化合物１モルを基準に、１〜４モルの量で、好ましくは２モルの量で使用する。
【００２２】
このようにして得られる式(IV)の化合物を、本発明に従い、２つの経路(これらの経路は、第１工程においてのみ互いに異なる)によって、式(Ｉ)で示される本発明に係る化合物に変換することができる。
【００２３】
両経路の第１工程は、イミダゾール環の５位のハロゲン化からなる。第１経路においては、このハロゲン化は、式(IV)の化合物とヨウ素を、塩基の存在下に溶媒中で、好ましくは大気圧下に反応させることによって、反応溶液を例えば１〜４８時間(好ましくは１２〜３６時間、特に２４時間)、室温で光を排除しながら撹拌することによって行う。この場合、ヨウ素は、過剰量で、例えば２〜４倍過剰量で使用するのが好ましい。
【００２４】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しないハロゲン化反応に一般的な溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンまたは水が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。本発明によれば、ジオキサン／水の混合物が特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００２５】
適当な塩基は、一般に、炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例えば、特に炭酸ナトリウム)である。塩基は、一般に、それぞれの場合に式(IV)の化合物１モルを基準に、１〜１０モルの量で、好ましくは２〜６モルの量で使用する。
【００２６】
第２経路においては、このハロゲン化は、式(IV)の化合物と臭素を、酸性媒体中、好ましくは大気圧下に反応させることによって、反応溶液を例えば１〜２４時間(好ましくは１〜１２時間、特に１〜６時間)、室温で撹拌することによって行う。この場合、臭素は、過剰量で、例えば２倍過剰までの量で使用するのが好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００２７】
使用しうる酸は、式(IV)の化合物との望ましくない副反応を起こさない弱有機カルボン酸、例えばアルカンカルボン酸、特に酢酸である。
【００２８】
次いで、このようにして得られるヨウ素または臭素化合物を、シアン化金属と、溶媒中、好ましくは大気圧下に、反応溶液を数時間(例えば２〜１２時間、好ましくは３〜６時間)、高温(例えば３０〜１２０℃、好ましくは６０〜１１０℃、特に１００℃)で撹拌して反応させて、対応するニトリルを得る。
【００２９】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しないこのような反応に一般的な有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンまたは水が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。ピリジンが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００３０】
使用しうるシアン化金属は、ニトリル官能基の導入に使用される通常のシアン化金属である。本発明によれば、ＣｕＣＮの使用が好ましい。シアン化金属は、一般に、それぞれの場合に、対応するヨウ素または臭素化合物１モルを基準に、２〜１０モルの量で、好ましくは２〜８モルの量で使用する。
【００３１】
対応する臭素化合物を使用する場合には、この化合物の性質に依存して、ヨウ化金属をさらに添加するのが適する。全てのイオン性ヨウ化物をヨウ化金属として使用することができる。本発明によれば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヨウ化物(例えば、特にヨウ化カリウム)が好ましい。ヨウ化金属は、それぞれの場合に、使用する臭素化合物１モルを基準に、化学量論量未満の量(例えば触媒量、例えば化学量論量の半分の量)で添加するのが好ましい。
【００３２】
このようにして得られるニトリル化合物から、式(Ｉ)で示される本発明に係る化合物を、最後の工程において、ニトリル官能基を対応するアミド官能基に部分的加水分解し、次いで分子内環形成させることによって得ることができる。この反応は、当業者に既知の方法により行うことができる[J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley、1985、p.788を参照]。本発明によれば、無機酸(例えば硫酸)と、冷却(例えば、−２０〜＋５℃、好ましくは０℃)しながら、反応溶液を数時間(例えば２〜１２時間、好ましくは３〜６時間)、初めに室温で、次いで高温(例えば３０〜１２０℃、好ましくは６０〜１１０℃、特に７０℃)で撹拌して反応させるのが好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００３３】
本発明に係る化合物は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されているｃＧＭＰ-代謝性ＰＤＥのある種の阻害物質を合成するための中間体である。これらのｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質を、式(Ｉ)で示される本発明に係る化合物から、例えばＷＯ９９／２４４３３の記載のようにして製造することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、限定のためのものではない好ましい実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての表示した量は重量％である。
「1Ｈ-ＮＭＲスペクトル」は、Ｂruker ＷＰ-２００ ＳＹ分光計を用いて室温で記録した。使用した溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを含む重水素化ジメチルスルホキシドまたは重水素化クロロホルムであった(他に記すことがないとき)。
「ＭＳスペクトル」は、ＡＭＤ Ｍ４０およびＰＥ／ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ１５０分光計を用いて記録した。相対シグナル強度を示す(基本ピークに対する％で示す)。
「ＨＰＬＣ分析」は、ＰhenomenexカラムのＰrodigy ＯＤＳ III型を用いてＨewlett Ｐackard ＨＰ１０５０装置により記録した。出発化合物(実施例Ａ、ＣおよびＤ)のために使用した溶離液は、アセトニトリルと１０ｍＭ中性リン酸緩衝液(ｐＨ７.２)の混合物であった。他の化合物のためには、メタノールと１０ｍＭ酸性リン酸緩衝液(ｐＨ２.４)の溶離混合物を使用した。
