ES2255973T3 - Preparacion de sulfonamidas. - Google Patents
Preparacion de sulfonamidas.Info
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Abstract
Un proceso para preparar una sulfonamida de 1, 2- diheteroetileno de la **fórmula** caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un monohaluro de pirimidina con un anión de 1, 2-diheteroetileno mono-protegido de la fórmula M1XCH2CH2RY5 en un solvente no polar aprótico, para producir una sulfonamida de 1, 2-diheteroetileno mono- protegida (b) separar el grupo R5 para producir la sulfonamida de 1, 2-diheteroetileno. R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o tri- fluorometilo y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi.
Description
Preparación de sulfonamidas.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar derivados de etilenglicol sulfonamida.
Las sulfonamidas de la fórmula
que tienen un sustituyente
1,2-diheteroetileno (esto es, un grupo etileno que
contiene sustituyentes de un heteroátomo en las posiciones 1- y 2-)
en la porción del anillo de pirimidina, tal como Bosentan, tienen
una amplia variedad de actividades biológicas, que incluyen la
inhibición del sistema de renina angiotensina y que actúan como un
antagonista de la endotelina. Estos compuestos son útiles en el
tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen trastornos
cardiovasculares tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmos y
angina de
pecho.
Un método actual para preparar derivados de
etilenglicol sulfonamida involucra hacer reaccionar un monohaluro de
pirimidina apropiadamente sustituido con un monoanión de
etilenglicol (por ejemplo, etilenglicol de sodio) usando
típicamente etilenglicol como solvente. Sin embargo, una de las
desventajas del uso de un monoanión de etilenglicol es la formación
de bis-sulfonamida de etilenglicol indeseable, en la
cual dos moléculas del monohaluro de pirimidina se acoplan con una
molécula de etilenglicol. La formación de este compuesto de
bis-sulfonamida requiere etapas de separación
costosas y laboriosas para obtener un compuesto de sulfonamida
etilenglicol farmacéuticamente apropiado, puro. Además, el uso de
etilenglicol como un solvente, que es aceptable en una reacción a
pequeña escala, no es práctico en la síntesis industrial a gran
escala debido a su toxicidad y a su alto punto de ebullición, que
requiere grandes cantidades de tiempo y un alto consumo de energía
para separarlo por destilación.
Otra desventaja de la síntesis actual es la
necesidad de aislar un dihaluro de pirimidina (W = haluro) de la
fórmula
que se considera que es un
sensibilizador potente. Este problema se complica, además, por el
uso de un solvente halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno,
durante el aislado del dihaluro de pirimidina. El solvente
halogenado es caro para desecharlo apropiadamente, de esta manera
lleva a un costo
agregado.
Adicionalmente, la síntesis actual requiere al
menos seis etapas separadas de aislado y el uso de muchos solventes
diferentes, que la hace económicamente menos atractiva como proceso
industrial.
Por lo tanto, hay una necesidad de un proceso
para preparar las sulfonamidas de
1,2-diheteroetileno arriba descritas, con un número
reducido de etapas de aislado del producto de reacción. Hay una
necesidad para un proceso para preparar las sulfonamidas de
1,2-diheteroetileno que no requieran aislado de
sensibilizadores potentes, tales como dihaluro de pirimidina y/o
intermedios de monohaluro de pirimidina.
\newpage
La presente invención proporciona un proceso para
preparar una sulfonamida monoprotegida de
1,2-diheteroetileno sustituida de la fórmula:
al poner en contacto un monohaluro
de pirimidina de la
fórmula:
con un anión de
1,2-diheteroetileno mono-protegido
de la fórmula M_{1}XCH_{2}CH_{2}YR_{5}, en
donde
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno o trifluorometilo;
- R_{2}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo, o OCH_{2}COOR_{a};
- R_{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi; o
R_{2} y R_{3} juntos pueden ser
butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi;
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-fenilpropilo, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquil-amino inferior, di-alquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo;
- R_{5}
- es un grupo protector;
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}
son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi,
hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o alquiloxi
inferior-carboniloxi;
o
- R_{7}
- junto con R_{6} o R_{8} pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi;
- Z
- es O, S, etileno, vinileno, C(=O), OCHR_{10}, o SCHR_{10};
- R_{10}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
X e Y son independientemente O, S,
o
NH;
- M
- es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo;
- M_{1}
- es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo;
- W
- es un haluro.
Preferiblemente, la reacción se conduce en un
solvente aprótico no polar. La presente invención también
proporciona un método para separar el grupo protector, R_{5}.
En un aspecto de la invención, X e Y son O y el
grupo protector, R_{5} es un grupo tert-butilo que
se usa para proteger el grupo hidroxi del etilenglicol como un éter.
El grupo tert-butilo de un éster se separa después
usando ácido fórmico para producir un derivado de sulfonamida de
etilenglicol protegido por formiloxi (R_{5}=CHO). El tratamiento
de este compuesto con una base produce después un derivado de
sulfonamida de etilenglicol que contiene un grupo hidroxi libre.
La presente invención también proporciona un
proceso para producir el monohaluro de pirimidina al poner en
contacto un dihaluro de pirimidina de la fórmula:
con una sulfonamida de la
fórmula
esta reacción de acoplamiento se
conduce preferiblemente en un solvente no polar y se facilita por la
presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase que
incrementa la velocidad de reacción. Se deberá apreciar que cuando
está presente una base, el compuesto actual que se conecta con el
dihaluro de pirimidina puede ser el anión de la sulfonamida. Al usar
un mismo solvente de reacción en esta reacción y la reacción
posterior, se evita la necesidad de aislar y/o purificar el
monohaluro de pirimidina. Como se usa en la presente, el término
"aislamiento" de un compuesto, se refiere a concentrar o
separar el producto de reacción o un producto de trabajo
resultante, de tal manera que la composición resultante, que incluye
cualquier solvente que puede presentarse, comprenda alrededor del
80% del compuesto, preferiblemente al menos alrededor del 90% del
compuesto, y más preferiblemente alrededor del 95% del compuesto.
El término "purificación" se refiere a un proceso para separar
el compuesto deseado de compuestos indeseados. La pureza de un
compuesto se refiere a la cantidad del compuesto deseado presente
en la mezcla, que no incluye cualquier solvente que puede también
estar presente. De esta manera, un compuesto al 90% de pureza que
se disuelve en un volumen mayor de solvente todavía puede
considerarse que está al 90% de pureza, pero puede no considerarse
para ser "aislado" ya que hay una gran cantidad de solvente
todavía
presente.
El aislamiento y/o purificación de cada producto
en la reacción se evita al usar un solvente no polar como el
solvente de reacción. Preferiblemente, el solvente no polar es un
solvente aprótico, tal como un éter y un hidrocarburo, más
preferiblemente, el solvente no polar se selecciona del grupo que
consiste de tolueno, tetrahidrofurano y
2-metiltetrahidrofurano, y más preferiblemente el
solvente no polar es tolueno.
Otro aspecto de la presente invención es la
producción del dihaluro de pirimidina al poner en contacto una
pirimidindiona de la fórmula:
con un agente deshidrohalogenante.
El producto, dihaluro de pirimidina, es un sensibilizador potente, y
el proceso de la presente invención permite usar el dihaluro de
pirimidina en el proceso posterior sin la necesidad de
aislado.
La presente invención es particularmente útil en
la síntesis de un derivado de sulfonamida de etilenglicol de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
de los correspondientes materiales
de
partida.
