ES2385623T3 - Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastatina cálcica - Google Patents

Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastatina cálcica Download PDF

Info

Publication number
ES2385623T3
ES2385623T3 ES08702369T ES08702369T ES2385623T3 ES 2385623 T3 ES2385623 T3 ES 2385623T3 ES 08702369 T ES08702369 T ES 08702369T ES 08702369 T ES08702369 T ES 08702369T ES 2385623 T3 ES2385623 T3 ES 2385623T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
acid
methyl
tetrahydrofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08702369T
Other languages
English (en)
Inventor
Ramesh Dandala
Sambhu Prasad Sarma Mallela
Sukumar Nandi
Gangadhar Bhima Shankar Nangi
Sunil Kumar Buridipadu
Sivakumaran Meenakshisunderam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aurobindo Pharma Ltd
Original Assignee
Aurobindo Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurobindo Pharma Ltd filed Critical Aurobindo Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2385623T3 publication Critical patent/ES2385623T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para preparar sal cálcica del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R, 5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, de Fórmula I, que comprende: a) proteger el compuesto de Fórmula III con un grupo protector hidroxi adecuado en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV, en donde R2 representa un grupo protector hidroxi b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el activador ácido, seguido de tratar el intermedio resultante con un complejo metálico de Fórmula V, en donde R3 representa alquilo C1-4 de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo; M representa Mg, Zn, Ca, Cu; n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo o alcoxi; m representa un número entero seleccionado de 0 ó 1; en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde R3 es la definida anteriormente, c) desproteger el compuesto de Fórmula VI con un reactivo adecuado en un disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos para obtener un compuesto de Fórmula VII, en donde R3 es la definida anteriormente. d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII, en donde R3 es la definida anteriormente. e) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo.

Description

Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastabna cálcica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar la sal cálcica del ácido (E}-7-[4-(45 fl u orofen i I }-6-isop ropi ~ 2-[ metil (m eti Isu Ilon i I )am in o] pirim i din-5-i O( 3R, 5S)-3 ,5-dih i droxih ept-6-en oi co, de Fórmu I al,
Fórmula I
OH O
y sus intermedios de alta pureza partiendo del compuesto de Fórmula 11,
Fórmula 11
•
CHO CH,
10 Antecedentes de la invención
La rosuvastatina, que es un fármaco antihipercolesterolémico, se la conoce químicamente como la sal cálcica (21) del áci do (E)-7 -[ 4-( 4-flu orofen il}-6-i sopropi ~ 2-[ m eti I( metil su Ifon i I )am in o] pirim i din -5-i 1]-( 3R ,5S}-3, 5-di h idroxih ept-6enoico de Fórmula I
La rosuvastatina fue descrita por primera vez en el documento US 5.260.440. La rosuvastatina está siendo 15 comercializada bajo el nombre patentado CRESTOR, en forma de comprimido oral, para el tratamiento de la h i percol esterol emi a
Considerando la importancia de rosuvastabna como un agente que disminuye los lípidos, se han presentado informes de varios métodos de síntesis en la documentación para preparar rosuvastatina, alguno de los cuales se resumen a continuación
20 El documento US 5.260.440 describe en los ejemplos un procedimiento para preparar rosuvastatina. El procedimiento es como se muestra a con tinuación
Na OH (60%) Cloruro de melaflOsulfonilo
CH,
....V"v"~"'CHJ Reducción
•
,.
FIUOfurO de
hidr~geno
F
i) Saponil"tc8Ción
H
•
H,C,.•.-"-.,-",_CH,
ko,M, ,
""
Las dificultades del anterior procedimiento son que el intermedio (A) no se obtiene en forma pura fá ci lmente
Además, su purificación es tediosa y por encima de todo el rendimiento es extremadamente bajo Incluso cuando el
intermedio (A) se obtiene en forma pura, la condensación adicional con el intermedio (11) para formar rosLNastatina,
no da como resultado rosLNastatina de la calidad cOlTecta ya que el producto contiene una cantidad inaceptable de
niveles de impurezas
El documento WO 03/09761 4 A2 describe un procedimiento modificado para la preparación del material de partida
4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-carboxaldehido y su transformación posterior en
rosuvastatina por condensación con hexanoato de (3R)-3-[ter-butildimetilsilil)oxi]-5-oxo-6-trifenilfosforoanilidenmetilo. El producto condensado fue desprotegido usando ácido metanosulfónico y posteriormente se transformó en sal cálcica (2:1) de rosuvastatina.
5 El documento WO 2004/052867 A1 describe un procedimiento para preparar rosuvastatina por condensación de 1
ciano-(25) -2-[ter -buti Id i meti Isil il)ox i]-4-oxo-5-trifen i Ifosforoan il iden pentano con 4-(4-fl uorofen il) -6-isopropi 1-2
(metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-carbaldehido y posterior desprotección del grupo sililo, seguido de reducción e hidrólisis.
10 El documento WO 2000/049014 A1 describe un nuevo procedimiento quimico para la fabricación de acetato de (E)(6-{2-[ 4-( 4-fluorofen i 1) -6-isopropil-2-metil (metilsu Ifon i 1) amino] pirimid in-5-i I]v in i I}( 4R, 65)-2, 2-d imetil [1 , 3]d ioxan-4-il)-terbutilo, que comprende la reacción de acetato de difenil-{4-(4-fluorofenil)-6-(isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]meti~-fosfinóxido con acetato de 2-[(4R,65)-6-formil-2, 2-dimetil-1 ,3-dioxan-4
il]-ter-butilo y su transformación posterior en rosuvastatina.
El documento WO 2004/014872 A1 describe un procedimiento para la fabricación de sal cálcica (2:1) de
rosuvastatina, que comprende mezclar una solución de cloruro cálcico con una solución de sal soluble en agua del
ácido (E) -7-[4-(4-fluorofen i 1) -6-isopropil-2-[metil (metilsu Ifon il)amino] pi rimid in-5-i 1] (3R, 55) -3, 5-di h id rox ihept -6-enoico.
Este procedimiento para la preparación de rosuvastatina emplea el uso de cadena lateral de fosforano, la
20 preparación de la cadena lateral requiere ocho etapas de síntesis e implica reactivos caros. El procedimiento es tanto no económico como que en él se emplea mucho tiempo, en consecuencia no es apropiado para su realización a escala comercial.
El documento WO 2006/100689 A1 describe un procedimiento para la preparación de rosuvastatina como se 25 muestra a continuación:
p
F F
ello +
N
",e.. NA",,-,,CH, SOJCHJ ,
f
",e... ~""''-'' SOJCHJ l~,~'
F F
En el esquema anterior, R1, R2 Y R3 representan fenilos sustituidos o no sustituidos y R. representa un resto alifático seleccionado de alquilo C1-C., Rs representa alquilo C1-C. que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, Rs representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C., R7 representa un resto alifábco, Rs representa alquilo
C1-C.
