KR20080024538A

KR20080024538A - 로수바스타틴 및 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080024538A
Application number: KR1020087001929A
Authority: KR
Inventors: 마이클 버터스; 데이빗 케네스 콕스; 제프리 노만 크랩; 스티븐 로버트 렝어; 폴 마이클 머레이; 이반 윌리엄 스네이프
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 2005-07-08
Filing date: 2006-07-03
Publication date: 2008-03-18
Also published as: ZA200711085B; CN101218210B; JP2009500388A; EP1904456A1; MX2008000362A; AU2006268024B2; NO20076660L; NZ564609A; AU2006268024A1; GB0514078D0; TW200726754A; AR054818A1; BRPI0612851A2; US20100228028A1; WO2007007119A1; IL188201A0; CA2614281A1; CN101218210A

Abstract

본 발명은 입체선택적 알돌 반응에 의해 로수바스틴을 제조하는 데 유용한 하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 이것들을 제조하기 위한 신규한 중간체 및 공정에 관한 것이다.

화학식 (V)

Description

로수바스타틴 및 중간체의 제조 방법{PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF ROSUVASTATIN AND INTERMEDIATES}

본 발명은 신규한 화학 공정에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로수바스타틴 및 이의 약학적 허용 염, 특히 로수바스타틴 칼슘의 제조를 위한 신규한 화학 공정뿐만 아니라, 상기 공정에서 사용되는 신규한 중간체 및 이 신규한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

로수바스타틴 및 이의 약학적 허용 염은 HMG CoA 환원 효소 억제제이고, 특히 콜레스테롤 과잉혈증 및 혼합형 이상지질혈증의 치료시 이용된다. 로수바스타틴 칼슘(화학식 A)은 상표명 CRESTOR^TM로 시판되고 있다. 유럽 특허 출원 공개 공보 NO. (EPA) 0521471에는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 및 이의 나트륨염 및 칼슘염(로수바스타틴 칼슘, 하기에 도시됨) 및 이들의 제조 방법이 개시되어 있다.

화학식 A

상기 문헌에 의하면, 로수바스타틴 및 이의 약학적 허용 염은 메틸 (3R)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-옥소-6-트리페닐포스포라닐리덴 헥사노에이트를 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드와 축합시키고, 그 후 3-히드록시기의 탈보호, 5-옥소기의 비대칭 환원 및 가수분해를 하여 수득한다.

로수바스타틴 및 이의 약학적 허용 염을 제조하는 다른 방법은 WO 00/49014 및 WO 04/52867에 개시되어 있다. WO 00/49104에서 화합물 및 이의 약학적 허용 염은 염기의 존재 하에 디페닐 [4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일메틸]포스핀 옥사이드를 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트와 반응시키고, 그 후 보호기를 제거하여 수득한다. WO 04/52867은 1-시아노-(2S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-옥소-5-트리페닐포스포라닐리덴 펜탄을 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드와 축합시키고, 그 후 탈보호, 4-옥소기의 비대칭 환원 및 가수분해하는 것에 관해 기술하고 있다.

그러나, 로수바스타틴 및 이의 약학적 허용 염을 제조하는 대안적 방법들을 개발할 필요성이 지속적으로 제기되고 있다. 이러한 방법들은, 예를 들면, 이전에 공지된 방법들과 비교하여 볼 때, 이용하기에 더 편리하고, 대규모 제조에 더 적절하며, 생성물을 더 우수한 수율로 수득하고, 관여된 공정의 수를 감소시키며, 더 용이하게 단리되는 중간 생성물을 사용하고, 복잡한 정제 기법을 덜 요구하며, 저렴한 시약을 사용하고 및/또는 더 환경 친화적일 수 있다.

WO 03/064382는 키랄 티타늄 촉매를 사용한 비대칭 알돌 반응을 기반으로 하는 스타틴 화합물, 특히, 피타바스타틴 및 로수바스타틴의 제조 방법을 기술하고 있다. WO 03/42180은 피타바스타틴의 유사한 합성공정을 기술하고 있다.

본 발명자들은 수득률 및/또는 생성물의 거울상 이성체 잉여 측면에서 특히 이롭다는 것을 발견한 WO 03/064382에 개시된 공정을 변형시켜, 로수바스타틴 및 이의 약학적 허용 염을 제조하는 데 특히 유용한 방법을 최근 개발하였다.

본 발명의 제1 측면에 따르면,

a) 비활성 용매에서 하기 화학식 (Ⅳ)의 티타늄(Ⅳ) 촉매, 알칼리 금속 할라이드 염 및 아민의 존재하에, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;

b) 화학식 (V)의 화합물 중의 케토기를 환원시켜 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계; 및

c) R기를 제거하여 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계

를 포함하고, 선택적으로 약학적 허용 염의 형성 단계를 수반하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하는 방법이 제공된다.

화학식 (I)

화학식 (Ⅱ)

(식 중, 각각의 R¹은 독립적으로 (1-6C)알킬로부터 선택되고, R은 (1- 6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 아릴(1-6C)알킬로부터 선택됨)

화학식 (Ⅲ)

화학식 (Ⅳ)

(식 중, 각각의 R²는 독립적으로 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 바이나프틸 부분은 S-배열임)

화학식 (Ⅴ)

화학식 (Ⅵ)

적절한 반응 조건은 하기에 기술된다.

단계 a)

화학식 (Ⅲ)의 화합물과의 이 반응에서 우수한 수율 및 거울상 이성체 잉여를 얻는 데, 알칼리 금속 할라이드 및 아민의 사용은 필수적인 것으로 여겨진다.