【００３５】
出発化合物
実施例Ａ：２-エトキシベンゾヒドラジドの製造
【化９】
２-エトキシ安息香酸エチル(１００ｇ、１２８.７ｍモル)およびヒドラジン水和物(１００％、２５ｍｌ、１２８.７ｍモル)を、エタノール(２００ｍｌ)に溶解し、還流下に５時間加熱した。ヒドラジン水和物(１２.５ｍｌ、６４.３ｍモル)をさらに加え、反応混合物を、還流下にさらに７時間加熱した。後処理のために、反応混合物を徹底的に濃縮し、次いで室温でシクロヘキサン(３００ｍｌ)と一緒に撹拌した。０℃まで冷却した後、結晶を吸引濾過し、冷シクロヘキサン(各回５０ｍｌ)で２回洗浄し、最後に、真空オーブンにおいて３５℃および３００ｍバールで一晩乾燥した。
収量：７２.５ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.４(ｔ、３Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、４.６(ＮＨ2、２Ｈ)、７.０-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、９.１(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３６１(２Ｍ＋Ｈ、１５)、１８１(Ｍ＋Ｈ、１００)；
ＨＰＬＣ：９６面積％。
【００３６】
実施例Ｂ：ブチルイミド酸エチル塩酸塩の製造
【化１０】
ブチロニトリル(８５ｍｌ、８３９ｍモル)を、無水エタノール(６５ｍｌ、９６１ｍモル)に溶解し、０〜５℃まで冷却した。さらに冷却しながら、塩化水素ガス(約４０ｇ、約１.１モル、圧力シリンダーの差重量測定)を溶液に通した。この反応混合物を、約４℃で９６時間維持し、次いで、撹拌しながらジイソプロピルエーテル(２６０ｍｌ)を加え、混合物を−２０℃まで冷却し、０℃において焼結漏斗により吸引濾過した。この結晶を、冷ジイソプロピルエーテル(各回５０ｍｌ)で２回、迅速に洗浄し(生成物は吸湿性である)、空気密封して冷蔵庫中で保存した。
収量：１３１.６ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.３(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.５(ｑ、２Ｈ)、１１.３＋１２.２(ＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：１１５(Ｍ＋、１０)、１０(２０)、８７(２２)、７２(２５)、７０(２２)、５９(５０)、４３(１００)、４１(４０)、３６(２２)。
【００３７】
実施例Ｃ：Ｎ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジド塩酸塩の製造
【化１１】
実施例Ｂのブチルイミド酸エチル塩酸塩(７１.５ｇ、４７２ｍモル)を、トリエチルアミン(６５ｍｌ、４７２ｍモル)中に導入し、０℃に冷却した。実施例Ａの２-エトキシベンゾヒドラジド(８５ｇ、４７２ｍモル)を、イソプロパノール(２５０ｍｌ)に懸濁させ、ブチルイミド酸エチル混合物に加えた。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、固体(トリエチルアミン塩酸塩)を除去し、２５％濃度の塩酸(１５０ｍｌ、１.１８モル)を、０〜５℃で母液に徐々に滴下した。次いで、結晶の懸濁液を、０〜５℃で１時間撹拌し、結晶を焼結漏斗により吸引濾過し、冷イソプロパノール(１００ｍｌ)で洗浄し、真空オーブン中、３０℃および３００ｍバールで一晩乾燥した。
収量：９６.４ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.０-７.９(Ａｒ、４Ｈ)、９.０＋１０.０＋１１.８(ＮＨ、２Ｈ)、１０.４(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：４９９(２Ｍ＋Ｈ、２０)、２５０(Ｍ＋Ｈ、１００)；
ＨＰＬＣ：８６面積％。
【００３８】
実施例Ｄ：２-エトキシ-Ｎ-(４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)ベンズアミドの製造
【化１２】
アミン変異体：
実施例ＣのＮ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジド(５ｇ、１７.５ｍモル)を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(１００ｍｌ)に取り、次いで、ジクロロメタン(１００ｍｌ)で２回抽出した。相を分離し、有機相を乾燥し、完全に蒸発させ、アセトニトリル(３００ｍｌ)に取った。分離フラスコにおいて、クロロアセトン(３.０ｍｌ、３５ｍモル)、トリエチルアミン(５.５ｍｌ、１７.５ｍモル)およびヨウ化カリウム(２.９ｇ、１７.５ｍモル)を、アセトニトリル(１５ｍｌ)中に導入し、５０℃に加熱した。上で製造したアセトニトリル中のＮ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジドの溶液を、５０℃で上記混合物に約１時間かけて加え、この混合物を５０℃で４時間維持した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去し、濾液を完全に濃縮し、ジクロロメタン(２００ｍｌ)に取った。このジクロロメタン溶液を、塩化ナトリウム飽和溶液(各回２００ｍｌ)で２回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで濃縮した。
収量：３.７ｇ。
スペクトルデータは、炭酸塩変異体により製造した生成物と同一であった。
【００３９】
炭酸塩変異体：
実施例ＣのＮ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジド(２００ｇ、７００ｍモル)、炭酸カリウム(１９３.５ｇ、１４００ｍモル)およびヨウ化カリウム(２３.２ｇ、１４０ｍモル)を、１５℃のアセトン(１４００ｍｌ)中に導入し、次いで変換が完了するまで(約２０時間)、１５℃で撹拌した。水(１４００ｍｌ)を加え、アセトンを真空蒸留によって除去した。この懸濁液を冷却し、結晶を単離し、洗浄した。このようにして得られた結晶を、キシレン(６００ｍｌ；異性体混合物)中に懸濁させ、真空下、８５〜１１５℃での蒸留によって水を除去した。得られた溶液を冷却し、種結晶を入れ、シクロヘキサンを加えることによって生成物を結晶化させた。結晶を単離し、シクロヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。
