ES2228748T3 - Procedimiento para la preparacion de imidazotriazinonas sustituidas en la posicion 2 con 2-etoxifenilo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de imidazotriazinonas sustituidas en la posicion 2 con 2-etoxifenilo.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, que comprende la transformación de los compuestos de fórmula (II) en la que R2, R3 y R4 tienen el significado antes indicado, con los compuestos de fórmula (III) en la que R1 tiene el significado antes indicado, X representa halógeno; en un disolvente orgánico y en presencia de una base y, dado el caso, de un yoduro de metal, en los compuestos de fórmula (IV) en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado antes indicado, y la transformación siguiente [A] con yodo en un disolvente y en presencia de una base, la reacción siguiente con un cianuro de metal enun disolvente y la transformación con un ácido o [B] con bromo en medio ácido, la reacción siguiente con un cianuro de metal en un disolvente y la transformación con un ácido.
Description
Procedimiento para la preparación de
imidazotriazinonas sustituidas en la posición 2 con
2-etoxifenilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de imidazotriazinonas sustituidas
en la posición 2 con 2-etoxifenilo.
Se sabe que los compuestos que son capaces de
inhibir las fosfodiesterasas que metabolizan el
3',5'-monofosfato de guanosina cíclico
(cGMP-PDE) se pueden usar para el tratamiento de la
impotencia (véanse, por ejemplo, el documento
EP-B-0702555; K. Murray, Drugs, News
& Perspectives 6 (1993), 150).
En el documento WO 99/24433 se describen
imidazotriazinonas sustituidas con sulfonamida como potentes
inhibidores de una o varias de las fosfodiesterasas que metabolizan
el 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico
(cGMP-PDE). Según la nomenclatura de Beavo y
Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155,
1990), en el caso de estas cGMP-PDEs se trata de las
isoenzimas PDE-I, PDE-II y
PDE-V de la fosfodiesterasa.
Las imidazotriazinonas sustituidas con
sulfonamida descritas en el documento WO 99/24433 se preparan a
partir de las imidazotriazinonas correspondientes sustituidas con
2-etoxifenilo por transformación con ácido
clorosulfónico y reacción siguiente con una amina correspondiente.
Las imidazotriazinonas sustituidas con
2-etoxifenilo necesarias para ello como productos
intermedios se preparan, según el documento WO 99/24433, por
transformación de un compuesto de fórmula (1)
en la
que
R' y R'' son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con
hasta 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de cadena lineal o
ramificado con hasta 6 átomos de
carbono,
con un compuesto de fórmula
(2)
en la
que
- R'''
- representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
- R''''
- representa alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
- L
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (1) se
obtienen en este caso a partir de los benzonitrilos
correspondientes mediante una síntesis de tres etapas. Los
compuestos de fórmula (2) se preparan en dos etapas a partir de los
halogenuros de ácido alquilcarboxílico y
\alpha-aminoácidos
correspondientes.
En este procedimiento se ha de pasar por
productos intermedios reactivos, por lo que la aplicación de esta
síntesis a escala industrial puede resultar dado el caso
complicada.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención era proporcionar un procedimiento para la preparación de
imidazotriazinonas sustituidas en la posición 2 con
2-etoxifenilo que, evitando los productos
intermedios reactivos, permitiera un desarrollo de producción
sencillo a escala industrial.
Este objetivo se alcanza de acuerdo con la
presente invención mediante un procedimiento según la
reivindicación 1.
En detalle, el procedimiento de acuerdo con la
invención para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
- R^{2}
- representa alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de cadena
lineal o ramificado con hasta 6 átomos de
carbono,
comprende la transformación de los
compuestos de fórmula
(II)
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen el significado antes
indicado,
con los compuestos de fórmula
(III)
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado antes indicado,
- X
- representa halógeno;
en un disolvente orgánico y en
presencia de una base y, dado el caso, de un yoduro de metal, en
los compuestos de fórmula
(IV)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen el significado antes
indicado,
y la transformación
siguiente
- [A]
- con yodo en un disolvente y en presencia de una base, la reacción siguiente con un cianuro de metal en un disolvente y la transformación con un ácido
o
- [B]
- con bromo en medio ácido, la reacción siguiente con un cianuro de metal en un disolvente y la transformación con un ácido.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención, en los reactantes y el producto final del
procedimiento de acuerdo con la invención significan
- R^{1}
- alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
- R^{2}
- alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y significan hidrógeno o alcoxi de cadena lineal o
ramificado con hasta 4 átomos de
carbono.