초기에 상기 반응 혼합물에 존재하는 화학식 (Ⅲ)의 알데히드와 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 몰비는 1:1∼1:6, 예컨대 1:1∼1:4이 알맞고, 1:1.5∼1:3, 예컨대 1:2가 알맞다.

초기에 상기 반응 혼합물에 존재하는 화학식 (Ⅳ)의 티타늄 (Ⅳ) 촉매 대 화학식 (Ⅲ)의 알데히드의 몰비는 0.01:1∼0.15:1, 예컨대 0.01:1∼0.05:1이 알맞다.

초기에 상기 반응 혼합물에 존재하는 알칼리 금속 할라이드 대 화학식 (Ⅲ)의 알데히드의 몰비는 0.03:1∼1:1, 특히 0.1:1∼0.4:1가 알맞다. 사용될 알칼리 금속 할라이드의 정확한 양은, 사용되는 아민의 종류 및/또는 사용되는 티타늄 촉매의 양 및/또는 반응 용액의 농도에 따라 달라진다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 위에서 주어진 양들은 알칼리 금속 할라이드가 염화리튬인 경우에 특히 적절하다.

초기에 상기 반응 혼합물에 존재하는 아민 대 화학식 (Ⅲ)의 알데히드의 몰비는 0.015:1∼2:1, 특히 0.5:1∼1.5:1, 바람직하게는 약 1:1이 알맞다. 사용될 아민의 정확한 양은, 사용되는 아민의 종류 및/또는 사용되는 티타늄 촉매의 양 및/또는 사용되는 금속염의 양 및/또는 반응 용액의 농도에 따라 달라진다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 위에서 주어진 양들은 아민이 TMEDA인 경우에 특히 적절하다.

상기 반응은 극성 비양자성 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로퓨란에서 수행될 수 있다. 용매들의 조합이 또한 사용될 수 있다.

상기 반응은 약 O℃∼약 70℃, 예컨대 약 1O℃∼약 60℃ 및 바람직하게는 약 15℃∼약 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.

바람직한 알칼리 금속 할라이드는 염화리튬이다.

바람직한 아민은 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)이다. 대안적인 아민으로는, DABCO(1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 몰폴린 및 N,N-디메틸피페라진이 있다. 일 측면에서, 바람직한 아민은 두자리 아민(bidentate)이다.

(1-6C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸이 있다. (3-6C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 아릴(1-6C)알킬의 예로는 벤질이 있다.

각각의 R¹ 기는 메틸인 것이 적절하다. R은 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 특히 R은 에틸인 것이 적절하다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 WO 03/064382와 WO 03/42180, 및 문헌[J. Am. Chem. Soc, 1993, p. 830]에 기술된 순서에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅳ)의 화합물은 WO 03/064382 및 WO 03/42180에 기술된 순서에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅲ)의 화합물은 첨부된 실시예에서 설명되고 하기 반응식 1에 나타낸, 하기와 같은 순서에 의해 제조될 수 있다.

본 발명이 임의의 적절한 방법에 의해 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 사용을 포함하는 것일 뿐, 상기 반응식에 나타낸 것에 제한되는 것이 아님을 이해할 것이다. 하지만, 반응식 1에 나타낸 경로는 신규한 것으로 여겨지며, 본 발명의 추가의 독립적인 측면으로서 제공된다.

본 발명의 추가 측면에 있어서,

i) 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물로부터 하기 화학식 (ⅩI)의 화합물을 형성하는 단계; 및

ⅱ) 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 전환하는 단계

를 포함하는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

화학식 (Ⅲ)

화학식 (Ⅹ)

화학식 (ⅩI)

적절하게, 화학식 (ⅩI)의 화합물은 팔라듐 촉매와 같은 전이금속 촉매, 예컨대 Pd[P(tBu)₃]₂[예를 들어, 계 내에서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (Pd(dba)₂) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd₂(dba)₃), 및 ^tBu₃PH·BF₄ 로부터 미리 제조 또는 발생됨]의 존재하에 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 아크릴로니트릴을 반응시켜 제조될 수 있다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 등의 상 전이 촉매가 사용될 수 있다.

적절하게, 화학식 (ⅩI)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 전환하는 단계는 DIBAL(디이소부틸암모늄 하이드라이드)을 사용한 환원에 의해 수행될 수 있다. 추가의 적절한 환원제는 하기의 것들 및 이들의 복합체를 포함한다: 적당한 루이스 산의 존재하에서 트리알킬실란, 레이니 니켈(H₂의 공급원으로), 염화 주석(Ⅱ), 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 포타슘 9-sec-아밀-9-보라타바이시클로[3.3.1]노난, 디이소프로필알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리에톡시알루미늄 하이드라이드, 리튬 디에톡시알루미늄 하이드라이드, 소듐 디에틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 트리스(디알킬아미노)알루미늄 하이드라이드.

더욱 적절하게는, 화학식 (ⅩI)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 전환하는 단계는, 예를 들어 O℃에서 톨루엔 중 DIBAL을 사용한 환원에 의해 수행된다.

이 반응들에 대한 추가의 적절한 조건들은 첨부된 실시예에서 알 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 것이다.

화학식 (Ⅲ)의 화합물, 즉 트랜스-N-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5- (3-옥소프롭-1-에닐)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드는 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.

화학식 (Ⅶ)의 화합물, 즉 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.

화학식 (Ⅷ)의 화합물, 즉 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.

화학식 (IⅩ)의 화합물, 즉 5-브로모-2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.