La presente invención abarca un proceso para
preparar la sulfonamida de etilenglicol de la fórmula:
que
comprende:
(a) poner en contacto la pirimidindiona de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente deshidrohalogenante
para producir un dihaluro de pirimidina de la
fórmula:
(b) poner en contacto el dihaluro de pirimidina
con una sulfonamida de la fórmula:
en un solvente aprótico no polar en
presencia de una primera base y un catalizador de transferencia de
fase para producir el monohaluro de pirimidina de la
fórmula:
(c) poner en contacto el monohaluro de pirimidina
con etilenglicol mono-protegido de la fórmula
HOCH_{2}CH_{2}OR_{5} en el solvente aprótico no polar, en
presencia de una segunda base para producir la sulfonamida de
etilenglicol mono-protegida de la fórmula
en
donde
- R_{5}
- es un grupo protector hidroxi; y
(d) Separar el grupo protector para producir la
sulfonamida de etilenglicol.
Otra modalidad de la presente invención
proporciona nuevos compuestos químicos del solvato de alcohol de
mono-etilo de
p-tert-butil-N-[6-(2-tert-butoxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]bencensulfonamida,
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencensulfonamida,
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxietoxi)-5-(o
metoxifenoxi)-2-(pirimi-din-2-il)-pirimidin-4-il]bencensulfonamida,
en una forma cristalina y sal de potasio de
p-tert-butil-N-[6-cloro-5-(o
metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]bencensulfonamida.
La Figura 1 muestra una modalidad de un esquema
de reacción de la presente invención para preparar Bosentan.
La presente invención proporciona un proceso para
preparar la sulfonamida monoprotegida de
1,2-diheteroetileno de la fórmula I y sus
hidratos:
en
donde
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno o trifluorometilo;
- R_{2}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo o OCH_{2}COOR_{a};
- R_{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior o trifluorometoxi; o
R_{2} y R_{3} juntos pueden ser
butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi;
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior; hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-fenilpropilo, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, di-alquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo;
- R_{5}
- es un grupo protector;
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}
son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi,
hidroximetilo, ciano, carbonilo, formilo, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o alquiloxi
inferior-carboniloxi;
o
- R_{7}
- junto con R_{6} y R_{8} puede ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi, o isopropilidendioxi;
- Z
- es O, S, etileno, vinileno, C(=O), OCHR_{10}, o SCHR_{10};
R_{10} e Y son
independientemente O, S, o
NH;
y sales de los
mismos.
El proceso de la presente invención, proporciona
muchas ventajas y mejoras sobre los procesos actuales de síntesis de
los compuestos de sulfonamida de 1,2-diheteroetileno
arriba definidos. Los correspondientes materiales de partida están
ya sea comercialmente disponibles, o pueden obtenerse por los
procesos descritos en la Solicitud de Patente Europea EP
0.526.708.
El término "inferior", como se usa en la
presente, significa grupos con 1-7 átomos de
carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los
grupos alquilo, alcoxi y alquiltio, así como grupos alquilo, como
componentes de grupos alcanoilo pueden ser de cadena recta o
ramificada. El metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
tert-butilo, son ejemplos de tales grupos alquilo.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo, y yodo, con el cloro siendo
preferido. Cicloalquilo significa residuos con 3 hasta 8 átomos de
carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo y similares. Los ejemplos de residuos arilo son fenilo y
residuos fenilo sustituidos, con halógeno, alquilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior y trifluorometilo especialmente estando en
consideración como sustituyentes. Los ejemplos de residuos
heterocíclico son residuos heterocíclicos de 5 y 6 miembros, mono o
bicíclicos, no sustituidos o, preferiblemente, sustituidos (por
ejemplo, mono- o di-sustituidos con alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, alquilo inferior, arilo
o mezclas de los mismos) con oxígeno, nitrógeno o azufre como el
heteroátomo, tal como, por ejemplo, 2- y 3-furilo,
pirimidilo, 2-, 3- y 4-piridilo y N-óxido de
piridilo, 1,2- y 1,4-diazinilo, morfonilo, 2- y
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, benzofuranilo, benzotionilo, indolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo y similares.
Con respecto al compuesto I:
Preferiblemente, Z es O y, adicionalmente,
- R_{6}
- es alcoxi inferior, especialmente metoxi, y
R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno.
R_{5} es un grupo protector. Se reconocerá que
la identidad del grupo protector depende de la identidad de la
porción Y. De esta manera, por ejemplo, cuando Y es NH, entonces
R_{5} es un grupo protector amina, cuando Y es S entonces R_{5}
es un grupo protector tilo y cuando Y es O entonces R_{5} es un
grupo protector hidroxi. Los grupos protectores apropiados para una
porción Y son bien conocidos por cualquier experto en la técnica, y
algunos de los grupos protectores representativos apropiados se
describen en "Protecting Groups in Organic Synthesis" T.W.
Greene, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, que se
incorpora en la presente completamente. Preferiblemente, cuando X e
Y son O, R_{5} es tert-butilo.
R_{1} y R_{2} son
preferiblemente
hidrógeno.
- R_{3}
- es preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente t-butilo.
- R_{4}
- es preferiblemente 2-pirimidilo.
X e Y son preferiblemente
hidrógeno.
El proceso de la presente invención incluye poner
en contacto con un monohaluro de pirimidina de la fórmula II:
con un anión de
1,2-diheteroetileno mono-protegido
de la fórmula M_{1}XCH_{2}CH_{2}YR_{5} para producir la
sulfonamida I y 1,2-diheteroetileno
mono-protegida. M es hidrógeno o un metal,
preferiblemente hidrógeno, un metal alcalino o un metal
alcalinotérreo y más preferiblemente hidrógeno o un metal alcalino.
Todavía más preferiblemente, M se selecciona del grupo que consiste
de hidrógeno, sodio, litio y potasio, y más preferiblemente M se
selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, y potasio.
M_{1} es un metal, preferiblemente un metal alcalino o un metal
alcalinotérreo, más preferiblemente un metal alcalino. Todavía más
preferiblemente, M_{1} se selecciona del grupo que consiste de
litio, potasio y sodio, y más preferiblemente M_{1} es sodio. Una
temperatura de reacción preferida es desde alrededor de 15ºC hasta
alrededor de 100ºC, más preferiblemente desde alrededor de 30ºC
hasta alrededor de 80ºC, y más preferiblemente desde alrededor de
50ºC hasta alrededor de 60ºC. Un tiempo de reacción preferido es
desde alrededor de 1 hasta alrededor de 15 horas, más
preferiblemente alrededor desde 2 hasta alrededor de 10 horas, y
más preferiblemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 7 horas.
Preferiblemente, desde alrededor de 1 equivalente (eq.) hasta
alrededor de 10 equivalentes del anión de
1,2-diheteroetileno mono-protegido
con relación al monohaluro II de pirimidina, se usa en la reacción,
más preferiblemente desde alrededor de 1 equivalentes hasta
alrededor de 5 equivalentes, y más preferiblemente desde alrededor
de 1 equivalentes hasta alrededor de 1,2
equivalentes.
El anión de 1,2-diheteroetileno
mono-protegido puede prepararse antes de agregarse
al monohaluro II de pirimidina, o puede generarse in situ al
poner en contacto el compuesto de la fórmula
HXCH_{2}CH_{2}YR_{5} con una base. Se apreciará que cualquier
base que puede desprotonar el HXCH_{2}CH_{2}YR_{5} puede
usarse. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que
consiste de hidróxidos tal como hidróxido de sodio, hidróxido de
calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio e hidróxido de
litio; hidruros tales como hidruro de sodio; hidruro de potasio,
hidruro de litio e hidruro de calcio; metales tales como sodio;
carbonatos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y
carbonato de litio; alcóxidos tales como
tert-butóxido, e isopropóxido; y bicarbonatos tales
como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de
potasio; y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, la base es
un hidróxido, todavía más preferiblemente la base se selecciona del
grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, e hidróxido de litio, y
más preferiblemente la base es hidróxido de sodio.
