WO2006103986A1 - 光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006103986A1
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general formula
derivative represented
optically active
jetylamine
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PCT/JP2006/305674
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French (fr)
Inventor
Norihisa Kondo
Akio Watanabe
Hiroki Kanezaki
Kosuke Kawada
Original Assignee
Tosoh F-Tech, Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active fluoroproline derivative useful for intermediates such as medical and agricultural chemicals.
  • Optically active fluoroproline derivatives are extremely useful compounds as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • Patent Document 1 describes that a fluoroproline derivative-induced fluoropyrrolidine derivative has excellent DPPIV inhibitory activity and is effective in the treatment of diabetes, immune diseases, skin diseases, and prostatic hypertrophy.
  • a method for producing these compounds a method of directly fluorinating a corresponding alcohol derivative using a nucleophilic fluorinating agent is known.
  • DAST Jetylaminosulfur trifluoride
  • Patent Document 2 is known, and it is actually a fluorine of hydroxyproline derivative using DAST. Therefore, it is described in Non-Patent Document 1.
  • SF the raw material of DAST, is highly toxic and dangerous and is used industrially.
  • DAST is unstable at room temperature and produces explosive materials, so it has many limitations on storage and use, and is known to be unsuitable for industrial fluorine. .
  • FAR fluoroalkylamine reagent: a, a-difluoroalkylamine fluorinating agent
  • N— (2 — black mouth — 1, 1, 2 — trifluoroethyl) jetylamine (so-called Yarovenko reagent: CTT)
  • N— (1, 1, 2, 3, 3, 3—hexafluoro Propyl) jetylamine (so-called Ishikawa reagent: PPDA). Since these a, a-difluoroalkylamine fluorinating agents are more stable and cheaper than DAST, they are suitable reagents for industrial hydroxyl group fluorination.
  • the present inventors have used hydroxyproline by using N- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) jetylamine which is a, a-difluoroalkylamine fluorinating agent.
  • the derivative was fluorinated, but a large amount of chlorinated product was produced as a by-product.
  • These chlorinated products required a great deal of labor in order to purify them with a boiling point close to that of the target fluorinated product.
  • Patent Document 1 Patent WO02Z38541 Pamphlet
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 3,976,691
  • Patent Document 3 JP 9 241 190 JP
  • Non-patent document 1 TetrahedronLetter39 (10), 1169 (1998)
  • Non-Patent Document 2 Bull. Chem. Soc. Jpn, 52 (l 1), 3377 (1979)
  • Non-Patent Document 3 J. Gen. Chem. 29, 2125 (1959)
  • Non-Patent Document 4 Tetrahedron Letters, 31 (51), 7403 (1990)
  • Non-Patent Document 5 Tetrahedron Letters, 32 (27), 3134 (1991)
  • Non-Patent Document 6 Journal of Fluorine Chemistry, 60, 193 (1993)
  • the problem to be solved by the present invention is that N- (2-clo-mouth-1, 1,2-trifluoroethyl) jetylamine, which is inexpensive and easy to handle as a fluorinating agent, or N— (1, 1, 2, 3, 3, 3 hexafluoropropyl) jetylamine is used to suppress the formation of by-products and fluorinate to produce highly pure optically active fluoroproline derivatives. It is to provide a method. Means for solving the problem
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group, aryl group, alkyl carbo group, alkoxy carbo- group A carbonyl group, an arylcarbonyl group or an aryloxycarbonyl group, * represents an asymmetric carbon.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active fluoroproline derivative represented by the general formula (2) in which the configuration at the 4-position of the general formula (1) is reversed.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl group, aryl group, alkyl carbo group, alkoxy carbo- group.
  • optically active hydroxyproline derivative represented by the formula (I) is fluorinated with N— (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) jetylamine to give a general formula (2)
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group
  • N— (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) jetylamine is added at 10 ° C. or lower, and 10 to 50 °
  • the present invention relates to a method for producing an optically active fluoroproline derivative represented by the general formula (2) in which the steric configuration at the 4-position of the general formula (1) is reversed, characterized by performing fluorination with C.
  • the hydroxyproline derivative used as a raw material is a compound containing a hydroxyl group represented by the general formula (1).
  • the alkyl group in the general formulas (1), (2) and (3) means an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ —Butyl, s -Butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylolbutinole, 1-ethylpropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, n-xyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2 —Methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 2,3 dimethylbutyl 3,3 dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethyl, 2-
  • the alkyl group may be a halogen atom, cyano group, aryl group, acyl group, alkoxy group, aryloxy group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, alkanesulfol group, arylarylsulfol group, acylamino. It may be substituted by a substituent such as a group!
  • the aryl group in the general formulas (1), (2) and (3) means an aromatic group having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, benzyl, mesityl, phenethyl, tolyl. , Trityl, naphthyl, anthraces, indolyl, and biphenyl.
  • an aryl group may be an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an acyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkanesulfonyl group, an arylsulfone group.