화학식 (Ⅹ)의 화합물, 즉 N-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드는 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.

화학식 (ⅩI)의 화합물, 즉 트랜스-N-(5-(2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드는 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.

화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법은 적당한 비닐기를 가진 붕소 종들과 화학식 (Ⅹ)의 화합물의 반응에 의한 것이다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면,

A) 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 비닐 보로네이트와 화학식 (Ⅹ)(앞서 정의함)의 반응단계; 및

B) 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 산화시켜 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는, 화학식 (Ⅲ)(앞서 정의함)의 화합물을 형성하는 방법이 제공된다.

화학식 (ⅩⅡ)

(식 중, BY_x는 B(OH)₂, B(OH)₃ ^-, B(OH)₂F^-, BX₃ ^-(이때 X는 할로겐임), B(OR⁵)₂, B(OR⁵)₂F, B(OR⁵)OH)^-, B(OR⁶)(OR⁷), B(OR⁶)(OR⁷)(OH)^-, B(OR⁶)(OR⁷)F^-, BR⁵ ₂, BR⁵ ₂OH^- 및 BR₅F^-로부터 선택되고;

R⁵는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 아릴(1-6C)알킬로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 함께, 그들이 부착되는 2개의 산소 사이에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 메틸기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되는, 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 가교를 형성하거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 함께 페닐 고리를 형성하고;

R³는 보호기임)

화학식 (ⅩⅢ)

R³에 대한 적절한 값은 공지된 하이드록시 보호기를 포함하며, 예를 들어 Si(R⁴)₃(식 중, 각각의 R⁴는 독립적으로 (1-6C)알킬), 테트라히드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질, 메톡시메틸(MOM) 및 벤질옥시메틸(BOM)로부터 선택된다. 바람직하게는 OR³는 에스테르 기가 아니다.

일 측면에서, R³는 Si(R⁴)₃(예를 들어, 트리메틸실릴, 또는 tert-부틸디메틸실릴)이다. 다른 일 측면에서, R³는 테트라히드로피라닐이다.

적절하게 BY_x는 B(OR⁶)(OR⁷)이다.

B(OR⁶)(OR⁷)의 예로는

,

,

,

,

,

가 있다.

일 측면에서, B(OR⁶)(OR⁷)은

이다.

적절하게 (Ⅹ)와 (ⅩⅡ)의 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,1'-비스(디-tert- 부틸포스피노)페로센)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 물에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 플루오르화물의 존재하에 수행될 수 있으며, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem., 1994, 59, 6095-6097] 참조한다.

R³에 대한 어떤 값들의 경우(예를 들어, R³가 Si(R⁴)₃인 경우), 실릴기는 단계 A)동안 계 내에서 제거될 수 있음을 이해할 것이다. R³가 테트라히드로피라닐인 경우, 중간체 알릴 에테르를 탈보호시켜 알코올 (ⅩⅢ)을 얻기 위한 구분된 단계가 요구될 수 있다; 예를 들어, 이것은 염산 수용액을 사용한 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 첨부된 실시예에서 도해된 바와 같이, 이 탈보호 단계는 중간체 알릴 에테르의 단리단계 없이 수행할 수 있다. R³가 p-메톡시벤질기인 경우, 그것은 히드록시기를 화학식 (Ⅲ)의 알데히드로 동시에 산화시키는 산화 조건 하에서 제거될 수 있다.

적절하게 (ⅩⅢ)을 산화시켜 (Ⅲ)를 얻는 단계(단계 B)는 예를 들어 톨루엔 중 이산화망간을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 당업계에 공지된 다른 산화 조건들, 예를 들어 염소와 디메틸술파이드를 사용하여 달성되는 스원 산화에 대한 변형이 사용될 수 있다.

이들 반응에 대한 추가의 적절한 조건은 첨부된 실시예에서 알 수 있다.

화학식 (ⅩⅢ)의 화합물, 즉 트랜스-N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(3-히드록시프 롭-1-에닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드는 신규한 것으로 여겨지며, 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.

단계 b)

화학식 (V)의 화합물 중의 케토기의 환원은 디(저급알킬)메톡시보란, 예컨대 디에틸메톡시보란 또는 디부틸메톡시보란의 존재하에서 수행될 수 있다. 디에틸메톡시보란이 사용되는 것이 적절하다. 상기 반응은 일반적으로 테트라히드로퓨란과 같은 극성 용매, 또는 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올, 또는 그러한 용매들의 혼합물, 예를 들어 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합물에서 수행된다.

환원제는 소듐 또는 리튬 보로하이드라이드 등의 하이드라이드 시약, 특히 소듐 보로하이드라이드가 적절하다.

상기 반응은 약 -2O℃∼약 -100℃, 특히 약 -5O℃∼약 -80℃와 같은 저하된 온도에서 수행될 수 있다.

유사한 키랄 환원이 EP 0521471에 기술되어 있다.

단계 c)

화학식 (Ⅵ)의 화합물 중의 R기는 당업계에 공지된 조건하에서 가수분해에 의해 제거되어 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 형성한단. 그러한 염들은 약학적 허용 염일 수 있거나, 또는 약학적 허용 염으로 변형될 수 있다. 예를 들어, R은 수산화나트륨 수용액의 처리에 의해 가수분해되어, (I)의 나트륨염을 형성할 수 있다.