La preparación de la sulfonamida I de
1,2-diheteroetileno mono-protegida,
puede llevarse a cabo en ausencia de sustancialmente cualquier
solvente o puede llevarse a cabo en presencia de un solvente de
reacción. Como se usa en esta invención, "ausencia de
sustancialmente cualquier solvente" significa que la cantidad de
solvente presente es menor a alrededor del 5% en volumen (L) por Kg
del compuesto I (% vol/p), preferiblemente menos de alrededor de 2%
vol/p, y más preferiblemente menos de alrededor de 1% vol/p.
Cuando el solvente de reacción está presente, se
prefiere que el solvente de reacción sea un solvente no polar. Como
se usa en esta invención, un "solvente no polar" se refiere a
un solvente que tiene una constante dieléctrica de menos de
alrededor de 20, preferiblemente menos de alrededor de 15, más
preferiblemente menos de alrededor de 10, y aún más preferiblemente
menos de alrededor de 5. Como se usa en esta invención, la constante
dieléctrica, \varepsilon, de un solvente se refiere al valor a
20ºC. La constante dieléctrica de un solvente puede encontrarse,
por ejemplo, en Handbook of Chemistry and Physics, 63^{rd} Ed.,
CRC Press, 1983, páginas E-51 a
E-54, que se incorpora en la presente para
referencia. Más preferiblemente, el solvente de reacción es un
solvente aprótico, tal como éteres e hidrocarburos. Como se usa en
la presente, un "solvente aprótico" se refiere a un solvente
que no tiene un buen donador de enlace hidrógeno, esto es, solventes
que no contienen un enlace heteroátomo-hidrógeno,
por ejemplo, enlace O-H, o N-H. Se
apreciará, sin embargo, que aunque los solventes apróticos no son
buenos donadores de enlace de hidrógeno, estos pueden, o no, ser
buenos aceptores de enlace de hidrógeno. Todavía más
preferiblemente, el solvente de reacción se selecciona del grupo
que consiste de tolueno, tetrahidrofurano y
2-metiltetrahidrofurano, y aún más preferiblemente
el solvente de reacción es tolueno.
La sulfonamida I de
1,2-heteroetileno mono-protegida
puede aislarse de la mezcla de reacción adicionando una cantidad
suficiente de ácido a la mezcla de reacción para neutralizar
cualquier base que pueda estar presente, separando el solvente de
reacción y cristalizándolo o precipitándolo de un solvente de
cristalización. Preferiblemente, se agrega una cantidad suficiente
de ácido a la mezcla de reacción, lo que resulta en el pH de la
solución desde un pH de alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de
7, más preferiblemente, desde un pH de alrededor de 5 hasta un pH
de alrededor de 6, y aún más preferiblemente desde un pH de
alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de 5,5. Cualquier ácido que
tiene un pKa suficiente para generar el pH deseado puede usarse.
Preferiblemente, el ácido se selecciona del grupo que consiste de
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido yodhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, y más
preferiblemente el ácido es ácido clorhídrico. Preferiblemente, el
solvente de cristalización es un alcohol de alquilo inferior, y más
preferiblemente etanol. Preferiblemente, el solvente de
cristalización se mantiene a una temperatura desde alrededor de
-25ºC hasta alrededor de 50ºC para cristalizar el producto de
reacción, más preferiblemente
desde alrededor de -10ºC hasta alrededor de 25ºC, y aún más preferiblemente desde alrededor de -5ºC y 10ºC.
desde alrededor de -10ºC hasta alrededor de 25ºC, y aún más preferiblemente desde alrededor de -5ºC y 10ºC.
De manera diferente al proceso descrito en la
sección de antecedentes, una modalidad particular de la presente
invención proporciona un proceso para preparar un derivado de
sulfonamida de etilenglicol mono-protegida del
compuesto I (donde X e Y son I) al usar un derivado de etilenglicol
mono-protegido que previene la formación de un
compuesto de bis-sulfonamida de etilenglicol no
deseado, por ejemplo, donde dos moléculas del compuesto II se
acoplan a una molécula de etilenglicol para formar una molécula de
la estructura general
Ar-OCH_{2}CH_{2}O-Ar, en donde
Ar es la porción del compuesto II que se ha acoplado al
etilenglicol. Sin enlazarse a cualquier teoría, se considera que en
el proceso descrito en la sección de antecedentes, el grupo hidroxi
de algunos de los derivados de sulfonamida de etilenglicol
inicialmente formados, reaccionan con el etilenglicol de sodio no
reactivo (NaOCH_{2}CH_{2}OH) u otras bases que pueden
presentarse en la mezcla de reacción, para formar un anión que
reacciona después con otra molécula del monohaluro II de pirimidina
para producir el derivado de bis-sulfonamida de
etilenglicol indeseado. Al usar el derivado de etilenglicol
mono-protegido, la presente invención elimina
cualquier posibilidad de formar de tal manera un anión, de esta
manera eliminando completamente la producción del derivado de
bis-sulfonamida de etilenglicol indeseado. Esta
eliminación de la producción del derivado de etilenglicol de
bis-sulfonamida indeseado resulta en un rendimiento
más alto general del producto y una purificación del producto más
fácil.
Otra desventaja es el proceso descrito en la
sección de antecedentes, es el uso del etilenglicol como un solvente
que puede separarse por destilación después de la reacción. En una
reacción a pequeña escala, el uso de etilenglicol como el solvente
no supone mucha dificultad. En una reacción industrial a gran
escala, sin embargo, el uso de etilenglicol no es práctico debido a
su toxicidad y su alto punto de ebullición que requiere una gran
cantidad de tiempo y energía para su separación. En contraste, el
proceso de la presente invención usa un solvente no polar como se
expone antes.
El proceso para preparar la sulfonamida I de
1,2-diheteroetileno mono-protegida
puede incluir, además, una etapa para separar el grupo protector,
esto es, la conversión de R_{5} a hidrógeno. La separación de una
variedad de grupos protectores se describe en el "Protecting
Groups in Organic Synthesis" mencionado arriba.
Como una ilustración, el proceso para separar un
grupo protector de sulfonamida I de etilenglicol
mono-protegida, deberá exponerse con respecto a la
separación de un grupo protector de tert-butil éter
de un alcohol (esto es, la conversión de R_{5} de
tert-butilo a hidrógeno, donde X e Y son O). Al
poner en contacto la sulfonamida I de etilenglicol protegida por
tert-butil éter (esto es, el compuesto I en donde
YT_{5} es una porción
O-tert-butilo) con un ácido, se
separa el grupo protector tert-butilo. Cualquier
ácido que tiene una fuerza ácida suficiente para separar el grupo
tert-butil éter puede usarse. Los ácidos ejemplares
incluyen ácido orgánicos tales como ácido toluensulfónico, ácido
trifluoroacético (TFA), ácido metansulfónico (MSA), ácido fórmico,
ácido acético y otros ácidos carboxílicos; ácidos inorgánicos tales
como ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yorhídrico y ácido
clorhídrico, y ácidos Lewis tales como ZnCl_{2}, AlCl_{3},
FeCl_{3}, TiCl_{4} y Me_{3}SiI. Tales ácidos pueden usarse
individualmente o como una mezcla. Preferiblemente, el ácido se
selecciona del grupo que consiste de ácido trifluoroacético (TFA),
ácido metansulfónico (MSA), ácido fórmico, ácido acético, ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, FeCl_{3}, TiCl_{4} y Me_{3}SiI,
y más preferiblemente el ácido es ácido fórmico.
