ES2253367T3 - Procedimiento para la obtencion de derivados espirociclicos del acido tetronico. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados espirociclicos del acido tetronico.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula (Ia) caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (IIa) en primer lugar con NaOH y, a continuación, con el compuesto de la fórmula en caso dado en presencia de un diluyente.
Description
Procedimiento para la obtención de derivados
espirocíclicos del ácido tetrónico.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de derivados espirocíclicos,
conocidos, del ácido tetrónico.
Se conoce la síntesis en varias etapas de los
derivados espirocíclicos del ácido tetrónico
(EP-A-528 156).
Se ha encontrado que se obtiene un compuesto de
la fórmula (Ia)
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si se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula
(IIa)
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en primer lugar con NaOH y, a
continuación, con un compuesto de la fórmula
(IIIa)
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en caso dado en presencia de un
diluyente.
Además, se ha encontrado que se obtiene un
compuesto de la fórmula (Ib)
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si se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula
(IIb)
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en primer lugar con NaOH y, a
continuación, con un compuesto de la fórmula
(IIIb)
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en caso dado en presencia de un
diluyente.
Sorprendentemente, pueden prepararse según el
procedimiento anteriormente indicado, los compuestos anteriormente
citados de manera sencilla, en un procedimiento en un solo
recipiente, sin aislamiento de los productos intermedios, con
elevada pureza y con un rendimiento mejorado.
Como bases (agentes de desprotonización) para la
reacción de cierre del anillo pueden emplearse todos los aceptores
de protones usuales. Preferentemente pueden emplearse los óxidos,
los hidróxidos y los carbonatos de los metales alcalinos y de los
metales alcalinotérreos, tales como el hidróxido de sodio, el
hidróxido de potasio, el óxido de magnesio, el óxido de calcio, el
carbonato de sodio, el carbonato de potasio y el carbonato de
calcio, que pueden emplearse incluso en presencia de catalizadores
de transferencia de fases tales como, por ejemplo, el cloruro de
trietilbencilamonio, el bromuro de tetrabutilamonio, el Adogen 464
(cloruro de metiltrialquil(con 8 a 10 átomos de
carbono)amonio, o el TDA 1
(tris-(metoxietoxietil)-amina). Además pueden
emplearse metales alcalinos tales como sodio o potasio. Además
pueden emplearse amidas e hidruros de metales alcalinos y de metales
alcalinotérreos tales como amida de sodio, hidruro de sodio e
hidruro de calcio, y además también alcoholatos de metales alcalinos
tales como el metilato de sodio, el etilato de sodio y el
terc.-butilato de potasio o incluso aminas terciarias tal como el
diazabiciclooctano (DABCO), el diazabicicloundecano (DBU), el
diazabiciclononeno (DBN) y las bases de
Hünig.
Hünig.
Como diluyentes para la reacción del cierre del
anillo pueden emplearse todos los disolventes inertes frente a las
bases empleadas. Preferentemente pueden emplearse los hidrocarburos,
tales como la bencina, el benceno, el tolueno, el xileno y la
tetralina, además los hidrocarburos halogenados tales como el
cloruro de metileno, el clorobenceno y el
o-diclorobenceno, además los éteres, tales como el
dietiléter, el metil-terc.-butiléter, el
terc.-amiléter, el tetrahidrofurano y el dioxano, además disolventes
polares fuertes tales como la N,N-dimetilformamida,
la N,N-dimetilacetamida, la
N-metilpirrolidona, el dimetilsulfóxido y el sulfolano.
N-metilpirrolidona, el dimetilsulfóxido y el sulfolano.
Una vez verificada la reacción de cierre del
anillo se añade el halogenuro de acilo a la solución de la
reac-
ción.
ción.
Para atrapar los restos de cloruro de hidrógeno,
procedentes de la obtención de los cloruros de acilo, pueden
añadirse pequeñas cantidades de aceptores de ácido usuales.
Preferentemente pueden emplearse aminas terciarias, tales como la
trietilamina, la piridina, el diazabiciclooctano (DABCO), el
diazabicicloundecano (DBU), el diazabiciclononeno (DBN), las bases
de Hünig y la N,N-dimetilanilina, además óxidos de
metales alcalinotérreos tales como el óxido de magnesio y el óxido
de calcio, además carbonatos de metales alcalinos y de metales
alcalinotérreos, tales como el carbonato de sodio, el carbonato de
potasio y el carbonato de calcio.
Las temperaturas de la reacción pueden variar en
el procedimiento según la invención dentro de amplios
límites.
límites.
En general, se trabajará a temperaturas
comprendidas entre -20ºC y +200ºC, preferentemente entre 0ºC y
150ºC.
La reacción se lleva a cabo, en general, bajo
presión reducida, preferentemente en el intervalo desde 50
hasta
500 mbares.
500 mbares.
En la realización del procedimiento según la
invención se emplean los componentes de la reacción de las fórmulas
(IIa), (IIb), (IIIa) y (IIIb) y las bases desprotonizadoras en
general en cantidades aproximadamente equimolares. No obstante es
posible también emplear uno u otro de los componentes en un exceso
mayor (de hasta 5 moles, preferentemente de hasta 2 moles).
Los productos de partida de la fórmula (IIa) y
(IIb) son conocidos. Su obtención ha sido descrita en la publicación
EP-A-647 637. Los halogenuros de
carbonilo de la fórmula (IIIa) y (IIIb) son igualmente conocidos.
Éstos pueden ser adquiridos en el comercio o pueden ser preparados
según procedimientos usuales en general de la química
orgánica.
orgánica.