  • -It may be substituted with a substituent such as a ruyl group or an acylamino group.
  • alkylcarbonyl group in the general formulas (1) and (2) means an alkylcarbo group having 2 to 20 carbon atoms, and the alkylcarbo group is also the above alkyl group. In the same manner as in the case of, it may be further substituted with the same substituent.
  • alkoxycarbonyl group in the general formulas (1) and (2) means an alkoxycarbo group having 2 to 20 carbon atoms, and the alkoxycarbo group is also the above-described alkyl group. In the same manner as in the case of, it may be further substituted with the same substituent.
  • the aryl reel group means an aryl reel group having 7 to 20 carbon atoms, and the aryl reel group is also the above aryl group. It can be exemplified as in the case and may be further substituted with the same substituent.
  • the aryloxycarbonyl group means an aryloxycarbonyl group having a carbon number of from 20 to 20,
  • the -l group can also be exemplified in the same manner as in the case of the above aryl group, and may be further substituted with the same substituent.
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred examples of the optically active hydroxyproline derivative represented by the general formula (1) include N- (tert-butoxycarbol) -4-hydroxy-proline methyl ester, N-benzyl- List optically active substances such as 4-hydroxy-proline methyl ester, N- (fluorenylmethoxycarbonyl) -4-hydroxy-proline methyl ester, N-benzyloxycarboxyl 4-hydroxy-proline methyl ester You can.
  • optically active fluoroproline derivative represented by the general formula (2) include N- (tert-butoxycarboxyl) -4-fluoro-proline methyl ester, N-benzyl-4- Examples include optically active substances such as fluoro-proline methyl ester, N- (fluoro-methoxycarbonyl) 4 fluoroproline methyl ester, and N-benzyloxycarbonyl 4 fluoro-proline methyl ester.
  • the optically active fluoroproline derivative obtained by the method of the present invention is a compound in which the configuration at the 4-position of the corresponding optically active hydroxyproline derivative represented by the general formula (1) is inverted.
  • the fluorinating agent used is an a , a -difluoroalkylamine fluorinating agent generally called FAR (fluoroalkylamine reagent).
  • FAR fluoroalkylamine reagent
  • the fluorinating agent used is N- (2-chloro 1, 1, 2-trifluoroethyl) jetylamine.
  • Preferable alcohol derivatives represented by the general formula (3) include, for example, methanol, ethanol, 1 propanol, 1-butanol, 3-methyl-1-butanol, 3, 3 dimethyl-1-butanol, and 1 pentanol. , 4-methyl-1 pentanol, 1 hexanol, benzyl alcohol and the like. Of these, methanol and ethanol are particularly preferred.
  • the solvent that can be used is not limited at all as long as it is an aprotic nonpolar solvent and is inert to the fluorination reaction, but preferable ones are acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone.
  • Ketones such as dichloromethane, dibromomethane, chloroform, bromoform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, dimethyl ether, jetyl ether, 1, 4 And ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, dimethyl ether, jetyl ether, 1, 4 And ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • nonpolar organic solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these, particularly preferred are black mouth form and Z or dichloromethane.
  • the hydroxyproline derivative represented by the general formula (1) and a solvent are charged into a reactor and stirred.
  • heat up and stir heat up and stir.
  • N— (2 black 1, 1, 2 trifluoroethyl) jetylamine or N— (1, 1, 2, 3, 3, 3 hexafluoropropyl) jetylamine is not present in the system. It may be generated.
  • the alcohol derivative represented by the general formula (3) may be added at any time.
  • the amount of the alcohol derivative represented by the general formula (3) is preferably added to the hydroxyproline derivative represented by the general formula (1),
  • the ratio is from 0.01 to 0.5, and more preferably from 0.1 to 0.3.
  • the amount of (propylene) jethylamine used is not particularly limited as long as it exceeds the theoretical amount, but preferably 1 mol per 1 mol of the hydroxyproline derivative represented by the general formula (1). ⁇ 10 mol, more preferably 1.1 to 2 mol.
  • the amount of N, N-jetyl-2 black mouth 1, 1, 2-trifluoroethylamine used is represented by the general formula (1).
  • the hydroxyproline derivative is not particularly limited as long as it exceeds the theoretical amount obtained by adding the alcohol derivative represented by the above general formula (3), but preferably hydroxyproline represented by the above general formula (1).
  • the amount is 1 to 10 mol, more preferably 1.1 to 2 mol, based on 1 mol of the theoretical amount obtained by adding the alcohol derivative represented by the general formula (3) to the derivative.
  • the temperature is not particularly limited as long as it is 10 ° C or lower, but is usually 40 to 10 ° C, more preferably —10 to 10 ° C.
  • the aging temperature for fluorination is not particularly limited as long as it is 10 to 50 ° C, and preferably 10 to 30 ° C.
  • the stirring speed is appropriately selected so that stirring is sufficiently performed.
