JPS6239546A - 光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法 - Google Patents
光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法Info
- Publication number
- JPS6239546A JPS6239546A JP17839585A JP17839585A JPS6239546A JP S6239546 A JPS6239546 A JP S6239546A JP 17839585 A JP17839585 A JP 17839585A JP 17839585 A JP17839585 A JP 17839585A JP S6239546 A JPS6239546 A JP S6239546A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- formula
- reaction
- ester
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な光学活性３
−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法に関する。
−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法に関する。
（従来の技術）
近年、フッ素原子を化合物中に導入することで、従来に
ない好ましい性質をその化合物にもたらす例が、特に医
薬品開発分野で顕著となっている。
ない好ましい性質をその化合物にもたらす例が、特に医
薬品開発分野で顕著となっている。
β−ラクタム系抗生物質分野でも、その抗菌活性発現に
重要な役割を果していると考えられていた側鎖水酸基を
フッ素原子に変換した場合、その抗菌活性を損うことな
く、逆にβ−ラクタム環の加水分解反応をひき起して不
都合とされる腎ペプチダーゼに対して、むしろ抵抗力が
増大するという、次式に示される含フツ素チェナマイシ
ン誘導体が見出されている。
重要な役割を果していると考えられていた側鎖水酸基を
フッ素原子に変換した場合、その抗菌活性を損うことな
く、逆にβ−ラクタム環の加水分解反応をひき起して不
都合とされる腎ペプチダーゼに対して、むしろ抵抗力が
増大するという、次式に示される含フツ素チェナマイシ
ン誘導体が見出されている。
この含フツ素チェナマイシン誘導体において、フッ素原
子の立体化学は水酸基同様（ト）配置であることが、そ
の強い抗菌力発現に必須要件とされるが、こうした目的
の立体化学をもつフッ素原子のの導入法としては、既に
β−ラクタム環をもつ化合物を出発原料として、その側
鎖の水酸基をフッ素置換する方法が公知である（特開昭
５８−８７５３３、特開昭５９−８４８８６．特開昭６
Ｏ−１９７８６）。しかし、この方法では、そのβ−ラ
クタム環の開裂を極力抑えるため一７８℃なる極低温を
必要とする等の問題がある。
子の立体化学は水酸基同様（ト）配置であることが、そ
の強い抗菌力発現に必須要件とされるが、こうした目的
の立体化学をもつフッ素原子のの導入法としては、既に
β−ラクタム環をもつ化合物を出発原料として、その側
鎖の水酸基をフッ素置換する方法が公知である（特開昭
５８−８７５３３、特開昭５９−８４８８６．特開昭６
Ｏ−１９７８６）。しかし、この方法では、そのβ−ラ
クタム環の開裂を極力抑えるため一７８℃なる極低温を
必要とする等の問題がある。
本発明者らは、不安定なβ−ラクタム環を形成する以前
の工程で、より温和な反応条件で立体化学を制御した光
学活性フッ素化合物を構築し、医薬品中間体としての広
い有用性をも果すことを目的として、光学活性３−ヒド
ロキシ酪酸エステルのフッ素化反応について鋭意研究を
重ねた。３−フルオロ酪酸エステルは特殊な電解反応の
生成物の一つとして既知の化合物であるが、従来技術と
して本化合物を簡便に得る方法は知られていない上に、
光学活性な３−フルオロ酪酸及びそのエステル類は得ら
れていない。
の工程で、より温和な反応条件で立体化学を制御した光
学活性フッ素化合物を構築し、医薬品中間体としての広
い有用性をも果すことを目的として、光学活性３−ヒド
ロキシ酪酸エステルのフッ素化反応について鋭意研究を
重ねた。３−フルオロ酪酸エステルは特殊な電解反応の
生成物の一つとして既知の化合物であるが、従来技術と
して本化合物を簡便に得る方法は知られていない上に、
光学活性な３−フルオロ酪酸及びそのエステル類は得ら
れていない。
本発明の出発化合物である光学活性３−ヒドロキシ酪酸
エステル類は、水酸基がカルボキシル基のβ−位に位置