収量：１４４.９ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.５(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、６.８(１Ｈ、イミダゾール)、７.０-７.６(Ａｒ、４Ｈ)、１１.１(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：５７５(２Ｍ＋Ｈ、１５)、４５１(１０)、２８８(Ｍ＋Ｈ、１００)；
ＨＰＬＣ：９４面積％。
【００４０】
製造実施例
実施例１：２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ]トリアジン-４-オン(ヨウ素化経路による)
１ａ）２ - エトキシ - Ｎ -( ５ - ヨード - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル ) ベンズアミド
【化１３】
実施例Ｄの２-エトキシ-Ｎ-(４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)ベンズアミド(３.５ｇ、１２.２ｍモル)を、ジオキサン／水の混合物(４８０ｍｌ)に溶解し、炭酸ナトリウム(３.９ｇ、３６.６ｍモル)およびヨウ素(６.８ｇ、２６.８ｍモル)を加えた。この混合物を、光を排除して室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル(５０ｍｌ)を反応混合物に加え、硫酸ナトリウム飽和溶液(各回５０ｍｌ)で２回洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチル(各回５０ｍｌ)で２回再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで濃縮した。
収量：４.１ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.６(Ａｒ、４Ｈ)、１１.１(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ、１００)、２２２(１０)、１４９(３０)、１２１(６５)；
ＨＰＬＣ：８２面積％。
【００４１】
１ｂ）Ｎ -( ５ - シアノ - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル )- ２ - エトキシベンズアミド
【化１４】
実施例１ａの２-エトキシ-Ｎ-(５-ヨード-４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)ベンズアミド(０.５ｇ、１.２ｍモル)およびシアン化銅(Ｉ)(０.７ｇ、７.５ｍモル)を、ピリジン(１０ｍｌ)中に導入し、１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(５０ｍｌ)を加え、固体を濾過して除去した。濾液を水(各回５０ｍｌ)で３回洗浄し、有機相をジクロロメタン(５０ｍｌ)で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残存するピリジンを除去するために、残留物をジクロロメタン(５０ｍｌ)に取り、水(各回１００ｍｌ)で６回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで濃縮した。最後にこの残留物をトルエン(１００ｍｌ)と混合し、濃縮した。
収量：０.３ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、１１.５(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１４９(３０)、１２０(１５)；
ＨＰＬＣ：８２面積％。
【００４２】
１ｃ）：２ -( ２ - エトキシフェニル )- ５ - メチル - ７ - プロピル - ３Ｈ - イミダゾ [ ５ , １ - ｆ ] トリアジン - ４ - オン
【化１５】
４８.５％濃度の硫酸(５ｍｌ)を０℃まで冷却し、実施例１ｂのＮ-(５-シアノ-４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)-２-エトキシベンズアミド(０.２ｇ、０.６ｍモル)を添加した。この懸濁液を、室温で２時間、次いで７０℃で１時間撹拌した。混合物を水(３０ｍｌ)で希釈し、ジクロロメタン(各回３０ｍｌ)で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量：０.１ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｔ、２Ｈ)、４.３(ｑ、２Ｈ)、７.０-８.２(Ａｒ、４Ｈ)、１０.３(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１５１(４０)、１２１(１５)；
ＨＰＬＣ：８０面積％。
【００４３】
実施例２：２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ]トリアジン-４-オン(臭素化経路による)
２ａ）Ｎ -( ５ - ブロモ - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル )- ２ - エトキシベン ズアミド
【化１６】
実施例Ｄの２-エトキシ-Ｎ-(４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)ベンズアミド(５０ｇ、１７４ｍモル)を、酢酸中に導入した。酢酸に溶解した臭素(１２.５ｍｌ、２４３.６ｍモル)を、室温で滴下した。次いで、この混合物を、変換が完了するまで(３時間まで)、室温で撹拌した。後処理のために、水およびエタノール(または所望によりアセトン)を混合物に加えた。水酸化ナトリウム溶液で中和することによって生成物を沈殿させた。結晶を単離し、洗浄し、真空乾燥した。
収量：５９.７ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.６５(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.５５(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、１１.２(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３６６(Ｍ＋Ｈ、１００)、２０３(３０)、１４９(２０)、１２１(３０)；