Cuando se usa un ácido prótico en la
desprotección de un grupo protector éter, se prefiere que un
solvente de alcohol se use en la reacción de desprotección. Como se
usa en esta invención, el término "ácido prótico" se refiere a
un ácido Bronsted-Lowry, esto es, cualquier
sustancia que es capaz de dar un ión de hidrógeno, o protón.
Preferiblemente, el solvente de alcohol se selecciona del grupo que
consiste de metanol, etanol, iso-propano y butanol,
más preferiblemente el solvente de alcohol se selecciona del grupo
que consiste de metanol, etanol e iso-propanol, y
aún más preferiblemente el solvente de alcohol es etanol.
Con respecto a la sulfonamida I de etilenglicol
protegida por tert-butil éter, una temperatura de
reacción útil para la desprotección de un éter es desde alrededor de
10ºC hasta alrededor de 125ºC, más preferiblemente desde alrededor
de 25ºC hasta alrededor de 100ºC, y aún más preferiblemente desde
alrededor de 80ºC hasta alrededor de 90ºC. La relación del ácido
prótico a la sulfonamida I de etilenglicol protegida por
tert-butil éter, puede estar desde alrededor de 1
litro del ácido: 1 kilogramo del compuesto
mono-protegido (esto es, 1:1 (1/Kg) hasta alrededor
10:1 (1/Kg), preferiblemente alrededor de 5:1 (1/Kg), y aún más
preferiblemente alrededor de 2:1 (1/Kg). Bajo estas condiciones,
menos de alrededor de 5% de la sulfonamida I de etilenglicol
protegida por tert-butil éter residual queda después
de alrededor de 1 hasta 10 horas, y preferiblemente menos de
alrededor del 1%. Preferiblemente, la reacción de desprotección
resulta en menos de alrededor del 1% de la sulfonamida I de
etilenglicol protegida por el tert-butil éter
restante.
Después de la reacción de desprotección, la
mezcla de reacción se enfría y se agrega un solvente aprótico no
polar, como se ha expuesto antes. Se separa después una cantidad
sustancial de solvente no polar y el ácido prótico, por ejemplo, por
destilación azeotrópica bajo presión reducida.
Cuando se usa ácido fórmico para la desprotección
de la sulfonamida I de etilenglicol protegida por
tert-butil éter, el producto inicial puede ser una
sulfonamida I de polietilenglicol protegida por formiloxi (esto es,
compuesto I, en donde X e Y son O y R_{5} es CHO). La invención
por lo tanto, también se refiere a un proceso en donde al poner en
contacto una sulfonamida de 1,2-diheteroetileno
mono-protegida con ácido fórmico, produce una
sulfonamida de 1,2-diheteroetileno
mono-protegida intermedia de la fórmula:
La sulfonamida I de etilenglicol protegida por
formiloxi se aísla típicamente de la mezcla de reacción por el
siguiente proceso. La mezcla de reacción que contiene la sulfonamida
I de etilenglicol protegida por formiloxi se enfría desde alrededor
de 25ºC hasta alrededor de 100ºC, más preferiblemente desde
alrededor de 35ºC hasta alrededor de 85ºC, y aún más
preferiblemente desde alrededor de 45ºC hasta alrededor de 55ºC. La
mezcla espesa resultante se diluye después con un solvente de
alcohol, preferiblemente etanol, y se calienta hasta reflujo. El
enfriado de la mezcla del solvente de alcohol resultante desde
alrededor de -25ºC hasta alrededor de 25ºC, preferiblemente desde
alrededor de -15ºC hasta alrededor de 15ºC, y más preferiblemente
desde alrededor de -10ºC hasta alrededor de 0ºC, proporciona la
sulfonamida de etilenglicol protegida por formiloxi deseada. En
algunos casos, se obtiene por este proceso una sulfonamida I de
etilenglicol protegida por formiloxi solvatada, esto es, una
sulfonamida I de etilenglicol protegida por formiloxi sólida que
contiene moléculas de solvente, por ejemplo, etanol. El término
"solvatada" significa un compuesto sólido que contiene
moléculas de solvente dentro la red de cristal del compuesto.
Alternativamente, la mezcla del solvente de
alcohol anterior, se enfría desde alrededor de 0ºC hasta alrededor
de 50ºC, más preferiblemente desde alrededor de 15ºC hasta alrededor
de 35ºC, y aún más preferiblemente hasta alrededor de 25ºC. El
solvente se separa por decantación de la mezcla espesa cristalizada
que contiene el producto. Si bien el producto puede secarse,
típicamente se usa el producto húmedo directamente en el proceso
poste-
rior.
rior.
El grupo formiloxi puede después separarse al
poner en contacto la sulfonamida de etilenglicol protegida por
formiloxi con una base. Cualquier base que puede hidrolizar el grupo
formiloxi puede usarse. Preferiblemente, la base se selecciona del
grupo que consiste de hidróxidos tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxidos de calcio e
hidróxido de magnesio; carbonatos tales como carbonato de sodio,
carbonato de litio, carbonato de potasio y carbonato de calcio;
bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, y bicarbonato de litio. Más preferiblemente, la base se
selecciona del grupo que consiste de hidróxido, y aún más
preferiblemente de hidróxido de sodio. La desprotección del grupo
formiloxi puede realizarse en presencia de un solvente.
Preferiblemente, el solvente es un solvente prótico tal como agua,
alcohol y una mezcla de los mismos, más preferiblemente el solvente
es agua, etanol y una mezcla de los mismos.
Para separar el grupo formiloxi, típicamente la
mezcla combinada se agita a una temperatura desde alrededor de 5ºC
hasta alrededor de 65ºC, más preferiblemente desde alrededor de 15ºC
hasta alrededor de 45ºC, y aún más preferiblemente a alrededor de
25ºC. El tiempo de reacción puede estar en el rango desde alrededor
de 5 minutos hasta alrededor de 48 horas, más preferiblemente desde
alrededor de 15 minutos hasta alrededor de 5 horas, y aún más
preferiblemente desde alrededor de 30 minutos hasta alrededor de 90
minutos. Después de separar el grupo formiloxi, la mezcla de
reacción se hace ácida para ajustar el pH de la mezcla de reacción
hasta un pH desde alrededor de 5 hasta un pH de alrededor de 7, más
preferiblemente hasta un pH desde alrededor de 5 hasta un pH de
alrededor 6, y aún más preferiblemente a un pH desde alrededor 5
hasta un pH de alrededor 5,5. Puede usarse cualquier ácido que sea
suficientemente fuerte para ajustar el pH en el rango de la mezcla
de reacción hasta un pH deseado. Preferiblemente, el ácido es ácido
clorhídrico, más preferiblemente el ácido es una solución de HCl 12
N. Después de la adición del ácido, se agrega agua y la suspensión
se agita durante desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 10
horas, más preferiblemente desde alrededor de 2 horas hasta
alrededor de 5 horas, y aún más preferiblemente durante alrededor de
3 horas. El producto sólido, sulfonamida de etilenglicol (esto es,
compuesto I, en donde X e Y sin O y R_{5} es hidrógeno), se filtra
después, se lava con una mezcla de alcohol-agua,
preferiblemente una mezcla de etanol-agua, y se seca
usando un proceso estándar para proporcionar la sulfonamida de
etilenglicol deseada.
