JPS6383091A

JPS6383091A - 含セレンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS6383091A
Application number: JP22647086A
Authority: JP
Inventors: Takashi Inayama; 隆稲山; Kunisuke Izawa; 井沢　邦輔; Kenji Soda; 健次左右田; Hidehiko Tanaka; 英彦田中; Yoshimitsu Nagao; 長尾　善光
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1986-09-25
Filing date: 1986-09-25
Publication date: 1988-04-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、例えば広い抗菌スペクトルを有する新規抗生
物質の母核又は製造中間体とし【使用できる新規台セレ
ンカルゴン酸訪導体及びその製造方法に関する。

従来の技術近年、よシ広い抗菌スイクトルを有するβ−ラクタム系
抗生物質の出現が期待されておシ、そのために新規な母
核、例えば天然のペニシリンやセファロスポリンの骨格
中のイオウ原子を他の原子で置きかえたものなどの研究
開発が行なわれている。セレンを含むものに関しても最
近、本発明の化合物とは構造を異にするが、式；で示されるβ−ラクタム化合物が合成され、抗菌活性を
示すことが報告されている（Ｅ、ペローネら、テトラヘ
ドロンレターズ、　２７　、３０４１（１９８６））。

発明が解決しようとする問題点例えば、広い抗菌スペクトルを有するβ−ラクタム系抗
生物質に使用できる母核又はその製造中間体の開発が望
まれている。

本発明者らは、前記問題点を解決すべく鋭意研究を行っ
た結果、一般式で示される新規台セレンカルデン酸訪導体の合成に成功
し、かつこの化合物がそれぞれ前記母核又はその製造中
間体として使用できることを見出し、この発見に基いて
本発明を完成するに到った。

なお、前者（１）の母核は、後者（２）の中間体に一般
式：　Ｒ’０−ＣＨ＝Ｃ＝＝Ｏで示されるケテン訪導体
を反応させるととによシ容易に製造できることも見出さ
れた。

なお、前記式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜５の低級
アルキル基、置換されていてもよいベンジル基、置換さ
れていてもよいフェニル基、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金ｇ４またはアンそニウム（Ｍ４）を、Ｒ２は
水素原子または一般式：−ＳＲ’で示される有機基を、
Ｒ３は炭素数１〜５の低級アルキル基、置換されていて
もよいベンジル基、又は置換されていてもよいフェニル
基を、Ｒ４は炭素数１〜５の低級アルキル基又は置換さ
れていてもよいベンジル基を、それぞれ表わす。

上記置換されていてもよいベンジル基やフェニル基にお
ける置換基の例は、１個又は２個のニトロ基、１個又は
２個のメトキシ基、あるいは１個又は２個のハロゲン原
子等である。

一般式；（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する。）で示される
セレナゾリンは、例えば以下のようにして調製される。

一般式；（式中、Ｒは低級アルキル基、ｆ置換されていてもよい
ペンシル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表
わす。）で示されるセレノシスチンエステルをメタノール。

エタノール等低級アルコール中で水素化ホウ素ナトリウ
ムを使用して還元し、これにオルトギ酸エステルを反応
させ、さらに必要に応じてエステルを加水分解すること
Ｋよシ式（３）で示されるセレナゾリンが得られる。式
（４）の七レノシスチンエステルの還元及びそれに続く
オルトギ酸エステルとの反応は無水条件下で行、なう方
力；好ましい。また、オルトギ酸エステルを反応させる
原拠、塩化水ネ、トリフルオロがラン−ジエチルエーテ
ル等の酸触媒を使用することができる。

一般式；（式中、Ｒ１、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）で示
されるセレナゾリンは、例えば以下のようにして調製さ
れる。

式（４）で示されるセレノシスチンエステルをメタノー
ル、エタノール等低級アルコール中で水素化ホウ素ナト
リウムを使用して還元し、これに二硫化炭素を反応させ
、さらに必要に応じてエステルを加水分解することによ
シ一般式；（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する。）で示される
セレナゾリジンチオンを得、さらにとのものに一般式：　　　　Ｒ’Ｘ　　　　　　　（７）（式中、
Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘは塩素。

臭素、ヨウ素等ハロゲン原子を表わす。）で示されるハ
ロゲン化物を反応させ、さらに必要に応じてエステルを
加水分解することによシ式（５）で示されるセレナゾリ
ンが得られる。