するために、いわゆるβ−説離反応をひき起して非常に
安定なりロトン酸エステ・ル類に変換され易い化合物で
ある。事実、この光学活性３−ヒドロキシ酪酸エステル
類を３−アルキルスルホナート、例えばトシラート、メ
ジラード等の活性型化合物に変換して後、ｐｅイオンに
よる求核置換反応で本発明の主題化合物である３−フル
オロ置換体を得る試みは、ことごとくクロトン酸エステ
ル類を与えるという結果に終っている。
エステル類は、水酸基がカルボキシル基のβ−位に位置
するために、いわゆるβ−説離反応をひき起して非常に
安定なりロトン酸エステ・ル類に変換され易い化合物で
ある。事実、この光学活性３−ヒドロキシ酪酸エステル
類を３−アルキルスルホナート、例えばトシラート、メ
ジラード等の活性型化合物に変換して後、ｐｅイオンに
よる求核置換反応で本発明の主題化合物である３−フル
オロ置換体を得る試みは、ことごとくクロトン酸エステ
ル類を与えるという結果に終っている。
このように、光学活性な３−フルオロ酪酸又はそのエス
テル類は本研究の開始時点で文献未記載の化合物であっ
て、前記した如く３−ヒドロキシ体からのフッ素化とし
て通常者えうる方法ではクロトン酸類のみが得られてし
まうという欠点がある。
テル類は本研究の開始時点で文献未記載の化合物であっ
て、前記した如く３−ヒドロキシ体からのフッ素化とし
て通常者えうる方法ではクロトン酸類のみが得られてし
まうという欠点がある。
水酸基を直接フッ素原子で置換するという今一つのフッ
素置換法が、既にβ−ラクタム環をもつ化合物に対して
適用された方法であり、例えば、チン・ポン・マクらは
一７８℃という極低温下に三フッ化ジエチルアミノ硫酸
（ＤＡＳ Ｔ ）を作用させる方法で目的のフッ素置換
体を２０％の収率で得ている〔特開昭５９−８４８８６
．ペテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ）
＊ １９巻。
素置換法が、既にβ−ラクタム環をもつ化合物に対して
適用された方法であり、例えば、チン・ポン・マクらは
一７８℃という極低温下に三フッ化ジエチルアミノ硫酸
（ＤＡＳ Ｔ ）を作用させる方法で目的のフッ素置換
体を２０％の収率で得ている〔特開昭５９−８４８８６
．ペテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ）
＊ １９巻。
１３９９−１４０５頁（１９８２年）〕。またフッ素化
試剤を三フッ化ピペリジル硫酸に代えて２０〜４５％の
収率をえているが、β−ラクタム環開裂という重大な副
反応が依然さけられていない。フッ化水素を有機塩基と
の塩としてフッ素化反応に利用するＹａｒｏｖｅｎｋｏ
試薬の改良型として、ジエチルアミンーヘキサフルオロ
プカペン試薬（石川試薬）が最近開発され、光学活性α
−ヒドロキシカルボン酸エステルのフッ素化体合成例が
報告されているが、この場合ラセミ体かえられ光学活性
は失われてしまっている〔第３９回有機合成化学総合研
究発表講演会講演要旨集（１９８１年）〕。
試剤を三フッ化ピペリジル硫酸に代えて２０〜４５％の
収率をえているが、β−ラクタム環開裂という重大な副
反応が依然さけられていない。フッ化水素を有機塩基と
の塩としてフッ素化反応に利用するＹａｒｏｖｅｎｋｏ
試薬の改良型として、ジエチルアミンーヘキサフルオロ
プカペン試薬（石川試薬）が最近開発され、光学活性α
−ヒドロキシカルボン酸エステルのフッ素化体合成例が
報告されているが、この場合ラセミ体かえられ光学活性
は失われてしまっている〔第３９回有機合成化学総合研
究発表講演会講演要旨集（１９８１年）〕。
（発明が解決しようとする問題点）
フッ素を光学活性部位に含むβ−ラクタム化合物を製造
する際、フッ素導入に伴う不安定なβ−ラクタム化合物
の開裂を避け、かつ極低温などの工業上不利な反応を回
避するため光学活性部位へのフッ素の導入方法が必要で
あった。そのためβ−ラクタム形成以前に、その原料と
なる化合物にフッ素を導入する方法として、光学活性３
−ヒドロキシ酪酸エステル類より光学活性３−フルオロ
酪酸またはそのエステルを製造することに着目し、光学
活性を保持しつＮフッ素を導入する温和な反応条件につ
いて検討した。
する際、フッ素導入に伴う不安定なβ−ラクタム化合物
の開裂を避け、かつ極低温などの工業上不利な反応を回
避するため光学活性部位へのフッ素の導入方法が必要で
あった。そのためβ−ラクタム形成以前に、その原料と
なる化合物にフッ素を導入する方法として、光学活性３
−ヒドロキシ酪酸エステル類より光学活性３−フルオロ
酪酸またはそのエステルを製造することに着目し、光学
活性を保持しつＮフッ素を導入する温和な反応条件につ
いて検討した。
（問題点を解決するための手段および作用）本発明者ら
