KR100495550B1 - 설폰아미드의 제조 방법 - Google Patents

설폰아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드를 화학식 M1XCH2CH2YR5의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 음이온과 반응시키고 보호기를 제거함으로써 하기 화학식 Ia의 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 Ia
화학식 II
상기 식들에서,
R1은 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C7) 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알킬티오, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
R2 및 R3이 함께 부타디에닐렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬티오-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 하이드록시 보호기이고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 포밀, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 저급 알킬옥시-카보닐옥시이거나; 또는
R7은 R6 또는 R8과 함께 부타디에닐렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
Z는 O, S, 에틸렌, 비닐렌, C(=O), OCHR10 또는 SCHR10이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
M은 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
M1은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
W는 할라이드이다.

Description

설폰아미드의 제조 방법{PREPARATION OF SULFONAMIDES}
본 발명은 에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
보센탄(Bosentan)과 같은, 피리미딘 고리 부분에 1,2-디헤테로에틸렌 치환기(즉, 1- 및 2-위치에 헤테로원자 치환기를 포함하는 에틸렌 기)를 갖는 하기 화학식 I의 설폰아미드는 레닌 안지오텐신 시스템을 억제하고 엔도텔린(endothelin) 길항제로서 작용하는 것을 포함하는 광범위한 생물학적 활성을 갖는다:
이들 화합물은 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증과 같은 심혈관 질환을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다.
에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체를 제조하는 현행 방법은 적당히 치환된 피리미딘 모노할라이드를 전형적으로 용매로서 에틸렌 글리콜을 사용하여 1가 음이온 에틸렌 글리콜(예: 소디움 에틸렌 글리콜)과 반응시킴을 포함한다. 그러나, 1가 음이온 에틸렌 글리콜을 사용하는데 있어서 단점의 하나는 피리미딘 모노할라이드 2개 분자가 에틸렌 글리콜 1개 분자와 결합된 목적하지 않은 에틸렌 글리콜 비스-설폰아미드가 형성된다는 것이다. 이 비스-설폰아미드 화합물의 형성으로 인하여 약학적으로 적합한 순수한 에틸렌 글리콜 설폰아미드 화합물을 수득하기 위해서는 고비용의 곤란한 분리 단계가 필요하다. 더욱이, 소규모 반응에 허용되는 에틸렌 글리콜을 용매로서 사용하면 독성이 있고 비점이 높아 증류 제거시 막대한 시간 및 높은 에너지 소비가 요구됨에 따라 산업적으로 대규모 합성에는 비실용적이다.
현행 합성법의 또 다른 단점은 강력한 증감제(sensitizer)로 여겨지는 하기 화학식 III(여기서, W는 할라이드이다)의 피리미딘 디할라이드를 단리시켜야할 필요가 있다는 것이다:
이 문제는 피리미딘 디할라이드를 단리하는 동안 할로겐화 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드를 사용함으로써 더욱 악화된다. 할로겐화 용매는 처리 비용이 많이 들어 추가의 비용을 발생시킨다.
더욱이, 현행의 합성법은 적어도 6개의 별도의 단리 단계 및 많은 상이한 용매의 사용을 필요로 하여 산업적 공정으로서 경제적으로 주목을 받지 못한다.
그러므로, 전술한 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 감소된 반응 생성물 단리 단계로 제조하는 방법이 요망된다. 한편, 목적하지 않은 1,2-디헤테로에틸렌 비스-설폰아미드를 생성하지 않고 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 제조하는 방법이 요망된다. 또한, 피리미딘 디할라이드 및/또는 피리미딘 모노할라이드 중간체와 같은 강력한 증감제의 단리를 필요로 하지 않는 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 제조하는 방법이 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드를 화학식 M1XCH2CH2YR 5의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 음이온과 접촉시킴으로써 하기 화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 치환된 설폰아미드를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식들에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
R2 및 R3이 함께 부타디에닐렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬티오-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 보호기이고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 포밀, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 저급 알킬옥시-카보닐옥시이거나; 또는
R7은 R6 또는 R8과 함께 부타디에닐렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
Z는 O, S, 에틸렌, 비닐렌, C(=O), OCHR10 또는 SCHR10이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
M은 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
M1은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
W는 할라이드이다.
바람직하게는, 이 반응은 비극성 비양성자성 용매중에서 수행된다. 또한 본 발명은 보호기 R5를 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, X 및 Y는 O이고 보호기 R5는 에테르로서 에틸렌 글리콜의 하이드록시 기를 보호하는데 사용되는 t-부틸 기이다. 이어서, 에테르의 t-부틸 기를 포름산을 사용하여 제거시켜 포밀옥시-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체(R5=CHO)를 생성시킨다. 이어서, 이 화합물을 염기로 처리하여 유리 하이드록시 기를 포함하는 에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체를 생성시킨다.
또한 본 발명은 하기 화학식 III의 피리미딘 디할라이드를 하기 화학식 IV의 설폰아미드와 접촉시켜서 피리미딘 모노할라이드를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 III
이 결합 반응은 바람직하게는 비극성 용매중에서 수행되며 염기 및 반응 속도를 증가시키는 상전이 촉매의 존재하에 촉진된다. 염기가 존재하는 경우에 피리미딘 디할라이드와 접촉하는 실제 화합물은 설폰아미드의 음이온일 수 있음을 인지하여야 한다. 이 반응에서 후속 반응에서와 동일한 반응 용매를 사용함으로써 피리미딘 모노할라이드의 단리 및/또는 정제의 필요를 배제시킨다. 본원에서 사용된 용어 화합물의 "단리"는, 존재할 수 있는 여하한 용매를 포함하여 생성된 조성물이 화합물을 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상 포함하도록 반응 생성물 또는 수득된 후처리 생성물을 농축 또는 분리하는 것을 가리킨다. 용어 "정제"는 목적하지 않은 화합물로부터 목적하는 화합물을 분리시키는 공정을 가리킨다. 화합물의 순도는, 함께 존재할 수 있는 여하한 용매를 포함시키기 않은, 혼합물 중에 존재하는 목적하는 화합물의 양을 가리킨다. 그러므로, 다량의 용매중에 용해된 90% 순도의 화합물은 90% 순수한 것으로 간주될 수 있지만, 여전히 다량의 용매가 존재하므로 "단리"된 것으로 간주되지는 않는다.