La sulfonamida de etilenglicol puede purificarse
además por reflujo de la solución de la sulfonamida de etilenglicol
húmeda impura en un alcohol, preferiblemente etanol, con la adición
de agua durante el reflujo. La suspensión resultante se enfría
después a un rango desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 50ºC,
más preferiblemente desde alrededor de 15ºC hasta alrededor de
35ºC, aún más preferiblemente desde alrededor de 20ºC hasta
alrededor de 30ºC. La mezcla se enfría hasta una temperatura deseada
durante un período desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 24
horas, más preferiblemente desde alrededor de 2 horas hasta
alrededor de 12 horas, y aún más preferiblemente desde alrededor de
5 horas hasta alrededor de 7 horas. La sulfonamida de etilenglicol
purificada se aísla después y se seca. Usando este proceso, puede
producirse una sulfonamida de etilenglicol que tiene una pureza
mayor a alrededor de 99,3%, más preferiblemente mayor a alrededor de
99,5%, y aún más preferiblemente mayor alrededor de 99,8%.
El proceso para preparar la sulfonamida I de
1,2-diheteroetileno protegida de la presente
invención, también puede incluir un proceso para preparar el
monohaluro II de pirimidina al poner en contacto a un dihaluro III
de pirimidina de la fórmula:
con una sulfonamida IV de la
fórmula:
Esta reacción de acoplamiento entre el dihaluro
III de pirimidina y la sulfonamida IV, puede incluir la presencia de
una base. Sin vincularse a cualquier teoría, se considera que la
base desprotona la sulfonamida y neutraliza cualquier ácido que
puede generarse durante la reacción. Se considera que en ausencia de
una base, el ácido resultante que se genera en la reacción de
acoplamiento puede reducir la relación de reacción del acoplamiento
posterior por la protonación de la sulfonamida IV, por lo cual se
reduce su reactividad, o el ácido puede causar la degradación del
producto y/o material de partida lo que resulta en una reducción del
rendimiento general. Se apreciará que en presencia de una base, la
especie reactiva puede ser la sulfonamida desprotonada (o sea, anión
de sulfonamida). De esta manera, aunque la sulfonamida se representa
en su forma neutral, en presencia de una base, el proceso de la
presente invención también abarca el correspondiente anión de
sulfonamida. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que
consiste de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio,
bicarbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio,
hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, e hidróxido de potasio,
más preferiblemente la base se selecciona del grupo que consiste de
carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, e
hidróxido de potasio, y aún más preferiblemente, la base es
carbonato de potasio. La cantidad de base usada en esta reacción
está desde alrededor de 1 equivalente hasta alrededor de 2
equivalentes, preferiblemente desde alrededor de 1 equivalente hasta
alrededor de 1,5 equivalentes, más preferiblemente desde alrededor
de 1 equivalente hasta alrededor de 1,3 equivalentes, y aún más
preferiblemente alrededor 1,1 equivalente.
Esta reacción de acoplamiento puede conducirse en
el mismo solvente de reacción como el solvente usado en la reacción
de acoplamiento entre el monohaluro II de pirimidina y el compuesto
de 1,2-diheteroetileno
mono-protegido. Por otro lado, la mezcla de reacción
de la reacción de acoplamiento entre el dihaluro III de pirimidina y
la sulfonamida IV, puede usarse directamente en la siguiente etapa
sin aislarse o purificarse.
La reacción de acoplamiento entre el dihaluro III
de pirimidina y la sulfonamida IV también puede incluir la presencia
de un catalizador de transferencia de fase. Un "catalizador de
transferencia de fase" se refiere a un catalizador o agente que
se agrega a la mezcla de reacción de los componentes, para
transferir uno o más componentes reactivos al lugar donde pueden
reaccionar convenientemente y rápidamente con otro componente
reactivo. Los ejemplos no limitantes de catalizadores o agentes de
transferencia de fase que pueden emplearse se revisan en
"Phase-Transfer Catálisis", por C.M. Starks y
colaboradores, Chapman & may, New York, N.Y., 1994, que se
incorpora en la presente como referencia completamente.
Preferiblemente, el catalizador de transferencia de fase se
selecciona del grupo que consiste de bromuro de tetrabutilamonio,
bromuro de tetrabutil-fosfonio, cloruro de
tetrabutilamonio, cloruro de tetra-butilfosfonio,
cloruro de benciltrietilamonio, y sulfato ácido de
tetrabutilamonio, y más preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio.
Preferiblemente, desde alrededor de 0,5% mol hasta alrededor de 10%
mol del catalizador de transferencia de fase, se agrega a la mezcla
de reacción, más preferiblemente desde alrededor de 1% mol hasta
alrededor de 5% mol, todavía más preferiblemente desde alrededor de
1,5% mol hasta alrededor de 2,5% mol, y aún más preferiblemente
alrededor de 2% mol.
Preferiblemente, el tiempo de reacción es desde 2
horas hasta alrededor de 15 horas, más preferiblemente desde
alrededor de 5 horas hasta alrededor de 10 horas, y aún más
preferiblemente desde alrededor de 5 horas hasta alrededor de 7
horas. La reacción puede conducirse bajo una condición donde se
separa cualquier agua que esté presente o se forme en la mezcla de
reacción. Por ejemplo, esto puede realizarse al usar un solvente de
reacción que puede separar el agua azeotrópicamente usando un
aparato Dean-Stark. Preferiblemente, el solvente de
reacción es el mismo solvente que se usa en la reacción de
acoplamiento entre el monohaluro II de pirimidina y el compuesto de
1,2-diheteroetileno mono-protegido.
El uso del mismo solvente de reacción permite que la reacción de
acoplamiento entre el monohaluro II de pirimidina y el compuesto de
1,2-diheteroetileno mono-protegido
se conduzca sin aislar el producto de la reacción de acoplamiento
entre el dihaluro III de pirimidina y la sulfonamida IV. Esta
eliminación de la necesidad de aislar el producto, reduce el tiempo
de producción y el costo general. Por otro lado, esto elimina el
aislado del monohaluro II de pirimidina sensibilizador, reduciendo
de esta manera el riesgo de exposición a químicos perjudiciales.
El proceso para preparar la sulfonamida I de
1,2-diheteroetileno mono-protegida
de la presente invención, también puede incluir un proceso para
preparar un dihaluro III de pirimidina al poner en contacto la
pirimidindiona V de la fórmula:
con un reactivo
deshidrohalogenante. Como se usa en esta invención, un "reactivo
deshidrohalogenante" se refiere a cualquier reactivo que sea
capaz de convertir la pirimidina V al dihaluro III de pirimidina.
Los reactivos deshidrohalogenantes ejemplares incluyen oxicloruro
de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo,
oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, tribromuro de
fósforo, cloruro de oxalilo y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el agente deshidrohalogenante se selecciona del
grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo, tricloruro de fósforo y mezclas de los
mismos.
La conversión de la pirimidindiona V al dihaluro
III de pirimidina usando un agente deshidrohalogenante, se conduce
típicamente a una temperatura elevada. Preferiblemente, la
temperatura de reacción es de al menos alrededor de 80ºC, más
preferiblemente al menos alrededor de 85ºC, y aún más
preferiblemente al menos alrededor de 90ºC. Si bien la reacción
puede conducirse en cualquier solvente que sea sustancialmente
inerte a las condiciones de reacción, la reacción típicamente se
conduce en ausencia de un solvente. Después de que se ha formado una
cantidad suficiente del dihaluro III de pirimidina, la mezcla de
reacción se diluye con un solvente que tiene un punto de ebullición
de al menos 80ºC, preferiblemente al menos 90ºC, y más
preferiblemente 110ºC. Preferiblemente el solvente es un solvente
no polar, más preferiblemente un solvente no polar aprótico, todavía
más preferiblemente tolueno, y aún más preferiblemente el mismo
solvente no polar que se usa en el proceso posterior. Al usar el
mismo solvente no polar como el proceso posterior, la presente
invención evita tener que aislar y/o purificar el dihaluro III de
pirimidina que se conoce que es un sensibilizador potente. La mezcla
de reacción resultante se apaga después para destruir cualquier
agente deshidrohalogenante restante. El agente de apagado es
cualquier compuesto que reacciona con el agente deshidrohalogenante
sin reaccionar significativamente con la pirimidindiona V y/o al
dihaluro III de pirimidina. Preferiblemente, el agente de apagado se
selecciona de un alcohol, agua y mezclas de los mismos. Más
preferiblemente, el agente de apagado es agua. El agente de apagado
también puede contener una base para neutralizar cualquier ácido
que puede formarse durante la etapa de apagado. Cualquier base que
puede neutralizar el ácido que se forma en la etapa de apagado puede
usarse. Preferiblemente, la base es un hidróxido, y más
preferiblemente hidróxido de sodio.