は、その報告例が専ら室温下の反応である石川試薬の安
定性に着目し、本試薬による３−ヒドロキシ酪酸エステ
ル類の３−フッ素化反応を徹底的に追求した結果、本反
応が発熱反応で進行し、温度コントロールが副反応であ
るβ−説離反応抑制に重要な因子であることを見出して
、目的の光学活性を保持したフッ素置換体を得る反応条
件を確立することができ、更には、得られた文献未記載
の光学活性３−フルオロ酪酸エステル類が、塩基性条件
下では速やかにβ−説離をひき起すが、酸性条件下であ
ればエステル部を加水分解して、フリーのカルボン酸に
誘導可能であることも見出して本発明を完成した。
は、その報告例が専ら室温下の反応である石川試薬の安
定性に着目し、本試薬による３−ヒドロキシ酪酸エステ
ル類の３−フッ素化反応を徹底的に追求した結果、本反
応が発熱反応で進行し、温度コントロールが副反応であ
るβ−説離反応抑制に重要な因子であることを見出して
、目的の光学活性を保持したフッ素置換体を得る反応条
件を確立することができ、更には、得られた文献未記載
の光学活性３−フルオロ酪酸エステル類が、塩基性条件
下では速やかにβ−説離をひき起すが、酸性条件下であ
ればエステル部を加水分解して、フリーのカルボン酸に
誘導可能であることも見出して本発明を完成した。
以下、本発明について更に詳しく説明する。
即ち、本発明は、式（１）で示される光学活性３−ヒド
ロキシ酪酸エステル （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４の脂肪族低級アルキル基を表
わす） をフッ素化試剤と反応させ、必要に応じて加水分解する
ことを特徴とする、式（１） （式中、Ｒ２は０１〜Ｃ４の脂肪族低級アルキル基また
は水素原子を表わす） で示される光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステル
の製法を要旨とする。
ロキシ酪酸エステル （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４の脂肪族低級アルキル基を表
わす） をフッ素化試剤と反応させ、必要に応じて加水分解する
ことを特徴とする、式（１） （式中、Ｒ２は０１〜Ｃ４の脂肪族低級アルキル基また
は水素原子を表わす） で示される光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステル
の製法を要旨とする。
式（１）の化合物は、アセト酢酸エステルの微生物によ
る還元反応〔須貝、藤田、森；日化誌、９巻。
る還元反応〔須貝、藤田、森；日化誌、９巻。
１３１５頁（１９８３年）〕、あるいは酪酸エステル類
の微生物によるβ−水酸化反応（本出願人による特開昭
５８−１５８１９０）によって容易に調製することがで
きる。
の微生物によるβ−水酸化反応（本出願人による特開昭
５８−１５８１９０）によって容易に調製することがで
きる。
Ｒ１またはＲ２で示される脂肪族低級アルキル基として
はメチル又はエチル基が好ましい。フッ素化試剤として
は、いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬が採用できるが、
フッ素化オレフィンと有機塩基との反応物、なかでもジ
エチルアミンとへキサフルオロプロペンとから形成され
る石川試薬がその反応性及び取扱い易さという点で好ま
しい。試剤調製後に速やかに使用するならば、より安価
な１゜１．２−トリフルオロ−２−クロロエチレンとジ
エチルアミンとから形成されるフッ素試剤も好ましく利
用できる。その他の有機塩基としてはピリジン、ピペリ
ジン等が採用できる。副反応のβ−説離反応は反応温度
が高い程併発し易いことから、反応内温度を２０℃以下
に保つことが望ましく、最も好ましい反応温度としては
一２０°〜＋１０℃の範囲内、とりわけ０℃付近で実施
するのが良い。
はメチル又はエチル基が好ましい。フッ素化試剤として
は、いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬が採用できるが、
フッ素化オレフィンと有機塩基との反応物、なかでもジ
エチルアミンとへキサフルオロプロペンとから形成され
る石川試薬がその反応性及び取扱い易さという点で好ま
しい。試剤調製後に速やかに使用するならば、より安価
な１゜１．２−トリフルオロ−２−クロロエチレンとジ
エチルアミンとから形成されるフッ素試剤も好ましく利
用できる。その他の有機塩基としてはピリジン、ピペリ
ジン等が採用できる。副反応のβ−説離反応は反応温度
が高い程併発し易いことから、反応内温度を２０℃以下
に保つことが望ましく、最も好ましい反応温度としては