반응에서 각 생성물의 단리 및/또는 정제는 반응 용매로서 비극성 용매를 사용함으로써 배제된다. 비극성 용매는 바람직하게는 에테르 및 탄화수소와 같은 비양성자성 용매이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 2-메틸테트라하이드로푸란에서 선택되고, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 V의 피리미딘디온을 탈수소할로겐화제와 접촉시켜서 피리미딘 디할라이드를 제조하는 방법이다:
생성물인 피리미딘 디할라이드는 강력한 증감제이고, 본 발명의 방법은 피리미딘 디할라이드를 단리할 필요없이 후속 공정에 사용할 수 있게 한다.
특히 본 발명은 하기 화학식 1a의 에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체를 상응하는 출발 물질로부터 합성하는데 유용하다:
본 발명은,
(a) 하기 화학식 2의 피리미딘디온을 탈수소할로겐화제와 접촉시켜서 하기 화학식 3의 피리미딘 디할라이드를 생성시키는 단계;
(b) 피리미딘 디할라이드를 비극성 비양성자성 용매중에서 제 1 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 설폰아미드와 접촉시켜서 하기 화학식 5a의 피리미딘 모노할라이드를 생성시키는 단계;
(c) 피리미딘 모노할라이드를 상기 비극성 비양성자성 용매중에서 제 2 염기의 존재하에 화학식 HOCH2CH2OR5의 모노-보호된 에틸렌 글리콜과 접촉시켜서 하기 화학식 1b의 모노-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 생성시키는 단계; 및
(d) 보호기를 제거하여 하기 화학식 1a의 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 생성시키는 단계
를 포함하는 화학식 1a의 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 제조 방법을 포함한다:
화학식 1a
화학식 IV
상기 식에서,
R5는 하이드록시 보호기이다.
본 발명의 또 다른 양태는
p-t-부틸-N-[6-(2-t-부톡시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
p-t-부틸-N-[6-(2-포밀옥시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
결정형의 p-t-부틸-N-[6-(2-포밀옥시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 모노에틸 알코올 용매화물 및
p-t-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 칼륨 염으로 구성된 군에서 선택된 신규 화합물을 제공한다.
도 1은 보센탄을 제조하기 위한 본 발명에 따른 반응식의 한 가지 양태를 보여준다.
본 발명은 하기 화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드, 그의 수화물 및 염의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 OCH2COORa이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
R2 및 R3이 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬티오-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 하이드록시 보호기이고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 포밀, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 저급 알킬옥시-카보닐옥시이거나; 또는
R7은 R6 또는 R8과 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
Z는 O, S, 에틸렌, 비닐렌, C(=O), OCHR10 또는 SCHR10이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NH이다.
본 발명의 방법은 상기 정의된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드 화합물을 합성하는 현재의 방법에 비하여 많은 이점과 개선을 제공한다. 상응하는 출발 물질은 상업적으로 입수하거나 유럽 특허 공개 제 0 526 708 호에 기술된 방법으로 수득할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "저급"은 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다. 알킬, 알콕시 및 알킬티오 기, 및 알카노일 기의 성분으로서 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 그러한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸 및 t-부틸이 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며, 이들중 염소가 바람직하다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 잔기를 나타낸다. 아릴 잔기의 예로는 페닐 및 치환된 페닐이 있는데 치환체로서는 특히 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시카복실 및 트리플루오로메틸을 고려할 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는, 헤테로원자로서 산소, 질소 또는 황을 갖는, 비치환되거나 또는, 바람직하게는, 예를들면 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-저급 알킬 또는 이들의 혼합물로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 5 및 6원 헤테로사이클릭 잔기, 예를 들면 2- 및 3-푸릴, 피리미디닐, 2-, 3- 및 4-피리딜 및 피리딜 N-옥사이드, 1,2- 및 1,4-디아지닐, 모폴리노, 2- 및 3-티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴 등이 있다.
화학식 I의 화합물과 관련하여, 바람직하게는 Z는 O이고, 더 나아가 R6은 저급 알콕시, 특히 메톡시이고, R7, R8 및 R9는 수소이다.
R5는 보호기이다. 이 보호기의 특성은 Y 부분의 특성에 따름을 인지할 수 있을 것이다. 그러므로, 예를 들면 Y가 NH인 경우에 R5는 아민 보호기이고, Y가 S인 경우에 R5는 티올 보호기이고, Y가 O인 경우에 R5는 하이드록시 보호기이다. 주어진 Y 부분에 적합한 보호기는 당해 업계의 보통의 숙련자에게 널리 알려져 있으며, 적합한 대표적인 보호기의 일부가 본원에 전적으로 참조로서 인용된 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981]에 개시되어 있다. 바람직하게는 X 및 Y는 O이고 R5는 t-부틸이다.
R1 및 R2는 바람직하게는 수소이다.
R3은 바람직하게는 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 t-부틸이다.
R4는 바람직하게는 2-피리미디닐이다.
X 및 Y는 바람직하게는 산소이다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드를 화학식 MlXCH2CH2YR5의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 음이온과 접촉시켜서 화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 생성시킴을 포함한다:
화학식 II
이때, M은 수소 또는 금속, 바람직하게는 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 더욱 바람직하게는 수소 또는 알칼리 금속이다. 더더욱 바람직하게는 M은 수소, 나트륨, 리튬 및 칼륨으로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 수소, 나트륨 및 칼륨으로 구성된 군에서 선택된다. Ml은 금속, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속이다. 더더욱 바람직하게는 Ml은 리튬, 칼륨 및 나트륨으로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 나트륨이다. 반응 온도는 바람직하게는 약 15 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 80℃, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 60℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 약 1 내지 약 15시간, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 10시간, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 7시간이다. 반응에서 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 음이온은 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드에 대하여 바람직하게는 약 1 내지 약 10당량, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5당량, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2당량으로 사용된다.
모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 음이온은 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드에 첨가되기 전에 제조되거나, 화학식 HXCH2CH2YR5의 화합물을 염기와 접촉시켜서 동일반응계에서 발생시킬 수 있다. HXCH2CH2YR5를 탈양성자화시킬 수 있는 여하한 염기를 사용할 수 있음을 인지할 수 있을 것이다. 바람직하게는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 칼륨 및 수산화 리튬과 같은 수산화물; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 리튬 및 수소화 칼슘과 같은 수소화물; 나트륨과 같은 금속; 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산 리튬과 같은 탄산염; t-부톡사이드 및 이소프로폭사이드와 같은 알콕사이드; 중탄산 리튬, 중탄산 나트륨 및 중탄산 칼륨과 같은 중탄산염; 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 염기는 수산화물이며, 더더욱 바람직하게는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 및 수산화 리튬으로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 수산화 나트륨이다.