10 El documento WO 2006/106526 A1 describe la preparación de rosuvastatina como se muestra a continuación
F F F
p
Reducción
",R, o-R,
O"
1,
Reducción
En el esquema anteriormente mencionado, R1, R:¡, R3 son fenilos sustituidos o no sustituidos y R. es un resto
5 alifático seleccionado de alquilo C1-C., Rs representa alquilo C1-C., M es un sal de un metal alcalino, X representa un halógeno, Rs representa un alquilo C1-C. que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C., Rs es un resto alquilo seleccionado de alquilo C1-C.
Como se ha mencionado anteriormente aunque haya un número de procedimientos disponible todavía sigue siendo
10 una necesidad identificar procedimientos altemativos para la fabricación de rosLNastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables Tales procedimientos, pueden por ejemplo, cuando se comparan con los procedimientos previamente conocidos, ser más convenientes de usar, ser más adecuados para fabricación a gran escala, dan el producto con un mejor rendimiento, reducen el número de etapas involucradas, usan intermedios que son más fácilmente aislados, requieren técnicas de purificación menos complejas, usan reactivos menos caros y/o son más beneficiosos para el medio ambiente.
Los autores de la invención han encontrado actualmente un procedimiento mejorado para preparar la sal cálcica del 5 ácido (E)-7 -[4-4(4-fluorofen il)-6-isopropil-2-[ metil( metilsulfonil)amin o]pirimidi n-5-il](3 R, 5S)-3, 5-dih idroxih ept-6-enoico de la Fórmula 1.
Objetivo
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para preparar la sal cálcica del ácido (E)-7 -[4-4( 4-flu orofen il)-6-isopropil-2-[ metil(metilsu lfon il)ami no ]pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept-6-enoico con un 10 elevado rendimiento y una gran pureza.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para preparar sal cálcica del ácido (E)-7 -[4-4( 4-fluorofen il)-6-isopropil-2-[ metil(metilsu lfon il)amino ]pirimi din-5-il](3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept-6enoico que sea simple, industrialmente aplicable y económicamente viable.
Resumen de la invención
15 La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar sal cálcica del ácido (E)-7-[4-4(4fluorofen il)-6-isopropil-2-[ metil(meti Isu lfon il)ami no] piri midin-5-il] (3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept-6-enoico de la Fórmu la 1,
p
o
Fórmula I
o'
ea!+
que comprende: a) proteger el compuesto de Fórmula 111 con un grupo protector hidroxi adecuado
Fórmula 111
en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV,
Fórmula IV
OH
en donde R2 representa un grupo protector hidroxi b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el activador ácido, seguido de tratar el intermedio resuKante con un complejo metálico de Fórmula V,
Fórmula V
en donde R3 representa alquHo CH de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo; M representa Mg, Zn, Ca, Cu; n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo o alcoxl; m representa un número entero seleccionado de O ó 1; en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula VI,
F
en donde R3 es la definida anteriormente,
10 el desproteger el compuesto de Fórmula VI con un reactivo adecuado en un disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos para obtener un compuesto de Fórmula VII,
Fórmula VII
COOR,
en donde R3 es la definida anteriormente, d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII,
OH OH
COOR, Fórmula VIII
CH, H,
en donde R3 es la definida anteriormente,
e) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo,
Descripción detallada de la invención
El compuesto de Fórmula 111 es protegido con un grupo protector hidroxi adecuado seleccionado de entre cloruro de ter-butildimetilsililo, dihidropirano, cloruro de trimetilsililo, cloruro de metoximetilo, más preferiblemente cloruro de terbutildimetilsililo. La protección hidroxi se realiza en un disolvente orgánico en presencia de bases como imidazol, trietilamina. El uso de base es esencial para terminar la sililación. El disolvente orgánico usado para la anterior reacción de sililación se selecciona de tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, diclorometano, dicloruro de etileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona, sulfolano, más preferiblemente N,N-dimetilformida, etc. También durante esta reacción de sililacién se añade un aditivo adecuado para acelerar la sililacién, que se selecciona de entre yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de litio, etc. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 0-128"'C, más preferiblemente 5O-800C. El compuesto de Fórmula IV es aislado en forma de una masa oleosa, que sea suficientemente pura para la siguiente etapa.
El compuesto protegido con hidroxi de Fórmula IV es tratado con un activador ácido como 1,1-carbonildiimidazol, o cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de fenilo, cloroformiato de 4-metoxifenilo, cloroformiato de 4-clorofenilo, cloroformiato de 2,4-dinitrofenilo, cloroformiato de 4-trifluorometilfenilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloroformiato de 2-nitrofenilo, etc., más preferiblemente 1,1-carbonildiimidazol. Esta reacción se lleva a cabo en presencia o en ausencia de base orgánica. La base orgánica se selecciona de entre trietilamina, piridina, etc. El intermedio imidazolimida activado resultante se trata posteriormente con un complejo de malonato de monoalquilmagnesio o un complejo de malonato de monoalquil-cinc.
El complejo de malonato de monoalquilmagnesio puede ser preparado tratando 2 moles del monoalquiléster del ácido masónico con 1 mol de epóxido de magnesio. Esta homologación se realiza a una temperatura entre 0-1000C, preferiblemente a temperatura ambiente. El disolvente orgánico usado en la homologación se selecciona de tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dicloruro de metileno, acetonitrilo o mezclas de los mismos.
El complejo de malonato de monoalquil-cinc puede ser preparado usando diferentes procedimientos.
Procedimiento 1:
El complejo de cinc se prepara por reacción de dialquil-cinc con 2 moles de alcohol inferior, preferiblemente etanol en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, tolueno, hexano, metil-ter-butil-éter, isopropilo-éter o mezclas de los mismos, de -1 OOC a 40OC, preferiblemente 5 a 25°C, 1 a 5 moles de malonato de monoalquilo, preferiblemente 2 a 3 moles se añaden a esta mezcla de reacción y se agitan durante 5 h a 15 h, preferiblemente 6-12 h.
Procedimiento 2:
El complejo de cinc se prepara por reacción de dialquil-cinc con 1 a 5 moles de malonato de monoalquilo, preferiblemente 2 a 3 moles en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, tolueno, hexano, metil ter-butil éter, isopropilo-éter o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente durante 5 h a 15 h, preferiblemente 6-12 h.
Procedimiento 3:
El complejo de cinc se prepara por reacción de óxido de cinc con 1 a 5 moles de de malonato de monoalquilo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, tolueno, hexano, metil-ter-butil-éter, isopropil-éter o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente durante 5 h a 10 h. El agua formada durante el transcurso de la reacción es codestilada con un disolvente inerte tal como tolueno.
El complejo de metal de Fórmula V, es tratado con el compuesto activado ácido de Fórmula IV, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, metil ter-butil éter, isopropil-éter o mezclas de los mismos, de OOC a 400C, preferiblemente 100C a 25°C durante 8 h a 25 h, preferiblemente 10 h a 24 h para producir un compuesto de Fórmula VI. Durante el desarrollo de esta reacción, un compuesto de Fórmula VI a, que está generalmente in situ
l'
Fórmula VI a
se descarboxila dando directamente el cetoéster de la Fórmula VI.