一般式；（式中、Ｒ’　ｅ　Ｒ２＊　”は前記と同じ意味を有す
る。）で示される含セレンβ−ラクタムは、式（３）又は（５
）で示されるセレナゾリンの内エステルであるものと一般式：　　　ＲＯ−ＣＭ＝Ｃ＝Ｏ（９）（式中、Ｒ’
は前記と同じ意味を有する。）で示されるケテン誘導体
を反応させ、さらに必要に応じてエステルを加水分解す
ることによシ製造される。この反応に用いられる式（９
）のケテン誘導体は（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を有する。）で示される
酸塩化物とトリエチルアミン等の塩基とによシ反応系中
で発生させるとよい。具体的には、例えば式（３）又は
（５）のセレナゾリンの内エステルであるもの及びトリ
エチルアミンのジクロロメタン溶液に式α１の酸塩化物
を徐々に加えることＫより、式（９）のケテン誘導体の
発生と、それとセレナシリンの反応が行なわれる。この
際、酸塩化物の添加を一３０℃以下程度の十分な低温で
行ない。

その後０℃乃至室温程度の低温で反応させることが、収
率−を向上させる点で好ましい、ｔた、この反応は無水
条件下、さらに窒素等の不活性ガス雰囲気下で行なうこ
とが望ましい。

以下、実施例によシ本発明の詳細な説明する。

実施例１）Δ２−１．３−セレナゾリンー４−カルデン醗メチ
ルエステルの製造窒素雰囲気かつ水冷下、セレノシスチンメチルエステル
塩酸塩（４０２ｒｖ、０．９２ｍｍｏｌ　）のメタノー
ル溶液に水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液を黄
色が消失するまで徐々に加えた。次いで塩化水素メタノ
ール溶液（約１　ｍｏｌ　／　Ｌ　。

０、２　ｖａｔ　）及びオルトギ酸メチル（４−）を加
え室温で７時間さらに６５℃で３０分間反応させた。

反応液を減圧濃縮し、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液を加え、これをジクロロメタンで抽出した。

シリカゲルカラムクロマトグラフによ＃）精製し、淡黄
色液体（８６■、２４％）として式α１）Ｋ示される表
記化合物を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ　、ａｎ−’　）　　１７３７Ｍａｓｓ
　（ＥＩ　、　ｒｒ４／ｚ　）　　１９３　（Ｍ”）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　、δ）　　３．６３（２Ｈ，
ｄ、９．３Ｈｚ）。

３．８３（３Ｈ，ｓ）、５．０５（１１（、ｄ−ｄ−ｄ
、９．４Ｈｚ。

８．４Ｈｚ、３．０Ｈｚ）、８．９４（ＩＨ，ｄ、３．
０）Ｉｚ、　　Ｓｓとのカップリングによるサテライト
シグナル＝５８Ｈｚ）２）２−メチル天オーΔ２−１．３−セレナシリ／−４
−カルがン酸メチルエステルの製造窒素雰囲気かつ水冷下、セレノシスチンメチルエステル
塩酸塩（５０７１Ｆ、　１．１７ｍｍｏｌ　）のメタノ
、−ル溶液に水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液
を黄色が消失するまで徐々に加えた。次いで二硫化炭素
（２７０ｍ９　、３．５　ｍｍｏｌ　）及びトリエチル
アミン（０，５Ｊ’、５ｍｍｏｌ）を加え室温で２００
時間反応せた０反応液を減圧濃縮し、５チ炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、これをジクロロメタンで抽出した
。シリカゲルカラムクロマトグラフによシ精製し、淡黄
色液体（１２０■。

２３％）として式（６）Ｋ示されるセレナゾリジンチオ
ンを得た。

Ｍａｓｓ　（Ｅ　Ｉ　、　ＴＶ′ｚ　）　　２２５　（
Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　、δ）　　３．７８
　（２Ｈ＋　ｄ　ｔ　７．５　Ｈｚ　）　＊３．８６　
（３Ｈ＝　ｍ　）　ｔ　４−８４　（Ｉ　Ｈ−ｔ　−’
Ｉ−７Ｈｚ　）　ｔ７．７〜７．９（ＬＨ，ｂｒ）上記セレナゾリジンチオン（１２０■、　０．５４ｍｍ
ｏｌ　　）のメタノール溶液にトリエチルアミン（６０
ｍ？、　０．６０ｍｍｏｌ　　）及びヨウ化メチル（８
６■、　０．６０　ｍｍｏｌ　　）を加え室温で２２時
間反応させ、さらに同量のトリエチルアミン及びヨウ化
メチルを加え３．５時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、飽和食塩水を加え、これをジクロロメタンで抽出し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフによシ精製し、無
色粘稠液体（１０９ｒｎ９，８５チ）として弐ａ１に示
される表記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４＊　ａ　）　　２．５８　（３
Ｈ−ｓ　）　、　３．６３（ＩＨ，ｄ−ｄ、１１．０）
１ｔ、８．９Ｈｚ）、３．６９（ＩＨ。