화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드의 제조는 실질적으로 여하한 용매의 부재하에 또는 반응 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 표현 "실질적으로 여하한 용매의 부재"는 존재하는 용매의 양이 화학식 I의 화합물의 kg당 약 5부피%(부피%/중량) 미만, 바람직하게는 약 2부피%/중량 미만, 더욱 바람직하게는 약 1부피%/중량 미만인 것을 의미한다.
반응 용매가 존재하는 경우에 반응 용매는 바람직하게는 비극성 용매이다. 본원에서 사용된 용어 "비극성 용매"는 유전율이 약 20 미만, 바람직하게는 약 15 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 미만, 가장 바람직하게는 약 5 미만인 용매를 가리킨다. 본원에서 사용된 용매의 유전율(ε)은 20℃에서의 측정값을 가리킨다. 용매의 유전율은, 예를 들면 본원에 참조로서 인용된 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 63rd Ed., CRC Press, 1983, pp. E-51 to E-54]에서 찾을 수 있다. 반응 용매는 더욱 바람직하게는 에테르 및 탄화수소와 같은 비양성자성 용매이다. 본원에서 사용된 용어 "비양성자성 용매"는 우수한 수소 결합 공여체가 아닌 용매, 즉 헤테로원자-수소 결합, 예를 들면 O-H 또는 N-H 결합을 포함하지 않은 용매를 가리킨다. 그러나, 비양성자성 용매는 우수한 수소 결합 공여체가 아니지만, 우수한 수소 결합 수용체이거나 아닐 수 있음을 인지하여야 한다. 반응 용매는 더더욱 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드는 반응 혼합물에 충분한 양의 산을 첨가하여 존재할 수 있는 여하한 염기를 중화시키고, 반응 용매를 제거시키고 결정화 용매로부터 결정화 또는 침전시킴으로써 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 바람직하게는 충분한 양의 산을 반응 혼합물에 첨가하여 용액의 pH를 약 5 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 6, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 5.5로 조정한다. 목적하는 pH를 발생시키는데 충분한 pKa를 갖는 여하한 산을 사용할 수 있다. 이러한 산은 바람직하게는 염산, 요오드화 수소산, 브롬화 수소산, 인산 및 황산과 같은 무기산으로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 염산이다. 결정화 용매는 바람직하게는 저급 알킬 알코올, 더욱 바람직하게는 에탄올이다. 결정화 용매를 바람직하게는 약 -25 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 약 25℃, 가장 바람직하게는 약 -5 내지 약 10℃로 유지시켜 반응 생성물을 결정화시킨다.
배경기술 부분에 기술된 종래 방법과는 달리, 본 발명의 한 가지 특별한 양태는 모노-보호된 에틸렌 글리콜 유도체(예를 들면 화학식 II의 두 분자가 에틸렌 글리콜의 한 분자에 결합되어 화학식 Ar-OCH2CH2O-Ar(여기서, Ar은 에틸렌 글리콜에 결합된 화학식 II의 부분이다)의 분자를 형성한다)를 사용함으로써, 목적하지 않은 에틸렌 글리콜 비스-설폰아미드 화합물의 형성을 방지할 수 있는, 화학식 I(여기서, X 및 Y는 O이다)의 모노-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체의 제조 방법을 제공한다. 어떠한 이론에 결부됨이 없이, 배경기술 부분에 기술된 방법에서 초기에 형성된 에틸렌 글리콜 설폰아미드 유도체의 일부 하이드록시 기가 반응 혼합물 중에 존재할 수 있는 미반응 소디움 에틸렌 글리콜(NaOCH2CH2OH) 또는 기타 염기와 반응하여 음이온을 형성시키고 이어서 이것이 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드의 또 다른 분자와 반응하여 목적하지 않은 에틸렌 글리콜 비스-설폰아미드 유도체를 생성시키는 것으로 생각된다. 모노-보호된 에틸렌 글리콜 유도체를 사용함으로써, 본 발명은 그러한 음이온의 형성 가능성을 배제시킴으로써 목적하지 않은 에틸렌 글리콜 비스-설폰아미드 유도체의 생성을 완전히 배제시킨다. 이러한 목적하지 않은 비스-설폰아미드 에틸렌 글리콜 유도체 생성을 배제시킴으로써 더 높은 생성물 총수율 및 더 간편한 생성물 정제를 달성한다.
배경기술 부분에서 기술된 종래 방법의 또 다른 단점은 용매로서 반응후 증류시켜 제거되어야 하는 에틸렌 글리콜의 사용이다. 소규모 반응에서 용매로서 에틸렌 글리콜의 사용은 많은 문제점을 일으키지 않는다. 그러나, 산업적 대규모 반응에서 에틸렌 글리콜의 사용은 그의 독성과 그의 제거에 많은 시간과 에너지를 필요로 하는 높은 비점으로 인하여 비실용적이다. 대조적으로, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같이 비극성 용매를 사용한다.
화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드의 제조 방법은 보호기의 제거, 즉 R5의 수소로의 전환 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 보호기의 제거 방법이 전술한 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis"]에 개시되어 있다.
일예로서 화학식 I의 모노-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 보호기의 제거 방법은 알코올의 t-부틸 에테르 보호기의 제거(즉, X 및 Y가 O인 경우에 R5의 t-부틸로부터 수소로의 전환)에 관하여 논의될 수 있을 것이다. 화학식 I의 t-부틸 에테르 보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드(즉, YR5가 O-t-부틸 부분인 화학식 I의 화합물)를 산과 접촉시킴으로써 t-부틸 보호기를 제거시킨다. t-부틸 에테르 기를 제거시키는데 충분한 산성도를 갖는 여하한 산이 사용될 수 있다. 그러한 산의 예로는 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산(TFA), 메탄설폰산(MSA), 포름산, 아세트산 및 기타 카복실산과 같은 유기산; 황산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 및 염산과 같은 무기산; 및 ZnCl2, AlCl3, FeCl3, TiCl4 및 Me3SiI와 같은 루이스산이 포함된다. 이러한 산은 개별적으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 이러한 산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산(TFA), 메탄설폰산(MSA), 포름산, 아세트산, 황산, 염산, FeCl3, TiCl4 및 Me3SiI로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 포름산이다.