Según una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, en los reactantes y el producto
final del procedimiento de acuerdo con la invención significan
- R^{1}
- metilo o etilo,
- R^{2}
- n-propilo,
- R^{3}
- hidrógeno,
- R^{4}
- etoxi.
En el marco de la presente invención los
sustituyentes tienen generalmente el siguiente significado, salvo
que se indique otra cosa:
Alquilo representa generalmente un resto
hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de
carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo.
Alcoxi representa generalmente un resto
hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de
carbono, unido a través de un átomo de oxígeno. Son de mencionar a
modo de ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi. Los términos
"alcoxi" y "alquiloxi" se usan como sinónimos.
Halógeno representa en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
de acuerdo con la presente invención por transformación de los
compuestos de fórmula (V)
en la
que
R^{3} y R^{4} tienen los
significados antes
indicados,
con los compuestos de fórmula
(VI)
en la
que
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado,
- R^{5}
- representa alquilo C_{1-6},
en un disolvente orgánico y en
presencia de una
base.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
a partir de los ésteres del ácido benzoico correspondientes por
transformación con hidrato de hidracina según procedimientos
conocidos para el experto (véase J. March, Advanced Organic
Chemistry, 3ª ed., Wiley, 1985, pág. 375). Los ésteres del ácido
benzoico son conocidos o se pueden preparar según procedimientos
usuales para el experto.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar
a partir de los alquilnitrilos comerciales correspondientes de
manera conocida en sí por transformación con HCl y un alcohol
(reacción de Pinner).
La transformación de los compuestos de fórmula
(V) con los compuestos de fórmula (VI) en los compuestos de fórmula
(II) se realiza en un disolvente orgánico y en presencia de una
base, por ejemplo una base orgánica tal como una amina,
preferentemente trietilamina, preferentemente a presión normal y,
tras mezclar los reactantes bajo enfriamiento a, por ejemplo, -20ºC
a +5ºC, preferentemente a 0ºC, agitando la solución de reacción
durante varias horas, por ejemplo de 2 a 60 horas, preferentemente
de 24 a 50 horas, a temperatura ambiente y la conversión siguiente
en el hidrocloruro para su aislamiento añadiendo gota a gota ácido
clorhídrico bajo enfriamiento a, por ejemplo, -20ºC a +5ºC,
preferentemente a 0ºC. Dependiendo de su naturaleza, los reactantes
se pueden usar en cantidades equimolares, o uno de los reactantes
se usa en un exceso de hasta tres veces.
Como disolventes para esta reacción son adecuados
los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las
condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran preferentemente
alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres, tales
como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol,
o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados,
tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo,
dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico,
acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Asimismo es posible
usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere
especialmente el isopropanol.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
La transformación de los compuestos de fórmula
(II) con los compuestos de fórmula (III) en los compuestos de
fórmula (IV) se puede llevar a cabo por dos rutas según la
invención.