적절한 약학적 허용 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염(예컨대 나트륨 또는 칼 륨염), 알칼리성 토금속 염(예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염), 암모늄염 또는 생리적 허용 양이온을 수여하는 유기 염기[예컨대, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 몰폴린, 디에탄올아민, 트리스(2-히드록시에틸)아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민]을 가진 염을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 전술된 바와 같이 이의 칼슘염으로서 판매되고 있다. R기를 제거하는 반응(예를 들어, 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수산화칼슘 수용액으로 처리, 미국 특허 출원 제2003/0114685호 참조)의 생성물로서, 또는 화학식 (I)의 화합물의 대안적인 염, 예컨대 나트륨염을 적절한 칼슘 공급원의 수용액으로 처리함으로써 칼슘염이 직접 형성될 수 있다. 적절한 칼슘 공급원은 염화칼슘 및 아세트산칼슘을 포함한다. 이것은 반응식 2에서 도시된다:

나트륨염을 칼슘염으로 변형시키는 단계에 적절한 조건은 EP 0521471에 기술 되어 있다. 생성된 칼슘염은 필요에 따라, 다른 입자 크기, 또는 다른 물리적 형태(비결정질 대 결정질 등)를 얻기 위하여 당업계에 공지된 방법(예를 들어, 국제 특허 출원 WO OO/42024 및 WO 2005/023779 참조)에 의해 재처리될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에서,

a) 비활성 용매에서 하기 화학식 (Ⅳ)의 티타늄(Ⅳ) 촉매, 알칼리 금속 할라이드 염 및 아민의 존재하에, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계; 및

b) 하기 화학식 (V)의 화합물 중의 케토기를 환원시켜 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

화학식 (Ⅵ)

화학식 (Ⅱ)

화학식 (Ⅲ)

화학식 (Ⅳ)

화학식 (V)

단계 a) 및 b)에 대한 적절한 조건은 전술한 바와 같다.

본 발명의 추가의 측면에서,

비활성 용매에서 하기 화학식 (Ⅳ)의 티타늄(Ⅳ) 촉매, 알칼리 금속 할라이 드 염 및 아민의 존재하에, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

화학식 (V)

화학식 (Ⅱ)

화학식 (Ⅲ)

화학식 (Ⅳ)

이 반응에 대한 적절한 조건은 방법 a)에 대해 전술한 바와 같다.

본 발명의 추가의 측면에서,

전술한 바와 같이 a) 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고,

b) 화학식 (V)의 화합물 중의 케토기를 환원시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는, 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

화학식 (Ⅵ)

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

전술한 바와 같이 a) 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계 및 b) 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고,

c) R기를 제거하여 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계를 더 포함하며;

선택적으로 약학적 허용 염의 형성을 수반하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하는 방법이 제공된다.

화학식 (I)

첨부된 실시예에서 설명된 바와 같이, 임의의 조건하에서, 화합물 (V)를 화합물 (Ⅵ)로 환원시키는 단계, 및 이어서 중간체 화합물의 단리 없이 화학식 (I) 또는 이의 염으로 전환하는 단계를 수행하는 것인 가능하다. 이런 방식으로 2가지 반응을 한 단계로 단축시키는 것은 효율적이고, 비용 효율이 높으며, 제공된 생성물의 품질이 손상되지 않을 것으로 기대된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 (Ⅵ)의 중간체 화합물의 단리 없이 단계 b) 및 단계 c)를 수행하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.

후술될 비제한적인 실시예에 있어서, 달리 언급되지 않는 한:

(i) 증발은 진공상태로 회전 증발에 의해 수행하고, 여과에 의해 건조제 등의 남아있는 고체들을 제거한 후, 마무리 순서를 수행하였다;

(ⅱ) 작업은 18℃-25℃ 범위인 상온에서, 아르곤 또는 질소 등의 비활성 기체의 분위기 하에서 수행하였다;

(ⅲ) 수율은 단지 예시로 주어진 것일 뿐, 반드시 최대 수득가능량은 아니다;

(ⅳ) 화학식 (I)의 최종생성물의 구조는 핵(일반적으로 양자) 자기 공명 (NMR)으로 확인하고; 양자 자기 공명 화학적 위치 값을 델타 스케일(테트라메틸실란에 대한 상대값)로 측정하고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 넓은; q, 4중항, 퀸, 5중항;

(v) 중간체는 반드시 완전하게 특성화하지는 않았으며, 순도는 얇은 막 크로마토그래피(TLC), 융해점(Mp), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석법에 의해 평가하였다;

(ⅵ) 다른 언급이 없는 한, 크로마토그래피에 의한 정제는 일반적으로 플래시 칼럼 크로마토그래피를 가리킨다. 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 펌프를 사용하여 용리시킨, Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)와 같은 패킹된 실리카겔 카트리지(4 g에서 최대 40O g까지) 및 분획 수집 시스템을 이용하여 수행하였다.

(ⅶ) 고 분해능 질량 분석(HRMS) 데이터는 마이크로질량 LCT 비행시간형 질량 분석기를 사용하여 산출하였다.

(ⅷ) 융해점 데이터는 일반적으로 Perkin Elmer Pyris 1을 사용한 분별 주사 열량 측정법(DSC)을 이용하여 측정하였다. 인용된 값들은 착수 온도이다.