에테르 보호기의 탈보호에 양성자 산을 이용하는 경우에 탈보호 반응에 알코올 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 용어 "양성자 산"은 브뢴스테드-로우리 산, 즉 수소 이온, 또는 양성자를 내줄수 있는 여하한 물질을 가리킨다. 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 에탄올이다.
t-부틸 에테르 보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드와 관련하여, 에테르의 탈보호에 유용한 온도는 약 10 내지 약 125℃, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 80 내지 약 90℃이다. t-부틸 에테르 보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드에 대한 양성자 산의 비율은 산(l):모노-보호된 화합물(kg) 약 1:1 내지 약 10:1(l/kg), 바람직하게는 약 5:1(l/kg), 가장 바람직하게는 약 2:1(l/kg)이다. 이러한 조건하에서 약 1 내지 10시간후 t-부틸 에테르 보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 약 5% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만이 잔존한다. 바람직하게는 탈보호 반응의 결과, t-부틸 에테르 보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 약 1% 미만이 잔존한다.
탈보호 반응후, 반응 혼합물을 냉각시키고 전술한 바와 같이 비극성 비양성자성 용매를 첨가한다. 이어서, 비극성 용매 및 양성자 산의 실질적인 양을, 예를 들면 감압 조건하에서 공비증류에 의해 제거한다.
t-부틸 에테르 보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 탈보호에 포름산이 사용되는 경우에 초기 생성물은 포밀옥시-보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드(즉, X 및 Y가 O이고 R5가 CHO인 화학식 I의 화합물)일 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 포름산과 반응시켜 하기 화학식의 Ib의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
포밀옥시-보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드는 전형적으로 다음 공정에 따라 반응 혼합물로부터 단리된다: 포밀옥시-보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 포함하는 반응 혼합물을 약 25 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 약 85℃, 가장 바람직하게는 약 45 내지 약 55℃로 냉각시킨다. 이어서, 생성된 슬러리를 알코올 용매, 바람직하게는 에탄올로 희석시키고 환류가열한다. 생성된 알코올 용매 혼합물을 약 -25 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 -15 내지 약 15℃, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 0℃로 냉각시켜서 목적하는 포밀옥시-보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 생성시킨다. 일부 경우에, 이 공정에 의해 용매화된 포밀옥시-보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드, 즉 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 고체 포밀옥시-보호된 화학식 I의 에틸렌 글리콜 설폰아미드가 수득된다. 용어 "용매화된"은 화합물의 결정 격자 내에 용매 분자가 포함된 고체 화합물을 의미한다.
또 다르게는, 상기의 알코올 용매 혼합물을 약 0 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 35℃, 가장 바람직하게는 약 25℃로 냉각시킨다. 생성물을 포함하는 결정화된 슬러리로부터 상층액분리법으로 용매를 제거한다. 생성물을 건조시킬 수 있지만 전형적으로 습윤 생성물이 그대로 후속 공정에 사용된다.
이어서 포밀옥시-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 염기와 접촉시킴으로써 포밀옥시 기를 제거할 수 있다. 포밀옥시 기를 가수분해시킬 수 있는 여하한 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘 및 수산화 마그네슘과 같은 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산 리튬, 탄산 칼륨 및 탄산 칼슘과 같은 탄산염; 및 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 리튬과 같은 중탄산염으로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 염기는 수산화물로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 수산화 나트륨이다. 포밀옥시 기의 탈보호는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 용매는 물, 알코올 및 이들의 혼합물과 같은 양성자성 용매이고, 더욱 바람직하게는 물, 에탄올 및 이들의 혼합물이다.
포밀옥시 기의 제거의 경우에 합한 혼합물을 전형적으로 약 5 내지 약 65℃, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 45℃, 가장 바람직하게는 약 25℃에서 교반한다. 반응 시간은 약 5분 내지 약 48시간, 더욱 바람직하게는 약 15분 내지 약 5시간, 가장 바람직하게는 약 30분 내지 약 90분이다. 포밀옥시 기의 제거후 반응 혼합물을 산성화시켜 반응 혼합물의 pH를 약 5 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 6, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 5.5로 조정한다. 반응 혼합물의 pH를 목적하는 pH로 조정하기에 충분히 강한 여하한 산을 사용할 수 있다. 이러한 산은 바람직하게는 염산, 더욱 바람직하게는 12 N HCl 용액이다. 산의 첨가후, 물을 첨가하고 현탁액을 약 1 내지 약 10시간동안, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5시간동안, 가장 바람직하게는 약 3시간동안 교반한다. 이어서, 고체 생성물인 에틸렌 글리콜 설폰아미드(즉, X 및 Y가 O이고 R5가 수소인 화학식 I의 화합물)를 여과하고 알코올-물 혼합물, 바람직하게는 에탄올-물 혼합물로 세척하고 표준 공정을 이용하여 건조시켜서 목적하는 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 수득한다.
에틸렌 글리콜 설폰아미드는 습윤상태의 불순한 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 알코올, 바람직하게는 에탄올 용액을 환류중 물을 첨가하며 환류시킴으로써 추가로 정제할 수 있다. 이어서, 생성된 현탁액을 약 0 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 35℃, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃로 냉각시킨다. 혼합물을 약 1 내지 약 24시간동안, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 12시간동안, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 7시간동안 목적하는 온도로 냉각시킨다. 이어서 정제된 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 단리하고 건조시킨다. 이 방법을 이용하여 약 99.3% 초과, 더욱 바람직하게는 약 99.5% 초과, 가장 바람직하게는 약 99.8% 초과의 순도를 갖는 정제된 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드의 제조 방법은 또한 하기 화학식 III의 피리미딘 디할라이드를 하기 화학식 IV의 설폰아미드와 접촉시켜서 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드를 제조하는 방법을 포함할 수 있다:
화학식 III
화학식 IV
이러한 화학식 III의 피리미딘 디할라이드와 화학식 IV의 설폰아미드의 결합 반응은 염기의 존재를 포함할 수 있다. 어떠한 이론에 결부됨이 없이, 이 염기는 설폰아미드를 탈양성자화시키고 반응중 발생된 여하한 산을 중화시키는 것으로 생각된다. 염기의 부재하에서는 결합 반응에서 발생된 산이 화학식 IV의 설폰아미드를 양성자화시킴으로써 후속 결합 반응의 속도를 감소시키고 그럼으로써 반응성을 감소시키거나, 이 산이 생성물 및/또는 출발 물질을 분해시켜서 총 수율의 감소를 낳는 것으로 생각된다. 염기의 존재하에 반응성 물질종류는 탈양성자화된 설폰아미드(즉, 설폰아미드 음이온)일 수 있음을 인지하여야 한다. 그러므로, 설폰아미드는 염기의 존재하에 중성 형태를 나타내며, 본 발명의 방법은 또한 상응하는 설폰아미드 음이온도 포괄한다. 바람직하게는 염기는 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼륨으로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 탄산 칼륨이다. 이 반응에 사용되는 염기의 양은 약 1 내지 약 2 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 1.3 당량, 가장 바람직하게는 약 1.1 당량이다.