Por una parte, la reacción se puede realizar de
manera que los compuestos de fórmula (II) se transforman en forma
de la base libre correspondiente (que se puede obtener a partir del
hidrocloruro de los compuestos de fórmula (II) por reacción con una
base, tal como una base de metal alcalino o alcalinotérreo,
preferentemente un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo tal
como hidrogenocarbonato sódico) con los compuestos de fórmula (III)
en los compuestos de fórmula (IV) en un disolvente orgánico y en
presencia de una base y, dado el caso, de un yoduro de metal,
preferentemente a presión normal y agitando la solución de reacción
durante varias horas, por ejemplo de 2 a 12 horas, preferentemente
de 3 a 6 horas, a temperatura aumentada, por ejemplo de 30 a 80ºC,
preferentemente de 40 a 60ºC, en especial a 50ºC. Dependiendo de su
naturaleza, los reactantes se pueden usar en cantidades equimolares,
o el compuesto de fórmula (III) se usa en un exceso de hasta tres
veces.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
adquirir en el mercado o son accesibles de manera conocida para el
experto mediante una reacción de
\alpha-halogenación de los aldehídos o cetonas
correspondientes comprables (véase J. March, Advanced Organic
Chemistry, 3ª ed., Wiley, 1985, pág. 529 en adelante). En ambas
variantes (la variante de la amina y la del carbonato) se usan
preferentemente los cloraldehídos o clorocetonas correspondientes de
fórmula (III).
Como disolventes para esta reacción son adecuados
los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las
condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran preferentemente
alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres, tales
como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol,
o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados,
tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo,
dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico,
acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Asimismo es posible
usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere
especialmente el acetonitrilo.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
Como bases son adecuadas especialmente las aminas
cíclicas, como, por ejemplo, piperidina, piridina,
dimetilaminopiridina, o
alquil-(C_{1}-C_{4})-aminas,
como por ejemplo, trietilamina. Se prefiere la trietilamina. La base
se usa en general en una cantidad de 1 mol a 4 moles,
preferentemente en cantidad equimolar, en cada caso respecto a 1
mol del compuesto de fórmula (II).
Como yoduro de metal se pueden usar todos los
yoduros iónicos. De acuerdo con la invención se prefieren los
yoduros de metal alcalino o alcalinotérreo, como, en particular, el
yoduro potásico.
También es posible transformar primero, en dos
pasos parciales, los compuestos de fórmula (II) en forma del
hidrocloruro correspondiente con los compuestos de fórmula (III) en
un disolvente orgánico y en presencia de una base, preferentemente
a presión normal y agitando la solución de reacción durante, por
ejemplo, 1 a 30 horas, preferentemente 12 a 24 horas, entre 0 y
25ºC, preferentemente entre 10 y 20ºC, en especial a 15ºC, y
transformar después los productos intermedios obtenidos en otro
disolvente orgánico inerte a temperatura aumentada, por ejemplo
entre 50 y 200ºC, preferentemente entre 70 y 150ºC, en especial
entre 85 y 115ºC, en los compuestos de fórmula (IV). Dependiendo de
su naturaleza, los reactantes se pueden usar en cantidades
equimolares, o el compuesto de fórmula (III) se usa en un exceso de
hasta tres veces.
Como disolventes para esta reacción son adecuados
los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las
condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran preferentemente
alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres, tales
como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol,
o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados,
tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo,
dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico,
acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Asimismo es posible
usar mezclas de los disolventes mencionados. Para el primer paso
parcial se prefiere especialmente la acetona y para el segundo paso
parcial, el xileno.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
Como bases son adecuadas en general los
carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo, como, en particular,
el carbonato potásico. La base se usa en general en una cantidad de
1 mol a 4 moles, preferentemente en una cantidad de 2 moles, en
cada caso respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (II).
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula (IV) así obtenidos se pueden convertir en los compuestos de
fórmula (I) de acuerdo con la invención por dos rutas, difiriendo
estas dos rutas entre sí únicamente en el primer paso.
En ambas rutas el primer paso consiste en una
halogenación de la posición 5 del anillo de imidazol. En la primera
ruta, esta halogenación se lleva a cabo por transformación de los
compuestos de fórmula (IV) con yodo en un disolvente y en presencia
de una base, preferentemente a presión normal y agitando la solución
de reacción durante, por ejemplo, 1 a 48 horas, preferentemente 12
a 36 horas, en especial 24 horas, a temperatura ambiente y bajo
exclusión de luz. El yodo se usa preferentemente en exceso, por
ejemplo en un exceso de dos a cuatro veces.