La desprotección del compuesto de Fónnula VI para producir el producto de Fónnula VII, se lleva cabo usando
ácidos que tiene una Fónnula HX general donde X representa haluro o MX donde X representa halógeno, M es un
catión derivado de un metal inorgánico como Na+, K+, U+, etc., o una amina orgánica como N+(R)4 donde R
representa alquilo C1-C4, ácidos alquilsulfónicos de cadena lineal o ramificada tales como ácidos para-
S
toluensulfónicos, ácidos metanosulfónicos, ácido trifluormetanosulfónico, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico,
ácido trifluoracético, ácido acético en disolvente acuoso o en una mezcla de disolvente orgánico a temperatura
ambiente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos. El
disolvente orgánico puede ser seleccionado de tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano,
dicloruro de etileno, tolueno, xileno, etc.
10
El compuesto de Fónnula VII se reduce estereoselectivamente con borohidruro de metal en presencia de agente
quelante como trialquilborano o boronatos seleccionados de dialquilalcoxiborano tal como dietilmetoxiborano,
dietiletoxiborano, dimetilmetoxiborano, dimetilmetoxiborano, más preferiblemente dietilmetoxiborano. La reducción
estereoselectiva se lleva a cabo en una mezcla de disolvente inerte preferiblemente tetrahidrofurano y alcanol
inferior, más preferiblemente metanol a -7SOC a DOC. El borohidruro metálico empleado se selecciona de borohidruro
15
sódico, borohidruro potásico, borohidruro cálcico, más preferiblemente borohidruro sódico. Después de terminar la
reacción, el exceso de borohidruro sódico es destruido por el ácido acético y el compuesto resultante de Fónnula VIII
es extraído en un disolvente orgánico. La capa orgánica es concentrada a presión reducida para dar el compuesto
en bruto de Fórmula VIII, que es purificado o usado como tal para electrolisis.
La saponificación del compuesto de Fónnula VIII se lleva a cabo usando una base, tal como hidróxido de metal
20
alcalino seleccionado de hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico. Preferiblemente se usa el hidróxido
sódico. La sal sódica de rosuvastatina así obtenida puede aislarse opcionalmente o la solución que contiene
rosuvastatina sódica es tratada con acetato de benzatina para dar la correspondiente sal benzatina, que puede
transfonnarse adicionalmente en rosuvastatina cálcica. Alternativamente, la sal sódica acuosa de rosuvastatina
puede ser tratada con una fuente de ion calcio para dar rosuvastatina cálcica.
25
El compuesto de Fórmula 111,
Fórmula 111
es preparado por un procedimiento que comprende:
a) hacer rea ccion ar (2 E)-3-[ 4-( 4-flu orofen i 1)-6-isopropil-2-(N -metil-N-metan osu Ifon ilam in o)pi rim idi n-5-i I]propen al de Fórmula 11,
F
Fórmula 11
con un compuesto de Fónnula IX a o IX b
Fórmula IX a Fórmula IX b
donde R', R" Y R'" representan alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido y resto heterocíclico, en presencia de una base y de un disolvente orgánico como éter, tetrahidrofurano, disolventes hidrocarbonados como heptano, hexano o mezclas de los mismos. Los disolventes
5 preferidos son tetrahidrofurano y hexano. La base usada en la anterior condensación se selecciona de n-butil-litio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio, diisopropilamina de litio, etc. , más preferiblemente hexametildisilazano de litio. La reacción de condensación se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde -7SOC a +20°C. Después de tenninar, la reacción se enfría bruscamente con HCI 5 N Y se extrajo con un disolvente orgánico para dar una mezcla diastereómera de compuestos de Fónnula X a o Fónnula X b
F
F
y .R'
R~OH
R"
en donde R', R" Y R'" son las definidas anterionnente, se hidroliza para dar el compuesto de Fónnula XI,
que se redisuelve después usando agentes precipitantes ópticamente puros, por ejemplo (+) o (-) fenilalquilamina o fenilalquilamina sustituida, Efedrina (+) (-), 1-amino-1-butanol (+) (-), Quinina (-), Quinidina (+), Cinchonidina (+),
15 Brucina (-), deshidroabietilamina (+), preferiblemente (R)-1-feniletilamina en un disolvente orgánico adecuado para conseguir compuesto enantioméricamente puro de Fórmula 111. El disolvente orgánico se selecciona de acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico o una mezcla de disolvente orgánico yagua.
F
La invención es ilustrada con los siguientes ejemplos que son proporcionados sólo a modo de ilustración y no 20 debería entenderse que limiten el alcance de la invención.
Ejemplo 1
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-(E)-7-[4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-NMETILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL]-(5S)-5-(t-BUTILDIMETILSILlLOXI)-3-0XO-ETILO
Dietil-cinc al 20% peso/volumen en tolueno (10 mi) se añadió a tolueno (50 mi) y se enfrió a 10-15 'C. A la mezcla de
reacción se añadió etanol (1,9 mi) a la misma temperatura y se agitó durante 12 h a 25-30°C. Después, la solución transparente resultante se trató con una solución de malonato de monoetilo (3,91 g) en tolueno (50 mi) y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Etanol, un subproducto de la masa de reacción se retiró por cQ-destilación con tolueno a 40-45°C. La masa resultante se diluyó con tolueno y se trató adicionalmente con una solución de pentenoato de (4E) -5-[4-( 4-fl uorofeni 1) -6-isopropil-2-[ N-meti 1-N-metilsu Ifon ilamino] pi rimid in-5-i 1] (3S) -3-(t -butildi meti 1sililoxi) de imidozolilo (6 g) en tolueno (30 mi) a temperatura ambiente y la masa de reacción se agitó durante 40 h
para la finalización de la reacción de acoplamiento. Después de la reacción, la masa se enfrió bruscamente con ácido cítrico acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con bicarbonato acuoso y finalmente con agua. El producto en bruto obtenido después de la evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía de columna
(Gel de sílice; mezcla de Hexano:Acetato de etilo)
Producción: 2 9
' H NMR (CDCI3, 300 MHz) 0,03 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,24 (d, 6H), 1,26-1,29 (t, 3H), 2,49 (d, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,65 (septete, 1H), 3,4 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,56-4,58 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,58 (dd, 2H).
Ejemplo 2
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-(E)-7-[4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-NMETILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL]-(5S)-5-(t-BUTILDIMETILSILlLOXI)-3-0XO-ETILO
Óxido de cinc (0,243 g) se suspendió en tolueno (50 mi) y se añadió malonato de monoetilo (1,45 g) a 25-30'C en tolueno (10 mi) y se agitó durante 3 h. A la solución transparente resultante se añadió pentenoato de (4E)-5-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonilamino]pirimidin-5-il](3S)-3-(t-butildimetilsililoxi)-imidazolilo (1,85 g) en
tetrahidrofurano (5 mi) a 20-30°C y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la finalización de la reacción de acoplamiento, la masa de reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de ácido cítrico acuoso y la capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato sódico acuoso seguido de agua. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto en bruto. El compuesto en bruto obtenido después de evaporar el disolvente se purificó mediante cromatografía de columna para producir el compuesto en forma pura.