Cuando se usa un compuesto de fósforo como el
agente deshidrohalogenante, se producen subproductos de fósforo
durante la etapa de apagado. La separación de estos subproductos de
fósforo puede facilitarse al agregar un óxido de metal.
Preferiblemente, el óxido de metal se selecciona del grupo que
consiste de un óxido de metal de transición, óxido de metal
alcalinotérreo y óxido de metal alcalino, más preferiblemente el
óxido de metal se selecciona del grupo que consiste de óxido de
metal alcalinotérreo, y aún más preferiblemente el óxido de metal es
óxido de calcio. El dihaluro III de pirimidina puede aislarse de la
mezcla de reacción antes del proceso posterior; sin embargo, el
dihaluro III de pirimidina se considera que es un sensibilizador.
Por lo tanto, se prefiere que el dihaluro III de pirimidina se use
en el proceso posterior sin aislarse o purificarse primero.
Objetos adicionales, ventajas y características
novedosas de esta invención, serán aparentes para los expertos en el
arte durante el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que
no se intentan para ser limitantes.
Se adquiere la
4-tert-butilbencensulfonamida (4) de
Saurefabrik Schweizerhall. El oxicloruro de fósforo, carbonato de
potasio, bromuro de tetrabutilamonio, perlas de hidróxido de sodio,
y ácido fórmico, se adquieren de Aldrich Chemical Company. El
tolueno se adquiere de Burdick and Jackson. El etilenglicol mono
tert-butil éter (ETB) se adquiere de TCI America.
El etanol se adquiere de Spectrum Chemical.
El etilenglicol mono tert-butil
éter también está disponible de Maruzen y Spectrum.
Todos los otros reactivos y solventes están
fácilmente disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich
Chemical Company o proveedores comerciales equivalentes.
Este ejemplo ilustra la preparación de la
4,6-dicloro-5-(O-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidina
(3).
Una mezcla de 150,0 g (0,480 mol) de
5-(O-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidin-2-il)-4,6-(1H,5H)-pirimidin
diona (2) y 176 ml (290,0 g, 1,89 mol) de oxicloruro de fósforo, se
calentó a 90ºC. Después de que se reduce la evolución vigorosa del
gas, la temperatura del recipiente se incrementa hasta 105ºC y se
mantiene así durante 5 horas. La mezcla se enfría hasta
80-90ºC, se diluye con 225 ml de tolueno, después se
agrega por medio de una cánula de calibre 12 a una mezcla de 675 ml
de tolueno y 525 ml de H_{2}O durante 15-30
minutos. Se usa enfriamiento externo para mantener la mezcla
apagada a una temperatura de al menos 80ºC. Se agrega hidróxido de
sodio acuoso (400 ml del 30%) a 70-80ºC, después las
capas se separan. La capa de tolueno se lava con 500 ml de agua que
contiene 1 ml de NaOH al 30% acuoso. Para evitar la precipitación de
la dicloropirimidina (3), la temperatura deberá mantenerse por
encima de 70ºC después de la adición cáustica.
Las capas acuosas combinadas se extraen con 500
ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan por
destilación del aceótropo de tolueno. La solución resultante se usa
directamente en la siguiente etapa.
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de
potasio de
p-tert-butil-N-[6-cloro-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipirimidin]-4-il]bencensulfonamida
(5) usando BTEAC.
Una mezcla de 6.427 g (30,13 mmol) de
4-tert-butil-bencensulfonamida
(4), carbonato de potasio anhidro (Armand, grado extra fino, 4.997
g, 36,16 mmol, 1,2 equivalentes), 69 mg (0,301 mmol, 1 mol %) de
cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC), dicloropirimidina (3)
(10.521 g, 30,13 mmol) y tolueno (150 ml), se sometió a reflujo
(baño de calentamiento hasta 130ºC, separador
Dean-Stark) durante 8 horas. La mezcla resultante se
enfrió durante la noche.
A la mezcla agitada se le agregó 3,5 ml de HCl 12
N (42 mmol) y se separó el agua por destilación azeotrópica. El
análisis de reacción por CLAR mostró 96,4% del producto deseado
después de la preparación del ácido.
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de
potasio de
p-tert-butil-N-[6-cloro-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipirimidin]-4-il]bencensulfonamida
(5) usando TBAB.
Se agregaron
4-tert-butilbencensulfonamida (4)
(102,4 g, 0,480 mol), 79,6 g (0,576 mol) de carbonato de potasio en
polvo (extra fino) anhidro, 4,6 g (14 mmol), 2,9% mol) de bromuro de
tetrabutilamino (TBAB), y 1.950 ml de tolueno a la solución de
tolueno de dicloropirimidina (3) a 50ºC. La suspensión resultante se
sometió a reflujo con separación continua del agua usando un
separador Dean-Stark durante 5-7
horas. La suspensión enfriada se usó después directamente en la
siguiente etapa.
Este ejemplo ilustra la preparación de
p-tert-butil-N-[6-(2-tert-butil-etoxi)-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipirimidin]-4-il]bencensulfonamida
(6).
Se agregaron etilenglicol
mono-tert-butil éter (ETB) (189 ml,
170 g, 1,44 mol) y 38,4 g (0,960 mol) de hidróxido de sodio
granular, a una suspensión de la sal de potasio de bencensulfonamida
(5) en tolueno. La suspensión se calentó después a 55ºC durante 3 a
7 horas. La mezcla cambió de una solución espesa a una solución
clara a una suspensión como el producto precipitado casi al final de
la reacción. La suspensión se enfría y se agregaron 80 ml de HCl 12
N en 720 ml de agua. Se agregó más ácido (10-15 mol)
para ajustar el pH hasta 3-4 y producir dos capas
claras. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces
con 500 ml de agua.
Se destiló el azeótropo
tolueno-agua y tolueno a presión atmosférica (3,200
ml recogidos). El matraz se enfría y la destilación prosigue bajo
presión reducida hasta quedar aproximadamente 50 ml de tolueno. La
solución del recipiente se enfrió y se diluyó con 500 ml de etanol
desnaturalizado. Se separó el tolueno como el azeótropo de etanol
(500-750 ml colectado) y la suspensión se dejó
enfriar hasta 25ºC durante la noche. Después de enfriar hasta
2-5ºC, la suspensión se agitó durante 2 horas. El
precipitado se filtró por succión, se lavó con 500 ml de etanol
desnaturalizado frío, después se secó en un horno bajo vacío
40-50ºC para producir 268 g (91,8%) de un polvo casi
incoloro.