Como disolventes para esta reacción son adecuados
los disolventes habituales para las reacciones de halogenación que
no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se
encuentran preferentemente alcoholes, tales como metanol, etanol o
isopropanol, éteres, tales como dietiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol, o hidrocarburos, tales como
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o
clorobenceno, o acetato de etilo, dimetilformamida, triamida del
ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o
piridina o agua. Asimismo es posible usar mezclas de los
disolventes mencionados. De acuerdo con la invención se prefiere
especialmente una mezcla de dioxano/agua.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
Como bases son adecuadas en general los
carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo, como, en particular,
el carbonato sódico. La base se usa en general en una cantidad de 1
mol a 10 moles, preferentemente en una cantidad de 2 moles a 6
moles, en cada caso respecto a 1 mol del compuesto de fórmula
(IV).
En la segunda ruta, esta halogenación se lleva a
cabo por transformación de los compuestos de fórmula (IV) con bromo
en medio ácido, preferentemente a presión normal y agitando la
solución de reacción a temperatura ambiente durante, por ejemplo, 1
a 24 horas, preferentemente 1 a 12 horas, en especial 1 a 6 horas.
El bromo se usa preferentemente en exceso, por ejemplo en un exceso
de hasta dos veces.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
Como ácidos se pueden usar ácidos carboxílicos
orgánicos débiles, como, por ejemplo, ácidos alcanocarboxílicos, en
especial el ácido acético, que no efectúan reacciones secundarias
no deseadas con los compuestos de fórmula (IV).
A continuación, los compuestos de yodo o de bromo
así obtenidos se transforman en los nitrilos correspondientes con
un cianuro de metal en un disolvente, preferentemente a presión
normal y agitando la solución de reacción durante varias horas, por
ejemplo 2 a 12 horas, preferentemente 3 a 6 horas, a temperatura
aumentada, por ejemplo entre 30 y 120ºC, preferentemente entre 60 y
110ºC, en especial a 100ºC.
Como disolventes para esta reacción son adecuados
los disolventes orgánicos habituales para este tipo de reacciones
que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se
encuentran preferentemente alcoholes, tales como metanol, etanol o
isopropanol, éteres, tales como dietiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol, o hidrocarburos, tales como
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de
petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o
clorobenceno, o acetato de etilo, dimetilformamida, triamida del
ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o
piridina o agua. Asimismo es posible usar mezclas de los
disolventes mencionados. Se prefiere especialmente la piridina.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
Como cianuros de metal se pueden usar los
cianuros de metal habituales que se emplean en la introducción de
una función nitrilo. De acuerdo con la invención se prefiere el uso
de CuCN. El cianuro de metal se usa en general en una cantidad de 2
moles a 10 moles, preferentemente en una cantidad de 2 moles a 8
moles, en cada caso respecto a 1 mol del compuesto de yodo o de
bromo correspondiente.
En el caso de usar el compuesto de bromo
correspondiente, resulta conveniente, dependiendo de la naturaleza
de este compuesto, añadir adicionalmente un yoduro de metal. Como
yoduro de metal se pueden usar todos los yoduros iónicos. De
acuerdo con la invención se prefieren los yoduros de metal alcalino
o alcalinotérreo, como, en particular, el yoduro potásico. El
yoduro de metal se añade preferentemente en cantidades deficientes,
por ejemplo en cantidades catalíticas, tales como un déficit de dos
veces, en cada caso respecto a 1 mol del compuesto de bromo
usado.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
invención se pueden obtener en el último paso a partir de los
compuestos de nitrilo así obtenidos mediante una hidrólisis parcial
de la función nitrilo para dar la función amido correspondiente y
mediante la formación siguiente del anillo intramolecular. Esta
reacción se puede realizar según los procedimientos conocidos para
el experto (véase J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed.,
Wiley, 1985, pág. 788). De acuerdo con la invención se prefiere la
reacción con un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico, bajo
enfriamiento a, por ejemplo, -20ºC a +5ºC, preferentemente a 0ºC, y
agitando la solución de reacción durante varias horas, por ejemplo
2 a 12 horas, preferentemente 3 a 6 horas, primero a temperatura
ambiente y a continuación a temperatura aumentada, por ejemplo de 30
a 120ºC, preferentemente de 60 a 110ºC, en especial a 70ºC.