一２０°〜＋１０℃の範囲内、とりわけ０℃付近で実施
するのが良い。
フッ素化試剤の使用量は出発化合物の３−ヒドロキシ酪
酸エステルに対して１〜５倍モル当量、好ましくは１〜
２倍モル当量が採用される。
酸エステルに対して１〜５倍モル当量、好ましくは１〜
２倍モル当量が採用される。
反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はガスク
ロマトグラフィーで経時変化を追跡して、その終点を知
ることができるが、通常２〜２０時間で完結する。反応
溶剤としては、直接フッ素化をされないものであれば何
れも利用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、トルエン、ヘキサン等が採用される。
ロマトグラフィーで経時変化を追跡して、その終点を知
ることができるが、通常２〜２０時間で完結する。反応
溶剤としては、直接フッ素化をされないものであれば何
れも利用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム、トルエン、ヘキサン等が採用される。
反応後の処理法としては、過剰量の重炭酸ソーダを加え
てフッ化水素酸を十分中和した後、反応に使用した溶剤
か、または新たに生成物を抽出するのに適当な有機溶剤
を加えて分液抽出を行なう。
てフッ化水素酸を十分中和した後、反応に使用した溶剤
か、または新たに生成物を抽出するのに適当な有機溶剤
を加えて分液抽出を行なう。
式（ＩＩ）のＲ２が水素である化合物、即ち３−フルオ
ロ酪酸を得る場合は、得られたエステルを例えばジオキ
サンに溶解して、鉱酸、例えば６Ｎ塩酸あるいは１０％
硫酸を加えた後、６０〜８０℃に数時間加熱する方法で
その目的を達成することができる。この時採用する鉱酸
の使用量は、２〜１０倍モル当量、好ましくは２〜３倍
モル当量である。
ロ酪酸を得る場合は、得られたエステルを例えばジオキ
サンに溶解して、鉱酸、例えば６Ｎ塩酸あるいは１０％
硫酸を加えた後、６０〜８０℃に数時間加熱する方法で
その目的を達成することができる。この時採用する鉱酸
の使用量は、２〜１０倍モル当量、好ましくは２〜３倍
モル当量である。
（実施例）
次に、具体的な実施例で本発明を更に詳しく説明するが
、かかる実施例によって本発明はいかなる制約も受ける
ことはない。
、かかる実施例によって本発明はいかなる制約も受ける
ことはない。
実施例１
３−フルオロ酪酸メチルエステルの合成３（Ｒ）−ヒド
ロキシ酪酸メチル、〔α）：０−４８゜（Ｃ＝ １．０
．ＣＨＣｌ３ ）、２５ｇを塩化メチレン１００ｃｃに
溶解し、昇塔を水浴で十分冷却した状態で、撹拌下にジ
エチルアミン−へキサフルオロプロペン試剤５２ＣＪ−
をゆっくり滴下した。内温が１０’Ｃを越さない様にし
て全量を７０分を要して加え、その後も５℃近辺で３時
間撹拌を続けた。
ロキシ酪酸メチル、〔α）：０−４８゜（Ｃ＝ １．０
．ＣＨＣｌ３ ）、２５ｇを塩化メチレン１００ｃｃに
溶解し、昇塔を水浴で十分冷却した状態で、撹拌下にジ
エチルアミン−へキサフルオロプロペン試剤５２ＣＪ−
をゆっくり滴下した。内温が１０’Ｃを越さない様にし
て全量を７０分を要して加え、その後も５℃近辺で３時
間撹拌を続けた。
ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン−アセトン＝９：１）で
原料の消失を確認して重炭酸ソーダ２０りを加えて十分
撹拌し、次いで氷水１００ｒ／を加え、塩化メチレン層
を分液、水洗、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、３０ ｃｍＷｉ ｄｍｅ ｒ精留塔を用いた蒸留
精製に供した。極少量のクロトン酸メチルがｂｐ２６〜
３３℃／３０ ｕＩｌで留出し、目的の３−フルオロ酪
酸メチルがｂｐ４０〜４２°ｃ／３ｏｍｎりの留分とし
て１４ｇ取得できた。
原料の消失を確認して重炭酸ソーダ２０りを加えて十分
撹拌し、次いで氷水１００ｒ／を加え、塩化メチレン層
を分液、水洗、食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、３０ ｃｍＷｉ ｄｍｅ ｒ精留塔を用いた蒸留
精製に供した。極少量のクロトン酸メチルがｂｐ２６〜
３３℃／３０ ｕＩｌで留出し、目的の３−フルオロ酪
酸メチルがｂｐ４０〜４２°ｃ／３ｏｍｎりの留分とし
て１４ｇ取得できた。
〔α）ｇ０＋６．５°（Ｃ＝２． ＣＨＣ１ａ ）、
（α〕６５＋１０．５°（Ｃ＝２．ＭｅＯＨ） ’ ＨＮＭＲ（ＣＤ ０１ ａ ＊ ９０Ｍ比）δ １
．４１ （３Ｈ，ｄ−ｄ、 Ｊ ３．４＝６．５田、Ｊ