ＨＰＬＣ：９９面積％。
【００４４】
２ｂ）Ｎ -( ５ - シアノ - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル )- ２ - エトキシベンズアミド
【化１７】
実施例２ａのＮ-(５-ブロモ-４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)-２-エトキシベンズアミド(０.５ｇ、１.２ｍモル)およびシアン化銅(Ｉ)(０.３ｇ、３.５ｍモル)を、ピリジン(１２.５ｍｌ)中に導入し、１００℃で６時間加熱した。この混合物にヨウ化カリウム(２３ｍｇ、０.５６ｍモル)を加え、次いで、これを１００℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ｍｌ)を加えた後、希アルカリ性Ｈ2Ｏ2溶液で洗浄した。この水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた酢酸エチル相を濃縮し、最後にトルエンと共沸蒸留し、再び濃縮した。
収量：０.３ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、１１.５(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１４９(３０)、１２０(１５)；
ＨＰＬＣ：８２面積％。
【００４５】
２ｃ）：２ -( ２ - エトキシフェニル )- ５ - メチル - ７ - プロピル - ３Ｈ - イミダゾ [ ５ , １ - ｆ ] トリアジン - ４ - オン
【化１８】
４８.５％濃度の硫酸(５ｍｌ)を０℃まで冷却し、実施例２ｂのＮ-(５-シアノ-４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)-２-エトキシベンズアミド(０.２ｇ、０.６ｍモル)を添加した。この懸濁液を、室温で２時間、次いで７０℃で１時間撹拌した。混合物を水(３０ｍｌ)で希釈し、ジクロロメタン(各回３０ｍｌ)で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量：０.１ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｔ、２Ｈ)、４.３(ｑ、２Ｈ)、７.０-８.２(Ａｒ、４Ｈ)、１０.３(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１５１(４０)、１２１(１５)；
ＨＰＬＣ：８０面積％。
【０００１】
本発明は、２-(２-エトキシフェニル)置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックグアノシン３',５'-モノホスフェート-代謝性ホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ ＰＤＥ)を阻害することができる化合物を、インポテンスの治療に使用しうることが知られている[例えば、欧州特許ＥＰ-Ｂ-０７０２５５５；K.Murray、Drugs、News & Perspectives 6 (1993)、150を参照]。
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３は、スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンが、１またはそれ以上のサイクリックグアノシン３',５'-モノホスフェート-代謝性ホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ ＰＤＥ)の強力な阻害物質であると記載している。BeavoおよびReifsnyder(Trends in Pharmacol.Sci. 11、150-155、1990)の命名法によれば、これらのｃＧＭＰ ＰＤＥは、ホスホジエステラーゼのイソ酵素ＰＤＥ-Ｉ、ＰＤＨ-IIおよびＰＤＥ-Ｖである。
【０００４】
ＷＯ９９／２４４３３に記載されているスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンは、対応する２-エトキシフェニル置換されたイミダゾトリアジノンから、クロロスルホン酸との反応およびその後の適当なアミンとの反応によって製造される。このための中間体として必要な２-エトキシフェニル置換されたイミダゾトリアジノンは、ＷＯ９９／２４４３３によれば、式(１)：
【化１】
で示される化合物を、式(２)：
【化２】
Ｒ''''は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである]
で示される化合物と反応させることによって製造される。
【０００５】
この場合、式(１)の化合物は、対応するベンゾニトリルから３段階の合成によって得られる。式(２)の化合物は、対応するアルキルカルボニルハロゲン化物およびα-アミノ酸から２段階で製造される。
この方法においては、反応性中間体を経て進行させることが必要であり、このことは、工業スケールでのこの合成の実施が困難であることを意味する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、反応性中間体の回避により工業スケールでの製造を容易にしうる２-(２-エトキシフェニル)置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した方法により達成される。
詳しくは、式(Ｉ)：
【化３】
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物を製造するための本発明の方法は、式(II)：
【化４】
で示される化合物を、式(III)：
【化５】
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、および適切であればヨウ化金属の存在下に反応させて、式(IV)：
【化６】
で示される化合物を生成させ、次いで、
[Ａ]溶媒中、塩基の存在下にヨウ素と反応させ、次いで溶媒中でシアン化金属と反応させ、酸と反応させるか、または
[Ｂ]酸性媒体中で臭素と反応させ、次いで溶媒中でシアン化金属と反応させ、酸と反応させる、
ことを含んでなる。
【０００８】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物における意味は、次の通りである：
Ｒ1は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、互いに同一または異なって、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