La reacción se realiza en general a presión
normal. Sin embargo, también es posible trabajar a presión
aumentada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5
a 5 bar).
Los compuestos de acuerdo con la invención son
productos intermedios para la síntesis de determinados inhibidores
de las PDEs que metabolizan GMPc, descritos en el documento WO
99/24433. La preparación de estos inhibidores de las
cGMP-PDEs a partir de los compuestos de fórmula (I)
de acuerdo con la invención se puede realizar, por ejemplo, como se
describe en el documento WO 99/24433.
La presente invención se explica con más detalle
a continuación mediante ejemplos preferidos no limitantes y
ejemplos comparativos. Todos los datos cuantitativos se refieren a
porcentajes en peso, salvo que se indique lo contrario.
Los espectros de
RMN-^{1}H se midieron a temperatura ambiente
con el espectrómetro WP-200 SY de la empresa
Bruker. De disolventes sirvieron dimetilsulfóxido deuterizado o
deuterocloroformo con tetrametilsilano como patrón interno (salvo
que se indique otra cosa).
Los espectros de EM se midieron con los
espectrómetros M 40 de la empresa AMD y API 150 de la empresa
PE/SCIEX. Se indica la intensidad relativa de la señal (en
porcentaje respecto al pico de base).
El análisis por HPLC se registró con el
aparato HP 1050 de la empresa Hewlett Packard con una columna del
tipo Prodigy ODS III de la empresa Phenomenex. Para los compuestos
de partida (ejemplos A, C y D) se usó como eluyente una mezcla de
acetonitrilo y tampón fosfato neutro 10 mM (pH 7,2). Para los demás
compuestos se usó una mezcla de eluyentes formada por metanol y
tampón fosfato ácido 10 mM (pH 2,4).
Se disuelven éster etílico del ácido
2-etoxibenzoico (100 g, 128,7 mmoles) e hidrato de
hidracina (100%, 25 ml, 128,7 mmoles) en 200 ml de etanol y se
calientan durante 5 horas a reflujo. Se añaden otros 12,5 ml (64,3
mmoles) de hidrato de hidracina y la mezcla de reacción se calienta
durante otras 7 horas a reflujo. Para la elaboración, la mezcla de
reacción se concentra prácticamente por completo y a continuación
se mezcla a temperatura ambiente con 300 ml de ciclohexano. Tras
enfriar a 0ºC, los cristales se filtran con succión a través de una
placa filtrante, se lavan dos veces con 50 ml de ciclohexano frío y
finalmente se secan durante la noche en el horno de secado al vacío
a 35ºC y 300 mbar.
Rendimiento: 72,5 g
RMN-^{1}H: \delta = 1,4 (t,
3H), 4,2 (c, 2H), 4,6 (NH_{2}, 2H), 7,0-7,7 (Ar,
4H), 9,1 (CONH, 1H)
EM: 361 (2M+H, 15), 181 (M+H, 100)
HPLC: 96% del área
Se disuelve nitrilo del ácido butírico (85 ml,
839 mmoles) en etanol absoluto (65 ml, 961 mmoles) y se enfría a
entre 0ºC y 5ºC. Bajo refrigeración se alimenta cloruro de
hidrógeno gaseoso (aproximadamente 40 g, aproximadamente 1,1 moles,
pesada por diferencia de la botella a presión) en la solución. La
mezcla de reacción se deja reposar durante 96 horas a
aproximadamente 4ºC, después se añaden bajo agitación 260 ml de
diisopropiléter, se enfría a -20ºC y se filtra con succión a 0ºC a
través de una frita. Los cristales se lavan rápidamente (¡el
producto es higroscópico!) dos veces con 50 ml de diisopropiléter
frío y se almacenan en el frigorífico herméticamente cerrados.