이 결합 반응은 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드와 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 화합물의 결합 반응에 사용된 용매와 동일한 반응 용매중에서 수행될 수 있다. 더욱이 화학식 III의 피리미딘 디할라이드와 화학식 IV의 설폰아미드의 결합 반응의 반응 혼합물은 단리 또는 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용될 수 있다.
화학식 III의 피리미딘 디할라이드와 화학식 IV의 설폰아미드의 결합 반응은 또한 상전이 촉매의 존재를 포함할 수 있다. "상전이 촉매"는 하나 이상의 반응 성분을 또 다른 반응 성분과 용이하게 신속히 반응할 수 있는 위치로 전이시키기 위하여 성분들의 반응 혼합물 중에 첨가되는 촉매 또는 작용제를 가리킨다. 사용될 수 있는 상전이 촉매 또는 작용제의 비제한적 예가, 본원에 전적으로 참조로서 인용된 문헌["Phase-Transfer Catalysis", C. M. Starks et al., Chapman & Hall, New York, N. Y., 1994]에 고찰되어 있다. 이러한 상전이 촉매는 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다. 상전이 촉매는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10몰%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5몰%, 더더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2.5몰%, 가장 바람직하게는 약 2몰%로 반응 혼합물 중에 첨가된다.
반응 시간은 바람직하게는 약 2 내지 약 15시간, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 10시간, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 7시간이다. 이 반응은 반응 혼합물 중에 존재하거나 형성된 여하한 물을 제거하는 조건하에서 수행될 수 있다. 이는, 예를 들면 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 이용하여 공비시켜 물을 제거할 수 있는 반응 용매를 사용함으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는 반응 용매는 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드와 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 화합물의 결합 반응에 사용된 용매와 동일하다. 동일한 반응 용매를 사용함으로써 화학식 III의 피리미딘 디할라이드와 화학식 IV의 설폰아미드의 결합 반응후 생성물을 단리하지 않고 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드와 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 화합물의 결합 반응이 수행될 수 있게 된다. 이와 같은 생성물의 단리의 필요의 배제는 제조 시간 및 총 비용을 감소시킨다. 더욱이, 이것은 증감제인 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드의 단리를 배제시킴으로써 유해한 화합물에의 노출 위험을 감소시킨다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드의 제조 방법은 하기 화학식 V의 피리미딘디온을 탈수소할로겐화제와 접촉시킴으로써 화학식 III의 피리미딘 디할라이드를 제조하는 방법을 포함할 수 있다:
화학식 V
본 발명에서 사용된 용어 "탈수소할로겐화제"는 화학식 V의 피리미딘디온을 화학식 III의 피리미딘 디할라이드로 전환시킬 수 있는 여하한 시약을 가리킨다. 탈수소할로겐화제의 예로는 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 펜타브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는 탈수소할로겐화제는 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
탈수소할로겐화제를 사용한 화학식 V의 피리미딘디온의 화학식 III의 피리미딘 디할라이드로의 전환은 전형적으로 고온에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 약 80℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 85℃ 이상, 가장 바람직하게는 약 90℃ 이상이다. 이 반응은 반응 조건에서 실질적으로 불활성인 여하한 용매중에서 수행될 수 있지만, 전형적으로는 용매의 부재하에 수행된다. 충분한 양의 화학식 III의 피리미딘 디할라이드가 형성된 후, 반응 혼합물을 약 80℃ 이상, 바람직하게는 약 90℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 110℃ 이상의 비점을 갖는 용매로 희석시킨다. 용매는 바람직하게는 비극성 용매, 더욱 바람직하게는 비양성자성 비극성 용매, 더더욱 바람직하게는 톨루엔, 가장 바람직하게는 후속 공정에 사용되는 용매와 동일한 비극성 용매이다. 후속 공정에서와 동일한 비극성 용매를 사용함으로써 본 발명은 강력한 증감제로 알려진 화학식 III의 피리미딘 디할라이드의 단리 및/또는 정제의 필요를 회피할 수 있다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 급냉시켜 잔존하는 탈수소할로겐화제를 파괴시킨다. 급냉제(quenching agent)는 화학식 V의 피리미딘디온 및/또는 화학식 III의 피리미딘 디할라이드와 유의성 있게 반응하지 않고 탈수소할로겐화제와 반응하는 여하한 화합물이다. 바람직하게는 급냉제는 알코올, 물 및 이들의 혼합물에서 선택된다. 더욱 바람직하게 급냉제는 물이다. 또한 급냉제는 급냉 단계중 형성될 수 있는 여하한 산을 중화시키는 염기를 포함할 수도 있다. 급냉 단계시 형성된 산을 중화시킬 수 있는 여하한 염기를 사용할 수 있다. 이러한 염기는 바람직하게는 수산화물, 더욱 바람직하게는 수산화 나트륨이다.
탈수소할로겐화제로서 인 화합물이 사용되는 경우에, 인 부생성물이 급냉 단계중에 생성된다. 이들 인 부생성물은 금속 산화물을 첨가하여 제거를 촉진시킬 수 있다. 이러한 금속 산화물은 바람직하게는 전이금속 산화물, 알칼리 토금속 산화물 및 알칼리 금속 산화물로 구성된 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 알칼리 토금속 산화물로 구성된 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 산화 칼슘이다. 화학식 III의 피리미딘 디할라이드는 후속 공정에 앞서 반응 혼합물로부터 단리될 수 있지만, 이 화학식 III의 피리미딘 디할라이드는 증감제로 생각된다. 그러므로, 화학식 III의 피리미딘 디할라이드를 1차적으로 단리 또는 정제하지 않고 후속 공정에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 목적, 장점 및 신규 특징은 하기 실시예의 심사시 당해 분야의 숙련자에게 명백해질 것이며, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
4-t-부틸벤젠설폰아미드(4)는 사우레파브리크 슈바이쩌할(Saurefabrik Schweizerhall)에서 구입하였다. 포스포러스 옥시클로라이드, 탄산 칼륨, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 수산화 나트륨 비드 및 포름산은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)에서 구입하였다. 톨루엔은 버디크 앤드 잭슨(Burdick and Jackson)에서 구입하였다. 에틸렌 글리콜 모노-t-부틸 에테르(ETB)는 티씨아이 아메리카(TCI America)에서 구입하였다. 에탄올은 스펙트럼 케미칼(Spectrum Chemical)에서 구입하였다.