Producción: 1,3 9
Ejemplo 3
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-(E)-7-[4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-NMETILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL]-(5S)-5-(t-BUTILDIMETILSILlLOXI)-3-0XO-ETILO
Dietil-cinc al 20% pesolvolumen en tolueno (10 mi) se diluyó con tolueno bajo atmósfera de nitrógeno a O-5°C y
después se trató con una solución de malonato de monoetilo (3,91 g) en tolueno (10 mi) a 20-30'C. La solución
resultante se agitó durante 4 h a 25-30°C para la formación del complejo y después se trató con pentenoato de (4E)
5-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonilamino]pirimidin-5-il](3S)-3-(t-butildimetilsililoxi)-imidazolilo 5,5
g) en tolueno (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 21 h para la finalización de la reacción de acoplamiento, y el producto precipita. El compuesto en bruto obtenido fue purificado mediante cromatografía de
columna.
Procucción: 2,3 g.
Ejemplo 4
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-(E)-7-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-NMETILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(5S)-5-(t-BUTILDIMETILSILlLOXI)-3-0XO-t-BUTILO
Dietil-cinc (10 mi, 1M, solución en hexano)) se añadió a tetrahidrofurano (20 mi) a 1 0-15'C y una mezcla de etanol (0,92 g, 0,02 mol) y tetrahidrofurano (2 mi) se añadió gota a gota en la anterior solución de dietil-cinc a lo largo de un
período de 10-15 mino La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se añadió malonato
de mono-t-butilo (3,2 g, 0,02 mi) a la masa de reacción gota a gota después de diluir con tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó durante dos horas y a ello se añadió lentamente heptenoato de 5-{4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[Nmetil-N-metilsulfonilamino]pirimidin-5-il}-(3S)-3-(t-butildimetilsililoxi)-imidazolilo (2,5 g), disuelto en tetrahidrofurano
(10 mi) a lo largo de un período de 20 mino La reacción se agitó durante 16 h a 20-25°C y se enfrió bruscamente añadiendo agua (20 mi) gota a gota en la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mi) y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se destiló a presión reducida (50-100 mmHg) a 35-40°C para obtener el producto en bruto en forma de una masa oleosa, que posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna usando hexano,
acetato de etilo (9:1 v/v) como eluyente.
Producción: 2,5 g.
' H NMR (CDCI3, 300 MHz) 0,1 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,27 (d, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,53 (dd, 2H), 3,33 (septete, 1H), 2,36 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,53-7,55 (m, 1H), 5,52 (dd, 1 H), 6,58 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,62 (dd, 2H).
Ejemplo 5
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-(E)-7-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-NMETILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(5S)-5-(HIDROXI-3-0XO-t-BUTILO
Heptenoato de 6-(E) -7 -{4-( 4-Iluorolen i 1) -6-isopropil-2-[ n-meti I-n-metilsu Ilon ilamino] pi rimid in-5-i ~-(55)-5-(t -butildi meti 1sililoxi)-3-oxo-t-butilo (2,5 g) se disolvió en tetrahidrolurano (10 mi) a 25-30'C y Iluoruro de tetrabutilamonio (5 mi,
solución 1 M en tetrahidrofurano) se añadió a ello gota a gota a lo largo de un período de 15 mino La mezcla se agitó durante 30 min a 25-30°C y se enfrió bruscamente con carbonato sódico acuoso (25 mi, 10% en peso/volumen). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua D.M. (25 mi) y el disolvente se evaporó a presión reducida a 35-40°C para obtener el producto en forma de una masa oleosa. El producto obtenido se usó como tal para la reacción siguiente sin purificación adicional.
Producción: 2 g.
' H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,27 (d, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,39 (d, 2H), 3,37 (septete, 1 H), 3,38 (br s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,51-4,53 (m, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (1, 2H), 7,65 (dd, 2H).
Ejemplo 6
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-(E)-7-(4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-N-METILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL]-(3R,5S)-3,5-DIHIDROXI-t-BUTILO
Heptenoato de 6-(E) -7 -{4-( 4-lluorolen i 1)-6-isopropi 1-2-[N-metil-N-meti IsuIlon ilamino] pi ri mid i n-5-il}-(5s) -5-hidrox i-3-oxot-butilo (2 g, 0,003 mol) se disolvió en tetrahidrolurano (54 mi) y metanol (14 mi) a 25-30'C en atmóslera de
nitrógeno. La mezcla se enfrió a -78°C y a ello se añadió gota a gota una solución de dimetilmetoxiborano (1 mi, solución del 48% en tetrahidrofurano, 0,004 mol) a -78°C a lo largo de un período de 10 mino La mezcla se agitó desde -75°C a -78°C durante una hora y a ello se añadió lentamente borohidruro sódico (0,14 g, 0,003 mol) a lo largo de un período de 15 mino Se agitó durante 2 h a -75°C a -78°C y se enfrió bruscamente añadiendo ácido acético (2 mi) a -78°C. A ello se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mi) y se agitó durante 15 mino La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación a 35400C a presión reducida para obtener el compuesto del título.
Producción: 2 g.
' H NMR 1,27 (d, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,50-1,58 (m, 1H), 2,38 (d, 2H), 3,37 (septete, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,63 (bs, 1H), 3,80 (bs, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H).
Ejemplo 7
PREPARACiÓN DE HEPTENOATO DE 6-{E)-7-[4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-NMETILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL]-(5S)-HIDROXI-3-0XO-ETILO
Heptenoato de 6-(E) -7-[4-(4-lluorolen i 1)-6-isopropi 1-2-[N-metil-N-meti IsuIlon ilamino] pi ri mid i n-5-il]-(55) -5-(t -buti Id i meti 1sililoxi)-3-oxo-etilo (5 g) en acetonitrilo (3 mi) se añadió a ácido hidrolluórico acuoso (6,2 mi, 48% peso/peso) a 0-5'C
en 15 mino La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-30°C y se agitó durante 2 h para terminar el desdoblamiento del sililo. La mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato sódico acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 mi). El acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto en bruto (3 g). El producto en bruto obtenido se purificó usando cromatografía de columna con acetato de etilo/hexano como eluyente para producir el compuesto puro del título en forma de un aceite.
'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,25 (d, 6H), 1,27-1,29 (t, 3H), 2,65 (d, 2H), 3,34 (septete, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,51-4,55 (m, 1H), 5,4 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,08 (m, 2H), 7,63 (dd, 2H).