La recristalización a partir de tolueno, después
con etil éter, proporcionó el material para un análisis elemental:
pf 156-156,5ºC, 300 MHZ ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,13 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 3,62 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,99
(s, 3H), 4,62 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 6,83-6,88 (m,
1H), 6,96-6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,08-7,13 (m, 1H), 7,29 (d, 1G, J = 8,1 Hz),
7,38-7,42 (m, 3H), 8,38 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,98
(d, 2H), 9,1 (br, 1H); IR (KBr peletizado)
3.300-3.200, 2975, 2.890, 2.840, 1.575, 1500
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{31}H_{37}N_{5}O_{6}S:
C, 61,27 H, 6,14; N, 11,52. Encontrado: C, 61,53; H, 6,37; N,
11,42.
Este ejemplo ilustra la preparación del solvato
de alcohol de monoetilo de
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxi-etoxi)-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipirimidin]-4-il]bencensulfonamida
(8).
Una mezcla de
p-tert-butil-N-[6-tert-butil-etoxi-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipiridin]-4-il]bencensulfonamida
(6) (250,82 g, 0,413 mol) y 500 ml de ácido fórmico al
95-97ºC, se calentó a 85ºC durante 4 horas. La
solución amarilla resultante se enfrió y se diluyó con 800 ml de
tolueno. Se destiló el ácido fórmico y el tolueno como el azeótropo
usando una cabeza de almacenamiento de destilación de 1.000 ml [Ace
Glas catálogo # 6620-14] como un colector separador
de fase a 35-39ºC y 97-102 mm Hg
(680 ml recogidos de fase superior y 450 ml de fase inferior).
En este punto, el análisis de cromatografía de
gas (CG) indica que el tolueno destinado contiene sólo vestigios de
ácido fórmico y la relación del producto-tolueno (%
área de CL) fue de \sim92:4. la suspensión se enfrió hasta 50ºC,
se diluyó con 615 ml de etanol absoluto, después se calentó hasta
reflujo. La solución se permitió que se enfriara hasta 25ºC a
\sim150 rpm durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió
hasta -5ºC, se agitó durante 2 horas, después se decantó (400 ml
colectados en 75 minutos). El sólido húmedo se tomó en 500 ml de
etanol absoluto a reflujo. La solución se dejó enfriar hasta 25ºC a
\sim150 rpm durante 4 horas, después la suspensión se decantó (585
ml en 40 minutos). El sólido húmedo se usó directamente en la
siguiente etapa.
La recristalización a partir de etanol anhidro
proporcionó el material para el análisis elemental: pf
138,5-140ºC; 300 MHZ ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,29 (s, 9H), 1,67 (br, 1H), 3,70
(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,71 (m, 2H),
6,80-6,85 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz),
7,03-7,11 (m, 2H), 7,40-7,44 (m,
3H), 7,89 (s, 1H), 8,41 (d, eH, J = 8,4 Hz), 8,93 (br, 1H), 8,99 (d,
2H); IR (KBr peletizado) 3.600-3.240, 2.970, 2.910,
2.870, 1.725, 1.685, 1.580, 1.560 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{30}H_{35}N_{5}O_{8}S: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19.
Encontrado: C, 57,40; H, 5,51; N, 11,43.
Este ejemplo ilustra la preparación de la
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxi-etoxi)-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2’-bipirimi-
din]-4-il]-bencensulfonamida (7).
din]-4-il]-bencensulfonamida (7).
Una mezcla de la
p-tert-butil-N-[6-(2-tert-butil-etoxi)-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipirimidin]-4-il]bencensulfonamida
(6) (47.692 g, 71,84 mmol) y 78 ml de ácido fórmico al 96%, se
calentó a 90ºC durante 3 horas. La solución amarilla resultante, que
contiene algunos especimenes negros, se enfrió hasta 25ºC y los
volátiles se separaron en un rotoevaporador a 45ºC, y después en una
bomba de vacío durante la noche. El jarabe residual se tomó en 200
ml de acetato de etilo. La suspensión se filtró por succión, y el
precipitado se lavó con 50 ml de acetato de etilo.
Los licores madre se colectaron en un evaporador
rotatorio a 35ºC y el residuo se trituró con 200 ml de etil éter. El
precipitado se filtró por succión, después se lavó con 50 ml de etil
éter. El formato de potasio se secó in vacuo durante 20 horas
a 25ºC para proporcionar 5,11 g del sólido incoloro. El formato de
Bosentan (7) se secó in vacuo durante 20 horas a 25ºC para
proporcionar 45.028 g del sólido incoloro.
Rendimiento teórico del formato de potasio: 6.044
g.
Rendimiento teórico de formato de Bosentan (7):
41.644 g.
Este ejemplo ilustra la preparación del Bosentan
(1).
Se agregaron etanol absoluto (600 ml), 165,2 g de
hidróxido de sodio al 30% (1.239 mol NaOH), y 1,75 ml de agua al
solvato de alcohol monoetil
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxi-etoxi)-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2’-bipirimidin]-4-il]bencensulfonamida
(8). La solución resultante se agitó a 25ºC durante 60 minutos. La
suspensión se volvió ácida lentamente con 77 ml de HCl 12 N hasta
un pH de 5 con enfriamiento en hielo para mantener a 25ºC. Se agregó
gota a gota agua (350 ml), después la suspensión se agitó a 25ºC
durante 3 horas. El precipitado se filtró por succión, se lavó con
250 ml de etanol-agua 1:1, después se secó
brevemente al aire a 25ºC.
Este ejemplo ilustra la purificación del Bosentan
(1).
El Bosentan crudo húmero (1) del ejemplo 7 se
tomó en 650 ml etanol anhidro a reflujo. Se agregó gota a gota agua
(650 ml) a reflujo. La suspensión resultante se dejó enfriar a 25ºC
a \sim150 rpm durante 6 horas. El precipitado se filtró por
succión y se secó al aire a 25ºC durante 16 horas para proporcionar
214,47 g de cristales casi incoloros (91,2% del
p-tert-butil-N-[6-tert-butil-etoxi)-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipiridin]-4-il]-bencensulfonamida
(6).
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de
sodio de
p-tert-butil-N-[6-cloro-5-(O-metoxi-fenoxi)[2,2'-bipiridin]-4-il]bencensulfonamida.
En un matraz Morton de 3 cuellos de 100 ml con un
condensador, adaptador de nitrógeno, y agitador mecánico superior,
se le agregó
4-tert-butilbencensulfonamida (1,851
g, 8,68 mmol),
4,6-dicloro-5-(O-metoxi-fenoxi)-2,2'-bi-pirimidina
(3) (3.121 g, 8,93 mmol) y carbonato de sodio anhidro (2.305 g,
21,75 mmol). El matraz se selló y la atmósfera se cambió a
nitrógeno seco a través de 10 ciclos de purga de nitrógeno al
vacío.
Se agregó 2-metiltetrahidrofurano
(30 ml) por medio de una jeringa, y la suspensión se fue a reflujo
durante 25 horas a una temperatura del baño externo a 80ºC. A
aproximadamente 23,5 horas, a reflujo, se agregó 190 mg de bromuro
de tetrabutilamonio (TBAB) seguido por otros 810 mg de TBAB. El
progreso de la reacción se siguió por CCD (EtOAc) durante un total
de 24 horas. La suspensión apareció idéntica a la que se formó por
la correspondiente sal de potasio.
Este ejemplo muestra la precipitación de fosfato
del desecho acuoso de una reacción para preparar
4,6-dicloro-5-(O-metoxi-fenoxi)-2,2'-bipirimidina
(3).