또한 에틸렌 글리콜 모노-t-부틸 에테르는 마루젠(Maruzen) 및 스펙트럼에서 입수할 수 있다.
다른 모든 시약 및 용매는, 예를 들면 알드리치 케미칼 캄파니 또는 유사한 상업적 공급자로부터 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다.
실시예 1
본 실시예는 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘(3)의 제조를 예시한다.
5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미딘-2-일)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온(2) 150.0g(0.480mol)과 포스포러스 옥시클로라이드 176mL(290g, 1.89mol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 격렬한 기체 방출이 그친 후, 반응기 온도를 105℃로 증가시키고 5시간 유지시켰다. 혼합물을 80 내지 90℃로 냉각시키고, 톨루엔 225mL로 희석시킨 후 톨루엔 675mL와 물 525mL의 혼합물에 12 게이지 캐뉼라(gauge cannula)를 통해 15 내지 30분동안 첨가하였다. 외부 냉각장치를 사용하여 급냉 혼합물의 온도를 80℃ 미만으로 유지시켰다. 수산화 나트륨 수용액(400mL, 30% 용액)을 70 내지 80℃에서 첨가한 후 층을 분리하였다. 톨루엔 층을 30% NaOH 수용액 1mL를 포함하는 물 500mL로 세척하였다. 디클로로피리미딘(3)의 침전을 방지하기 위해 부식제(caustic) 첨가후 온도를 70℃ 초과로 유지시켰다.
모은 수성 층을 톨루엔 500mL로 추출하였다. 모은 유기 상을 톨루엔과 공비증류하여 건조시켰다. 생성된 용액을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2
본 실시예는 BTEAC를 사용한 p-t-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시) [2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드 칼륨 염(5)의 제조를 예시한다.
4-t-부틸벤젠설폰아미드(4) 6.427g(30.13mmol), 무수 탄산 칼륨(아만드 (Armand), 극정제 등급, 4.997g, 36.16mmol, 1.2당량), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC) 69mg(0.301mmol, 1mol%), 디클로로피리미딘(3)(10.521g, 30.13mmol) 및 톨루엔(150mL)의 혼합물을 8시간 환류(130℃ 가열욕, 딘-스탁 트랩)시켰다. 생성된 혼합물을 하룻밤 냉각시켰다.
교반중인 혼합물에 12N HCl 3.5mL(42mmol)을 첨가하고 공비증류하여 물을 제거시켰다. 산 후처리후 반응물을 HPLC로 분석하여 96.4%의 목적 생성물을 확인하였다.
실시예 3
본 실시예는 TBAB를 사용한 p-t-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드 칼륨 염(5)의 제조를 예시한다.
4-t-부틸벤젠설폰아미드(4)(102.4g, 0.480mol), 무수 탄산 칼륨 분말(극정제) 79.6g(0.576mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 4.6g(14mmol, 2.9mol%) 및 톨루엔 1950mL를 50℃에서 디클로로피리미딘(3)의 톨루엔 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5 내지 7시간동안 딘-스탁 트랩을 이용하여 물을 계속하여 제거하면서 환류시켰다. 현탁액을 냉각시킨 후 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4
본 실시예는 p-t-부틸-N-[6-(2-t-부틸옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드(6)의 제조를 예시한다.
에틸렌 글리콜 모노-t-부틸 에테르(ETB)(189mL, 170g, 1.44mol)와 수산화 나트륨 과립 38.4g(0.960mol)을 톨루엔 중의 벤젠설폰아미드 칼륨 염(5) 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 55℃로 3 내지 7시간동안 가열하였다. 반응의 종결 부근에서 생성물이 침전되면서 혼합물이 슬러리에서 거의 용액 내지 현탁액으로 변하였다. 현탁액을 냉각시키고 물 720mL중의 12N HCl 80mL를 가하였다. 산(10 내지 15mL)을 추가로 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하여 맑은 두 층을 생성시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 500mL로 두 번 세척하였다.
톨루엔-물 공비혼합물 및 톨루엔을 대기압에서 증류시켰다(3,200mL 수집). 플라스크를 냉각시키고 톨루엔이 대략 50mL가 잔존할 때까지 감압하에서 계속 증류시켰다. 반응기 용액을 냉각시키고 변성 에탄올 1500mL로 희석시켰다. 에탄올 공비 혼합물로서 톨루엔을 제거시키고(500 내지 750mL 수집) 현탁액을 하룻밤 방치시켜 25℃로 냉각되도록 하였다. 2 내지 5℃로 냉각시킨 후 현탁액을 2시간동안 교반시켰다. 침전물을 흡인여과하고 차가운 변성 에탄올 500mL로 세척한 후 진공 오븐에서 40 내지 50℃로 건조시켜 거의 무색 분말 268g(91.8%)을 수득하였다.
톨루엔과 이어서 에틸 에테르로 재결정시켜 하기 원소 분석에 해당하는 물질을 수득하였다: 융점: 156 내지 156.5℃; 300 MHZ 1H NMR(CDCl3) δ 1.13(s,9H), 1.28(s,9H), 3.62(t,2H,J=4.9Hz), 3.99(s,3H), 4.62(t,2H,J=4.9Hz), 6.83-6.88(m,1H), 6.96-6.99(d,1H,J=8.1Hz), 7.08-7.13(m,1H), 7.29(d,1H,J=8.1Hz), 7.38-7.42(m,3H), 8.38(d,2H,J=8.6Hz), 8.98(d,2H), 9.1(br,1H); IR(KBr 펠렛) 3300-3200, 2975, 2890, 2840, 1575, 1500cm-1. C31H37N5O 6S에 대한 분석: 계산치: C, 61.27; H, 6.14; N, 11.52. 실측치: C, 61.53; H, 6.37; N, 11.42.