본 발명을 후술될 실시예에 의해 예를 들어 설명하고자 하며, 하기의 약자들 이 사용된다:

DIBAL 디-이소부틸 알루미늄 하이드라이드

DCM 디클로로메탄

EtOAc 에틸아세테이트

CDCl₃ 듀테로클로로포름

DMF 디메틸포름아미드

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

실시예 1: (3R,5S)-트랜스-7-(4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-(N- 메틸메 틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 에논산 , 칼슘염

질소 분위기 하에서, (S)-트랜스-에틸 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-5-히드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트(200 mg, 0.39 mmol) 및 메탄올(0.67 ㎖)을 5 ㎖의 테트라히드로퓨란 중에 용해시키고, -7O℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 디에틸메톡시보란(테트라히드로퓨란 중 1 M, 430 ㎕, 0.43 mmol)을 시린지를 사용하여 25분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 옅은 황색 용액을 -78℃에서 30분간 교반하고, 그 다음 소듐 보로하이드라이드(16.3 mg, 0.43 mmol)를 넣었다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 상기 반 응을 아세트산(86 mg, 1.44 mmol)으로 켄팅하고, 상온으로 가온하였다. 이것에 1M NaOH 수용액을 2 ㎖ 넣고, 생성된 용액을 90분간 교반하였다. 그 다음 이것을 5 ㎖의 물과 5 ㎖의 톨루엔으로 희석하고, 30분간 교반하고, 분리하고, 진공하에 물 농축시켜서 옅은 오일을 수득하였다. 이 오일을 5 ㎖의 물에 용해시키고, 4O℃까지 가열하고, 그 다음 시린지를 사용하여 염화칼슘 수용액(0.93 M, 300 ㎕, 0.28 mmol)을 적가하였다. 생성된 슬러리를 60분에 걸쳐 상온으로 냉각시키고, 그 다음 1 ㎖ 물로 세척하는 여과를 통해 고체를 수집하였다. 수집된 고체를 진공하에 밤새 건조하여 흰색 결정의 고체로서 (3R,5S)-트렌스-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-3,5-디히드록시헵트-6-에논산, 칼슘염(122.6 g, 62% 수율)을 수득하였다. 물리적 데이터는 현존하는 기준 및 이의 출판된 기술내용과 동일했다.

(3R,5S)-트랜스-에틸 7-4-(4- 플루오로페닐 )-이소프로필-2-(N- 메틸메틸술폰아미도 )피리미딘-5-일)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 에노에이트

질소 분위기 하에, (S)-트랜스-에틸 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-5-히드록시-3-옥소헵트-6-에노에이트(506 mg, 1.00 mmol) 및 메탄올(1.7 ㎖)을 10 ㎖의 테트라히드로퓨란 중에 용해시키고, -76℃로 냉각시켰다. 이 용액에 디에틸메톡시보란(테트라히드로퓨란 중 1.0 M, 1.15 ㎖, 1.15 mmol)을 시린지를 사용하여 30분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 옅은 황색 용액을 -75℃에서 30분간 교반하고, 그 다음 소듐 보로하이드라이드(43.5 mg, 1.15 mmol)를 넣었다. 이 반응물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 반응을 아세트산(224 ㎕, 3.75 mmol)으로 켄칭하고, 상온으로 가온하였다. 그것을 100 ㎖의 메틸 ter-부틸 에테르 및 20 ㎖의 물로 희석시키고, 10분간 힘차게 교반하고, 그 다음 분리하였다. 위쪽의 유기층을 20 ㎖의 물, 20 ㎖의 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, 그 다음 20 ㎖의 물로 세척하고, 진공하에서 농축시켜 옅은 오일을 얻고, 이것을 Biotage 크로마토그래피(50:50 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(182 mg, 36% 수율). ¹H NMR(400MHz)(CDCl₃) δ: 1.27 (6H, d), 1.28 (3H, t), 2.45 (1H, s), 2.47 (1H, d), 3.37 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.58 (1H, br. s), 3.74 (1H, br. s.), 4.19 (2H, q), 4.22 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.46 (1H, dd), 6.64 (1H, dd), 7.09 (2H, dd), 7.65 (2H, dd). Mp: 92-94℃. C₂₄H₃₂FN₃O₆S에 대한 HRMAS 기준치 509.1996, 측정치 509.1999.

(S)-트랜스-에틸 7-(4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-(N- 메틸메틸술폰아미도 )피리미딘-5-일)-5-히드록시-3- 옥소헵트 -6- 에노에이트

질소 분위기 하에, 트랜스-N-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-(3-옥소프롭-1-에닐)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드(1.00 g, 2.65 mmol), (S)-(-)- 1,1'-바이-(2-나프틸옥시)(디이소프로폭시)티타늄(41.8 mg, 0.093 mmol), 및 염화리튬(40.2 mg, 0.94 mmol)을 상온에서 테트라히드로퓨란(15 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 10분간 교반하고, 그 다음 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(397 ㎕, 2.51 mmol)을 시린지를 사용하여 첨가하니, 용액이 붉은색에서 오렌지색으로 변하였다. 이 용액에 시린지 펌프를 사용하여 1시간에 걸쳐 1,3-비스(트리메틸실옥시)-1-에톡시부타-1,3-디엔(1.45 g, 5.30 mmol)을 넣었다. 이 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 그 다음 0℃에서 20% 트리플로오르아세트산 수용액(2.5 ㎖)으로 켄팅하고, 1시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 다음 25% 인산 수용액(4 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 상온으로 가온하였다. 그것을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 메틸 tert-부틸 에테르(50 ㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 분리하고, 수 층을 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획들을 물(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(Biotage 카트리지, 40:60 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 99.3% 거울상 이성체 잉여인 옅은 오일로서 표제 화합물(1.221 g, 91% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.26 (6H, d), 1.28 (3H, t), 2.65 (1H, d), 2.66 (1H, s), 2.89 (1H, br. s), 3.34 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.21 (2H, q), 4.65 (1H, m), 5.45 (1H, dd), 6.67 (1H, dd), 7.11 (2H, dd), 7.63 (2H, dd). C₂₄H₃0FN₃O₆S에 대한 HRMS 기준치 507.1839, 측정치 507.1870.