  • reaction time is not particularly limited, but the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • reaction solution a desired reaction product can be obtained by a conventional method.
  • N- (tert-butoxycarbol) _ (2S, 4R) -4-hydroxy-proline methyl ester N- (tert-butoxycarbol)-(2S, 4S) -4-fluorine-proline
  • the methyl ester can be obtained.
  • the reaction mixture was gas chromatography (TC-1, GL Sciences).
  • the chlorine content (% by weight) was calculated by (chlorine / fluorine) X 100.
  • a fluoroproline derivative has been produced by fluorination from a hydroxyproline derivative using DAST (Jetylaminosulfur trifluoride).
  • DAST has many restrictions on storage and use, and industrial fluorination has been difficult.
  • a-Difluoroalkylamine fluorinating agent is a suitable reagent for industrial hydroxyl group fluorination because it is more stable and cheaper than DAST, but it produces a large amount of by-products.
  • ⁇ -difluoroalkylamine fluorinating agent is N— (2-chloro-1,1,2,2).

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Description

明 細 書
光学活性なフルォロプロリン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は医農薬などの中間体などに有用な光学活性なフルォロプロリン誘導体の 製造方法に関する。
背景技術
[0002] 光学活性なフルォロプロリン誘導体は、医薬品、農薬等の中間体として極めて有用 な化合物である。
[0003] 例えば、特許文献 1では、フルォロプロリン誘導体力 誘導されたフルォロピロリジ ン誘導体が、優れた DPPIV阻害活性を有し、糖尿病、免疫疾患、皮膚病および前立 腺肥大の治療に有効であると記載されている。これらの化合物の製造方法として、対 応するアルコール誘導体を、求核的フッ素化剤を用いて直接フッ素化する方法が知 られている。このフッ素化のための求核的フッ素ィ匕剤として、特許文献 2に記載されて いる DAST (ジェチルアミノサルファートリフルオライド）が知られており、実際に DAS Tを使用したヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化にっ 、て非特許文献 1中に記述が ある。しかし、 DASTの原料である SFの毒性が高く危険であり、工業的に使用する
4
には非常に高価である。また、 DASTは室温において不安定であり、さらに爆発性の 物質を生成するため、保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素 ィ匕には不適であることが知られて 、る。
[0004] この DASTに代わるフッ素化剤として、 FAR (フルォロアルキルアミンリエージェント ： a , a—ジフルォロアルキルアミンフッ素ィ匕剤）が開発されてきた。例えば、 N— (2 —クロ口— 1, 1, 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミン（いわゆる Yarovenko試薬： CTT)、N—(1, 1, 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミン（いわゆる 石川試薬： PPDA)などである。これらの a , a—ジフルォロアルキルアミンフッ素化 剤は、 DASTに比べて安定性が良ぐ安価であるので、工業的な水酸基のフッ素化 には適する試剤である。し力し、これらの a , a—ジフルォロアルキルアミンフッ素化 剤は水酸基のフッ素化において、副生成物としてォレフィン体が多量生成し、所望の フッ素化物の収率が低下することが知られて 、る (非特許文献 2、 3)。
[0005] また、これらの α , aージフルォロアルキルアミンフッ素化剤は原料の光学純度を 反映したフルォロ化合物を立体特異的に得ることは困難であり、光学純度の低下が 避けられな力つた。実際に特許文献 3の中で、 2級アルコールをフッ素化剤でフッ素 化した際に、原料の光学純度を維持しょうという試みがなされているが、十分なもので ない。また、光学活性なヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化についても、非特許文献 4、非特許文献 5、非特許文献 6の文献中にラセミ化することが、記載されている。さら に、本発明者等は、 a , aージフルォロアルキルアミンフッ素化剤である N—（2—ク ロロ— 1, 1, 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミンを使用して、ヒドロキシプロリン誘 導体のフッ素化を行ったが、副生成物として塩素化体が多量に生成した。これらの塩 素化体は目的物であるフッ素化体と沸点が近ぐ精製するためには非常な労力を必 要とした。
特許文献 1：特許 WO02Z38541パンフレット
特許文献 2 :米国特許第 3, 976, 691号明細書
特許文献 3：特開平9 241190号公報
非特許文献 1： TetrahedronLetter39(10), 1169(1998)
非特許文献 2： Bull.Chem.Soc.Jpn,52(l 1),3377(1979)
非特許文献 3： J.Gen.Chem.29,2125(1959)
非特許文献 4 : Tetrahedron Letters, 31 (51) , 7403 (1990)
非特許文献 5 : Tetrahedron Letters, 32 (27) , 3134 (1991)