【０００９】
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物における意味は、次の通りである：
Ｒ1はメチルまたはエチルであり、
Ｒ2はｎ-プロピルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4はエトキシである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において、他に記すことがなければ、置換基は一般に以下の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合し、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」なる用語は、同義に用いる。
本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１１】
式(II)の化合物は、本発明に従い、式(Ｖ)：
【化７】
で示される化合物を、式(VI)：
【化８】
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
【００１２】
式(Ｖ)の化合物は、当業者に既知である方法[J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley、1985、p.375を参照]によって、対応する安息香酸エステルから、ヒドラジン水和物との反応によって製造することができる。安息香酸エステルは既知であり、当業者に周知の方法によって製造することができる。
式(VI)の化合物は、対応するアルキルニトリル(これは購入できる)から、既知の方法により、ＨＣｌおよびアルコールとの反応(Pinner反応)によって製造することができる。
【００１３】
式(II)の化合物を得るための式(Ｖ)の化合物と式(VI)の化合物との反応は、有機溶媒中、塩基(例えば有機塩基、例えばアミン、好ましくはトリエチルアミン)の存在下、好ましくは大気圧下に行う。反応物質を冷却(例えば、−２０〜＋５℃、好ましくは０℃)しながら混合した後、反応溶液を室温で数時間(例えば２〜６０時間、好ましくは２４〜５０時間)撹拌し、次いで、冷却(例えば、−２０〜＋５℃、好ましくは０℃)しながら塩酸を滴下することによって、単離のために塩酸塩に変換する。この場合、反応物質は、その性質に依存して、等モル量で使用するか、または反応物質の一方を、３倍過剰までの量で使用する。
【００１４】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。イソプロパノールが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００１５】
式(IV)の化合物を得るための式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、本発明に従い、２つの方法で行うことができる。
一方において、この反応を次のように行うことができる。即ち、式(II)の化合物を、対応する遊離塩基[式(II)の化合物の塩酸塩から、塩基(例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基、好ましくは炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば炭酸水素ナトリウム)との反応によって得られる]の形態で、式(III)の化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、および適切であればヨウ化金属の存在下に、好ましくは大気圧下に、反応溶液を数時間(例えば２〜１２時間、好ましくは３〜６時間)、高温(例えば３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に５０℃)で撹拌して反応させて、式(IV)の化合物を得る。この場合、反応物質は、その性質に依存して、等モル量で使用することができるか、または式(III)の化合物を３倍過剰までの量で使用する。
【００１６】
式(III)の化合物は、購入することができるか、または当業者に既知の方法により、対応するアルデヒドもしくはケトン(これらは購入できる)のα-ハロゲン化反応によって得ることができる[J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley、1985、p.529以降を参照]。両態様(アミン態様およびカーボネート態様)において、対応する式(III)のクロロアルデヒドまたはクロロケトンを使用するのが好ましい。
【００１７】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。アセトニトリルが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００１８】
適当な塩基は、特に、環式アミン(例えば、ピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなど)またはＣ1-Ｃ4アルキルアミン(例えば、トリエチルアミンなど)である。トリエチルアミンが好ましい。塩基は、一般に、それぞれの場合に式(II)の化合物１モルを基準に、１〜４モルの量で、好ましくは等モル量で使用する。
全てのイオン性ヨウ化物をヨウ化金属として使用することができる。本発明によれば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヨウ化物(例えば、特にヨウ化カリウム)が好ましい。
【００１９】
しかし、２工程に分割することもできる。即ち、初めに、式(II)の化合物を、対応する塩酸塩の形態で、式(III)の化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、好ましくは大気圧下に、反応溶液を例えば１〜３０時間(好ましくは１２〜２４時間)、０〜２５℃(好ましくは１０〜２０℃、特に１５℃)で撹拌して反応させ、次いで、得られた中間体を、別の不活性有機溶媒中、高温(例えば５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃、特に８５〜１１５℃)で反応させて、式(IV)の化合物を得ることができる。この場合、反応物質は、その性質に依存して、等モル量で使用することができるか、または式(III)の化合物を３倍過剰までの量で使用する。
【００２０】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。第１工程にはアセトンが、また、第２工程にはキシレンが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００２１】