ｄ−ｄ、１１゜ＯＨｚ、８．０Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ
，ｓ）。

５．０７（ＩＨ，ｄ−ｄ、８．９Ｈｚ、８．０Ｈｚ）３
）６−メドキシー１−セレナイナムー３−カルがン酸メ
チルエステルの製造 Δ２−１．３−セレナゾリンー４−カルゲン酸メチルエ
ステル（１３３１Ｗ、　０．６９ｍｍｏｌ　）のジクロ
四メタン溶液にアルゴン雰囲気下、−７０℃でトリエチ
ルアミン（１７０”９　ｔ　１．７　ｍｍｏｌ　）を加
え、次いでメトキシアセチルクロリド（９５１ｎ９．０
．８７ｍｍｏｌ　　）のジクロロメタン溶液を９０分間
かけて加え、徐々に加温して０℃とし、１６時間反応さ
せた。再び一７０℃とし、トリエチルアミン（０，８６
ｍｍｏｌ）、メトキシアセチルクロリド（０，４４ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン溶液を完配同様に加え、さらＫ
Ｏ℃で１５時間反応させた。反応液を１規定塩酸、５％
炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、及び飽和食塩水で順次
洗浄後、脱水した。濃縮後シリカグルカラムクロマトグ
ラフによシ精製し、微黄色粘稠液体（７ｓｍｐ、４１％
）として表記化合物を得た。

ｘＲ（””””）１７６０．１７３０Ｍａｓｓ　（Ｅ　Ｉ　、　ｒｙ’ｚ　）　　２６５　（
Ｍ”）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　、δ）　　３．４
７（１）ｆ、ｄ−ｄ、１０．２Ｈｚ　、　７．３Ｈｚ　
）　、　３．５４　（３Ｈ−〇、３．５９（ＩＨ。

ｄ−ｄ、１０．２Ｈｚ　、１．６Ｈｚ）、３．７８（３
Ｈ，Ｉ）１４．６３（ＩＨ，ｄ、１．８ＨＳ）、５．２
２（ＩＨ，ｄ−ｄ。

７．３Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ，ｄ、１．
８Ｈｚ、　　Ｓｅとのカップリングによるサテライトシ
グナル：２８Ｈｚ）４）６−メドキシー１−セレナベナム−３−カルがン酸
の製造６−メドキシー１−セレナペナム−３−カルボン酸メチ
ルエステル（５４１ｎ９．０．２０ｍｍｏｌ　）を０、
１　ｍｅｌ／　Ｌリン酸緩衝液（１０ｙＪ）に懸濁させ
、エステラーゼ（ｆり肝臓由来、　ＥＣ３，１，１，１
ｓＳＩＧＭＡ社製；１７０ユニツト）を加えて２０℃で
２時間振とうした。反応液を１規定塩酸によシ酸性化し
て約２２とし、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を
脱水、ａ縮して淡黄色半固体（４５■）として粗表記化
合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、　、δ）３．４９（ＩＨ，ｄ
−ｄ、１０．５Ｈｚ　、７．２Ｈｚ）　、３．５５（３
Ｉ（、ｌ）　、３．６４（ＩＨ，ｄ−ｄ、１０．５Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、４．６５（ＩＨ，ｄ、１．２Ｈｚ）、
５．２８（ＩＨ，ｄ−ｄ、７．２Ｈｚ、１．５ａｚ）ｓ
５．３５（ＩＨ，ｄ、１．２Ｈｚ、　　Ｓｓとのカップ
リングによるサテライトシグナル：２ＢＨｚ）５）６−
メドキシー１−セレナベナム−３−カル？ン酸ナトリウ
ム塩の製造前記４）で得られた粗カルゲン酸（４５Ｔｖ）のテトラ
ヒドロフラン（１−）溶液に５チ炭酸水素ナトリウム水
溶液０．４５−を加え攪拌後、テトラヒドロフランを減
圧留去した。残った水溶液を水（１−）で希釈し、これ
を酢酸エチルで２回洗浄した。この水溶液を減圧濃縮後
ロームアントノ・−ス社製イオン交換樹脂アンバーライ
）ＸＡＤ−２のカラムに通し水、５％メタノール及び１
０％メタノールで順次溶出した。表記化合物の含まれる
分画を減圧渋縮後凍結乾燥して淡かっ色固体（２５■）
として表記化合物を得た。収率は前記４）及び５）通し
て約４０％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１７５７．１？３３，１６２
０’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０　、δ”）　　３．４７（ＩＩ
（、ｄ−ｄ、１０．２Ｈｚ、６．９Ｈｚ）、３．５４（
３Ｈ−〇、３．５７（ＩＨ。