Ｆ、４＝２３．４門、ＣＨ３） ２．１〜２．９ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２＞１６４（３Ｈ
，ｓ、０ＣＨ３） ４．９８ （ＩＨ，ｄ−Ｑｓ Ｊ ３．４＝６．５Ｈ２
Ｉ ＪＦ、 ａ−４７，４）（ｚ、 ＣＨ） 実施例２ ３−フルオロ酪酸メチルの合成 実施例１で、３（２）−ヒドロキシ酪酸メチルに代えて
３（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸メチル、〔α）Ｆ、 Ｏ＋４
１．０° （Ｃ＝ １．０． ＣＨＣ１３）、２５りを
用い、反応温度を内温−６〜＋６℃に保ち、フッ素化試
剤（１，２当量）を２５分間で添加した他は全く同じ処
方で粗生成物を得、若干減圧度を落して蒸留精製を行な
った。目的の表題化合物がｂｐ５６〜５７℃／６０朋Ｈ
９の留分として１２９えられた。
（α〕６５＋１０．５°（Ｃ＝２．ＭｅＯＨ） ’ ＨＮＭＲ（ＣＤ ０１ ａ ＊ ９０Ｍ比）δ １
．４１ （３Ｈ，ｄ−ｄ、 Ｊ ３．４＝６．５田、Ｊ
Ｆ、４＝２３．４門、ＣＨ３） ２．１〜２．９ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２＞１６４（３Ｈ
，ｓ、０ＣＨ３） ４．９８ （ＩＨ，ｄ−Ｑｓ Ｊ ３．４＝６．５Ｈ２
Ｉ ＪＦ、 ａ−４７，４）（ｚ、 ＣＨ） 実施例２ ３−フルオロ酪酸メチルの合成 実施例１で、３（２）−ヒドロキシ酪酸メチルに代えて
３（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸メチル、〔α）Ｆ、 Ｏ＋４
１．０° （Ｃ＝ １．０． ＣＨＣ１３）、２５りを
用い、反応温度を内温−６〜＋６℃に保ち、フッ素化試
剤（１，２当量）を２５分間で添加した他は全く同じ処
方で粗生成物を得、若干減圧度を落して蒸留精製を行な
った。目的の表題化合物がｂｐ５６〜５７℃／６０朋Ｈ
９の留分として１２９えられた。
〔αＪ５７ｓ°（Ｃ＝２． ＭｅＯＨ）ＩＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．９０ＭＨｚ） スペクトルは実施例１の化
合物と完全に重ね合わされるスペクトルを示した。
ＤＣｌ２．９０ＭＨｚ） スペクトルは実施例１の化
合物と完全に重ね合わされるスペクトルを示した。
実施例３
３−フルオロ酪酸の合成
実施例２でえられた３−フルオロ酪酸メチル７５９をジ
オキサン２００ＣＣに溶解し、１０％硫酸１８０−を加
えて内温７５〜８０℃に４時間半加熱した。氷水で冷却
後、酢酸エチル２００ＣＣで抽出し、４．３りの無色油
状物質として表題化合物をえた。
オキサン２００ＣＣに溶解し、１０％硫酸１８０−を加
えて内温７５〜８０℃に４時間半加熱した。氷水で冷却
後、酢酸エチル２００ＣＣで抽出し、４．３りの無色油
状物質として表題化合物をえた。
〔α）Ｄ−６，８°（Ｃ＝２． ＣＨＯ１ｇ ）ＩＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３，９０ＭＩ（ｚ）δ １．４２（３Ｈ
，ｄ−ｄ、 Ｊ３．４＝６．２田、ＪＦ、４＝２４門、
ＣＨａ） ２．３〜２．９ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２）５．０９ （
ＩＨ，ｄ−Ｑ、 Ｊ ３．４＝６．２円、ＪＦ、３＝４
６．８１−レ、ＣＨ） １０．９（ＩＨ，Ｓ、Ｃ００Ｈ） 実施例４ ３−フルオロ酪酸の合成 実施例１でえられた３−フルオロ酪酸メチル１３ｇをジ
オキサン１３０ｃｒ−に溶解し、１０％硫酸７０ｃｒ−
を加えて内温７０℃で３時間加熱撹拌した後、実施例３
と同様の後処理を行ない、７．７ｇの目的物をえた。
ＭＲ（ＣＤＣ１３，９０ＭＩ（ｚ）δ １．４２（３Ｈ
，ｄ−ｄ、 Ｊ３．４＝６．２田、ＪＦ、４＝２４門、
ＣＨａ） ２．３〜２．９ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２）５．０９ （
ＩＨ，ｄ−Ｑ、 Ｊ ３．４＝６．２円、ＪＦ、３＝４
６．８１−レ、ＣＨ） １０．９（ＩＨ，Ｓ、Ｃ００Ｈ） 実施例４ ３−フルオロ酪酸の合成 実施例１でえられた３−フルオロ酪酸メチル１３ｇをジ
オキサン１３０ｃｒ−に溶解し、１０％硫酸７０ｃｒ−
を加えて内温７０℃で３時間加熱撹拌した後、実施例３
と同様の後処理を行ない、７．７ｇの目的物をえた。
〔α見５＋７．４°（Ｃ−２，ＣＨＣｌ ａ ）ＩＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３，９０Ｍ田）スペクトルは、実施例３
でえられた生成物のそれと完全に一致するシグナルを示
した。
ＭＲ（ＣＤＣ１３，９０Ｍ田）スペクトルは、実施例３
でえられた生成物のそれと完全に一致するシグナルを示