Rendimiento: 131,6 g
RMN-^{1}H: \delta = 0,9 (t,
3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,5 (c, 2H), 11,3+12,2
(NH, 1H)
EM: 115 (M+, 10), 10 (20), 87 (22), 72 (25), 70
(22), 59 (50), 43 (100), 41 (40), 36 (22)
Se dispone el hidrocloruro de etilimidato del
ácido butírico del ejemplo B (71,5 g, 472 mmoles) con trietilamina
(65 ml, 472 mmoles) y se enfría a 0ºC. La hidracida del ácido
2-etoxibenzoico del ejemplo A (85 g, 472 mmoles) se
suspende en 250 ml de isopropanol y se añade a la mezcla dispuesta
del etilimidato del ácido butírico. La mezcla de reacción se agita
durante 48 horas a temperatura ambiente, el sólido (hidrocloruro de
trietilamina) se separa, y a la lejía madre se añade lentamente
gota a gota entre 0ºC y 5ºC ácido clorhídrico al 25% (150 ml, 1,18
moles). La suspensión de cristales se sigue agitando durante 1 hora
entre 0ºC y 5ºC, el cristalizado se filtra con succión a través de
una frita, se lava con 100 ml de isopropanol frío y se seca durante
la noche en el horno de secado al vacío a 30ºC y 300 mbar.
Rendimiento: 96,4 g
RMN-^{1}H: \delta = 1,0 (t,
3H), 1,4 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (c, 2H),
7,0-7,9 (Ar, 4H), 9,0+10,0+11,8 (NH, 2H), 10,4
(CONH, 1H)
EM: 499 (2M+H, 20), 250 (M+H, 100)
HPLC: 86% del área
La
N'-(1-iminobutil)-hidracida del
ácido 2-etoxibenzoico del ejemplo C (5 g, 17,5
mmoles) se suspende en 100 ml de una solución sat. de
hidrogenocarbonato sódico y a continuación se extrae dos veces con
100 ml de diclorometano. Las fases se separan, y la fase orgánica
se seca, se concentra por completo y se suspende en 300 ml de
acetonitrilo. En un matraz separado se disponen cloroacetona (3,0
ml, 35 mmoles), trietilamina (5,5 ml, 17,5 mmoles) y yoduro
potásico (2,9 g, 17,5 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo y se
calientan a 50ºC. A la mezcla dispuesta se añade a 50ºC, en un
plazo de aproximadamente 1 hora, la solución antes preparada de
N'-(1-iminobutil)-hidracida del
ácido 2-etoxibenzoico en acetonitrilo y la mezcla
se mantiene durante 4 horas a 50ºC. La suspensión generada se
enfría a temperatura ambiente, el sólido se separa, el filtrado se
concentra por completo y se suspende en 200 ml de diclorometano. La
solución de diclorometano se lava dos veces con 200 ml de una
solución sat. de cloruro sódico. La fase orgánica se seca con
sulfato sódico y se concentra en el evaporador rotativo.
Rendimiento: 3,7 g
Los datos espectroscópicos fueron idénticos a los
del producto preparado según la variante de carbonato.
Se disponen a 15ºC la
N'-(1-iminobutil)-hidracida del
ácido 2-etoxibenzoico del ejemplo C (200 g, 700
mmoles), carbonato potásico (193,5 g, 1.400 mmoles) y yoduro
potásico (23,2 g, 140 mmoles) en 1.400 ml de acetona y se siguen
agitando a 15ºC hasta la completa transformación (aproximadamente
20 horas). Se añaden 1.400 ml de agua y la acetona se elimina por
destilación al vacío. La suspensión se enfría y el cristalizado se
aísla y se lava. El cristalizado así obtenido se resuspende en 600
ml de xileno (mezcla de isómeros) y el agua se elimina por
destilación al vacío entre 85 y 115ºC. La solución obtenida se
enfría y el producto se cristaliza por inoculación y adición de
ciclohexano. El cristalizado se aísla, se lava con ciclohexano y se
seca al vacío.