(S)-(-)-1, 1' -바이-(2- 나프틸옥시 )( 디이소프로폭시 )티타늄

질소 분위기 하에, (S)-(-)-1,1'-바이(2-나프톨)(500 mg, 1.74 mmol), 티타늄 테트라이소프로폭사이드(500 ㎕, 1.69 mmol) 및 분말 4Å 분자체(500 mg)를 디클로로메탄(25 ㎖) 중에 현탁시키고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 진한 붉은 분말로서 (S)-(-)-1,1'-바이-(2-나프틸옥시)(디이소프로폭시)티타늄(980 mg, 126% 수율)을 수득하였으며, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

4-(4- 플루오로페닐 )-6- 이소프로필피리미딘 -2-올

이 실험에 사용된 반응기는 사용 전에 톨루엔 증류를 수행함으로써 완전하게 건조시켰다. 상기 용기에 신선한 톨루엔(100 ㎖) 및 포타슘 tert-부톡사이드(7.50 g, 64.8 mmol)를 충전하고, 교반하여 슬러리를 형성하였다. 이 혼합물을 -9℃로 냉각시키고, 3-메틸-2-부타논(3.63 g, 41.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 30분간 교반하였다. 에틸-4-플루오로벤조에이트(6.25 g, 36.8 mmol)를 톨루엔(4 ㎖) 중에 용해시키고, 시린지를 사용하여 첨가하고, 소량의 톨루엔(1 ㎖)으로 라인을 세척하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, 10℃로 가온하고, 그 다음 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이동성 슬러리를 25℃로 가열하고, 아세트산(4.4 ㎖)을 넣은 후, 물(37.5 ㎖)을 넣었다. 이 혼합물을 5분간 전체로 교반하고, 그 다음 정치시켰다. 아래쪽 층을 빼내서 버렸다. 5% 중탄산나트륨 용액(16 ㎖)을 위쪽의 층에 충전시키고, 5분간 교반하고, 그 다음 정치시켰다. 아래쪽 수 층을 빼내고, 위쪽의 유기층을 물(5 ㎖)로 두 번 세척하였다.

남아있는 톨루엔 용액을 공비증류(딘스탁 트랩을 사용한 환류로 대체)에 의해 건조시키고, 이 용액을 60℃로 냉각시켰다. 우레아(5.1 g, 84.9 mmol) 및 이소프로판올(20 ㎖)을 충전하고, 염산(이소프로판올 중의 5∼6 M , 32.3 ㎖, 183mmol) 을 첨가하는 동안 세차게 교반하였다. 이소프로판올 중 염산(2 ㎖, 11 mmol)을 더 충전하기 전에, 상기 용액을 80℃로 가열하고, 48.5시간 동안 교반하였다. 80℃에서 총 112시간 후, 이 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 넣었다. 15분간 교반 후, 이 혼합물을 정치시키고, 아래쪽 수 층을 빼내어 보관하였다. 상기 수 층을 교반하고, pH가 7이 될 때까지 탄산수소나트륨(6.9 g)을 조금씩 첨가하였다. 생성물을 용액으로부터 결정화하고, 그 다음 2O℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물(20 ㎖)로 두 번 세척하고, 진공하에 5O℃에서 밤새 건조하였다. 백색 분말의 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올(4.92 g)을 전체 수율 56%로 단리하였다; ¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.41 (6H, d), 3.08 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.17 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 13.57 (1H, br. s). Mp: 215-217℃. C₁₃H₁₃N₂OF에 대한 HRMS 기준치 232.1012, 측정치 232.0963; 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

5- 브로모 -4-(4- 플루오로페닐 )-6- 이소프로필피리미딘 -2-올

4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올(8.00 g, 34.1 mmol)을 반응기에 충전하고, DMF(100 ㎖)를 넣었다. 이 현탁액을 교반하고, -3℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(6.25 g, 34.8 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 충전하고, 결정성 혼합물을 여과하기 전에 1시간 동안 교반하였다. 단리된 고체를 물(25 ㎖)로 두 번 세척하고, 이 고체를 진공하에 50℃에서 건조하였다. 백색 고체로서 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올(10.45 g, 97% 수율)을 수득하였다;

¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.39 (6H, d), 3.57 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.66 (2H, dd). Mp: 199℃에서 분해. C₁₃H₁₂N₂OFBr에 대한 HRMS 기준치 310.0117, 측정치 310.0116; 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

5- 브로모 -2- 클로로 -4-(4- 플루오로페닐 )-6- 이소프로필피리미딘

염화 포스포릴(5.00 ㎖, 53.8 mmol)을 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올(5.027 g, 15.28 mmol)에 넣고, 이 반응 혼합물을 전체 온도 90℃로 가열하였다. 그 다음 상기 혼합물을 이 온도에서 150분간 교반하고, 그 다음 25℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 얼음(60 g), 물(40 ㎖), 및 중탄산나트륨(10 g)이 교반된 용액에 적가함으로써 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 중탄산나트륨(13 g)을 넣고 중성을 확인하였다. 그 다음 이 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 70 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.98 g, 99% 수율). ¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.34 (6H, d), 3.64 (1H, m), 7.17 (2H, dd), 7.73 (2H, dd). Mp: 99-101℃. C₁₃H₁₁N₂FClBr에 대한 HRMS 기준치 327.9778, 측정치 327.9752; 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