非特許文献 6 Journal of Fluorine Chemistry, 60, 193 (1993)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 従って、本発明が解決しょうとする課題は、フッ素化剤として、安価で、取り扱いの容 易な N— (2—クロ口— 1, 1 , 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミン、または N— (1, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンを用い、副生成物の生成を 抑制してフッ素化を行 ヽ、高純度な光学活性フルォロプロリン誘導体を製造する方 法を提供することである。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、このような現状に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、フッ素化剤と して、 N— (2—クロ口— 1, 1, 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミン、または N— (1 , 1, 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンを用いて、ヒドロキシプロリ ン誘導体をフッ素化する際に、反応温度、反応溶媒を最適化し、高収率、高純度で 光学活性なフルォロプロリン誘導体を製造できることを見出した。
[0008] さらに上記製造方法において、フッ素ィ匕剤に N— (2—クロ口一 1, 1, 2—トリフルォ ロェチル)ジェチルァミンを用い、アルコール誘導体を添加することにより、塩素化体 の副生を抑制し、高収率、高純度で光学活性なフルォロプロリン誘導体を製造できる ことを見出した。
[0009] すなわち、本発明の第一の要旨によれば、一般式（1)
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] (式中 R1は置換もしくは未置換のアルキル基またはァリ—ル基であり、 R2は置換もしく は未置換のアルキル基、ァリール基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル 基、ァリールカルボニル基またはァリールォキシカルボ二ル基を示す、 *は不斉炭素 を示す。）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体を N— (2—クロロー 1, 1, 2—トリフル ォロェチル）ジェチルァミンまたは N—(l, 1, 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル） ジェチルァミンを用いてフッ素化し、一般式（2)
[0012] [化 2]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
R2および *は、前記定義に同じ）
で表される光学活性なフルォロプロリン誘導体を製造する方法にぉ ヽて、非プロトン 性非極性有機溶媒中、 N—（2—クロ口
Figure imgf000006_0003
ン、または N—(l, 1, 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンを 10°C 以下で添加した後、 10〜50°Cでフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（1)の 4位 の立体配置を反転させた一般式 (2)で示される光学活性なフルォロプロリン誘導体 の製造方法に関するものである。
[0014] さらに、本発明の第 2の要旨によれば、一般式（1)
[0015] [化 3]
Figure imgf000006_0004
[0016] (式中 R1は置換もしくは未置換のアルキル基またはァリ—ル基であり、 R2は置換もしく は未置換のアルキル基、ァリール基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル 基、ァリールカルボニル基またはァリールォキシカルボ二ル基を示す、 *は不斉炭素 を示す。）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体を N— (2—クロロー 1, 1, 2—トリフル ォロェチル)ジェチルァミンを用いてフッ素化し、一般式（2)
[0017] [化 4]
[0018]
Figure imgf000007_0001
、前記定義に同じ）
で表される光学活性なフルォロプロリン誘導体を製造する方法において、一般式 (3) R3OH (3)
(式中 R3は置換もしくは未置換のアルキル基またはァリール基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加した非プロトン性非極性有機溶媒中、 N— (2 - クロロー 1 , 1 , 2—トリフルォロェチル)ジェチルァミンを 10°C以下で添加した後、 10 〜50°Cでフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（1)の 4位の立体配置を反転させ た一般式 (2)で示される光学活性なフルォロプロリン誘導体の製造方法に関するも のである。
発明の効果
[0019] 本発明により、 N— (2—クロ口— 1 , 1 , 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミン、また は、 N— ( l , 1 , 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンを用いて光学 活性なフルォロプロリン誘導体が製造できるようになった。
[0020] さらに、 at , α—ジフルォロアルキルアミンフッ素化剤として N— (2—クロ口一 1 , 1 , 2—トリフルォロェチル)ジェチルァミンを用いた場合でも、塩素体の副生を抑制し、 効率的に高純度なフルォロプロリン誘導体の製造が可能となり、製造コストを低減す ることがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0022] 本発明において、原料として使用するヒドロキシプロリン誘導体は前記一般式（1) で表される水酸基を含む化合物である。