Ejemplo 8
PREPARACiÓN DE ÁCIDO 4-(E)-5-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[METIL-(METILSULFONIL)
AMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(3S)-3-(O-TER-BUTILDIMETILSILlL)-4-PENTENOICO
Cloruro de ter-butildimetilsililo (7,6 g, 0,05 mol) se disolvió en N,N-dimetillormida (25 mi) ya ello se añadió yoduro potásico anhidro (8,4 g, 0,05 mi) a 25'C. la mezcla se calentó a 60'C y se agitó durante 30 min. Trietilamina (7 g,
0,06 mol) se añadió a la anterior mezcla de reacción en caliente y se agitó durante 10 min a 60°C. Posteriormente,
en N,N-dimetillormamida (25 mi) se disolvió ácido 4-(E)-5-{4-(4-lluorolenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsullonil)amino]piridin-5-il}-(35)-3-hidroxi-4-pentenoico (10 g, 0,02 mol) y se añadió gota a gota a la anterior mezcla de
reacción a lo largo de un período de 30 min a 60°C. La masa de reacción se agitó adicionalmente a 60°C durante 2 h Y se enfrió a temperatura ambiente. La masa de reacción se enfrió bruscamente añadiendo agua DM (50 mi) y el producto se extrajo en tolueno (2 x 50 mi). La capa de tolueno se lavó con bicarbonato sódico acuoso (50 mi) seguido de cloruro sódico acuoso saturado (50 mi). El disolvente se retiró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de una masa oleosa, que era suficientemente pura para la siguiente reacción.
Producción: 12 9 (95%)
' H NMR (CDCI 3, 300 MHz) 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,27-1,30 (m, 6H), 2,38-2,50 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,52 (brs, 1H), 5,50-5,61 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J=15 Hz), 7,0-7,18 (m, 2H), 7,60-7,66 (m, 2H).
Ejemplo 9
PREPARACiÓN DE HEPT-6-ENOATO DE (6E)-7-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[METIL(METILSULFONIL)-AMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(5S)-5-(O-TERBUTILDIMETILSILlL)-3-0XO-ETlLO
El ácido 4-(E) -5-{ 4-(4-11 uorolen il)-6-isopropil-2-[ metil-( meti IsuIlon il) -ami no ]pi ri mid in-5-i 1}-(35) -3-(O-ter -butild imetilsi li 1)
4-pentenoico (10 g, 0,018 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (180 mi) y a la masa de reacción anterior se añadió
gota a gota una solución de 1, 1-carbonildiimidazol (5,3 g, 0,03 mol) en tetrahidrolurano (30 mi) a lo largo de un
período de 30 mino La masa de reacción se agitó durante la noche y a la masa de reacción se añadió gota a gota sal de malonato de etilmagnesio (preparada in situ agitando alcóxido de magnesio (2,27 g) Y malonato de monometilo (5,0 g) en tetrahidrofurano 30 mi a 25°C). La masa de reacción se agitó durante 20 h adicionales. Después de terminar la reacción, se separó tetrahidrofurano por destilación y la masa se redisolvió en una mezcla de tolueno
(500 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica resultante se lavó con carbonato sódico acuoso (500 mi)
seguido de agua DM (2 x 500 mi). Después, la capa orgánica se concentró completamente a 45-50°C a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto. El compuesto en bruto obtenido se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Producción: 8,75 9
Ejem plo 10
PREPARACiÓN DE HEPT-6-ENOATO DE (6E)-7-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[METIL(METILSULFONIL)AMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(5S)-5-HIDROXI-3-OXO-ETlLO
Hept -6-enoato de (6E)-{4-(4-11 uorolen i 1)-6-isopropil-2-[metil-(metilsu Ilon i 1) -amino] piri mid i n-5-il}-(55) -5-(O-ter -buti 1dimetilsilil)-3-oxo-etilo (10 g, 0,016 mol) se disolvió en acetonitrilo (250 mi) a 25'C y la mezcla de reacción se enlrió a O'C. Ácido hidrolluórico (48%, 15 mi) se diluyó en acetonitrilo (250 mi) y se añadió lentamente a la masa de reacción
anterior a lo largo de un período de 20 min a O-5°C. Después de a adición, la masa de reacción se enfrió bruscamente por adición de solución de bicarbonato sódico acuoso al 10% (50 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua DM (50 mi) yel disolvente se destiló bajo vacío a 40-45°C para obtener el producto en forma de una masa oleosa.
Procucción: 8,25 9 (66%)
' H NMR (CDCI 3, 300 MHz) 1,25-1,32 (m, 9H), 2,67 (d, 2H, J=6Hz), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,56 (br s, 1H), 5,40 (dd, J=15Hz, 6Hz), 6,68 (d, J=15Hz, 1H), 7,09-7,28 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 2H).
Ejemplo 11
PREPARACiÓN DE HEPT-6-ENOATO DE (6E)-7-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[METIL(METILSULFONIL)AMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(3R,5S)-3,5-DIHIDROXI-ETILO
Hept -6-enoato de (6E)-{4-( 4-11 uorolen i 1)-6-isopropil-2-[metil-(metilsu Iloni 1) -amino] piri mid i n-5-i~-(55) -3-oxo-eti lo (1 O g, 0,02 mol) se disowió en una mezcla de tetrahidrolurano (500 mi) y metanol (70 mi) a 25'C. La mezcla se enlrió a
-
78°C y a la anterior masa de reacción enfriada se añadió dietilmetoxiborano (48% en tetrahidrofurano, 5 mi, 0,02 mol) desde -75°C a -78°C a lo largo de un período de 20 mino La masa de reacción se agitó a -75°C a -78°C durante 30 min antes de añadir borohidruro sódico (1 g, 0,02 mol). La mezcla se agitó durante otras 2 h a -78°C y se enfrió bruscamente añadiendo ácido acético (13 g). Después, a ello se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (500 mi) y la capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(250 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con agua DM (250 mi). La capa orgánica obtenida durante el anterior procedimiento se concentró a 40-45°C bajo vacío para obtener el producto en bruto, que se usó para la hidrólisis como tal sin purificación adicional.
Producción: 10 9 (99%)
' H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,22-1,30 (m, 9H), 1,46-1,53 (m, 2H), 2,46 (d, J=6Hz, 2H), 3,34-3,38 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,15-4,28 (m, 2H), 4,95 (br s, 1H), 5,45 (dd, J=15Hz, 6Hz).
Ejemplo 12
PREPARACiÓN DE SAL BENZATINA DE HEPT-6-ENOATO DE (6E)-7-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2[METIL-(METILSULFONIL)AMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-{3R,5S)-3,5-DIHIDROXI-ETILO
Hept -6-enoato de (6E)-7 -{4-( 4-fluorofen i 1) -6-isopropil-2-[ metil-(metilsu Ifon i 1) -amino] piri mid i n-5-il}-(3r, 55) -3, 5-d ih id rox ietilo (1 g) se disolvió en etanol (12 mi) a 25-30'C y se añadió NaOH 0,1 N (16 mi) en 15 min a 25-3Q'C a presión reducida. La mezcla de reacción se agitó durante 2~ h a 25-30°C y el etanol se retiró completamente. A la masa concentrada se añadió agua DM (25 mi) a presión reducida y se lavó con tolueno (2 x 50 mi). Finalmente, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo al 30% y mezcla de tolueno (2 x 50 mi). A la capa acuosa se añadió una solución de diacetato de benzatina (1 g) disuelto en agua DM (10 mi) a 25-30'C y se agitó durante 3 h a 25-30'C. El producto resultante se filtró, se lavó con agua DM (5 mi) y se secó hasta peso constante para producir el compuesto del título.