Rendimiento: 144,9 g
RMN-^{1}H: \delta = 0,9 (t,
3H), 1,4 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 4,2 (c,
2H), 6,8 (1H, imidazol), 7,0-7,6 (Ar, 4H), 11,1
(CONH, 1H)
EM: 575 (2M+H, 15), 451 (10), 288 (M+H, 100)
HPLC: 94% del área
La
2-etoxi-N-(4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-benzamida
del ejemplo D (3,5 g, 12,2 mmoles) se disuelve en 480 ml de una
mezcla de dioxano/agua y se le añade carbonato sódico (3,9 g, 36,6
mmoles) y yodo (6,8 g, 26,8 mmoles). La preparación se agita
durante 24 horas a temperatura ambiente bajo exclusión de luz. A la
mezcla de reacción se añaden 50 ml de acetato de etilo y se lava dos
veces con 50 ml de una solución saturada de sulfito sódico. Las
fases acuosas reunidas se vuelven a extraer dos veces con 50 ml de
acetato de etilo y la fase orgánica reunida se seca con sulfato
sódico y se concentra por rotación.
Rendimiento: 4,1 g
RMN-^{1}H: \delta = 0,9 (t,
3H), 1,4 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (c,
2H), 7,1-7,6 (Ar, 4H), 11,1 (CONH, 1H)
EM: 414 (M+H, 100), 222 (10), 149 (30), 121
(65)
HPLC: 82% del área
Se disponen en 10 ml de piridina la
2-etoxi-N-(5-yodo-4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-benzamida
del ejemplo 1a (0,5 g, 1,2 mmoles) y cianuro de cobre(I)
(0,7 g, 7,5 mmoles) y se calientan durante tres horas a 100ºC. La
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añaden 50
ml de diclorometano y el sólido se elimina por filtración. El
filtrado se lava tres veces con 50 ml de agua y la fase orgánica se
vuelve a extraer con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica
reunida se seca con sulfato sódico y se concentra. El residuo se
suspende en 50 ml de diclorometano para eliminar los restos de
piridina y se lava seis veces con 100 ml de agua. La fase orgánica
se seca con sulfato sódico y se concentra por rotación. Finalmente
se añaden al residuo 100 ml de tolueno y se concentra.
Rendimiento: 0,3 g
RMN-^{1}H: \delta = 0,9 (t,
3H), 1,4 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (c,
2H), 7,1-7,7 (Ar, 4H), 11,5 (CONH, 1H)
EM: 313 (M+H, 100), 149 (25), 149 (30), 120
(15)
HPLC: 82% del área
Se enfría a 0ºC ácido sulfúrico al 48,5% (5 ml) y
se añade la
N-(5-ciano-4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-2-etoxi-benzamida
del ejemplo 1b (0,2 g, 0,6 mmoles). La suspensión se agita durante
2 horas a temperatura ambiente y después durante 1 hora a 70ºC. La
preparación se diluye con 30 ml de agua y se extrae tres veces con
30 ml de diclorometano. La fase orgánica reunida se seca con
sulfato sódico y se concentra.
Rendimiento: 0,1 g
RMN-^{1}H: \delta = 1,0 (t,
3H), 1,6 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 4,3 (c,
2H), 7,0-8,2 (Ar, 4H), 10,3 (CONH, 1H)
EM: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121
(15)
HPLC: 80% del área
Se dispone la
2-etoxi-N-(4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-benzamida
del ejemplo D (50 g, 174 mmoles) en ácido acético. Se añade gota a
gota a temperatura ambiente bromo (12,5 ml, 243,6 mmoles) disuelto
en ácido acético. La preparación se sigue agitando a temperatura
ambiente hasta la completa transformación (hasta 3 horas). Para la
elaboración se añaden a la preparación agua y etanol (u,
opcionalmente, acetona). El producto se precipita por neutralización
con sosa cáustica. El cristalizado se aísla, se lava y se seca al
vacío.