[0023] 前記一般式（1)、（2)および（3)中の前記アルキル基とは炭素数が 1から 20のアル キル基を意味し、例えばメチル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピル、 η—ブチル、 s ーブチル、 tーブチル、 n ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 3—メチ ノレブチノレ、 1 ェチルプロピル、シクロへキシル、シクロペンチル、 n キシル、 1, 1ージメチルプロピル、 1, 2—ジメチルプロピル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペン チル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメ チルブチル、 1, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル 3, 3 ジメチルブチル、 1—ェチルブチル、 2 ェチルブチル、 1, 1, 2 トリメチル プロピノレ、 1 , 2, 2—トリメチルプロピル、 1 ェチル 1 メチルプロピル、 1 ェチル 2—メチルプロピル、 n プチル、 n—ォクチル、ァダマンチル、メンチル、ノルボ ル -ル、ビシクロへキシル、 n—ノエル、 n—デシル、および n—ドデシルを挙げること ができる。アルキル基は場合によりハロゲン原子、シァノ基、ァリール基、ァシル基、 アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、ァリー ルォキシカルボ-ル基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ァシルァミノ 基などの置換基により置換されて 、てもよ!/、。
[0024] また、前記一般式（1)、（2)および（3)中の前記ァリール基とは炭素数が 6から 20の 芳香族基を意味し、例えばフエニル、ベンジル、メシチル、フエネチル、トリル、トリチ ル、ナフチル、アントラセ-ル、インドリル、およびビフエ-ルを挙げることができる。ァ リール基は場合によりアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、ァ ルコキシ基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、ァリール ォキシカルボ-ル基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ァシルァミノ基 などの置換基により置換されて 、てもよ 、。
[0025] また、前記一般式（1)および（2)中の前記アルキルカルボニル基とは炭素数が 2か ら 20のアルキルカルボ-ル基を意味し、アルキルカルボ-ル基も上記のアルキル基 の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
[0026] また、前記一般式（1)および（2)中の前記アルコキシカルボニル基とは炭素数が 2 から 20のアルコキシカルボ-ル基を意味し、アルコキシカルボ-ル基も上記のアルキ ル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
[0027] また、前記一般式（1)および（2)中の前記ァリールカルボ-ル基とは炭素数が 7か ら 20のァリールカルボ-ル基を意味し、ァリールカルボ-ル基も上記のァリール基の 場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
[0028] また、前記一般式（1)および（2)中の前記ァリールォキシカルボニル基とは炭素数 力^から 20のァリールォキシカルボ-ル基を意味し、ァリールォキシカルボ-ル基も 上記のァリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されてい てもよい。
[0029] また、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
[0030] 前記一般式（1)で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体として好ま 、もの は、例えば N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4—ヒドロキシ—プロリンメチルエステ ル、 N—ベンジル— 4—ヒドロキシ—プロリンメチルエステル、 N— (フルォレニルメトキ シカルボニル）ー4ーヒドロキシ—プロリンメチルエステル、 N べンジルォキシカルボ 二ルー 4ーヒドロキシープロリンメチルエステルなどの光学活性体を挙げることができ る。
[0031] 前記一般式（1)で表されるヒドロキシプロリン誘導体は、 Tetrahedron Letters, 3 1 (51) , 7403 (1990)、 Tetrahedron Letters, 39 (10) , 1169 (1998)に記載さ れて 、る製法を参考に合成できる。
[0032] 前記一般式（2)で表される光学活性なフルォロプロリン誘導体として好ま 、もの は、例えば N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4—フルオロープロリンメチルエステル 、 N—ベンジル— 4—フルオロープロリンメチルエステル、 N— (フルォレ -ルメトキシ カルボニル） 4 フルォロ プロリンメチルエステル、 N ベンジルォキシカルボ二 ルー 4 フルオロープロリンメチルエステルなどの光学活性体を挙げることができる。 本発明方法により得られる光学活性なフルォロプロリン誘導体は、対応する一般式（ 1)で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体の 4位の立体配置が反転した化合 物である。
[0033] 本発明の第 1の製造方法において、使用するフッ素化剤としては、一般的に FAR ( フルォロアルキルアミンリエージェント）と呼ばれる a , aージフルォロアルキルアミン フッ素化剤のなかでも、 N— (2—クロ口— 1, 1, 2—トリフルォロェチル）ジェチルアミ ン（いわゆる Yarovenko試薬： CTT)、または N— (1, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォ 口プロピル）ジェチルァミン（ 、わゆる石 J 11試薬： PPDA)である。 [0034] 本発明の第 2の製造方法において、使用するフッ素化剤は、 N— (2 クロ口 1, 1 , 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミンである。
[0035] 前記一般式（3)で表されるアルコール誘導体として好まし 、ものは、例えばメタノー ル、エタノール、 1 プロパノール、 1ーブタノール、 3—メチルー 1ーブタノール、 3, 3 ジメチルー 1ーブタノール、 1 ペンタノール、 4ーメチルー 1 ペンタノール、 1 へキサノール、ベンジルアルコールなどを挙げることができる。これらのうち、特に好ま しくは、メタノール、エタノールである。