Producción: 10,6 9
Ejemplo 13
PREPARACiÓN DE ROSUVASTATINA CÁLCICA
5al N,N-dibenciletilendiamina de rosuvastatina (2 g) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (30 mi) yagua DM (30 mi) y se enfrió a O-5°C. La mezcla fría anterior se trató con ácido hidroclórico acuoso (3 mi) a O-5°C. La solución transparente resultante se agitó durante 10 mino La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se enfrió a O-5°C. A la anterior capa orgánica se añadió hidróxido sódico acuoso (1 N, 30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min para la transformación de la rosuvastatina ácida a su sal sódica. A la mezcla anterior se añadió tolueno (70 mi) y se agitó durante 10 mino La capa acuosa se separó y las trazas de disolvente se retiraron a 40-45°C bajo vacío. La capa acuosa transparente resultante se trató con una solución acuosa de cloruro de calcio (1 N, 3 mi) y la rosuvastatina cálcica resultante se filtró y se secó.
Procucción: 0,6 9
Pureza cromatográfica: 99,3%.
Ejemplo 14
PREPARACiÓN DE ROSUVASTATINA CÁLCICA
El éster etilico del ácido (3R,55)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonilamino]pirimidin-5-il]-3,5dihidroxi-(6E)-heptenoico (5 g) se disolvió en una mezcla de etanol (25 mi) y tetrahidrofurano (2,5 mi) a 20-25'C bajo agitación. La masa de reacción se enfrió a 1 O-15°C Y se añadió lentamente solución 1 N de hidróxido sódico acuoso (9,82 mi) desde 10'C a 10-15'C a lo largo de un periodo de 20-25 min. Después, la masa de reacción se agitó durante 2-3 h a 20-25'C y después se concentró a presión reducida. Una mezcla de agua (48 mi), etanol (1,5 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) se añadió a la masa de reacción anterior. La masa de reacción se lavó con una mezcla de tolueno (30 mi) y acetato de etilo (20 mi). Después de lavar, la capa acuosa se concentró hasta un volumen de aproximadamente 35 mi a 35-40°C y se enfrió a 25-30°C. El cloruro cálcico acuoso (25 mi) (1,44 g de cloruro cálcico dihidratado se disolvió en 14 mi de agua y el volumen se repuso hasta 25 mi) se añadió a la capa acuosa anterior a 25-30°C a lo largo de un período de ~ h Y la suspensión se agitó durante 3 h. El producto obtenido se filtró y se secó a presión reducida a 35-40°C hasta que el contenido de humedad era de aproximadamente 1,8 a 2%.
Procucción: 3,5 9
Ejem plo preparativo 15
PREPARACiÓN DE ÉSTER (1S)-2-HIDROXI-1,2,2-TRIFENILETILO DEL ÁCIDO (3S)-5-[4-(4-FLUOROFENIL)-6ISOPROPIL-2(N-METIL-N-METILSULFONILAMINO)PIRIMIDIN-5-1L]-3-HIDROXI-4-PENTENOICO
Una mezcla de hexametildisilazano (33,5 mi, 0,15 mol) y tetrahidrofurano (50 mi) se enfrió a -10'C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butil-litio (3,92 mi, 14% en Hexanos) a lo largo de un período de 20 min (Exotérmico), manteniendo la temperatura por debajo de O°C. La mezcla de reacción se agitó a O a _5°C durante 15 min y después se enfrió a -35'C antes de añadir 2-(5)-acetoxi-1,1,2-trifeniletanol (4,84 g, 0,014 mol) a lo largo de un periodo de 5 mino La temperatura de la mezcla de reacción se dejó llegar a -15°C y se agitó durante 45 mino La solución
homogénea de color amarillo resultante se enfrió a -78°C y se añadió una solución de (2E)-3-[4-(4-fluorofenil-6
isopropil-2-(N-metil-N-metilsullonilamino)pirimidin-5-il]propenal (5 g, 0,013 mol) en tetrahidrolurano (20 mi) a lo largo
de un período de 30 min manteniendo la temperatura de -75°C a -7BoC. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min a -78°C y después se elevó lentamente la temperatura a Qoe a lo largo de un período de 20 mino La masa de reacción se enfrió bruscamente añadiendo ácido hidroclórico acuoso (5 N, 30 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (50 mi) y se evaporó para obtener una masa sólida. El producto obtenido del procedimiento anterior se cristalizó en el seno de hexano:acetato de etilo (9:1 v/v, 50 mi).
Producción: 9,0 g
' H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,26 (d, J=6Hz, 6H), 2,37 (d, J=6Hz, 2H), 2,70 (br s, 1H), 2,84 (s, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,44 (br s, 1H), 5,37 (dd, J=16, 5Hz, 1H), 6,6 (d, J=16Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,05-7,19 (m, 15H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,58-7,59 (m, 2H).
Ejem plo preparativo 16
PREPARACiÓN DEL ÁCIDO (4E)-5-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2(N-METIL-N-METILSULFONILAMINO)PIRIMIDIN-5-IL}-3-HIDROXI-4-PENTENOICO
El éster (1 S)-2-hidroxi-1 ,2,2-trileniletilo del ácido (3S)-5-[ 4-(4-lluorolenil)-6-isopropil-2(N-metil-Nmetilsullonilamino)pirimidin-5-il]-3-hidroxi-4-pentenoico (25 g) se disolvió en una mezcla de tetrahidrolurano (75 mi) y
metanol (50 mi) a 25-30°C. A la anterior masa de reacción se añadió gota a gota solución acuosa de hidróxido
sódico 1 N (37 mi) a lo largo de un periodo de 30 min a 25-30'C. Se agitó a 25-30'C y se controló el progreso de la
reacción por TLC (n-Hexano-Acetato de Etilo 7:3 v/v). Después de terminar, el disolvente se retiró a 45-50°C a presión reducida para obtener un residuo, que se sometió a suspensión en agua (125 mi). Posteriormente, se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 mi) a 25-30°C. Después, la capa acuosa resultante se acidificó con ácido hidroclórico
acuoso 1 N (-18 mi) hasta pH 3-4 a 25-30'C. La capa acuosa anterior se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mi)
a 25-30°C y la capa de cloruro de metileno combinada se lavó con cloruro sódico acuoso (25% peso/volumen, 60 mi). El producto en bruto se aisló separando por destilación cloruro de metileno a 35-40°C en forma de un aceite viscoso, que era posteriormente recristalizado en el seno de hexanos para producir el compuesto del título. Este compuesto se usó como tal durante la purificación adicional para conseguir mayor pureza quiral.