した。
実施例５
３−フルオロ酪酸メチルの合成
フッ素化試剤としてジエチルアミンと１．１．２−トリ
フルオロ−２−クロロエチレンから調製した溶液（１，
２当量）を用いた以外は実施例２と同じ処方で、３（Ｓ
）−ヒドロキシ酪酸メチルから表題化金物ヲエタ。（α
） ｏ ５８．０°（Ｃ−＝１． ＭｅＯＨ）（発明の
効果） 不安定なβ−ラクタム環を形成する以前の段階で、原料
物質にフッ素を導入することにより、温和な条件で光学
活性部位にフッ素を含む骨格を持つ化合物を提供できる
。この化合物は含フツ素チェナマイシン系化合物をはじ
め、多くの光学活性部位にフッ素を含む医薬品の合成中
間体としての用途が期待できる。
フルオロ−２−クロロエチレンから調製した溶液（１，
２当量）を用いた以外は実施例２と同じ処方で、３（Ｓ
）−ヒドロキシ酪酸メチルから表題化金物ヲエタ。（α
） ｏ ５８．０°（Ｃ−＝１． ＭｅＯＨ）（発明の
効果） 不安定なβ−ラクタム環を形成する以前の段階で、原料
物質にフッ素を導入することにより、温和な条件で光学
活性部位にフッ素を含む骨格を持つ化合物を提供できる
。この化合物は含フツ素チェナマイシン系化合物をはじ
め、多くの光学活性部位にフッ素を含む医薬品の合成中
間体としての用途が期待できる。
特許出願人 鐘淵化学工業株式会社
代理人 弁理士 浅 野 真 −ａ発手続補正書
昭和６１年６月２８日
昭和６０年 特 許 願第１７８１３９５号２、発明
の名称 光学活性８−フルオロ酪酸又はその事件との関
係 特許出願人 ４、代理人
の名称 光学活性８−フルオロ酪酸又はその事件との関
係 特許出願人 ４、代理人
Claims (8)
- （１）式（ I ）で示される光学活性３−ヒドロキシ酪
酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４の脂肪族低級アルキル
基を表わす） をフッ素化試剤と反応させ、必要に応じて加水分解する
ことを特徴とする、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４の脂肪族低級アルキル
基または水素原子を表わす） で示される光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステル
の製法。 - （２）Ｒ＾２が炭素数１〜４のアルキル基である特許請
求の範囲第１項記載の製法。 - （３）アルキル基がメチル基である特許請求の範囲第２
項記載の製法。 - （４）フッ素化試剤がフッ素化オレフィンと有機塩基と
の反応物からなる試剤である特許請求の範囲第１項記載
の製法。 - （５）フッ素化オレフィンがヘキサフルオロプロペンま
たは１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチレンで
ある特許請求の範囲第４項記載の製法。 - （６）有機塩基がジエチルアミンである特許請求の範囲
第４項記載の製法。 - （７）反応を２０℃以下の温度で実施する特許請求の範
囲第１項記載の製法。 - （８）加水分解を酸性条件で実施する特許請求の範囲第
１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17839585A JPS6239546A (ja) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | 光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17839585A JPS6239546A (ja) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | 光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239546A true JPS6239546A (ja) | 1987-02-20 |
Family
ID=16047747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17839585A Pending JPS6239546A (ja) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | 光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6239546A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0506059A2 (en) * | 1991-03-27 | 1992-09-30 | Idemitsu Kosan Company Limited | Process for producing 2-fluoroisobutyric acid ester |