[0036] 本発明にお 、て、使用できる溶媒は、非プロトン性非極性溶媒でフッ素化反応に不 活性ならばなんら限定されるものではないが、好ましいものはアセトン、メチルェチル ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホ ルム、ブロモホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタン、 1, 1, 2—トリクロロェタン等 のハロゲン化炭化水素、ジメチルエーテル、ジェチルエーテル、 1, 4 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水 素類などが挙げられる。これらの非極性有機溶媒は単独で用いてもよぐ 2種以上を 組み合わせてもちいてもよい。これらのうち、特に好ましくは、クロ口ホルムおよび Zま たはジクロロメタンである。
[0037] 本発明の製造方法において、フッ素化反応の方法としては、前記一般式（1)で表さ れるヒドロキシプロリン誘導体および溶剤を反応器に仕込み、撹拌する。さらに、低温 下で N— (2—クロ口— 1, 1, 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミン、 N—(l, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチルァミン、溶剤に溶解した N—（2 クロ口 —1, 1, 2—トリフルォロェチル)ジェチルァミン、または溶剤に溶解した N—(l, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル)ジェチルァミンを添加し、撹拌する。その後、 昇温し、撹拌する。
[0038] 仕込む順序は N— (2 クロロー 1, 1, 2 トリフルォロェチル）ジェチルァミン、 N—
(1, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチルァミン、溶剤に溶解した N—（ 2—クロ口一 1, 1, 2—トリフルォロェチル)ジェチルァミン、または、溶剤に溶解した N 一（1, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンに前記一般式（1)で 表されるヒドロキシプロリン誘導体、または、溶剤に溶解した前記一般式（1)で表され るヒドロキシプロリン誘導体を添カ卩しても良 、。
[0039] また、 N— (2 クロ口 1, 1, 2 トリフルォロェチル）ジェチルァミン、または N— ( 1, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンは系中で発生させても良 い。
[0040] 本発明の第 2の製造方法において、前記一般式 (3)で表されるアルコール誘導体 はどの時点で添加しても良 、。
[0041] 本発明の第 2の製造方法において、前記一般式 (3)で表されるアルコール誘導体 の添加量としては、好ましくは前記一般式（1)で表されるヒドロキシプロリン誘導体に 対して、 0. 01〜0. 5モノレ比であり、さらに好ましくは、 0. 1〜0. 3モノレ比である。
[0042] 本発明の第 1の製造方法において、 N— (2 クロロー 1, 1, 2 トリフルォロェチル )ジェチルァミン、または、 N—(l, 1, 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチ ルァミンの使用量としては、理論量以上であれば特に限定されるものではないが、好 ましくは前記一般式（1)で表されるヒドロキシプロリン誘導体 1モルに対して、 1〜10 モルであり、さらに好ましくは 1. 1〜2モルである。
[0043] また本発明の第 2の製造方法において、 N, N—ジェチル— 2 クロ口 1, 1, 2— トリフルォロェチルァミンの使用量としては、前記一般式（1)で表されるヒドロキシプロ リン誘導体に前記一般式（3)で表されるアルコール誘導体を加算した理論量以上で あれば特に限定されるものではないが、好ましくは前記一般式（1)で表されるヒドロキ シプロリン誘導体に前記一般式（3)で表されるアルコール誘導体を加算した理論量 1 モルに対して、 1〜10モルであり、さらに好ましくは 1. 1〜2モルである。
[0044] N— (2 クロ口 1, 1, 2 トリフルォロェチル）ジェチルァミン、または、 N— (1, 1 , 2, 3, 3, 3 へキサフルォロプロピル）ジェチルァミン添カ卩時の温度は、 10°C以下 であれば、特に限定されるものではないが、通常 40〜10°Cであり、より好ましくは — 10〜10°Cである。
[0045] フッ素化のための熟成温度は、 10〜50°Cであれば、特に限定されるものではない 力 好ましくは 10〜30°Cである。
[0046] 攪拌速度は、攪拌が十分行われるように適宜選択される。
[0047] 反応時間は、特に限定されるものではないが、通常 1〜24時間で反応は完結する [0048] この反応液から、定法により所望の反応生成物を得ることができる。
[0049] 本発明の第 1の製造方法では、 4位の立体配置をほぼ完全に反転させることにより
、ラセミ化することなく立体特異的に光学活性なフルォロプロリン誘導体を得ることが できる。
例えば N- (tert-ブトキシカルボ-ル) _(2S,4R)- 4-ヒドロキシ-プロリンメチルエステルか ら N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- (2S,4S)-4-フルォ口-プロリンメチルエステルを得るこ とがでさる。
[0050] また、本発明の第 2の製造方法では、塩素化体の副生を抑制し、 4位の立体配置を ほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなぐ立体特異的に、塩素化体含 有量が少ない光学活性なフルォロプロリン誘導体を得ることができる。
実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに 限定されるものではない。以下に、実施例、比較例に用いたィ匕合物の名称とその略 号を示す。
[0051] CTT： N- (2-クロ口- 1 , 1 ,2-トリフルォロェチル)ジェチルァミン
PPDA:N- (1,1,2,3,3,3-へキサフルォロプロピル)ジェチルァミン
(2S,4R)BHPM： N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- (2S,4R)- 4-ヒドロキシ-プロリンメチルェ ステル
(2S,4S)BFPM： N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- (2S,4S)-4-フルォ口-プロリンメチルェ ステル
また、反応液はガスクロマトグラフィー（GL Sciences社製 TC-1,