Producción: 17 g
Ejem plo preparativo 17
PREPARACiÓN DE LA SAL Il-METILBENCILAMINA DEL ÁCIDO (4E)-5-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL2(N-METIL-N-METILSULFONILAMINO)PIRIMIDIN-5-IL}-(3S)-3-HIDROXI-4-PENTENOICO
El ácido (4E)-5-{ 4-(4-Iluorolen il)-6-isopropi 1-2 (N-meti I-N-metilsu Iloni I-amino) pi ri mid in-5-il}-3-h id rox i-4-pentenoico (1 00
g, 0,228 mi) que contiene predominantemente isómero S se disolvió en acetonitrilo (1 litro) y a ello se añadió gota a
gota R-(+)-o:-metilbencilamina (27,7 g, 0,228 mi) a lo largo de un periodo de 30 min durante el cual dicha sal
precipitó. La suspensión anterior se calentó a 70-75°C y a ello se añadió agua (70 mi) para conseguir una solución transparente, que se enfrió posteriormente a 25°C para reprecipitar el producto. Se enfrió adicionalmente a 5-10°C, se filtró y se lavó con acetonitrilo refrigerado (150 mi, 5-10°C). El producto obtenido se secó a 40-45°C bajo vacío hasta peso constante.
Producción: 95 g (74%)
Pureza: >99,5%
Pureza quiral: >99,5% ee
SOR: [0:]20, +5,24 (c=1% en metanol)
' H NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,20 (d, J=7Hz, 6H, (CH 3),), 1,36 (d, J=7Hz, 3H, CH3), 2,0-2,12 (m, 2H, CH 2)" 3,38-3,42 (m, 1H, -CH), 3,45 (s, 3H, CH3), 3,55 (s, 3H, CH3), 4,1-4,2 (m, 1H, CH), 4,29-4,45 (m, 1H, CH), 5,52 (dd, J=16; 6 Hz, 1H, CH), 6,54 (d, J=16 Hz, 1H, CH), 7,25-7,69 (m, 7H, ArH), 7,71-7,74 (m, 1H, ArH).
Ejem plo preparativo 18
PREPARACiÓN DE ÁCIDO (4E)-5-{4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-[N-METIL-N-METILSULFONILAMINO]PIRIMIDIN-5-IL}-(3S)-3-HIDROXI-4-PENTENOICO
El ácido (4E) -5-{ 4-( 4-11 uorolen il)-6-isopropil-2-[ metil-( meti IsuIlon i lami no) pi rimid in-5-i 1}-(3S)-3-h idroxi -4-pentenoico, sal
a-metilbencilamina (75 g, 0,134 mol) se sometió a suspensión en una mezcla de cloruro de metileno (125 mi) yagua (125 mi) a 25°C. La suspensión anterior se enfrió a 2-5°C y el pH se ajustó a 3-3,5 mediante lenta adición de ácido
hidroclórico acuoso 1N. Después de que se había separado la capa orgánica evaporó hasta sequedad para dar el producto puro. Producción: 57 9 (97%).
se lavó con agua (125 mi) y se
5

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un procedimiento para preparar sal cálcica del ácido (E)-7-[4-(4-f1uorofenil}-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-iIK3R, 5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, de Fórmula 1,
    Fórmula I
    5 que comprende:
    a) proteger el compuesto de Fórmula 111 con un grupo protector hidroxi adecuado
    f
    Fórmula 111
    OH
    en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV,
    o
    Fórmula IV OH
    en donde R2 representa un grupo protector hidroxi
    b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el activador ácido, seguido de tratar el intermedio resultante con un complejo metálico de Fórmula V,
    Fórmula V
    15 en donde R3 representa alquilo C1_4 de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo; M representa Mg, Zn, Ca, Cu; n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo o alcoxi; m representa un número entero seleccionado de O ó 1; en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fónnula VI,
    en donde R3 es la definida anteriormente,
    e) desproteger el compuesto de Fórmula VI con un reactivo adecuado en un disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos para obtener un compuesto de Fórmula VII,
    en donde R3 es la definida anteriormente. d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII,
    Fórmula VIII
    en donde R3 es la definida anteriormente. 10 e) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar la sal cálcica del ácido (E}-7-(4-(4f1u orafe n il )-6-iso propil-2 -[m eti I(m etils u IfaniI)am in o]pi rim ¡di n-5-jIK3 R, 5S)-3 ,5-d ih idroxih ept -6-en oico
    F
    Fórmula I
    que comprende:
    a)
    proteger el compuesto de Fórmula 111 con un grupo protector hidroxi adecuado
    F
    Fórmula 111
    OH
    en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV,
    Fórmula IV
    5
    en donde R2 representa un grupo protector hidroxi
    b)
    activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el aclivador ácido, seguido de tratar el intermedio
    resultante con un complejo metálico de Fórmula Va,
    Fórmula V a
    10
    en donde R3 representa alquilo C 1_4 de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo;
    n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo o alcoxi; m representa un
    número entero seleccionado de O ó 1; en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula VI,
    F
    Fórmula VI
    H,c..~.p,",~
    So,CH,
    15
    en donde R2 y R3 son las definidas anterionnente,
    e)
    desproteger el compuesto de Fórmula VI con un reactivo adecuado en un disolvente orgánico, agua o
    mezclas de los mismos para obtener un compuesto de Fónnula VII,
    20
    p
    Fórmula VII
    en donde R3 es la definida anteriormente. d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII.
    Fórmula VIII
    5 en donde R3 es la definida anteriormente. ,) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo.
  3. 3.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que el grupo protector es introducido por un reactivo seleccionado de cloruro de ter-bulildimetilsililo. dihidropirano. cloruro de trimetilsililo. cloruro de 10 metoximetilo.
  4. 4.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que el disolvente empleado en la etapa (a) se selecciona de tetrahidrofurano. dioxano. dimetoxietano. diclorometano. dicloruro de etileno. dimetilformamida. dimelilsulfóxido. N-metilpirrolidinona. sulfolano y mezclas de los mismos.
  5. 5.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que en la etapa (b) la activación se lleva a
    15 cabo mediante un reactivo seleccionado de 1.1-carbonildiimidazol. cloroformiato de metilo. cloroformiato de etilo. cloroformiato de fenilo. cloroformiato de 4-metoxifenilo. cloroformiato de 4-clorofenilo. cloroformiato de 2.4dinitrofenilo. cloroformiato de 4-trinuorometilfenilo. clorofonniato de 4-nitrofenHo y cloroformiato de 2-nitrofenilo.
  6. 6.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que el disolvente empleado en la etapa (b) se selecciona de tetrahidrofurano. metil-ter-butiléter. isopropHéter. diisopropiléter. N,N-dimetilformamida, dicloruro de 20 melileno, acetonitrilo, tolueno, xileno y hexano.
  7. 7.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reacción de desprotección se lleva a cabo usando ácido hidronuórico, nuoruro de litio, nuoruro de potasio, nuoruro de sodio, ácidos sulfónicos, ácidos orgánicos o nuoruro de tetrabutilamonio.
  8. 8.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que el disolvente usado en la etapa (c) se 25 selecciona de tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tolueno, xileno y mezclas de los mismos.