ｄ−ｄ、１０．２Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、４．７３（ＩＨ
，ｄ、１．５Ｈｚ）、５．０７（ＩＨ，ｄ−ｄ、６．９
Ｈｚ、１．８Ｈｚ）。

５．３６　（ＩＨ，ｄ　、　１．５Ｈｚ　、　”Ｓｅと
のカップリングによるサテライトシグナル：２６Ｈｚ）
６）６−メドキシー５−メチルチオ−１−セレナペナム
−３−カルボン酸メチルエステルの製造２−メチルチオ−Δ　−１，３−セレナゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステル（６０ｍ９　、０．２５ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液に窒素雰囲気下、−３５℃で
トリエチルアミン（６０！、　０．６０ｍｍｏｌ　）を
加え１次いでメトキシアセチルクロリド（３２Ｔｎ９゜
Ｑ、　３　Ｑ　ｍｍｏｌ　）のジクロロメタン溶液を８
０分間かけて加え、徐々に加温して０℃で８時間、さら
に室温で１３時間反応させた。再び一３５℃に冷却し、
トリエチルアミン（０，３０ｍｍｏｌ）、及びメトキシ
アセチルクロリド（０，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液を前記同様に加え、さらに室温で８時間反応させ
た。反応液を前記３）の場合と同様に処理し、シリカダ
ル力うムクロマトグラフによシ精製して微黄色粘稠液体
（１３ｒｎ９．消費された原料に対して３８％）として
表記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ５．δ）２．３６（３Ｈ，ｓ）
、３．６７（３Ｈ，ｓ）　、３．７５〜３．８５（ｍ）
ａｎｄ　３．８１　（ｓ）（ｔ　ｏ　ｔ　ａ　１５　Ｈ
）　＝　４−７０　（Ｉ　Ｈｓ　ｓ　）　＊　４．８９
　（Ｉ　Ｈｔｄ−ｄ、７．６Ｈｚ、６．０Ｈｚ）発明の効果以上よシ明らかな如く、本発明は、従来になく広い、或
いは特殊な抗菌スペクトルを有する新規な含セレンβ−
ラクタム系抗生物質の母核又はその製造中間体を提供す
ることができ、故に、産業上極めて有用である。

特軒出願人　　味の素株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される含セレンカルボン酸誘導体。ただし、上記式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、
置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよ
いフェニル基、アルカリ金属原子、又はアンモニウムを
、Ｒ＾２は水素原子又は一般式：−ＳＲ＾４で示される
有機基を、Ｒ＾３は低級アルキル基、置換されていても
よいベンジル基、又は置換されていてもよいフェニル基
を、Ｒ＾４は低級アルキル基又は置換されていてもよい
ベンジル基を、それぞれ表わす。
（２）一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される含セレンカルボン酸誘導体。ただし、上記式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、
置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよ
いフェニル基、アルカリ金属原子、又はアンモニウムを
、Ｒ＾２は水素原子又は一般式：−ＳＲ＾４で示される
有機基を、Ｒ＾４は低級アルキル基又は置換されていて
もよいベンジル基を、それぞれ表わす。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される含セレンカルボン酸誘導体と一般式：Ｒ＾３
Ｏ−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏで示されるケテン誘導体とを反応させ
ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される含セレンカルボン酸誘導体の製造方法。ただし、上記式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、置換され
ていてもよいベンジル基、又は置換されていてもよいフ
ェニル基を、Ｒ＾２は水素原子又は一般式：−ＳＲ＾４
で示される有機基を、Ｒ＾３は低級アルキル基、置換さ
れていてもよいベンジル基、又は置換されていてもよい
フェニル基を、Ｒ＾４は低級アルキル基又は置換されて
いてもよいベンジル基を、それぞれ表わす。