N-(5- 브로모 -4-(4- 플루오로페닐 )-6- 이소프로필피리미딘 -2-일)-N- 메틸메탄술폰아미드

수소화나트륨(1.20 g, 30.0 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 현탁액)을 헥산(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, DMF(50 ㎖), 5-브로모-2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘(4.944 g, 15.0 mmol)을 차례로 넣었다. 생성된 현탁액을 -7℃로 냉각시키고, N-메틸메탄술폰아미드(2.585 g, 22.5 mmol)를 첨가하고, DMF(10 ㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 17.5시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트(80 ㎖), 톨루엔(100 ㎖) 및 물(120 ㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수 층을 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 톨루엔(30 ㎖)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 합여, 물(2 x 40 ㎖)로 세척하고, 그 다음 소금물(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 으로 건조하였다. 이 용액을 진공하에 농축시켜(2 x 20 ㎖ 헥산 공비물을 사용하여), 표제 화합물을 수득하였다(5.5O g, 91% 수율).

¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.32 (6H, d), 3.49 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.63 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.77 (2H, dd). Mp: 122-125℃. C₁₃H₁₇N₃O₂FSBr에 대한 HRMS 기준치 401.0209, 측정치 401.0225; 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

트랜스-N-(5-(2- 시아노비닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )-6- 이소프로필피리미딘 -2-일)-N- 메틸메탄술폰아미드

N-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드(20.0 g, 49.72 mmol), 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드(3.24 g, 10 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O)(1.48 g, 2.89 mmol)을 500 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 이 플라스크에 5분간 질소를 흘려주고, 그 다음 시린지를 사용하여 톨루엔(200 ㎖), 디시클로헥실메틸아민(31.6 ㎖, 147 mmol), 아크릴로니트릴(3.60 ㎖, 54.67 mmol)을 넣고, 이 반응물을 교반하였다. 생성된 호박색 용액을 7시간 동안 50℃에서 오일 배스에서 교반하고, 그 시간 이후에 베이지색 침전 물을 형성하기 시작했다. 이 반응물을 상온으로 냉각시키고, 이소-헥산(200 ㎖)으로 세척하고, 그 다음 추가로 -8℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 이소-헥산(4 x 100 ㎖)으로 세척하여, 대충 85% 트랜스 이성체로 이루어진 미정제 생성물(습윤질량 31 g)을 얻었다. 이 미정제 생성물에 메탄올(130 ㎖)을 넣고, 생성된 현탁액을 상온에서 30분간 교반하고, 그 다음 -8℃로 냉각시켰다. 백색 결정의 고체를 여과하여 수집하고, 진공오븐에서 밤새 건조시켜, 백색 결정의 고체로서 표제 화합물(13.1 g, 70% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.32 (6H, d), 3.29 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.58 (3H, s), 5.31 (1H, d), 7.18 (2H, dd), 7.49 (1H, d), 7.58 (2H, dd); Mp: 134.5℃. C₁₈H₁₉FN₄O₂S에 대한 HRMS 기준치 374.1213, 측정치 374.1210.

트랜스-N-(4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-5-(3- 옥소프롭 -1- 에닐 )피리미딘-2-일)-N- 메틸메탄술폰아미드

트랜스-N-(5-(2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드(12.83 g, 34.27 mmol)를 톨루엔(750 ㎖) 중에 용해시키고, -9℃로 냉각시켰다. 이 용액에 시린지 펌프를 사용하여 DIBAL(톨루엔 중 20% 용액, 34 ㎖, 41.1 mmol)을 45분간에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 -6℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 이 반응물을 밤새 천천히 상온으로 가온하고, 그 다음 메탄올(3 ㎖)로 켄칭하고, 1 M HCl(41.1 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액의 아래쪽 수 층을 분리하였다. 여과액의 유기층을 1 M HCl(100 ㎖)로 처리하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 소금물(125 ㎖), NaHCO₃ 포화 수용액(125 ㎖) 및 물(125 ㎖)로 세척하고, 그 다음 MgSO₄ 및 Novit SX IG 탄소로 처리하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 12 g의 황색 오일을 얻었다. 이것을 크로마토그래피(Biotage 카트리지, 100% DCM)로 정제하여, 옅은 황색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(9.7 g, 76% 수율).

¹H NMR(400MHz; CDCl₃) δ: 1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d), 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H, d); Mp: 86.5℃. C₁₈H₂0FN₃O₃S에 대한 HRMS 기준치 377.1209, 측정치 377.1196.