\newpage
La obtención de los compuestos se explicará por
medio de los ejemplos de obtención siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen en un matraz 1,1 moles de hidróxido
de sodio en 500 ml de N,N-dimetilacetamida, se
aplica un vacío de 200 mbares y la mezcla se calienta. Mediante
eliminación simultánea por destilación de aproximadamente 50 ml/h
se dosifica entonces una solución de 1 mol de diéster en
aproximadamente 225 ml de N,N-dimetilacetamida en el
transcurso de 4 h. Se continúa agitando durante otras 2 h con
eliminación adicional por destilación de aproximadamente 50 ml/h. A
continuación se eliminan, a 200 mbares, aproximadamente otros 70 g
de destilado. La cantidad de la cola de destilación es al final de
688,5 g.
La conversión en sal de enol-Na
se determina de la manera siguiente:
Se vierte el 1/10 de la cola de destilación, a
temperatura ambiente, bajo agitación, en 150 ml de ácido clorhídrico
al 5%. El enol precipitado se separa por filtración, se agita con
100 ml de agua, se filtra de nuevo y se seca en vacío a 50ºC. Se
obtienen 22,4 g de enol con un contenido del 88,0% (72,4% de la
teoría); en las lejías madre (152,4 g) se detecta todavía un 1,57%
(8,8% de la teoría), en el agua de lavado (101,5 g) todavía un 0,43%
(1,6% de la teoría) de enol. El rendimiento total en enol es, por lo
tanto, del 82,8% de la teoría.
Se disponen 137,7 g de la cola en un matraz junto
con aproximadamente 15% en moles de trietilamina (para atrapar los
restos de HCl procedentes de la obtención del cloruro de acilo) en
130 ml de metilciclohexano. A 25 hasta 30ºC se dosifican 0,25 moles
del cloruro del ácido 3,3-dimetilbutírico durante 2
h. Se continúa agitando durante 2 h a 25 hasta 30ºC. A continuación
se dosifica la mezcla de la reacción, sin refrigeración, en una
solución de 8,4 g de bicarbonato de sodio en 320 ml de agua. La
mezcla se calienta a 50ºC y se agita durante 1 h a esta temperatura.
Tras la separación de la fase acuosa se añaden 80 ml de agua. Se
agita durante 30 min a 50ºC y se separa la fase acuosa. La fase
orgánica se refrigera a 35ºC, se combina con cristales de
inoculación y se agita durante 1 h a 25ºC. A continuación se
refrigera lentamente hasta -10ºC y se agita durante 1 h a esta
temperatura.
El producto precipitado se filtra y se seca: 51,7
g (68,4% de la teoría referido al diéster empleado).
Se disponen en un matraz 2,2 moles de hidróxido
de sodio en 1.000 ml de N,N-dimetilacetamida, se
aplica un vacío de 200 mbares y la mezcla se calienta. Con una
eliminación simultánea por destilación de aproximadamente 200 g/h
se dosifica entonces una solución de 2 moles de hexiléster en
aproximadamente 1.150 ml de N,N-dimetilacetamida en
el transcurso de 4 h. Se continúa agitando durante 2 h con
eliminación adicional por destilación de aproximadamente 200 g/h. A
continuación se eliminan, a 200 mbares, aproximadamente otros 120 g
de destilado. La cantidad de la cola del destilado es al final de
1.484 g.
La conversión en sal de enol de Na se determina
por dos vías:
- 1.
- Una muestra de la cola se analiza por medio de HPLC. En este caso se determina la sal de Na como enol libre. Se determina un contenido del 40,0% de enol; esto corresponde a un rendimiento del 94,8% de la teoría referido al hexiléster.
- 2.
- Se añade el 1/20 de la cola de destilación, a temperatura ambiente, bajo agitación, en 150 ml de ácido clorhídrico al 5%. El enol precipitado se separa por filtración, se agita con 100 ml de agua, se filtra de nuevo y se seca en vacío a 50ºC. Se obtienen 32,4 g de enol con un contenido del 94,4%; esto corresponde a un rendimiento del 97,6% de la teoría, referido al hexiléster.
Se disponen 148 g de la cola en un matraz junto
con aproximadamente 15% en moles de trietilamina (para atrapar los
restos de HCl procedentes de la obtención de los cloruros de acilo)
en 130 ml de metilciclohexano. Se dosifican, a 25 hasta 30ºC, 0,25
moles del cloruro del ácido 2,2-dimetilbutírico
durante 2 h. Se continúa agitando durante 2 h a 25 hasta 30ºC. A
continuación se dosifica la mezcla de la reacción, sin
refrigeración, en una solución de 8,4 g de bicarbonato de sodio en
320 ml de agua. La mezcla se calienta a 50ºC y se agita durante 1 h
a esta temperatura. Tras la separación de la fase acuosa se añaden
80 ml de agua. Se agita durante 30 min a 50ºC y la fase acuosa se
separa. La fase orgánica se refrigera a 35ºC, se combina con
cristales de inoculación y se agita durante 1 h a 25ºC. A
continuación se refrigera lentamente hasta -10ºC y se agita durante
1 h a esta temperatura. El producto precipitado se filtra y se seca:
73,7 g (89,1% de la teoría, referido al hexiléster empleado).
Claims (2)
1. Procedimiento para la obtención del compuesto
de la fórmula (Ia)
caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula
(IIa)
en primer lugar con NaOH y, a
continuación, con el compuesto de la
fórmula
en caso dado en presencia de un
diluyente.
2. Procedimiento para la obtención del compuesto
de la fórmula (Ib)
caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula
(IIb)
en primer lugar con NaOH y, a
continuación, con el compuesto de la fórmula
(IIIb)
en caso dado en presencia de un
diluyente.
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