실시예 5
본 실시예는 p-t-부틸-N-[6-(2-포밀옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드 모노에틸 알코올 용매화물(8)의 제조를 예시한다.
p-t-부틸-N-[6-(2-t-부틸옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드(6)(250.82g, 0.413mol)과 95 내지 97% 포름산 500mL의 혼합물을 85℃로 4시간동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 냉각시키고 톨루엔 800mL로 희석시켰다. 층분리 수집기로서 1000mL 증류 저장 헤드(에이스 글래스(Ace Glass) 카탈로그 #6620-14)를 사용하여 35 내지 39℃로 97 내지 102mmHg에서 포름산과 톨루엔을 공비 혼합물로서 증류시켰다(상부 상 680mL 및 하부 상 450mL 수집).
이 시점에서 기체 크로마토그라피(GC) 분석 결과 톨루엔 증류물은 포름산을 단지 흔적량으로 포함하였고 생성물-톨루엔 비율(LC 면적%)은 약 92:4이었다. 현탁액을 50℃로 냉각시키고, 무수 에탄올 615mL로 희석시킨 후, 환류가열하였다. 용액을 약 150rpm에서 18시간동안 방치하여 25℃로 냉각되도록 하였다. 생성된 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 2시간동안 교반시킨 후 상층액분리시켰다(75분동안 400mL 수집). 습윤 고체를 무수 에탄올 500mL 중에 환류용해시켰다. 이 용액을 약 150rpm에서 4시간동안 방치시켜 25℃로 냉각시킨 후 현탁액을 상층액분리시켰다(40분동안 585mL). 습윤 고체를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
무수 에탄올로 재결정시켜 하기 원소분석에 해당하는 물질을 수득하였다: 융점: 138.5 내지 140℃; 300 MHZ 1H NMR(CDCl3) δ 1.21(t,3H,J=7.0Hz), 1.29(s,9H), 1.67(br,1H), 3.70(m,2H), 3.90(s,3H), 4.35(m,2H), 4.71(m,2H), 6.80-6.85(m,1H), 6.95(d,1H,J=7.5Hz), 7.03-7.11(m,2H), 7.40-7.44(m,3H), 7.89(s,1H), 8.41(d,2H,J=8.4Hz), 8.93(br,1H), 8.99(d,2H); IR(KBr 펠렛) 3600-3240, 2970, 2910, 2870, 1725, 1685, 1580, 1560cm-1. C30H35N5 O8S에 대한 분석: 계산치: C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19. 실측치: C, 57.40; H, 5.51; N, 11.43.
실시예 6
본 실시예는 p-t-부틸-N-[6-(2-포밀옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드(7)의 제조를 예시한다.
p-t-부틸-N-[6-(2-t-부틸옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드(6)(47.692g, 71.84mmol)와 96% 포름산 78mL의 혼합물을 90℃로 3시간동안 가열하였다. 일부 흑색 종을 포함하는 생성된 황색 용액을 25℃로 냉각시키고, 45℃ 회전증발기 상에서 및 이후 하룻밤 진공 펌프에서 휘발물질을 제거하였다. 잔류 시럽을 에틸 아세테이트 200mL 중에 용해시켰다. 현탁액을 흡인여과시키고 침전물을 에틸 아세테이트 50mL로 세척하였다.
모액을 35℃ 회전증발기 상에서 농축시키고 잔사를 에틸 에테르 200mL로 연마하였다. 침전물을 흡인여과시킨 후, 에틸 에테르 50mL로 세척하였다. 포름산 칼륨을 25℃에서 20시간동안 진공건조시켜 무색 고체 5.11g을 수득하였다. 포름산 보센탄(7)을 25℃에서 20시간동안 진공건조시켜 무색 고체 45.028g을 수득하였다.
포름산 칼륨의 이론적 수율 : 6.044g.
포름산 보센탄(7)의 이론적 수율 : 41.644g.
실시예 7
본 실시예는 보센탄(1)의 제조를 예시한다.
무수 에탄올(600mL), 30% 수산화 나트륨(1.239mol NaOH) 165.2g 및 물 175mL를 습윤 p-t-부틸-N-[6-(2-포밀옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미 딘]-4-일]벤젠설폰아미드 모노에틸 알코올 용매화물(8)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃로 60분동안 교반하였다. 현탁액을 12N HCl 77mL로 빙냉으로 25℃로 유지시키면서 서서히 산성화시켜 pH 5로 조정하였다. 물(350mL)를 적가한 후, 현탁액을 25℃로 3시간동안 교반시켰다. 침전물을 흡인여과시키고 1:1 에탄올-물 250mL로 세척한 후 간단히 25℃에서 공기건조시켰다.
실시예 8
본 실시예는 보센탄(1)의 정제를 예시한다.
실시예 7의 습윤 조질 보센탄(1)을 무수 에탄올 650mL 중에 환류용해시켰다. 물(650mL)을 환류적가하였다. 생성된 현탁액을 약 150rpm에서 6시간동안 방치하여 25℃로 냉각시켰다. 침전물을 흡인여과시키고 25℃에서 16시간동안 공기건조시켜 거의 무색의 결정 214.47g(p-t-부틸-N-[6-(2-t-부틸옥시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시) [2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드(6)로부터 91.2%)을 수득하였다.
실시예 9
본 실시예는 p-t-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨 염의 제조를 예시한다.
응축기, 질소 유입구 및 오버헤드 기계식 교반기가 장착된 100mL들이 3구 모톤(Morton) 플라스크에 4-t-부틸벤젠설폰아미드(1.851g, 8.68mmol), 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘(3)(3.121g, 8.93mmol) 및 무수 탄산 나트륨(2.305g, 21.75mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 10회의 질소-진공 정화 순환을 통해 대기를 건조 질소로 변화시켰다.
2-메틸테트라하이드로푸란(30mL)을 주사기를 통해 첨가하고 현탁액을 외부욕 온도 80℃에서 25시간동안 환류시켰다. 환류하 대략 23.5시간에 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 190mg을 첨가한 후 TBAB 810mg을 더 첨가하였다. 이어서 총 24시간동안 반응을 진행시키고 TLC(EtOAc)를 수행하였다. 현탁액은 상응하는 칼륨 염에 의해 형성된 것과 동일한 것으로 보인다.
실시예 10
본 실시예는 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘(3)을 제조한 반응의 수성 폐액으로부터 포스페이트의 침전을 예시한다.
피리미딘 디클로라이드(3) 후처리물(50g 규모)로부터 수성 층을 모은 후, 0.45미크론 매질을 통해 여과시켜 0.985M 포스페이트(PO4 2- 형태)를 포함하는 맑은, 밝은 황색 용액 650mL를 수득하였다. 여액(100mL)을 오버헤드 교반기가 장착된 500mL 플라스크에 충전시켰다. 산화 칼슘(3, 4 또는 5 당량)을 첨가한 후, 백색 슬러리를 20 내지 22℃에서 30 내지 60분동안 격렬하게 교반시킨 후, 거친 소성 유리 깔대기를 통해 여과시켰다.