Las capas acuosas del trabajo de dicloruro de
pirimidina (3) (50 g a escala se combinaron, después se filtraron a
través de un medio de 0,45 micras para producir 650 ml de una
solución clara, amarillo brillante, que contenía alrededor de 0,985
M de fosfato (como PO_{4}^{-1}). El filtrado (100 ml) se cargó a
un matraz de 500 ml equipado con un agitador superior. Después se
agregó óxido de calcio (3, 4 ó 5 equivalentes), la mezcla espesa
blanca se agitó vigorosamente durante 30 hasta 60 minutos hasta
20-22ºC, y después se filtró a través de un embudo
de vidrio sinterizado grueso.
Las suspensiones producidas usando 3 ó 4
equivalentes de óxido de calcio, se filtraron bien ambas. Se redujo
el fosfato soluble desde más de 40.000 ppm hasta 4 ppm usando 3
equivalentes de óxido de calcio. Se redujo el fosfato soluble justo
hasta 1 ppm usando 4 equivalentes de óxido de calcio.
Los expertos en el arte apreciarán que pueden
hacerse numerosos cambios y modificaciones a las modalidades
preferidas de la invención, y que tales cambios y modificaciones
pueden hacerse sin salirse del espíritu y alcance de la invención.
Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran
todas estas variaciones equivalentes que caen dentro del espíritu y
alcance de la invención.
Claims (31)
1. Un proceso para preparar una sulfonamida de
1,2-diheteroetileno de la fórmula:
caracterizado porque
comprende:
(a) poner en contacto un monohaluro de pirimidina
de la fórmula:
con un anión de
1,2-diheteroetileno mono-protegido
de la fórmula M_{1}XCH_{2}CH_{2}RY_{5} en un solvente no
polar aprótico, para producir una sulfonamida de
1,2-diheteroetileno mono-protegida
de la
fórmula:
(b) separar el grupo R_{5} para producir la
sulfonamida de 1,2-diheteroetileno.
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halógeno o trifluorometilo;
- R_{2}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o trifluorometilo y
- R_{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi; o
R_{2} y R_{3} juntos pueden ser
butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi;
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonil inferior, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-fenilpropil, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, amino, alquilo-amino inferior, di-alquilamino inferior, arilamino, arilo, ariltio, ariloxi, arilo-alquilo inferior o heterociclilo;
- R_{5}
- es un grupo protector hidroxi;
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}
son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi,
hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o alcoxi
inferior-carboniloxi;
o
- R_{7}
- junto con R_{6} o R_{8} pueden ser butadienilo, metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi;
- Z
- es O, S, etileno, vinileno, C(=O), OCHR_{10}, o SCHR_{10};
- R_{10}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- X
- e Y son independientemente O, S o NH;
- M
- es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo;
- M_{1}
- es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; y
- W
- es un haluro.
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el solvente de
reacción no polar aprótico es tolueno.
3. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la
etapa de producir el monohaluro pirimidina, en donde la etapa
comprende poner en contacto un dihaluro de pirimidina de la
fórmula:
con una sulfonamida de la
fórmula:
en un solvente no polar en
presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase para
producir el monohaluro de
pirimidina.
4. El proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque la base es carbonato
de potasio.
5. El proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador de
transferencia de fase se selecciona del grupo que consiste de
bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro
de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, cloruro de
benciltrietilamonio y bisulfato de tetrabutilamonio.
6. El proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque el solvente no polar
es tolueno.
7. El proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque el monohaluro de
pirimidina se usa en la etapa posterior sin aislamiento.
8. El proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque comprende además la
etapa de producir el dihaluro de pirimidina, en donde la etapa
comprende poner en contacto una pirimidindiona de la fórmula:
con un agente deshidrohalogenante
para producir el dihaluro de
pirimidina.
9. El proceso de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizado porque el dihaluro de
pirimidina se usa en la etapa posterior sin aislamiento.
10. El proceso de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizado porque el haluro es
cloro.
11. El proceso de conformidad con la
reivindicación 10, caracterizado porque el agente
deshidrohalogenante se selecciona del grupo que consiste de
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de
fósforo, cloruro de oxalilo y mezclas de los mismos.
12. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque X e Y son O.
13. El proceso de conformidad con la
reivindicación 12, caracterizado porque R_{5} es
tert-butilo.
14. El proceso de conformidad con la
reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de
separación del grupo R_{5} comprende poner en contacto una
sulfonamida de 1,2-diheteroetileno
mono-protegida con un ácido.
15. El proceso de conformidad con la
reivindicación 14, caracterizado porque el ácido es ácido
fórmico.
16. El proceso de conformidad con la
reivindicación 15, caracterizado porque la etapa de poner en
contacto la sulfonamida 1,2-diheteroetileno
mono-protegida con el ácido fórmico produce una
sulfonamida de 1,2-diheteroetileno
mono-protegida intermediaria de la fórmula:
17. El proceso de conformidad con la
reivindicación 16, caracterizado porque comprende además
poner en contacto la sulfonamida de
1,2-diheteroetileno mono-protegida
intermedia con una base para producir la sulfonamida de
1,2-diheteroetileno.
18. Un proceso para preparar una sulfonamida de
etilenglicol de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
comprende:
\newpage
(a) poner en contacto una pirimidindiona de la
fórmula:
con un agente deshidrohalogenante
para producir el dihaluro de pirimidina de la
fórmula:
(b) poner en contacto el dihaluro de pirimidina
con una sulfonamida de la fórmula:
en un solvente aprótico no polar en
presencia de una primera base y un catalizador de transferencia de
fase para producir un monohaluro de pirimidina de la
fórmula:
(c) poner en contacto el monohaluro de pirimidina
con un etilenglicol mono-protegido de la fórmula
HOCH_{2}CH_{2}
OR_{5} en el solvente aprótico no polar en presencia de una segunda base para producir una sulfonamida de etilenglicol mono-protegida de la fórmula:
OR_{5} en el solvente aprótico no polar en presencia de una segunda base para producir una sulfonamida de etilenglicol mono-protegida de la fórmula:
en
donde
- R_{5}
- es un grupo protector hidroxi; y
(d) separar el grupo protector para producir la
sulfonamida de etilenglicol.
19. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque el agente
deshidrohalogenante se selecciona del grupo que consiste de
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de
fósforo, cloruro de oxalilo y mezclas de los mismos.
20. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque la primera base es
carbonato de potasio.
21. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque la primera base está
presente en la cantidad desde alrededor de 1 equivalente hasta
alrededor de 2 equivalentes.
22. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador de
transferencia de fase se selecciona del grupo que consiste de
bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro
de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, cloruro de
benciltrietilamonio, y bisulfato de tetrabutilamonio.
23. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador de
transferencia de fase está presente en una cantidad desde alrededor
de 0,5% mol hasta alrededor de 10% mol.
24. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque la segunda base es
hidróxido de sodio.
25. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque el solvente aprótico
no polar es tolueno.
26. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque R_{5} es
tert-butilo.
27. El proceso de conformidad con la
reivindicación 26, caracterizado porque la etapa de separar
el grupo protector comprende:
(e) poner en contacto la sulfonamida de
etilenglicol mono-protegida con ácido fórmico, y
(f) poner en contacto el producto resultante de
la etapa,
(e) con una tercera base para producir la
sulfonamida de etilenglicol.
28. El proceso de conformidad con la
reivindicación 27, caracterizado porque la tercera base es
hidróxido de sodio.
29. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque las etapas (a)-(c) se
conducen sin ningún aislamiento de cada uno de los compuestos
resultantes.
30. Un compuesto caracterizado porque se
selecciona del grupo que consiste de
p-tert-butil-N-[6-(2-tert-butoxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]bencensulfonamida,
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]bencensulfonamida,
solvato de alcohol monoetilo de
p-tert-butil-N-[6-(2-formiloxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]bencensulfonamida
en una forma cristalina.
31. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R_{2} es
halógeno.
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