| WO2006103986A1 (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Tosoh F-Tech, Inc. | 光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 |
-
1985
- 1985-08-12 JP JP17839585A patent/JPS6239546A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0506059A2 (en) * | 1991-03-27 | 1992-09-30 | Idemitsu Kosan Company Limited | Process for producing 2-fluoroisobutyric acid ester |
| WO2006103986A1 (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Tosoh F-Tech, Inc. | 光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115286491B (zh) | 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法 | |
| JPS6239546A (ja) | 光学活性３−フルオロ酪酸又はそのエステルの製法 | |
| JPH09255611A (ja) | 含フッ素ジカルボニル化合物の製造方法 | |
| US3910958A (en) | Process for preparing arylacetic acids and esters thereof | |
| JPH0341049A (ja) | 置換３―ホルミル―３―ブテン―１―酸の製造法 | |
| EA001970B1 (ru) | Катализируемое липазой динамическое расщепление сложных изоксазолинтиоэфиров до изоксазолинкарбоновых кислот | |
| JPH0558955A (ja) | β−フルオロ−α−ケト酸等価体の製造方法 | |
| JP2730611B2 (ja) | 光学活性なハロゲン化ヒドロキシカルボニル類の製造方法 | |
| JPH026433A (ja) | 光学活性含フッ素マロン酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| JP2771678B2 (ja) | 含フッ素化合物およびその製造法 | |
| JPS61254544A (ja) | ４，４，４−トリフルオロバリン系化合物の製造法 | |
| JPS62230775A (ja) | スタチン及びその関連化合物の中間体の製造法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPH0267244A (ja) | β−ヒドロキシ脂肪酸の製法 | |
| JPH1171325A (ja) | ４−アリールブタン酸アルキルエステル類の製造方法 | |
| JPS61254537A (ja) | γ−フルオロ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH10245355A (ja) | 光学活性１−アルコキシ−２，２−ジハロアルコールおよびその誘導体の製造方法 | |
| JPS61143338A (ja) | 含フツ素カルボン酸エステル及びその製造方法 | |
| JPH0350740B2 (ja) | ||
| JPH0124147B2 (ja) | ||
| JPH03232873A (ja) | 光学活性シス―４―ヒドロキシ―３―置換テトラヒドロフラン誘導体およびその製造方法 | |
| JPS6383091A (ja) | 含セレンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPS61221153A (ja) | ２−ヒドロキシ−３−ブテン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH02167252A (ja) | 光学活性なα―トリフルオロメチル―γ―アミノ酪酸あるいはそのエステル並びにその製造方法 | |
| JPH08151350A (ja) | 光学活性置換酪酸エステルの製造方法 |