30m)を用いて分析した。
また塩素体含有量 (重量％)は (塩素体/フッ素体） X 100で算出した。
実施例 1
[0052] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびメタノール（0.10g、 0.003mol)をクロ口ホルム
(12g)に溶解させ、 0°Cに冷却し、反応液の温度を 10°C以下で保持したまま、 CTT (5. 69g、 0.030mol)をカ卩えた。その後、反応液を 30°Cまで昇温し、 14時間撹拌した。ガス クロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度 (97.1 %de)および塩素体含有量 (0. 4重量 %)を算出した。その後、反応液に水を加え、分液し、得られた有機層から、減 圧下で溶媒および CTT残渣（Ν,Ν-ジェチル- 2-クロ口- 2-フルォロアセトアミド）を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =7 0 : 30)にて精製し、 (2S,4S)BFPM (4.25g, 86%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , TMS): δ 5.2(dm, J=53Hz, 1H),
3
4.6-4.4(m, 1H), 4.0— 3.4(m, 5H), 2.7-2. l(m, 2H),1.4(s, 9H)
実施例 2
[0053] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびエタノール（0.14g、 0.003mol)をクロ口ホルム
(18g)に溶解させ、 - 10°Cに冷却し、反応液の温度を 0°C以下で保持したまま、 CTT (4 .55g、 0.024mol)をカ卩えた。その後、反応液を 30°Cまで昇温し、 15時間撹拌した。ガス クロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度 (97.8%de
)および塩素体含有量 (0.3重量 %)を算出した。その後、実施例 1と同様の操作で単 離操作を行い、 (2S,4S)BFPM (4.40g, 89%)を得た。
実施例 3
[0054] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびメタノール（0.13g、 0.004mol)をクロ口ホルム
(30g)に溶解させ、 0°Cに冷却し、反応液の温度を 10°C以下で保持したまま、 CTT (5. 69g、 0.030mol)をカ卩えた。その後、反応液を 50°Cまで昇温し、 10時間撹拌した。ガス クロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度 (95.6%de
)および塩素体含有量 (0.3重量 %)を算出した。その後、実施例 1と同様の操作で単 離操作を行い、 (2S,4S)BFPM (4.31g, 87%)を得た。
実施例 4
[0055] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびメタノール（0.26g、 0.008mol)をクロ口ホルム
(12g)に溶解させ、 0°Cに冷却し、反応液の温度を 10°C以下で保持したまま、 CTT (7. 58g、 0.040mol)をカ卩えた。その後、反応液を 30°Cまで昇温し、 12時間撹拌した。ガス クロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度 (98.1%de
)および塩素体含有量 (0.6重量 %)を算出した。その後、実施例 1と同様の操作で単 離操作を行い、 (2S,4S)BFPM (4.54g, 92%)を得た。 実施例 5
[0056] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびメタノーノレ（0.19g、 0.006mol)をジクロ口メタ ン（16g)に溶解させ、 0°Cに冷却し、反応液の温度を 10°C以下で保持したまま、 CTT ( 5.69g、 0.030mol)をカ卩えた。その後、反応液を 30°Cまで昇温し、 16時間撹拌した。ガ スクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度 (97.9%de
)および塩素体含有量 (0.2重量 %)を算出した。その後、実施例 1と同様の操作で単 離操作を行い、 (2S,4S)BFPM (4.15g, 84%)を得た。
実施例 6
[0057] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)をクロ口ホルム（18g)に溶解させ、 0°Cに冷却し、反 応液の温度を 10°C以下で保持したまま、 PPDA (6.69g、 0.030mol)をカ卩えた。その後、 反応液を 50°Cまで昇温し、 20時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確 認、光学純度を算出した (99.2%de)。その後、反応液に水を加え、分液し、得られた 有機層から、減圧下で溶媒および PPDA残渣 (Ν,Ν-ジェチル -2,3,3,3-テトラフルォロ プロピオンアミド）を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル =70 : 30)にて精製し、（2S,4S)BFPM (4.45g、 90%)を得た。 比較例 1
[0058] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびメタノール（0.10g、 0.003mol)をクロ口ホルム
(18g)に溶解させ、反応液の温度を 30〜35°Cで保持し、 CTT (5.69g、 0.030mol)をカロ えた。その後、反応液を 30°Cで保持し、 14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反 応終了を確認、光学純度 (85.0%de)および塩素体含有量 (0.4重量 %)を算出した。 その後、実施例 1と同様の操作で単離操作を行い、（2S,4S)BFPM (3.71g、 75%)を得 た。
比較例 2
[0059] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)およびメタノール（0.10g、 0.003mol)をクロ口ホルム
(25g)に溶解させ、反応液の温度を 30〜35°Cで保持し、 CTT (7.58g、 0.040mol)をカロ えた。その後、反応液を 60°Cで保持し、 15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反 応終了を確認、光学純度（75.0%de)および塩素体含有量 (0.8重量 %)を算出した。 その後、実施例 1と同様の操作で単離操作を行い、（2S,4S)BFPM (3.17g、 64%)を得 た。