트랜스-N-(4-(4- 플루오로페닐 )-5-(3- 히드록시프롭 -1- 에닐 )-6- 이소프로필피리미딘 -2-일)-N- 메틸메탄술폰아미드

아세토니트릴(40 ㎖)과 물(40 ㎖) 중의 (1,1'-비스(디-ter-부틸포스피노)페 로센)팔라듐(Ⅱ) 염화물(162 mg, 0.249 mmol) 및 탄산칼륨(10.3 g, 74.6 mmol)의 상온 용액에, 트랜스-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프롭-1-에닐)-1,3,2-디옥사보로란(문헌[Synthesis, 2004, p. 1814-1820] 참조; 11.9 g(70% 세기), 31.1 mmol)를 아세토니트릴(35 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 물(12.5 ㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하고, 그 다음 N-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드(10.0 g, 24.9 mmol)를 백색 고체로서 넣고 물(12.5 ㎖)을 넣었다. 이 반응물을 5시간 동안 가열하여 환류(77℃ 내부 온도)시키고, 그 다음 상온으로 냉각시켰다. 그것을 MTBE(150 ㎖) 및 물(150 ㎖)로 희석시키고, 분리하고, 유기층을 물(50 ㎖)로 두 번 세척하고, 그 다음 진공하에 농축시켜, 갈색 오일 16 g을 제공하였다. 이 물질을 상온에서 150 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 10 M 염산 수용액(3.0 ㎖, 30 mmol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 상온에서 45분간 교반하고, 그 다음 중탄산나트륨(2.52 g, 30 mmol)으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 톨루엔(150 ㎖) 및 물(150 ㎖)로 희석시키고, 분리하고, 유기층을 물(40 ㎖)로 두 번 세척하였다. 이 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피(1:1 이소-헥산/EtOAc, 450 g 실리카겔)에 의해 정제하여, 옅은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(8.29 g, 72% 수율). ¹H NMR(400MHz)(CDCl₃) δ: 1.27 (6H, d), 3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H, d), 5.65 (1H, ddd), 6.58 (1H, ddd), 7.09 (2H, dd), 7.59 (2H, dd). C₁₈H₂₂FN₃O₃S에 대한 HRMS 기준치 379.1366, 측정치 379.1392.

25 ㎖의 톨루엔 중 트랜스-N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(3-히드록시프롭-1-에닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드(1.81 g (95% 세기), 4.53 mmol)의 상온 용액에, 이산화망간(1O g (85% 세기), 97.77 mmol)을 넣었다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반하고, 그 다음 실라이트 패드를 통해 여과하고, 톨루엔 세척하였다. 진공하에 여과액으로부터 이 용매를 제거하여, 빠르게 결정의 고체가 되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.33 g, 75% 수율). ¹H NMR(400MHz)(CDCl₃) δ: 1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d), 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H, d). Mp: 86.5℃. C₁₈H₂₀FN₃O₃S에 대한 HRMS 기준치 377.1209, 측정치 377.1196.

Claims

하기 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

a) 비활성 용매에서, 하기 화학식 (Ⅳ)의 티타늄(Ⅳ) 촉매, 알칼리 금속 할라이드 염 및 아민의 존재하에, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

화학식 (V)

화학식 (Ⅱ)

(식 중, 각각의 R¹은 독립적으로 (1-6C)알킬로부터 선택되고, R은 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 아릴(1-6C)알킬로부터 선택됨)

화학식 (Ⅲ)

화학식 (Ⅳ)

(식 중, 각각의 R²는 독립적으로 (1-6C)알킬로부터 선택되고, 바이나프틸 부분은 S-배열임).
하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

a) 제1항에 따라 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고; b) 화학식 (V)의 화합물 중의 케토기를 환원시켜 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 방법:

화학식 (Ⅵ)

.
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하는 방법으로서,

a) 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 단계 및 b) 제2항에 따라 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고;

c) R기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계를 더 포함하며,

선택적으로 약학적 허용 염의 형성 단계를 수반하는 방법:

화학식 (I)

.
제3항에 있어서, 단계 b) 및 c)는 화학식 (Ⅵ)의 중간체 화합물을 단리하지 않고 수행하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 할라이드는 염화리튬인 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아민은 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)인 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹은 메틸인 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R은 (1-6C)알킬인 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 이의 칼슘염으로서 단리되는 것인 방법.
제1항에서 정의된 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

i) 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물로부터 하기 화학식 (ⅩI)의 화합물을 제조하는 단계; 및

ⅱ) 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 전환시키는 단계

를 포함하는 방법:

화학식 (Ⅲ)

화학식 (Ⅹ)

화학식 (ⅩI)

.
제10항에 있어서, 단계 i)은 Pd[P(tBu)₃]₂의 존재하에 아세토니트릴과 화합물 (Ⅹ)의 반응에 의해 수행하는 것인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 ⅱ)는 DIBAL과의 반응에 의해 수행하는 것인 방법.
화학식 (Ⅲ)(제1항에서 정의됨)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

A) 화학식 (Ⅹ)(제8항에서 정의됨)의 화합물을 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 비닐 보로네이트와 반응시키고, 이어서 탈보호에 의해 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 얻는 단계; 및

B) 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 산화시켜 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 방법:

화학식 (ⅩⅡ)

(식 중, BY_x는 B(OH)₂, B(OH)₃ ^-, B(OH)₂F^-, BX₃ ^-(이때 X는 할로겐임), B(OR⁵)₂, B(OR⁵)₂F^-, B(OR⁵)₂(OH)^-, B(OR⁶)(OR⁷), B(OR⁶)(OR⁷)(OH)^-, B(OR⁶)(OR⁷)F^-, BR⁵ ₂, BR⁵ ₂OH^- 및 BR⁵F^-로부터 선택되고;

R⁵는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 아릴(1-6C)알킬로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 함께, 그들이 부착되는 2개의 산소 사이에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 메틸기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되는, 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 가교를 형성하거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 함께 페닐 고리를 형성하고;

R³는 보호기임)

화학식 (ⅩⅢ)

.
제13항에 있어서, 상기 R³는 테트라히드로피라닐인 것인 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 BY_x는 B(OR⁶)(OR⁷)인 것인 방법.
화합물 트랜스-N-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-(3-옥소프롭-1-에닐)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드.
화합물 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올.
화합물 5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-올.
화합물 5-브로모-2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘.
화합물 N-(5-브로모-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드.
화합물 트랜스-N-(5-(2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드.
화합물 트랜스-N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(3-히드록시프롭-1-에닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드.