Rendimiento: 59,7 g
RMN-^{1}H -: \delta = 0,9 (t,
3H), 1,4 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 4,2 (c,
2H), 7,1-7,7 (Ar, 4H), 11,2 (CONH, 1H)
EM: 366 (M+H, 100), 203 (30), 149 (20), 121
(30)
HPLC: 99% del área
Se disponen la
N-(5-bromo-4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-2-etoxi-benzamida
del ejemplo 2a (0,5 g, 1,2 mmoles) y cianuro de cobre(I)
(0,3 g, 3,5 mmoles) en 12,5 ml de piridina y se calientan durante 6
horas a 100ºC. A la mezcla se añade yoduro potásico (23 mg, 0,56
mmoles) y se sigue agitando durante otras 6 horas a 100ºC. La
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se le añaden 50
ml de acetato de etilo y se lava con una solución alcalina diluida
de H_{2}O_{2}. La fase acuosa se vuelve a extraer con acetato
de etilo, la fase reunida de acetato de etilo se concentra,
finalmente se azeotropiza con tolueno y se vuelve a concentrar.
Rendimiento: 0,3 g
RMN-^{1}H: \delta = 0,9 (t,
3H), 1,4 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (c,
2H), 7,1-7,7 (Ar, 4H), 11,5 (CONH, 1H)
EM: 313 (M+H, 100), 149 (25), 149 (30), 120
(15)
HPLC: 82% del área
Se enfría a 0ºC ácido sulfúrico al 48,5% (5 ml) y
se añade la
N-(5-ciano-4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-2-etoxi-benzamida
del ejemplo 2b (0,2 g, 0,6 mmoles). La suspensión se agita durante
2 horas a temperatura ambiente y después durante 1 hora a 70ºC. La
preparación se diluye con 30 ml de agua y se extrae tres veces con
30 ml de diclorometano. La fase orgánica reunida se seca con
sulfato sódico y se concentra.
Rendimiento: 0,1 g
RMN-^{1}H: \delta = 1,0 (t,
3H), 1,6 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 4,3 (c,
2H), 7,0-8,2 (Ar, 4H), 10,3 (CONH, 1H)
EM: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121
(15)
HPLC: 80% del área
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
- R^{2}
- representa alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de cadena
lineal o ramificado con hasta 6 átomos de
carbono,
que comprende la transformación de
los compuestos de fórmula
(II)
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen el significado antes
indicado,
con los compuestos de fórmula
(III)
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado antes indicado,
- X
- representa halógeno;
en un disolvente orgánico y en
presencia de una base y, dado el caso, de un yoduro de metal, en
los compuestos de fórmula
(IV)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen el significado antes
indicado,
y la transformación
siguiente
- [A]
- con yodo en un disolvente y en presencia de una base, la reacción siguiente con un cianuro de metal en un disolvente y la transformación con un ácido
o
- [B]
- con bromo en medio ácido, la reacción siguiente con un cianuro de metal en un disolvente y la transformación con un ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- R^{1}
- significa alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
- R^{2}
- significa alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono,
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y significan hidrógeno o alcoxi de cadena lineal o
ramificado con hasta 4 átomos de
carbono.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- R^{1}
- significa metilo o etilo,
- R^{2}
- n-propilo,
- R^{3}
- hidrógeno,
- R^{4}
- etoxi.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el
compuesto de fórmula (III) X representa cloro.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
transformación de los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se
realiza en presencia de yoduro potásico y trietilamina.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
transformación de los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se
realiza en presencia de carbonato potásico.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
transformación de los compuestos de fórmula (IV) se realiza con
yodo bajo exclusión de luz y en presencia de carbonato sódico y a
continuación con CuCN en piridina.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
transformación de los compuestos de fórmula (IV) se realiza con
bromo en presencia de ácido acético y a continuación con CuCN en
piridina y en presencia de yoduro potásico.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el
paso final se usa como ácido el ácido sulfúrico.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
compuestos de fórmula (II) se preparan por transformación de los
compuestos de fórmula (V)
en la
que
R^{3} y R^{4} tienen el
significado indicado en la reivindicación
1,
con los compuestos de fórmula
(VI)
en la
que
- R^{2}
- tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
- R^{5}
- representa alquilo C_{1-6},
en un disolvente orgánico y en
presencia de una
base.
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