比較例 3
[0060] (2S,4R)BHPM (4.91g、 0.020mol)をクロ口ホルム（18g)に溶解させ、 0°Cに冷却し、反 応液の温度を 10°C以下で保持したまま、 CTT (5.69g、 0.030mol)を加えた。その後、 反応液を 30°Cで保持し、 14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認 、光学純度 (97.6%de)および塩素体含有量 (9.3重量 %)を算出した。その後、実施例 1と同様の操作で単離操作を行い、（2S,4S)BFPM (3.91g、 79%)を得た。
産業上の利用可能性
[0061] 従来、ヒドロキシプロリン誘導体から DAST (ジェチルアミノサルファートリフルオラィ ド）を用いてフッ素化を行い、フルォロプロリン誘導体が製造されてきた。しかし、 DA STは保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化は困難であつ た。一方、 N— (2—クロ口— 1 , 1 , 2—トリフルォロェチル）ジェチルァミン、または、 N - ( 1 , 1 , 2, 3, 3 , 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンのような a , a—ジフ ルォロアルキルアミンフッ素化剤は、 DASTに比べて安定性が良ぐ安価であるので 、工業的な水酸基のフッ素化には適する試剤であるが、副生成物が多量生成し、原 料の光学純度を反映したフルォロプロリン誘導体を立体特異的に得ることは困難で めつに。
[0062] また、 at , α—ジフルォロアルキルアミンフッ素化剤として N— (2—クロロー 1 , 1 , 2
-トリフルォロェチル)ジェチルァミンを用いて、ヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化 を行う場合には、副生成物として塩素化体が多量に生成する欠点がある。これらの塩 素化体は目的物であるフッ素化体と沸点および融点が近ぐ精製するためには非常 な労力が必要となる。
[0063] しかし、本発明により、 Ν— (2—クロ口一 1 , 1 , 2—トリフルォロェチル)ジェチルアミ ン、または、 N— ( l , 1 , 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンを用い て光学活性なフルォロプロリン誘導体が製造できるようになった。
[0064] さらに、 at , α—ジフルォロアルキルアミンフッ素化剤として Ν— (2—クロ口一 1 , 1 , 2—トリフルォロェチル)ジェチルァミンを用いた場合でも、塩素体の副生を抑制し、 効率的に高純度なフルォロプロリン誘導体の製造が可能となり、製造コストを低減す ることができ、その経済的効果は大きいものである。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
(式中 R1は置換もしくは未置換のアルキル基またはァリール基であり、 R2は置換もしく は未置換のアルキル基、ァリール基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル 基、ァリールカルボニル基またはァリールォキシカルボ二ル基を示す、 *は不斉炭素 を示す。）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体を N— (2—クロロー 1, 1, 2—トリフル ォロェチル）ジェチルァミンまたは N—(l, 1, 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル） ジェチルァミンを用いてフッ素化し、一般式（2)
[化 2]
Figure imgf000017_0002
(式中 R R2および *は、前記定義に同じ）
で表される光学活性なフルォロプロリン誘導体を製造する方法にぉ ヽて、非プロトン 性非極性有機溶媒中、 N— (2—クロ口— 1, 1, 2—トリフルォロェチル)ジェチルアミ ンまたは N—(l, 1, 2, 3, 3, 3—へキサフルォロプロピル）ジェチルァミンを 10°C以 下で添加した後、 10〜50°Cでフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（1)の 4位の 立体配置を反転させた一般式 (2)で示される光学活性なフルォロプロリン誘導体の 製造方法。 一般式 (1)
[化 3]
Figure imgf000018_0001
(式中 R1は置換もしくは未置換のアルキル基またはァリール基であり、 R2は置換もしく は未置換のアルキル基、ァリール基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ル 基、ァリールカルボニル基またはァリールォキシカルボ二ル基を示す、 *は不斉炭素 を示す。）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体を N— (2—クロロー 1, 1, 2—トリフル ォロェチル)ジェチルァミンを用いてフッ素化し、一般式（2)
[化 4]
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
R2および *は、前記定義に同じ）
で表される光学活性なフルォロプロリン誘導体を製造する方法において、一般式 (3) R3OH (3)
(式中 R3は置換もしくは未置換のアルキル基またはァリール基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加した非プロトン性非極性有機溶媒中、 N— (2— クロロー 1, 1, 2—トリフルォロェチル)ジェチルァミンを 10°C以下で添加した後、 10
〜50°Cでフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（1)の 4位の立体配置を反転させ た一般式 (2)で示される光学活性なフルォロプロリン誘導体の製造方法。
前記非プロトン性低極性有機溶媒がジクロロメタンおよび Zまたはクロ口ホルムである 請求項 1または 2に記載の製造方法。
[4] 一般式（1)で表されるヒドロキシプロリン誘導体に対して、 0. 01〜0. 5モル比の一般 式（3)で表されるアルコール誘導体を添加する請求項 2又は 3に記載の製造方法。
[5] 一般式（3)で表されるアルコール誘導体の R3カ^チルまたはェチルである請求項 2 な!、し 4の 、ずれか 1項に記載の製造方法。
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