適当な塩基は、一般に、炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例えば、特に炭酸カリウム)である。塩基は、一般に、それぞれの場合に式(II)の化合物１モルを基準に、１〜４モルの量で、好ましくは２モルの量で使用する。
【００２２】
このようにして得られる式(IV)の化合物を、本発明に従い、２つの経路(これらの経路は、第１工程においてのみ互いに異なる)によって、式(Ｉ)で示される本発明に係る化合物に変換することができる。
【００２３】
両経路の第１工程は、イミダゾール環の５位のハロゲン化からなる。第１経路においては、このハロゲン化は、式(IV)の化合物とヨウ素を、塩基の存在下に溶媒中で、好ましくは大気圧下に反応させることによって、反応溶液を例えば１〜４８時間(好ましくは１２〜３６時間、特に２４時間)、室温で光を排除しながら撹拌することによって行う。この場合、ヨウ素は、過剰量で、例えば２〜４倍過剰量で使用するのが好ましい。
【００２４】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しないハロゲン化反応に一般的な溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンまたは水が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。本発明によれば、ジオキサン／水の混合物が特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００２５】
適当な塩基は、一般に、炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属(例えば、特に炭酸ナトリウム)である。塩基は、一般に、それぞれの場合に式(IV)の化合物１モルを基準に、１〜１０モルの量で、好ましくは２〜６モルの量で使用する。
【００２６】
第２経路においては、このハロゲン化は、式(IV)の化合物と臭素を、酸性媒体中、好ましくは大気圧下に反応させることによって、反応溶液を例えば１〜２４時間(好ましくは１〜１２時間、特に１〜６時間)、室温で撹拌することによって行う。この場合、臭素は、過剰量で、例えば２倍過剰までの量で使用するのが好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００２７】
使用しうる酸は、式(IV)の化合物との望ましくない副反応を起こさない弱有機カルボン酸、例えばアルカンカルボン酸、特に酢酸である。
【００２８】
次いで、このようにして得られるヨウ素または臭素化合物を、シアン化金属と、溶媒中、好ましくは大気圧下に、反応溶液を数時間(例えば２〜１２時間、好ましくは３〜６時間)、高温(例えば３０〜１２０℃、好ましくは６０〜１１０℃、特に１００℃)で撹拌して反応させて、対応するニトリルを得る。
【００２９】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しないこのような反応に一般的な有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンまたは水が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。ピリジンが特に好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００３０】
使用しうるシアン化金属は、ニトリル官能基の導入に使用される通常のシアン化金属である。本発明によれば、ＣｕＣＮの使用が好ましい。シアン化金属は、一般に、それぞれの場合に、対応するヨウ素または臭素化合物１モルを基準に、２〜１０モルの量で、好ましくは２〜８モルの量で使用する。
【００３１】
対応する臭素化合物を使用する場合には、この化合物の性質に依存して、ヨウ化金属をさらに添加するのが適する。全てのイオン性ヨウ化物をヨウ化金属として使用することができる。本発明によれば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヨウ化物(例えば、特にヨウ化カリウム)が好ましい。ヨウ化金属は、それぞれの場合に、使用する臭素化合物１モルを基準に、化学量論量未満の量(例えば触媒量、例えば化学量論量の半分の量)で添加するのが好ましい。
【００３２】
このようにして得られるニトリル化合物から、式(Ｉ)で示される本発明に係る化合物を、最後の工程において、ニトリル官能基を対応するアミド官能基に部分的加水分解し、次いで分子内環形成させることによって得ることができる。この反応は、当業者に既知の方法により行うことができる[J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley、1985、p.788を参照]。本発明によれば、無機酸(例えば硫酸)と、冷却(例えば、−２０〜＋５℃、好ましくは０℃)しながら、反応溶液を数時間(例えば２〜１２時間、好ましくは３〜６時間)、初めに室温で、次いで高温(例えば３０〜１２０℃、好ましくは６０〜１１０℃、特に７０℃)で撹拌して反応させるのが好ましい。
この反応は、一般に、大気圧下で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる(例えば、０.５〜５バールの範囲内)。
【００３３】
本発明に係る化合物は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されているｃＧＭＰ-代謝性ＰＤＥのある種の阻害物質を合成するための中間体である。これらのｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害物質を、式(Ｉ)で示される本発明に係る化合物から、例えばＷＯ９９／２４４３３の記載のようにして製造することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、限定のためのものではない好ましい実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての表示した量は重量％である。
「1Ｈ-ＮＭＲスペクトル」は、Ｂruker ＷＰ-２００ ＳＹ分光計を用いて室温で記録した。使用した溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを含む重水素化ジメチルスルホキシドまたは重水素化クロロホルムであった(他に記すことがないとき)。