  9. 9.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reducción de la etapa (d) se lleva a cabo usando borohidruros metálicos.
  10. 10.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que el agente quelante usado en la etapa 30 (d) se selecciona de trialquilboranos y dialquHalcoxiboranos.
  11. 11.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reducción de la etapa (d) se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.
  12. 12.-El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la hidrólisis de la etapa (e) se lleva a cabo usando hidróxidos metálicos alcalinos seleccionados de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio.
  13. 13.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar sal cálcica del ácido (E)-7-[4-(4f1uorofenil)-6-isopropiI-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-iIK3R, 5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, de Fórmula 1,
    F
    Fórmula I
    que comprende:
    a) proteger el compuesto de Fórmula 111
    f
    o
    Fórmula 111
    OH
    10 con cloruro de ter-butildimetilsililo en N,N-dimetilfonnamida, yoduro de potasio y trietilamina para obtener un compuesto de Fórmula XII,
    FórmulaXl1
    OH
    b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula XII con 1, 1-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano, seguido por el tratamiento del intennedio resultante con una sal de cinc de malonato de etilo para obtener un 15 compuesto de Fónnula XIII,
    Fórmula XIII
    c) desproteger el compuesto de Fónnula XIII con ácido hidrofluórico en acetonitrilo para obtener un compuesto de Fórmula XIV,
    FórmulaXIV
    d)
    reducir el compuesto de Fónnula XIV usando borohidruro de sodio, dietilmetoxiborano en tetrahidrofurano
    para obtener un compuesto de Fónnula XV,
    Fórmula XV
    OC2Hs
    5
    e) hidrolizar el compuesto de Fónnula XV usando hidróxido de sodio en una mezcla de etanol y
    tetrahidrofurano y tratando después con cloruro cálcico acuoso para obtener un compuesto de Fórmula 1.
ES08702369T 2007-02-08 2008-02-04 Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastatina cálcica Active ES2385623T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INCH02772007 2007-02-08
IN277CH2007 2007-02-08
IN1121CH2007 2007-05-29
INCH11212007 2007-05-29
PCT/IB2008/000290 WO2008096257A1 (en) 2007-02-08 2008-02-04 An improved process for preparation of rosuvastatin calcium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2385623T3 true ES2385623T3 (es) 2012-07-27

Family

ID=39323006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08702369T Active ES2385623T3 (es) 2007-02-08 2008-02-04 Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastatina cálcica

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8212035B2 (es)
EP (1) EP2125754B1 (es)
AT (1) ATE553098T1 (es)
AU (1) AU2008212622B2 (es)
CA (1) CA2677809A1 (es)
ES (1) ES2385623T3 (es)
WO (1) WO2008096257A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835838B2 (en) * 2002-01-28 2004-12-28 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7851624B2 (en) 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
MX2008016244A (es) 2007-04-18 2009-04-17 Teva Pharma Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa.
WO2010071595A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Sekab Biofuels & Chemicals Ab Denaturant-containing, ethanol-based liquid
JP6562213B2 (ja) * 2013-08-30 2019-08-21 日産化学株式会社 光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル類の製造方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
GB0204129D0 (en) * 2002-02-21 2002-04-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2003097614A2 (en) 2002-05-21 2003-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2509619A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
US20070191318A1 (en) * 2003-10-22 2007-08-16 Yatendra Kumar Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005051921A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
WO2006035277A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
MX2007010138A (es) * 2005-02-22 2007-09-27 Teva Pharma Preparacion de rosuvastatina.
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
WO2006100689A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of rosuvastatin
EP1869005A1 (en) * 2005-04-04 2007-12-26 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin
US8207333B2 (en) * 2005-06-24 2012-06-26 Lek Pharmaceuticals D. D. Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcuim
EP2508514B1 (en) 2005-06-24 2017-10-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
CZ299215B6 (cs) 2005-06-29 2008-05-21 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1912953B1 (en) * 2005-07-28 2016-08-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of rosuvastatin calcium
MX2007004423A (es) * 2005-08-16 2007-06-14 Teva Pharma Calcio de rosuvastatina con bajo contenido de sal.
BRPI0606170A2 (pt) * 2005-10-03 2009-06-02 Teva Pharma Ltd purificação diastereomérica de rosuvastatina
WO2007099561A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing rosuvastatin calcium
EP2086945B1 (en) 2006-10-09 2016-01-06 MSN Laboratories Private Limited Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2022784A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin
HU230637B1 (hu) 2007-10-12 2017-05-29 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
US8212035B2 (en) 2012-07-03
ATE553098T1 (de) 2012-04-15
EP2125754B1 (en) 2012-04-11
AU2008212622A1 (en) 2008-08-14
CA2677809A1 (en) 2008-08-14
US20090312547A1 (en) 2009-12-17
WO2008096257A1 (en) 2008-08-14
EP2125754A1 (en) 2009-12-02
AU2008212622B2 (en) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1633727B1 (en) Improved production of the rosuvastatin calcium salt
ES2385623T3 (es) Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastatina cálcica
ES2316349T3 (es) Procedimiento para la produccion de (e)-(6-(2-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin -5-il)vinil)(4r,6s)-2,2-dimetil(1,3)dioxan-4-il)acetato de terc-butilo.
US8318933B2 (en) Process for preparing rosuvastatin calcium
US7964748B2 (en) Process for preparing intermediates of HMG-CoA reductase inhibitors
US20080161560A1 (en) Process for Preparation of Calcium Salt of Rosuvastatin
US20080091014A1 (en) Synthetic Method and Intermediates of Rosuvastatin Calcium and Preparation Methods of Intermediates
JP2008526781A (ja) ロスバスタチンの製造
NZ547094A (en) Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof
CA2672904A1 (en) Prostacyclin derivatives
AU2008305633A1 (en) 2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists
KR20120092788A (ko) 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
KR101059339B1 (ko) 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법
CN101172962B (zh) 经口给药用碳青霉素烯化合物的合成中间体
IE910959A1 (en) Process for preparing substituted cyclobutanes
KR20060010840A (ko) 라세미2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오]-3-[4-(2-[4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시]에틸)페닐]프로판산의 제조 방법
HU206216B (en) New process for producing 6-(1-hydroxyethyl)-2-substituted penems
WO2020119345A1 (zh) 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法
JP2024525259A (ja) ビスホスホシンを調製するための方法
CA2182105C (en) Chloropyrimide intermediates
US20230416280A1 (en) Method for producing 4-borono-l-phenylalanine and intermediate thereof
JPH02282388A (ja) １，３―置換テトラヒドロ―１Ｈ―チエノ―〔３，４―ｄ〕―イミダゾール―２（３Ｈ）―オン―４―イリデン―ペンタン酸エステルの製造方法
JPH07238045A (ja) フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類及びその製造方法並びにフェニル置換ヒドロキシシクロペンタノンの製造方法
JPS6383091A (ja) 含セレンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JP2003231667A (ja) 光学活性アラニン誘導体の製造法及び有用原料化合物