산화 칼슘 3 또는 4당량을 사용하여 생성된 슬러리는 모두 잘 여과되었다. 가용성 포스페이트를 산화 칼슘 3당량을 사용하여 40,000ppm 초과에서 4ppm으로 감소시켰다. 가용성 포스페이트를 산화 칼슘 4당량을 사용하여 정확히 1ppm으로 감소시켰다.
당해 분야의 숙련자는 본 발명의 바람직한 양태에 다양한 변경과 수정을 가할 수 있으며 그러한 변경과 수정이 본 발명의 기술사상과 범위를 벗어나지 않고 행해질 수 있음을 인지할 것이다. 그러므로, 첨부한 청구의 범위는 본 발명의 진실한 기술사상 및 범위 내에 속하는 모든 그러한 등가의 변형을 포함하고자 한다.

Claims (31)

  1. (a) 하기 화학식 II의 피리미딘 모노할라이드를 비양성자성 비극성 용매중에서 화학식 M1XCH2CH2YR5의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 음이온과 접촉시켜서 하기 화학식 I의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 생성시키는 단계; 및
    (b) R5 기를 제거하여 하기 화학식 Ia의 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 생성시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 Ia의 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 I
    상기 식들에서,
    R1은 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C7) 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알킬티오, 트리플루오로메틸, (C3-C8) 사이클로알킬, (C1-C7) 알콕시 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는
    R2 및 R3이 함께 부타디에닐렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
    R4는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬티오, (C1-C7) 알킬티오-(C1-C7) 알킬, 하이드록시-(C1-C7) 알킬, 하이드록시-(C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알콕시-(C1-C7) 알킬, 하이드록시-(C1-C7) 알콕시-(C1-C7) 알킬, 하이드록시-(C1-C7) 알콕시-(C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬설피닐, (C1-C7) 알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알킬아미노-(C1-C7) 알킬, 디-(C1-C7) 알킬아미노-(C1-C7) 알킬, 아미노, (C1-C7) 알킬-아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-(C1-C7) 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5는 하이드록시 보호기이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C7) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 포밀, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 (C1-C7) 알킬옥시-카보닐옥시이거나; 또는
    R7은 R6 또는 R8과 함께 부타디에닐렌, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시일 수 있고;
    Z는 O, S, 에틸렌, 비닐렌, C(=O), OCHR10 또는 SCHR10이고;
    R10은 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
    M은 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
    M1은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
    W는 할라이드이며,
    여기서, "아릴" 잔기는 페닐이거나, 또는 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시카복실 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐을 의미하고, "헤테로사이클릴"은 헤테로원자로서 산소, 질소 또는 황을 갖고, 비치환되거나 또는, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로겐, 아릴, 또는 아릴-(C1-C7) 알킬로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 잔기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    비양성자성 비극성 용매가 톨루엔인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 피리미딘 디할라이드를 비극성 용매중에서 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 설폰아미드와 접촉시켜서 피리미딘 모노할라이드를 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 식들에서,
    식중 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    염기가 탄산 칼륨인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상전이 촉매가 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    비극성 용매가 톨루엔인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서,
    피리미딘 모노할라이드를 단리하지 않고 후속 단계에 사용하는 방법.
  8. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 피리미딘디온을 탈수소할로겐화제와 접촉시켜서 피리미딘 디할라이드를 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 V
    상기 식에서,
    식중 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    피리미딘 디할라이드를 단리하지 않고 후속 단계에 사용하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    할라이드가 클로라이드인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    탈수소할로겐화제가 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y가 O인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5가 t-부틸인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R5 기를 제거하는 단계가 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 산과 접촉시킴을 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    산이 포름산인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 포름산과 접촉시키는 단계가 하기 화학식 Ib의 모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드 중간체를 생성시키는 방법:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    식중 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    모노-보호된 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드 중간체를 염기와 접촉시켜서 1,2-디헤테로에틸렌 설폰아미드를 생성시킴을 추가로 포함하는 방법.
  18. (a) 하기 화학식 2의 피리미딘디온을 탈수소할로겐화제와 접촉시켜서 하기 화학식 3의 피리미딘 디할라이드를 생성시키는 단계;
    (b) 피리미딘 디할라이드를 비극성 비양성자성 용매중에서 제 1 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 설폰아미드와 접촉시켜서 하기 화학식 5a의 피리미딘 모노할라이드를 생성시키는 단계;
    (c) 피리미딘 모노할라이드를 상기 비극성 비양성자성 용매중에서 제 2 염기의 존재하에 화학식 HOCH2CH2OR5의 모노-보호된 에틸렌 글리콜과 접촉시켜서 하기 화학식 1b의 모노-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 생성시키는 단계; 및
    (d) 보호기를 제거하여 하기 화학식 1a의 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 생성시키는 단계
    를 포함하는 화학식 1a의 에틸렌 글리콜 설폰아미드의 제조 방법:
    화학식 1a
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 IV
    화학식 5a
    화학식 1b
    상기 식들에서,
    R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R5는 하이드록시 보호기이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    탈수소할로겐화제가 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    제 1 염기가 탄산 칼륨인 방법.
  21. 제 18 항에 있어서,
    제 1 염기가 약 1 내지 약 2 당량의 양으로 존재하는 방법.
  22. 제 18 항에 있어서,
    상전이 촉매가 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  23. 제 18 항에 있어서,
    상전이 촉매가 약 0.5 내지 약 10몰%의 양으로 존재하는 방법.
  24. 제 18 항에 있어서,
    제 2 염기가 수산화 나트륨인 방법.
  25. 제 18 항에 있어서,
    비극성 비양성자성 용매가 톨루엔인 방법.
  26. 제 18 항에 있어서,
    R5가 t-부틸인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    보호기를 제거하는 단계가
    (e) 모노-보호된 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 포름산과 접촉시키는 단계; 및
    (f) 상기 단계 (e)의 생성물을 제 3 염기와 접촉시켜서 에틸렌 글리콜 설폰아미드를 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    제 3 염기가 수산화 나트륨인 방법.
  29. 제 18 항에 있어서,
    단계 (a) 내지 (c)가 각각 생성된 화합물을 단리하지 않고 수행되는 방법.
  30. 삭제
  31. 삭제
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