「ＭＳスペクトル」は、ＡＭＤ Ｍ４０およびＰＥ／ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ１５０分光計を用いて記録した。相対シグナル強度を示す(基本ピークに対する％で示す)。
「ＨＰＬＣ分析」は、ＰhenomenexカラムのＰrodigy ＯＤＳ III型を用いてＨewlett Ｐackard ＨＰ１０５０装置により記録した。出発化合物(実施例Ａ、ＣおよびＤ)のために使用した溶離液は、アセトニトリルと１０ｍＭ中性リン酸緩衝液(ｐＨ７.２)の混合物であった。他の化合物のためには、メタノールと１０ｍＭ酸性リン酸緩衝液(ｐＨ２.４)の溶離混合物を使用した。
【００３５】
出発化合物
実施例Ａ：２-エトキシベンゾヒドラジドの製造
【化９】
収量：７２.５ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.４(ｔ、３Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、４.６(ＮＨ2、２Ｈ)、７.０-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、９.１(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３６１(２Ｍ＋Ｈ、１５)、１８１(Ｍ＋Ｈ、１００)；
ＨＰＬＣ：９６面積％。
【００３６】
実施例Ｂ：ブチルイミド酸エチル塩酸塩の製造
【化１０】
収量：１３１.６ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.３(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.５(ｑ、２Ｈ)、１１.３＋１２.２(ＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：１１５(Ｍ＋、１０)、１０(２０)、８７(２２)、７２(２５)、７０(２２)、５９(５０)、４３(１００)、４１(４０)、３６(２２)。
【００３７】
実施例Ｃ：Ｎ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジド塩酸塩の製造
【化１１】
収量：９６.４ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.０-７.９(Ａｒ、４Ｈ)、９.０＋１０.０＋１１.８(ＮＨ、２Ｈ)、１０.４(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：４９９(２Ｍ＋Ｈ、２０)、２５０(Ｍ＋Ｈ、１００)；
ＨＰＬＣ：８６面積％。
【００３８】
実施例Ｄ：２-エトキシ-Ｎ-(４-メチル-２-プロピルイミダゾール-１-イル)ベンズアミドの製造
【化１２】
実施例ＣのＮ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジド(５ｇ、１７.５ｍモル)を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(１００ｍｌ)に取り、次いで、ジクロロメタン(１００ｍｌ)で２回抽出した。相を分離し、有機相を乾燥し、完全に蒸発させ、アセトニトリル(３００ｍｌ)に取った。分離フラスコにおいて、クロロアセトン(３.０ｍｌ、３５ｍモル)、トリエチルアミン(５.５ｍｌ、１７.５ｍモル)およびヨウ化カリウム(２.９ｇ、１７.５ｍモル)を、アセトニトリル(１５ｍｌ)中に導入し、５０℃に加熱した。上で製造したアセトニトリル中のＮ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジドの溶液を、５０℃で上記混合物に約１時間かけて加え、この混合物を５０℃で４時間維持した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去し、濾液を完全に濃縮し、ジクロロメタン(２００ｍｌ)に取った。このジクロロメタン溶液を、塩化ナトリウム飽和溶液(各回２００ｍｌ)で２回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで濃縮した。
収量：３.７ｇ。
スペクトルデータは、炭酸塩変異体により製造した生成物と同一であった。
【００３９】
炭酸塩変異体：
実施例ＣのＮ'-(１-イミノブチル)-２-エトキシベンゾヒドラジド(２００ｇ、７００ｍモル)、炭酸カリウム(１９３.５ｇ、１４００ｍモル)およびヨウ化カリウム(２３.２ｇ、１４０ｍモル)を、１５℃のアセトン(１４００ｍｌ)中に導入し、次いで変換が完了するまで(約２０時間)、１５℃で撹拌した。水(１４００ｍｌ)を加え、アセトンを真空蒸留によって除去した。この懸濁液を冷却し、結晶を単離し、洗浄した。このようにして得られた結晶を、キシレン(６００ｍｌ；異性体混合物)中に懸濁させ、真空下、８５〜１１５℃での蒸留によって水を除去した。得られた溶液を冷却し、種結晶を入れ、シクロヘキサンを加えることによって生成物を結晶化させた。結晶を単離し、シクロヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。
収量：１４４.９ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.５(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、６.８(１Ｈ、イミダゾール)、７.０-７.６(Ａｒ、４Ｈ)、１１.１(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：５７５(２Ｍ＋Ｈ、１５)、４５１(１０)、２８８(Ｍ＋Ｈ、１００)；
ＨＰＬＣ：９４面積％。
【００４０】
製造実施例
実施例１：２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ]トリアジン-４-オン(ヨウ素化経路による)
１ａ）２ - エトキシ - Ｎ -( ５ - ヨード - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル ) ベンズアミド
【化１３】
収量：４.１ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.６(Ａｒ、４Ｈ)、１１.１(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ、１００)、２２２(１０)、１４９(３０)、１２１(６５)；
ＨＰＬＣ：８２面積％。
【００４１】
１ｂ）Ｎ -( ５ - シアノ - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル )- ２ - エトキシベンズアミド
【化１４】
収量：０.３ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、１１.５(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１４９(３０)、１２０(１５)；
ＨＰＬＣ：８２面積％。
【００４２】
１ｃ）：２ -( ２ - エトキシフェニル )- ５ - メチル - ７ - プロピル - ３Ｈ - イミダゾ [ ５ , １ - ｆ ] トリアジン - ４ - オン
【化１５】
収量：０.１ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｔ、２Ｈ)、４.３(ｑ、２Ｈ)、７.０-８.２(Ａｒ、４Ｈ)、１０.３(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１５１(４０)、１２１(１５)；
ＨＰＬＣ：８０面積％。
【００４３】
実施例２：２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ]トリアジン-４-オン(臭素化経路による)
２ａ）Ｎ -( ５ - ブロモ - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル )- ２ - エトキシベン ズアミド
【化１６】
収量：５９.７ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.６５(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｓ、３Ｈ)、２.５５(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、１１.２(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３６６(Ｍ＋Ｈ、１００)、２０３(３０)、１４９(２０)、１２１(３０)；
ＨＰＬＣ：９９面積％。
【００４４】
２ｂ）Ｎ -( ５ - シアノ - ４ - メチル - ２ - プロピルイミダゾール - １ - イル )- ２ - エトキシベンズアミド
【化１７】
収量：０.３ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.６(ｔ、２Ｈ)、４.２(ｑ、２Ｈ)、７.１-７.７(Ａｒ、４Ｈ)、１１.５(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１４９(３０)、１２０(１５)；
ＨＰＬＣ：８２面積％。
【００４５】
２ｃ）：２ -( ２ - エトキシフェニル )- ５ - メチル - ７ - プロピル - ３Ｈ - イミダゾ [ ５ , １ - ｆ ] トリアジン - ４ - オン
【化１８】
収量：０.１ｇ；
1Ｈ-ＮＭＲ：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｔ、２Ｈ)、４.３(ｑ、２Ｈ)、７.０-８.２(Ａｒ、４Ｈ)、１０.３(ＣＯＮＨ、１Ｈ)；
ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ、１００)、１４９(２５)、１５１(４０)、１２１(１５)；
ＨＰＬＣ：８０面積％。
Claims (10)
- 式(Ｉ)：
Ｒ1は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ2は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである]
で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
で示される化合物を、式(III)：
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に、および適切であればヨウ化金属の存在下に反応させて、式(IV)：
で示される化合物を生成させ、次いで、
[Ａ]溶媒中、塩基の存在下にヨウ素と反応させ、次いで溶媒中でシアン化金属と反応させ、酸と反応させるか、または
[Ｂ]酸性媒体中で臭素と反応させ、次いで溶媒中でシアン化金属と反応させ、酸と反応させる、
ことを含んでなる方法。 - Ｒ1が、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ2が、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4が、互いに同一または異なって、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - Ｒ1がメチルまたはエチルであり、
Ｒ2がｎ-プロピルであり、
Ｒ3が水素であり、
Ｒ4がエトキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 式(III)の化合物中のＸが塩素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 式(II)および(III)の化合物の反応を、ヨウ化カリウムおよびトリエチルアミンの存在下に行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 式(II)および(III)の化合物の反応を、炭酸カリウムの存在下に行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- 式(IV)の化合物とヨウ素との反応を、炭酸ナトリウムの存在下に光を排除して行い、次いでピリジン中でＣｕＣＮと反応させることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- 式(IV)の化合物と臭素との反応を、酢酸の存在下に行い、次いでピリジン中、ヨウ化カリウムの存在下にＣｕＣＮと反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- 最終工程の酸として硫酸を使用することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- 式(II)で示される化合物を、式(Ｖ)：
で示される化合物と、式(VI)：
で示される化合物との、有機溶媒中、塩基の存在下での反応によって製造する、
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
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